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GLUCOCORTICOIDES
HIPOURICEMIANTES
ANTIGOTOSOS
2007
ÍNDICE
GLUCOCORTICOIDES................................................................................................pag.2
Farmacodinamia..............................................................................................................pag.2
Mecanismos de Acción...................................................................................................pag.2
Acciones Farmacológicas................................................................................................pag.7
Latencia y Duración de efecto........................................................................................pag.16
Farmacocinética..............................................................................................................pag.
Reacciones Adversas......................................................................................................pag.18
Dosis y Preparados.........................................................................................................pag.19
HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS................................................................pag.19
Fármacos Hipouricemiantes...........................................................................................pag.19
Alopurinol......................................................................................................................pag.1
Uricosúricos...................................................................................................................pag.23
Drogas utilizadas para el tratamiento del ataque agudo de gota....................................pag.25
Colchicina......................................................................................................................pag.2
Drogas Hiperuricemiantes..............................................................................................pag.27
1
GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y más
abusados. Se emplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos,
inmunosupresores y en terapia sustitutiva. Tienen, además, algunas indicaciones (por
ejemplo, vómitos por antineoplásicos, herpes zoster en el anciano) en las que su eficacia ha
sido comprobada mediante ensayos clínicos, pero no se conoce cuáles son las acciones
farmacológicas involucradas en el efecto terapéutico observado.
FARMACODINAMIA
MECANISMO DE ACCIÓN
Los corticoides interactúan con receptores proteicos específicos en los tejidos blanco para
regular la expresión de genes de respuesta al corticosteroide. La consecuencia del proceso
lleva el tiempo que requiere la síntesis de proteínas, de ahí que la mayoría de las acciones
de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias horas.
A pesar de que la mayoría de las acciones descriptas para los corticoides son de incremento
de expresión de genes blanco, también está documentado el descenso de la transcripción de
genes blanco.
Sus receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas
esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Estos receptores comparten dos
dominios* altamente conservados, uno de aproximadamente 70 aminoácidos que forman
dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias específicas del ADN y
el otro a nivel de la región carboxi-terminal que interactúa con el ligando (dominio de
unión al ligando).
* El término inglés domain tiene varias acepciones. La que se aplica a las partes de una
cadena polipeptídica puede traducirse al castellano como región. Sin embargo, con
frecuencia se lo traduce como dominio, que no es correcto, pero sí muy usado.
2
Efectos genómicos de los glucocorticoides
*Las heat shock protein (HSP) son proteínas que intervienen en la unión, plegamiento y
translocación de otras proteínas.
3
Función Celular
Efectos inductores
4
trasloca al núcleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos como elementos de
respuesta a los GC (fig. 2), induciendo la transcripción del gen respectivo. El ARNm
formado, da origen a proteínas como lipocortina (ver más adelante), adrenoceptores β2 y
numerosas enzimas. Existen evidencias de que el procesamiento post-transcripcional del
ARN también se modifica durante la inducción: por ejemplo, aumenta la poliadenilación
del ARNm (necesaria para su función) y la metilación del ARN ribosomal (que lo hace
menos susceptible al ataque por las ribonucleasas).
G G
C R C R
ADN
AGONISTAS
R
LIPO-
ENZIMAS +
CORTINA
(MACROCORTINA) GC
> [AMPc]
Efectos represores
Los GC reprimen la expresión de diversas enzimas (por ejemplo, colagenasas, óxido nítrico
sintetasa no calcio dependiente) y se han descripto dos mecanismos diferentes para el
efecto represor. Uno de ellos, es similar al inductor, pero la interacción del complejo GC-
receptor con el ADN reprime, en lugar de inducir, la expresión de un gen (fig. 3) y el sitio
de interacción con el ADN se denomina elemento de respuesta negativa a los GC.
