r
BAGIAN'
- -
FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA
Dinamika Absorpsi, Distribusi, Kerja dan Eliminasi Obat
IA
FAKTO R. FAKTO R FI SI KO KIM
DAIAM TRANSFER OBAT MELEWAII
MEMBRAN
Baik absorpsi, disfrlbusi metabolisme, maupun ekskresl
suatu obat mencakup masuknya obat tersebut melewati
membran sel (Gambar 1-1).
Membran plasma tersusun atas lipid amfifatik ber-
lapis ganda dengan rantai hidrokarbon menghadap ke
bagian dalam lapisan ganda untuk membentuk fase
hidrofobik kontinu dan gugus hidrofilik menghadap ke
luar. Molekul lipid dalam lapisan ganda bervariaslsecara
individu bergantung pada membran tertentu dan dapat
bergerak secara lateral sefta membentuk dirinya sendiri
dengan kolesterol (misalnya, sfingolipid) sehingga mem-
berikan membran se/ slfal-sifat sepefti fluiditas, f/ekslbi-
litas, keteraturan, ketah an a n ele ktrrk, d an t mpe rme ab tlitas
relatif terhadap molekul yang sangat polar, Protern-
protein membran yang teftempel pada lapisan ganda
berlindak reseptor, saluran ion, dan penghantar jalur-jalur
sinyal elektrik dan kimia; banyak dari protein ini me-
rupakan target dari obat-obatan, Membran sel relatif per-
meabel terhadap air dan aliran air yang besar dapat
membawa serla molekulobat berukuran kecil (<200 Da).
Transpor paraselular melalui celah antarsel cukup besar
sehingga laluan molekul menembus sebagian besar
kapiler darah dibatasi oleh kecepatan aliran darah (misal-
nya, filtrasiglomerulus). Kapiler sistem saraf pusaf (SSP)
dan berbagai jaringan epitelial memiliki tautan antarsel
yang sempit sehingga membatasi transpor paraseluler.
TRANSPOR MEMBRAN PASIF
Pada transpor pasif, molekul-molekulobat umumnya ber-
penetrasi dengan cara difusi berdasarkan gradien konsen-
trasi obat yang bergantung pada kelarutannya dalam
lapisan ganda lipid. Transpor jenis iniberbanding langsung
dengan besarnya gradien konsentrasi antara dua sisi
membran, koefisien partisi obat dalam lipid-air, dan luas
permukaan membran yang terpapar oleh obat. Untuk
obat-obat nonelektrolit, konsentrasi obat yang tidak terikat
plasma (unbound drug) pada kedua sisi membran akan
sama setelah keadaan funak (steady slale) tercapai, Pada
senyawa ionik, konsentrasi keadaan tunak ini bergantung
pada gradien elektrokimia ion dan perbedaan pH pada
membran sehingga memengaruhi keadaan ionisasi mole-
kul pada masing-masing sisi membran.
ELEKTROLIT LEMAH DAN PENGARUH pH Kebanyak-
an obat merupakan asam atau basa lemah, yang jika
terdapat dalam larutan dapat berupa bentuk larut lipid
dan takterionisasi yang dapat berdifusi, atau bentuk
yang relatif tak larut lipid, terionisasi dan tidak berdifusi.
Oleh karena itu, distribusi transmembran untuk elek-
trolit lemah dipengaruhi oleh pK nya (pH saar 50o/o
bagian te rionisasi) dan gradien pH lntara dua sisi bagian
membran. Rasio obat takterion ter.hadap obat terion
pada tiap nilai pH dapat dihitung menggunakan per-
samaan Henderson-Hasselbach:
[Bentuk terprotonasil
loo
o = pK,, - pH (1- 1)
[Bent .k takterptotonasi]
Persamaan ini menghubungkan pH media di sekitar
obat dan konstanta disosiasi asam dari obat (pK) de-
ngan rasio antara bentuk terprotonasi (HA atau BH-)
dan bentuk takterion (A-atau B). Dalam hal ini, HA -+
A'+ H* (4 = tAl[H.]/[HA]) menjelaskan disosiasi
asam dan BH. -+ B + H. (4 = tBl[H.]/[HB.]) men-
jelaskan disosiasi bentuk basa terprotonasi. Pada keadaan
tunak, obat yang bersifat asam akan telakumulasi pada
bagian membran yang lebih bersifat basa dan obat yang
bersifat basa akan terakumulasi pada bagian membran
2 secrAN I Prinsip Umum

GAMBAR 1'1Hubungan antara absorpsi, distribusi, pengikatan, metabolisme, dan ekskresi suatu
obat dan konsentrasinya pada tempat ker1a. Kemungkinan-kemungkinan distribusi dan pengikatan metabolit
sehubungan dengan kerja potensial obat pada reseptor tidak diperhitungkan.

yang lebih bersifat asam, fenomena ini disebut dengan
penanghapan ion.
ABSORPSI OBAI; BIOAVAILABILITAS
DAN RUTE PEMBERIAN
Absorpsi merupakan pergerakan obat dari tempat pem-
beriannya menuju kompartemen pusat (Gambar 1-1)
dan besarnya proses ini Pada absorpsi sediaan padat,
tablet atau kapsul harus terdisolusi terlebih dahulu
sehingga memlepaska n zat akrif yang akan diabsorpsi ke
sirkulasi lokal; dari sini obat tersebut akan didistribusi-
kan ke tempar kerjanya. Bioauailabilitas menunjukkan
tingkat fraksional dari jumlah obat yang mencapai
tempat keLjanya, dengan memperhitungkan, sebagai
contoh, efek metabolisme hepatik dan ekskresi empedu
yang mungkin terjadi sebelum obat yang diminum
secara oral diabsorpsi dan masuk ke dalam sistem sir.-
kulasi sistemik. Bioavailabilitas akan turun secara signi-
fikan jika eliminasi obat melalui hati sangat besar. (efek
lintas pertama). Penurunan availabilitas ini merupakan
fungsi dari sisi anatomis rempar proses absorpsi terjadi.
Faktor anaromis, fisiologis dan patofisiologis lain dapat
memengaruhi bi oavailabil itas (l i h at bawah), dan p ilihan
rute pemberian obat harus didasarkan pada pemahaman
akan kondisi-kondisi tersebut.
INGESTIORAL
Absorpsi suatu obat dari saluran pencernaan diatur oleh
beberapa faktor, seperti luas permukaan untuk absorpsi
kecepatan aliran darah menuju tempat absorpsi, bentuk
fisik obat (larutan, suspensi atau sediaan padat), ke-
larutan dalam air, dan konsentrasi obat pada daerah
absorpsi. Untuk sediaan padat, kecepaan disolusi obat

l1 0001 1001 =[HA] +[A-]

-; A-+ H*
GAMBAR 1-2 Pengaruh pH terhadap partisi senyawa asam lemah
(pK"= 4,4) antara plasma (pH = 7,4) dan getah lamhung (pH = 1,4) yang
dipisahkan oleh sawar lipid. Membran mukosa lambung bertindak sebagai
sawar lipid yang hanya permeabel untuk bentuk asam yang taklerion dan
[0,001] 1,001 =[HA] +[A-] larut lipid. Perbandingan antara bentuk obat yang takterion dan terion pada

:A'+H* masing-masing pH dapat dihitung dengan mudah menggunakan persamaan

Henderson-Hasselbach yang menghubungkan pH medium dan konstanta
disosiasi zat aktif (pK,) dengan perbandingan bentuk terprotonasi (HA) dan
Asam lemah HA " A-+ H* PK" = 4,4 takterprotonasi (A-). Prinsip yang sama juga berlaku untuk obat-obat yang
Takterion " Terion merupakan basa lemah (BHt <_> B + H.).