5
complejo de las colagenasas (fig. 4, A). Se han obtenido evidencias de que una de las
proteínas del complejo AP-1, denominada c-Jun, puede unirse al receptor para GC activado
(GCR) y formar un complejo inactivo (fig. 4, B). El AP-1 unido al GCR no puede unirse al
sitio de reconocimiento en el ADN y no puede inducir la síntesis de colagenasas. De esta
manera, los GCR pueden reprimir la expresión de los genes de las colagenasas, sin
interactuar directamente con ellos, sino secuestrando a su inductor: el AP-1.
G G
C R C R R
+
GC
ERGC(-) GEN
ARNm ENZIMAS
6
GEN
COLAGENASA COLAGENASA
Figura 4. Interacción entre el receptor (R) para glucocorticoides (GC) y el complejo AP-1.
Ver explicación en el texto.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Estos efectos constituyen el fundamento de los usos más frecuentes de los glucocorticoides.
Las acciones farmacológicas que determinan cada uno de estos efectos se imbrincan, por lo
que merecen considerarse en conjunto:
7
activador de plasminógeno, que convierte al plasminógeno en plasmina (fibrinolisina); ésta
facilita la migración de los leucocitos a los sitios donde se ha producido un estímulo
flogógeno.
-Disminución del clearance de las células recubiertas por anticuerpos (efectuado por las
células retículoendoteliales).
Considerando en conjunto todas estas acciones, se deduce que los GC pueden actuar en
varias etapas de una misma serie de eventos (una especie de bloqueo secuencial). Por
ejemplo: ante un estímulo flogógeno aumenta la síntesis de IL-1 por los macrófagos y la
IL-1 induce la producción de colagenasas; los GC reprimen tanto la síntesis de IL-1 como
la de colagenasas, inhibiendo, así, 2 pasos de una misma cadena de eventos.
8
Efecto antiinflamatorio
Son los antiinflamatorios más eficaces conocidos. Interfieren con muchos más mecanismos
de la inflamación que los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y no aumentan la síntesis
de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseen tanta eficacia clínica como
antiinflamatorios pero es, también, uno de los mecanismos por el cual favorecerían la
diseminación de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, deben reservarse para
los casos en que los AINE son probadamente ineficaces, o han fracasado, o están
contraindicados.
¿Efecto analgésico?
Efecto antialérgico
Debido a varias de las acciones arriba indicadas, los glucocorticoides son las únicas drogas
antialérgicas eficaces en todas las etapas y en todo tipo de reacción alérgica pero, debido a
sus efectos adversos, deben reservarse para cuando otros tratamientos no son eficaces. Su
efecto no es inmediato, por lo que en reacciones alérgicas agudas que pongan en peligro la
vida del paciente (por ejemplo, shock anafiláctico, edema de glotis) debe comenzarse el
tratamiento con adrenalina.
9
Efecto inmunosupresor
Efecto sustitutivo
Cuando falla la producción de cortisol por la corteza adrenal, los GC exógenos son
efectivos para reemplazarlo. El cortisol es el GC ideal para la terapia sustitutiva.
Efectos neuroendocrinos
- Dosis muy altas de corticoides, únicas o por uno, dos o tres días, como las que se usan en
el tratamiento del rechazo agudo o en los tratamientos de algunos tumores, no van seguidas
de síndrome de supresión.
- Tratamientos de más de 10 días, aún con dosis bajas, van seguidas de síndrome de
supresión si el tratamiento se suspende bruscamente. Si el tratamiento fue relativamente
corto, el cuadro puede ser mínimo y pasar desapercibido, pero con tratamientos más largos,
su severidad puede ser suficiente como para requerir internación del paciente. La supresión
de un tratamiento de glucocorticoides debe ser tanto más lenta cuanto mayor fue su
duración.
10
HIPOTALAMO S mg/d a
E
C 300 BASAL
CRF R
E STRESS
C 250
LAH I
O
N 200
GC
(EXOGENOS)
D
ACTH E 150
CORTISOL
C
O 100
R
T
I 50
CORTEZA S
SUPRARRENAL O
L 0
CONTROL TRATADO
Figura 5. (A) Efectos neuroendocrinos de los glucocorticoides (GC) y (B) efecto del
tratamiento crónico con GC sobre la respuesta al stress. CRF: hormona liberadora de
ACTH; LAH: hipófisis anterior.