 BAB 1 Farmakokinetika dan Farmakodinamika 3

dapat menjadi faktor pembatas yang memengaruhi ab- ABSORPSI TRANSDERMAL

sorpsi zat aktifnya. Karena kebanyakan absorpsi pada
saluran cerna berlangsung secara dlfusl paslfl absorpsi
obat pada saluran cerna akan lebih baik apabila obat
berada datam bentuktakterion dan lebih lipofil. Epitelium
lambung ditapisi oleh lapisan mukosa tebal dan memiliki
luas permukaan yang kecil; sebaliknya, vili penyusun
usus halus bagian atas memiliki luas permukaan yang
sangat besar (-200 m'?). Oleh karena itu, kecepatan
absorpsl obat di usus akan lebih besar dibandingkan de-
ngan dilambung walaupun obat umumnya berada dalam
bentuk terion dl usus halus dan umumnya takterion di
tambung. Faktor-faktor yang dapat mempercepat waktu
pengosongan lambung umumnya akan meningkatkan
kecepatan absorspsl obaf, begitu pula sebaliknya. Pengo'
songan lambung sangat bervariasi dan dipengaruhi oleh
Kemampuan obat untuk beryenetrasi menembus kulit utuh
bergantung pada luas permukaan tempat obat tersebuf
diberikan dan kelarutan obat dalam /tpld (lihat Bab 63).
Lapisan dermis sangat permeabel terhadap banyak zat
sehingga absorpsi obat secara sistemikteriadi lebih cepat
pada kulit yang mengalami inflamasi, terkelupas, terbakar,
atau kulit yang terbuka. Efek yang tidak diinginkan dapat
disebabkan o/eh absorpsl senyawa yang sangat larut lipid
melalui kulit (misalnya, lnsekflslda larut lipid dalam pelarut
organik). Absorpsi transdermal dapat ditingkatkan dengan
mensuspensikan obat dalam pembawa berminyak dan
mengoleskan sediaan pada kulit lalu dilaniutkan dengan
pemijatan. Hidrasi kulit menggundkan pembalut oklusif
d apat meningkatkan absorpsi secara transdermal.

berbagai faktor.
PEMBERIAN SECARA REKTAL
Obat-obat yang dirusak o/eh sekresl lambung atau
yang dapat mengiritasi lambung seringkali diberikan Pemberian melalui rektaldapat dilakukan iika pemberian
dalam bentuk salut enterik yang akan mencegah diso/usl secara oraltidak dimungkinkan, seperti pada pasien yang
obat tersebut dalam cairan lambung yang asam' Metode pingsan atau muntah, walaupun pemberian obat dengan
salut enteriktersebut sangat berguna untuk obat sepefti cara inilebih sulit untuk diprediksl. Sekrfar 50% dari obat
aspirin yang dapat mengiritasi Iambung. yang diabsorpsi melalui rektum akan terhindar dari hati
s;ehingga mengurangi efek metabolisme lintas pertama.
Sediaan Lepas Terkendali
INJEKSI PARENTERAL
Kecepatan disolusi obat yang rendah dalam cairan salur-
an cema merupakan dasar dai sedlaan lepas terkendali, lntravena
lepas diperpanjang, lepas berkelanjutan, dan kerja diper'
Faktor-fat<tor yang berkaitan dengan absorpsl dapat di
lama yang dirancang untuk menghasilkan absorpsi obat
abaikan apabila obat diberikan secara intravena karena
yang lambat dan seragam selama B iam atau lebih
bioavailabilitas obat teriadi dengan cepat dan sempurna.
Bentuk sediaan seperti ini sudah banyak digunakan pada
Setain itu, pemberian obat dapat dikendalikan, dapat
kategori obat-obatan yang umum. Sediaan ini memiliki
disesuaikan dengan kondisi pasien.dan dapat dicapaike-
beberapa kelebihan, antara lain dapat mengurangi fre-
tepatan dosis dan kecepatan yang tidak mungkin dicapai
kuensi pemberian obat iika dibandingkan dengan bentuk
dengan menggunakan pembeian melalui rute lain. Larul
sediaan konvensional (kemungkinan diikuti dengan
an yang mengiitasi juga hanya dapat diberikan dengan
peningkatan kepatuhan pasien), meniaga efek terapeutik
cara ini karena obat tersebut, iika diinieksikan perlahan,
semalaman, dan menurunkan keiadian dan/atau inten-
akan diencerkan oleh darah. Ada kalanya obat diinieksikan
silas efek-efek yang tidak diinginkan (dengan menghindari
tangsung ke pembuluh afteri dengan tuiuan untuk me-
puncak-puncak konsentrasi obat) dan kadar efek non-
Iokalisasi efek. Senyawa diagnostik kadang diberikan
terapi obat dalam darah (dengan menghindari palung-
melaluirute ini (contdhnya, albumin dari serum manusia
palung konsentrasi) yang teriadi setelah pemberian obat-
yang ditandai dengan technetium).