Debe tenerse presente que el paciente tratado crónicamente con glucocorticoides tiene la
corteza atrofiada, por lo que no está en condiciones de responder ante situaciones de stress
importante (cirugía mayor, politraumatismos, etc., fig. 5, B). En estas condiciones, el
paciente puede presentar el síndrome de supresión aún estando bajo tratamiento con
glucocorticoides, por lo que, ante una situación de stress importante todo paciente bajo
tratamiento con glucocorticoides debe ser tratado como un paciente con insuficiencia
suprarrenal.
11
La glucosa formada a partir de aminoácidos sigue dos vías diferentes (fig. 6):
GLUCOSA
AMINOACIDOS
INSULINA
AMINOACIDOS GC GLUCOSA
SANGRE
HEPATOCITO
AMINOACIDOS GLUCOSA
GLUCOGENO
Figura 6. Efectos de los glucocorticoides (GC) sobre el metabolismo de glúcidos y
proteínas.
El deflazacort es una prodroga (ver más adelante) que se diferencia del cortisol (fig. 7, A)
por la insaturación de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo
oxazólico (fig. 7, B). Este compuesto parece tener una potencia antiinflamatoria similar a la
prednisolona, pero menor potencia para los efectos a nivel del metabolismo de glúcidos,
proteínas y calcio (hueso).
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Metabolismo de lípidos
21 CH2OH 21 CH2OCOCH3
20 C O 20 C O
HO 18
OH HO 18
N C-CH3
12 17 12 17
11 13 16 11 13 16 O
19 14 15 19 14 15
1 9 1 9
2 10 8 2 10 8
CORTISOL
3 5 7 3 5 7 DEFLAZACORT
6 6
O 4 O 4
Metabolismo hidroelectrolítico
Los glucocorticoides pueden tener a nivel renal un efecto excretor de potasio y retentor de
sodio, similar al de la aldosterona.
*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de cortisol
equivalen a 40 μg de aldosterona.
13
El agregado de un flúor en el C9 de la metilprednisolona, aumenta 5 veces más la potencia
antiinflamatoria y disminuye casi a 0 la potencia mineralocorticoide (dexametasona, fig. 8).
Pero debe tenerse en cuenta el “casi”, pues dosis exageradas de dexametasona pueden tener
efecto mineralocorticoide. También, es importante señalar que es fundamental que la
fluoración se efectúe sobre una molécula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo
contrario aumenta mucho más la potencia mineralocorticoide que la potencia
antiinflamatoria (fludrocortisona, fig. 8). Esta última se emplea, junto al cortisol, en el
tratamiento sustitutivo (insuficiencia suprarrenal crónica).
Al 4x 21 CH2OH 21 CH2OH
MC 0,8x
20 C O 20 C O
HO
11
12
18
13
17
16
OH F HO
11
12
18
13
17
16
OH
19 14 15 19 14 15
1 9 1 9
2 10 8 2 10 8
3
Al 15x
5 7 3 5 7
6
21 CH2OH 6
MC 25x
O 4 O 4
PREDNISOLONA
20 C O
FLUDROCORTISONA
HO 18
OH
12 17
11 13 16
19 14 15
1 9
2 10 8
CORTISOL DEXAMETASONA
METILPRED- 21 CH2OH 3 5 7 21 CH2OH
6
NISOLONA 20 C O O 4 20 C O
HO
12
18
17
OH F HO
12
18
17
OH
1
19
11
9
13
14
16
15
Me 1
19
9
11 13
14
16
15 Me
2 10 8 2 10 8
Al 5x Al 25x
3 5 7 MC 0,5x 3 5 7
MC 0x
6 6
O 4 O 4
Efectos hematológicos
- Neutrofilia. Este efecto (como los demás efectos sobre los leucocitos) puede
observarse con una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberación desde
14
la médula ósea y disminución de su salida a la periferia (disminución de la
diapédesis y, en consecuencia, de la permeación hacia tejidos periféricos).
miles/ L
7
% BASAL G
L
60 GC 6 O
H B
E 50 5 U
M L
A O
T 40 4 S
O
C B
30 3 L
I
T A
O 20 2 N
C
O
10 1 S
0 0
HTO PMN EOS LINF
Sobre el tejido linfático normal humano, los glucocorticoides tienen escaso efecto (no se
produce linfolisis, como en algunas especies animales); en cambio, tienen un importante
efecto linfolítico sobre las neoplasias de origen linfoide.
Como otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la
captación extraneuronal de catecolaminas (fig. 10) produciendo supersensibilidad
postsináptica. No todos los GC utilizados en terapéutica tienen esta acción, que tiene las
características en un efecto no genómico. Además, producen up-regulation de
adrenoceptores β2 en los efectores periféricos, probablemente, un efecto genómico (fig. 2).
Este aumento de densidad de receptores β2, junto con los efectos antiinflamatorio y
15
antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los GC en el asma bronquial y la
potenciación de los efectos de los agonistas β2.
100
90
80
R
E 70 ISOPROTERENOL
S +
60
P CORTISOL
U 50 ISOPROTERENOL
E
S 40
T
A 30
20
(%)
10
0
log [ ISOPROTERENOL ]
Figura 10. Potenciación de los efectos inotrópicos del isoproterenol por el cortisol
(inhibición de la captación extraneuronal).
Estos efectos son difíciles de definir, pues no son iguales en todos los pacientes.
Generalmente, pueden considerarse como estimulantes, pudiendo producir excitación,
cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis corticoidea); pero hay pacientes en los que
se puede producir un cuadro depresivo.
Son diferentes para las distintas drogas. El cortisol es el que tiene menor latencia, la
dexametasona la más prolongada y la prednisolona, la metilprednisolona, triamcinolona y
el deflazacort ocupan un lugar intermedio. Por este motivo, el cortisol es el fármaco de
elección en las emergencias.
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La mayor duración de efecto (entre los GC considerados en este capítulo) corresponde a la
dexametasona (36 a 72 horas). Los efectos de prednisolona, metilprednisolona y deflazacort
duran 12 a 36 horas y los del cortisol, entre 6 y 12 horas.
FARMACOCINETICA
11-CETO 11-OH
GC 17-OH
20-CETO
17-CETO
20-OH
SULFATOS GLUCURONIDOS
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Tabla 1. Prodrogas glucocorticoideas y sus metabolitos activos.
PRODROGA METABOLITO ACTIVO
Prednisona Prednisolona
Metilprednisona Metilprednisolona
Deflazacort Deflazacort 21-OH
(desacetildeflazacort)
N
I 100
V PREDNISOLONA (2,2 h)
E
L
E DEXAMETASONA (3 h)
S
M
E
D
I
CORTISOL (1,5 h)
C
O 10
S
R
E
V
E
L
A DEFLAZACORT 21-OH (1,9 h)
T
I
V
O 1
S
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO (horas)
REACCIONES ADVERSAS
18
supresión ya fue explicado anteriormente. Los glucocorticoides pueden producir cataratas y
aumento de presión intraocular.
Los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo de síndrome de supresión en el
neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso
del neonato y de la placenta.
DOSIS
- La secreción diaria de cortisol en condiciones basales es del orden de los 20 mg. Esa debe
ser la dosis sustitutiva.
- En casos de stress, esa dosis debe incrementarse, llegando hasta los 300 mg/día de
cortisol.
- Para otros usos no existe dosificación establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis
muy altas con límites totalmente empíricos.