obatan pelepasan segera. Sediaan dengan pelepasan
Reaksi-reaksi yang tidak diinginkan dapat teriadi iika
terkendali, walaupun lebih mahal, sangat sesuai untuk
konsentrasi sementara obat atau pembawanya yang
obat yang mempunyait,,rsingkat (<4 iam), ketika tingkat
sangat tinggi tercapai dengan cepat pada plasma atau
kepatuhan pasien meniadi penentu keberhasilan atau
jaringan. Pada kondisi terapeutik teftentu obat dapat
kegagalan terapi.
disarankan untuk diberikan sebagai inieksi bolus (contoh-
PEMBERIAN SUBLINGUAL nya, aktivator plasminogen iaringan), sedangkan pada
dai mulut ialah menuiu vena kava super- kondisi terapeutik lainnya, obat sebaiknya diberikan de'
Drainase vena
yang aKan metindungi obat-obatan yang sangat larut, ngan peilahan (contohnya, antibiotik).
ior,

seperfi nitrogliserin, darl metabolisme lintas pertama Subkutan

yang cepat oteh hati. Jika tablet nitrogliserin teftelan,
Pemberian injeksi secara subkutan hanya dapat dilaku-
metabolisme hepatik dapat meniadakan nitrogliserin aktif
kan untuk obat-obatan yang tidak mengiritasi iaringan;
d alam sirkulasl sistemik.
BAGIAN I Prinsip Umum
jika tidak cara ini, dapat menyebabkan nyeri hebat, ne-
krosis, serla kematian jaringan. Kecepatan absorpsi obat
sefe/ah pemberian secara subkutan seringkali cukup
konstan dan lambat sehingga menghasitkan efek diper-
lama. Selain itu, perubahan waktu absorpsi obat dapat
diatur dengan menggunakan berbagai metode, misatnya
pada injeksi tnsulin yang rnenggunakan pengaturan ukur-
an paftike[ kompleksasidengan protein dan pH. Absorpsi
obat yang diimplantasikan ke dalam kulit dalam bentuk
pelet padat akan berlangsung secara perlahan selama
beberapa minggu sampai beberapa bulan; beberapa
jenis hormon (misalnya, kontrasepsi) sangat efektif di-
berikan dengan cara sepefti ini.
lntramuskular
Larutan obat dalam air yang diberikan secara intra-
muskular akan diabsorpsi dengan cepat bergantung
pada kecepatan aliran darah ke tempat injeksi dan kom-
posisi lipid-otot pada daerah pemberian. Absorpsi dapat
diatur hingga tingkat terlentu dengan pemanasan lokal,
pemijatan atau olahraga. Secara umum, kecepatan
absorpsi obat yang diberikan secara injeksi dengan
pembawa air akan lebih cepat jika diinjeksikan pada otot
deltoid atau vastus lateralis dibandingkan pada otot
g/uteus maximus. Pada perempuan, kecepatan untuk
injeksi pada otot gluteus maximus umumnya akan lebih
lambat. Absorpsi yang lambat dan konstan dari daerah
injeksiintramuskular akan diperoleh jika pembawa obat
berupa minyak atau repository (depoU.
lntratekal
Sawar darah-otak dan sawar darah-cairan serebrosipnal
sering kali menghalangi atau memperlambat masuknya
obat ke dalam sistem saraf pusat. Oleh karena itu, jika
efek lokal dan cepat pada meninges dan sumbu sere-
brospinal ingin diperoleh, obat terkadang diinjeksikan
secara langsung ke dalam rongga spinal subaraknoid.
Pengobatan untuk tumor otak dapat dilakukan dengan
memberikan obat-obatan melalui injeksi intraventrikular.
ABSORPSI PULMONARI
Obat-obat yang mudah menguap atau dalam bentuk gas
dapat dihirup
d an diabsorpsi melalui epitel pulmon ari dan
membran mukosa pada sistem pernapasan. Obat dapat
dengan cepat masuk ke dalam slslem srrkulasi melalui
pemberian secara inhalasi karena luas permukaan paru-
paru sangat besar f
140 m2) dan efek metabolisme |intas
pertama dapat dihindari. Prinsip yang mengatur absorpsl
dan ekskresi gas anastetik serla gas-gas terapi lainnya
dibahas dalam Bab 13 dan 15.
APLIKASITOPIKAL
Membran Mukosa
Obalobat yang diberikan pada me,mbran mukosa kon-
jungtiva, nasofaring, orofaring, vagina, kolon, uretn dan
kandung kemih lebill ditujukan untuk memberikan efek
lokal.
Mata
Obalobat mata yang diberikan secara topikal yang di-
manfaatkan untuk memberikan efek lokal (ihat Bab 631
juga membutuhkan absorpsi obat metalui kornea; infeksi
atau benturan pada kornea dapat mempercepat absorpsi
obat. Slsfem penghataran oftalmik yang memberikan
durasi kerja diperlama (misatnya, suspensi atau salep)
sangat berguna, seperti halnya sisipan okular yang mem-
berikan penghantaran obat secara berkelanjutan.
BIOEKUIVALENSI
Produk-produk obat dapat dianggap ekuivalen secara
farmasetik jika produk-produk tersebut mengandung zat
aktif yang sama dengan kekuatan atau kgnsentrasi,
bentuk sediaan, dan rute pemberian yang sama. Dua
produk obat yang ekuivalen secara farmasetis dapat di-
katakan bioekuivalen jika kecepatan dan tingkat bio-
availabilitas zat aktif dalam kedua produk tersebut tidak
berbeda secara signifikan pada kondisi uji yang sesuai.
DISTRIBUSI OBAT
Setelah absorpsi atau pemberian secara sistemik ke dalam
pembuluh darah, obai akan rer-distr.ibusi ke dalam cairan
interstitial dan antarsel rerganrung pada sifat-sifat fisiko-
kimia khusus dari obat tersebut.-Curah jantung, aliran
darah regional, permeabilitas kapiler, dan'volumi jaring.
an akan menentukan kecepatan penghataran dan jumlJh
potensial obat yang didistribusikan lie j aringan. pertama-
tama, kebanyakan obat akan didistribusikan ke hati,
ginjal, otak dan organ-organ dengan perfusi baik lainnya,
sedangkan penghantaran obat ke jaiingan otot, viseral,
kulit dan lipid berlangsung lebih lambai. Fase kedua dari
distribusi ini membutuhkan beberapa menir sampai
beberapa jam sebelum konsentrasi obat di jaringan ter.-
sebut sama dengan
lalg di darah. Fase kedua ini juga
melibatkan massa tubuh yang lebih besar dibandingka'n
distribusi fase awal dan secara umum -.ryal,i*".,
sebagian besar obat yang terdistribusi secara ekstra-
vaskular. Distribusi obat ke dalam cairan interstitial akan
berlangsung cepat kecuali pada otak. Oleh karena itu,

distribusi obat pada jalingan ditentukan dari partisi obat
antara darah dan jaringan tersebut.
PROTEIN PLASMA. Banyak dari obat-obatan yang
bersikulasi dalam alilan darah akan mengikat protein
plasma secara reversibel. Aibumin merupakan pembawa
utama untuk obat-obat yang bersifat asam, sedangkan
asam cr,-glikoprotein berikatan dengan obat-obat yang
bersiFat basa. Ikatan non-spesifik dengan protein plasma
jenis lain umumnya terjadi untuk kasus-kasus tertentu
yang sangat jarang. Selain itu, obat-obat tertentu dapat
pula berikatan dengan protein yang berfungsi sebagai
protein pembawa hormon tertentu, misalnya pengikatan
h o rmo n tiro id oleh globulin pengikat-tiroksin.