Respecto al horario de administración de los glucocorticoides, no está claro si es ventajoso
o no mantener el ritmo circadiano (pico a las 6-8 de la mañana). Faltan ensayos terapéuticos
que demuestren que con esta táctica se consiguen mejores resultados y/o menor frecuencia
o intensidad de reacciones adversas.
HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS
DIEGO ROSSO Y JOSE TESSLER (†)
En este capítulo se considerarán los fármacos que producen una disminución de los niveles
séricos de ácido úrico y los utilizados para tratar el acceso agudo de gota.
FARMACOS HIPOURICEMIANTES
Existen 3 mecanismos por los cuales los fármacos pueden disminuir la uricemia (fig. 1):
inhibiendo la síntesis de ácido úrico (alopurinol), acelerando su excreción renal
(uricosúricos) o degradándolo directamente a través de la urato oxidasa.
ALLOPURINOL
19
ACIDOS NUCLEICOS URICOSURICOS
ACIDO URICO
EN ORINA
ALIMENTOS PURINAS
O O
N N
HN XANTINO OXIDASA HN
N O N
N N
H H H H
HIPOXANTINA XANTINA
O O
HN XANTINO OXIDASA HN
N N
N O N
N N
H H H H
ALOPURINOL OXIPURINOL (ALOXANTINA)
20
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
A concentraciones bajas, el alopurinol actúa como substrato, por lo que produce una
inhibición competitiva de la xantino oxidasa, enzima que oxida la hipoxantina a xantina y
la xantina a ácido úrico (fig. 3). Con concentraciones altas la inhibición se hace no
competitiva.
La hipoxantina, que se acumula, es reutilizada para formar ácido inosínico, el que inhibe la
utilización del 5-fosforribosil pirofosfato para la síntesis de novo de purinas (fig. 3).
Acciones farmacológicas
Normalmente, el catabolismo de las purinas tiene como producto final el ácido úrico,
siendo bajos los niveles de hipoxantina y xantina. Por acción del alopurinol, aumentan las
concentraciones de hipoxantina y xantina (que son muy solubles) y disminuyen las de ácido
úrico, que se forma y concentra en los tejidos por debajo de su límite de solubilidad. La
reducción de los niveles de ácido úrico:
De estos efectos efectos surgen sus principales indicaciones: prevención del ataque agudo
de gota (cuando con la dieta no se alcanzan a reducir los niveles de ácido úrico) y
prevención de la nefritis úrica cuando se administran tratamientos antineoplásicos que
causan gran destrucción tumoral y la consiguiente sobreproducción de ácido úrico.
21
IMP 5-PRPP
XANTINO OXIDASA
ALOPURINOL OXIPURINOL
Farmacocinética
La absorción es rápida cuando se lo administra por vía oral, con una fracción biodisponible
del 67-81 %. La unión a proteínas plasmáticas es, prácticamente, nula y el volumen
aparente de distribución es similar al volumen del agua del organismo. Se elimina por
biotransformación a oxipurinol, con una vida media de 1 a 1,6 horas al comienzo del
tratamiento. Debido a que tanto el alopurinol como su metabolito inhiben a la xantino
oxidasa (fig. 2 y 3), la vida media del alopurinol se prolonga. El oxipurinol se excreta
lentamente por riñón, por lo que la dosis de la droga madre debe reducirse en pacientes con
insuficiencia renal.
Reacciones adversas
22
Está contraindicado en mujeres que amamantan y en los niños, excepto si es necesario
asociarlo a tratamiento antineoplásico o en algunos trastornos congénitos del metabolismo
de las purinas.
Interacciones adversas
Dosis
La dosis usual es de 300 mg/día, por vía bucal, pudiendo oscilar entre 100 y 800 mg/día.
URICOSURICOS
Farmacodinamia
En el ser humano, casi todo el ácido úrico filtrado se reabsorbe en el tubo proximal donde,
también, se secreta el equivalente al 5 a 10 % de la masa filtrada. Tanto la reabsorción
como la secreción están mediadas por portadores. Los uricosúricos son drogas que pueden
ser transportados por el mismo portador que el ácido úrico, inhibiendo competitivamente el
transporte del metabolito de las purinas (fig. 5) y, por lo tanto, aumentando su excreción.