Fraksi total obat yang terikat dalam plasma di-
tentukan oleh konsentrasi obat tersebut, afinitas dari
tempat ikatan obat, dan banyaknya tempat ikatan, Ke-
bayakan obat men-riliki rentang terapeutik konsentrasi
plasma yang terbatas; oleh karena itu, tingkat fraksi
obat terikat dengan takterikat relatifkonstan. Banyaknya
obat yang berikatan dengan protein plasma dapat pula
dipengaruhi oleh faktor penyakit (misalnya, hipoalbu-
minemia). Kondisi yang memerlukan perawatan fase
akut (misalnya, kanker; artritis, infark miokardial, dan
penyakit Crohn) dapat menyebabkan tingginya jumlah
asam cr,-glikoprotein dan meningkatnya pengikatan
obat basa.
Obat-obat yang memiliki kemiripan sifat fisikokimia dapat
berkompetisi satu dengan yang lain dan iuga dengan
senyawa-senyawa endogen untuk beikatan dengan
protein plasma. Efek toksik obat yang muncul akibat
kompetisi antar-obat untuk berikatan pada tempat ikatan
bukan merupakan masalah klinis bagi kebanyakan obat.
Konsentrasi obat bebas pada keadaan tunak hanya akan
berubah secara signifikan jika terjadi perubahan kecepat-
an pendosisan atau bersihan obat bebas fersebuf fihat
Persamaan (1-2)1. Jadi, konsentrasi obat bebas pada
keadaan tunak tersebut tidak dipengaruhi oleh banyak-
nya obat yang berikatan dengan protein plasma. Namun,
untuk obat-obat yang memilki indeks terapi sempit, per-
ubahan kecil pada konsentrasi obat bebas akibat pem-
berian dosls obat berkompetisi untuk ikatan yang sama
dapat menimbulkan masalah, seperfl pada penggunaan
antikoagulan warfarin.
Penting untuk diketahui bahwa ikatan antara obat
dengan protein plasma akan membatasi konsentrasi obat
yang akan masuk ke dalam jaringan dan tempat kerianya
karena hanya obat bebas (dalam bentuktal<terikat) yang
terdapat dalam kondisi setimbang dalam jaringan. Jad|
konsentrasi obat aktif dan bebas dalam cairan intrasel
BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinamika 5
akan sama dengan yang ada dalam plasma ketika ke-
setimbangan dlstribusl tercapa| kecuali jika melibatkan
transpor tefasilitasi pembawa. Pengikatan obat pada
plasma juga membatasijumlah obat yang difiltrasimelalui
glomerulus karena proses ini tidak langsung mengubah
konsentrasl obat bebas dalam plasma (air juga difiltrasi).
lkatan dengan protein plasma juga membatasi peng-
hantaran dan metabolisme obat tersebut, kecuali jika
proses lersebut efisien, dan bersihan obat, dihitung ber-
dasarkan obat bebas, melebihi aliran plasma organ.
IKATAN DENGAN JARINGAN, Banyak obat teraku-
mulasi dalam jaringan dalam konsentlasi yang lebih
tinggi dibandingkan dalam cairan ekstraselular dan
darah. Ikatan obat dengan jaringan ini biasanya terjadi
dengan konstituen selular sepelti plotein, fosfolipid,
atau protein-protein inti dan umumnya berikatan se-
cara reversibel. Sejumlah besar fraksi obat dalam tubuh
dapat ditemukan dalam jaringan dan bertindak sebagai
reservoir yang memperpanjang kerja obat pada jaringan
yang sama atau pada tempat berbeda yang dicapai
melalui sirkulasi darah. Efek toksik lokal dapat timbul
jika terjadi akumulasi dan pengikatan obat dengan
jaringan seperti ini.
Lemak sebagai reservoir
Banyak obat larut lipid disimpan dalam lemak netral dalam
bentuk larutan fisik. Pada penderita obesifas, kandungan
lemak dalam tubuh dapat mencapai 50% dari massa
tubuh, bahkan pada orang yang kurus, lemak menyusun
10% massa tubuh; oleh karena itu, Iemak dapat berlidak
sebagal reseruoir untuk obat yang larut lipid. Lemak
merupakan reseruoir yang cukup stabil karena kecepatan
aliran darah disekitarnya relatif rendah.
REDISTRIBUSI Terminasi efek obat setelah peng-
hentian obat mungkin disebabkan oleh redistribusiobat
dari tempat kerjanya ke jaringan atau bagian tubuh yang
lain. Redistribusi merupakan faktor penting untuk obat-
obatan yang sangat larut lipid untuk kerja di otak atau
sistem kardiovaskular yang diberikan dengan cara injeksi
atau inhaiasi. Obat ini akan mencapai konsentrasi mak-
simal di otak dalam hitungan detik setelah diberikan
secara intravena; konsentrasi plasma obat kemudian
menurun ketika obat tersebut berdifusi ke jaringan lain,
seperti otot. Konsentrasi obat di otak akan mengikuti
konsentlasi obat di plasma karena ada sedikit ikatan
antara obat dengan konstituen otak. Oleh karena itu,
onset kerja dan telminasi obat berjalan dengan cepat,
berhubungan langsung dengan konsentrasi obat dalam
otak.
6 secIAN I prinsip Umum
SISTEM SARAF PUSAT DAN CAIRAN SEREBRO.
SPINAL Sel-sel endotelial dari kapiler otak memiliki
tautan lapat kontinu; jadi, penetrasi obat ke dalam otak
lebih bergantung pada rranspor transelular dibanding-
kan tlanspor palaselular, Sifat khas sel-sel endotelial
kapiler otak dan sel-sel glia perikapiler membentuk
sawar darah-otak. Pada pleksus koroid terdapat sawar
serupa, yakni sawar darah-cairan serebospinal, yang di-
susun oleh tauran sel epitelial yang rapat. Oleh karena
itu, kelarutan obat bebas dan takterion dalam lipid akan
menentukan pengambilan obat tersebut oleh otak;
semakin lipofil suatu obat, semakin mungkin obat ter-
sebut menembus lapisan sawar darah-otak. Obat juga
dapat berpenetrasi ke sisrem saraf pusat melalui peng-
angkut ambilan khusus (Bab 2).
TRANSFER OBAT MELALUI PLASENTA Tiansfer
obat melalui plasenta merupakan hal yang perlu diper-
hatikan karena dapat menyebabkan abnormalitas pada
fetus yang sedang berkembang. Faktor-faktor yang me-
nentukan kemampuan suatu obat dalam menembus
plasenta ialah kelarutannya dalam lipid, banyaknya obat
yang terikat plasma dan derajat ionisasi dari obat asam
atau basa lemah. Plasma pada fetus (pH 7,0-7,2) sedikit
lebih asam dibandingkan plasma milik ibunya (pH7,4)
sehingga dapat memerangkap obat yang bersifat basa.
Akan tetapi, pandangan yang menganggap bahwa pla-
senta fetus merupakan sawar absolut terhadap obat me-
rupakan sesuatu yang sangat keliru, anrara lain kalena
adanya transporter yang dapat membawa obat-obat
melewati plasenta. Pada tingkat rerrenru, ferus terpapar
pada semua obat yang dikonsumsi oieh ibunya.
EKSKRESI OBAT
Obat-obatan dieliminasi dari dalam tubuh baik dalam
bentuk yang tidak diubah oleh proses ekskresi maupun
diubah menjadi metabolit (lihat Bab 2 dan 3). Organ-
organ pengeluaran, kecuali paru-paru, mengeliminasi
senyawa-senyawa polar secara lebih efisien dibandingkan
senyawa-senyawa dengan kelarutan dalam lipid yang
tinggi. Senyawa-senyawa larut lipid tersebut baru akan
dikeluarkan dari tubuh ketika sudah mengalami meta-
bolisme menjadi senyawa yang lebih polar.
Ginjal merupakan organ yang paling penring unruk
mengeluarkan obat-obatan dan hasil metabolitnya.