En casos de función renal disminuida (bajo clearance de creatinina) la eficacia de los
uricosúricos disminuye o puede llegar a desaparecer, pues al no llegar los fármacos a la luz
tubular, no pueden ejercer su acción.
La acción de estas drogas termina al suspender la medicación, por lo que deben ser
administradas durante toda la vida. No tienen efecto en la gota aguda; su acción es
interferida por los salicilatos y las tiazidas (excepto la benzodiarona, fig. 4).
Los mismos fármacos compiten por la secreción de ácido úrico. Si las dosis son bajas
(niveles séricos bajos) predomina la competición por la secreción de ácido úrico, pudiendo
producirse hiperuricemia (fig. 4).
* Droga inmunosupresora
23
CELULAS DEL
PLASMA TUBULO RENAL LUZ TUBULAR
HIPERURICEMIA URICOSURICOS
DOSIS TERAPEUTICAS
COMPITEN
URICOSURICOS
DOSIS SUBTERAPEUTICAS
Figura 4. Acciones de los uricosúricos sobre las células del túbulo contorneado próximal.
Efectos de fármacos a este nivel.
Sulfinpirazona
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Benzbromarona
COLCHICINA
Es un alcaloide del Colchicum autumnale o azafrán de otoño que se caracteriza por poseer
una acción específica sobre el acceso agudo de gota (es prueba diagnóstica*), no actuar
sobre otros tipos de dolor y no modificar la uricemia. Su eficacia es mayor cuanto más
precoz es su empleo; el paciente mejora en 12 horas y el cuadro remite en 24 a 48 horas.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
Acciones farmacológicas
Por su efecto sobre las proteínas microtubulares, además de interferir con el proceso
generador del ataque agudo de gota, la colchicina puede detener la reproducción celular,
inhibir la liberación de histamina por los mastocitos, la secreción de insulina por las células
β pancreáticas y la movilidad de los gránulos de melanina en los melanóforos.
Se observó que mejora la circulación hepática en pacientes con cirrosis biliar primaria, pero
no altera la evolución de la enfermedad.
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Farmacocinética
ZONA NO PRECIPITACION DE
VASCULAR CRISTALES DE URATO GC
(NO HAY
RESPUESTA
INFLAMATORIA)
MIGRACION
FAGOCITOSIS NEUTROFILOS
COLCHICINA
(UNION A PROTEINAS
MICROTUBULARES)
MACROFAGO
CON URATOS GLICOPROTEINA
FAGOCITADOS SECRECION
TOFO
(FORMA
CRONICA) ACIDO LIBERACION DE
LACTICO MEDIADORES AINE
DESCENSO
DE pH INFLAMACION
Reacciones adversas
26
pudiendo causar hipertensión. Algunos autores alertaron sobre la posibilidad de producir
descendencia con trisomia cromosómica, pero esto no se pudo demostrar.
Dosis e indicaciones
- Método lento. 4 mg el 1er día; 3 mg el 2d°; 2 mg el 3r°, y seguir con 1 mg/día como
dosis de mantenimiento y profilaxis.
Para la profilaxis del ataque agudo de gota en pacientes que iniciarán tratamiento
hipouricemiante con alopurinol, la dosis varía entre 0,5 mg 2 a 4 veces/semana y 1 mg/día.
DROGAS HIPERURICEMIANTES
- Competición por la secreción tubular de ácido úrico. Este puede ser un efecto adverso de
varios grupos de fármacos (fig. 4), mereciendo ser destacados las tiazidas, los diuréticos del
asa y la aspirina en su dosificación más habitual. El alcohol induce un aumento de la
producción de ácido láctico el que, a su vez, compite por la secreción tubular de ácido úrico
(fig. 4).
27