Materi yang diekskresi melalui feses umumnya merupa-
kan obat oral yang tidak diserap atau metabolit obat
yang diekskresi baik dalam empedu maupun disekresi-
kan langsung ke saluran cerna dan tidak diabsorpsi
kembali. Obat-obat yang dikeluarkan melalui ASI perlu
mendapat perhatian bukan karena banyaknya obat yang
dieliminasi, melainkan karena dapat menyebabkan efek
farmakologis yang tidak diinginkan pada bayi yang
disusui. Ekskresi dari paru-paru khususnya penting
untuk eliminasi gas anestesi (libatBab 13).
EKSKRESI RENAL Ekr.esi obat dan metabolitnya
dalam urine melibatkan tiga proses berbeda, yairu:
filtrasi glomerulus, sekresi tubular aktif, dan reabsorpsi
tubular pasif. Perubahan dalam keseluruhan fungsi renal
umumnya akan memengaruhi ketiga proses pada
tingkat yang sama. Pada bayi baru lahir, fungsi ienal
masih rendah dibandingkan dengan massa tubuh,
namun akan cepat berkembang dalam beberapa bulan
pertama. Ketika dewasa, fungsi ginjal akan menurun
-_17o setiap tahun sehingga pasien geriatri sering meng-
alami gangguan fungsi ginjal.
Jumlah obat yang masuk ke lumen tubular melalui
filtrasi belgantung pada kecepatan filtrasi glomerulus dan
tingkat keterikatan obat dengan plasma; hanya obat
bentuk bebas akan difiltrasi. Dalam tubulus renal prok-
simal, sekresi tubular aktif atau terfasilitasi pembawa juga
dapat menyalurkan obat ke cairan tubular. Ti.ansportir
seperti P-glikoprotein dan protein resisten multiobat tipe
2 yang berkaitan (MRPZ), yang berlokasi di membran
paras sikat (brush-border) bertanggung jawab untuk
sekresi anion amfifatik dan metabolit terkonjugasi (misal-
nya, glukoronida, sulfat, dan produk adisi glutation)
(lihat Bab 2 dan 3). Tiansporter kaset pengikat ATP
lAdenosine triposphate (NP)-bindding cassette (ABC)I
yang lebih selektif untuk obat-obat kation organik terlibat
dalam sekresi basa organik. Thansporter membr.an, yang
umumnya berlokasi di rubulus renal distal, juga berfungsi
untuk reabsorpsi aktif obat dari lumen tubular kembali
masuk ke sirkulasi sistemik.
Bentuk takterion dari obat asam atau basa lemah
mengalami reabsorpsi pasif di dalam tubulus proksimal
dan distal. Gradien konsentrasi difusi-balik terjadi
karena reabsorpsi air bersama Na- dan ion organik
lainya. Reabsorpsi pasif elektrolit lemah dalam bJntuk
terion-nya bergantung dari pH obat kar.ena sel-sel
tubuluar kurang permeabel untukzat-zat ini. Jika ur.ine
tubular dibuat lebih alkalis, asam lemah akan banyak
terion dan oleh karena itu lebih cepat diekresikan dalam
jumlah yang lebih banyak. Ketika urine tubular menjadi
lebih asam, fraksi obat terion akan menurun begitu juga
dengan eklesinya. Alkalinisasi dan asidifikasi urine akan
memberikan efek yang sebaliknya pada ekskresi senyawa
basa lemah. Alkalinisasi dan asidifikasi urine yang sesuai
untuk mempercepat ekskresi suatu obat dapat dilakukan
untuk penaganan kasus-kasus keracunan obat.

METABOLISME OBAT
Ekskresi obat dalam keadaan tidak diubah melalui ginjal
hanyalah sebagian'dari keseluruhan eliminasi ob"I d".i
tubuh karena senyawa lipofil yang melewati filter glome-
rulus umumnya direabsorsi ke sirkulasi sistemik ketika
melewati tubulus ginjal. Metabolisme obat dan senyawa
xenobiotik lain menjadi lebih hidrofil sangat penting
bagi eliminasinya dari tubuh, demikian juga bagi ter-
minasi efek biologis dan efek terapinya. Secara umum,
reaksi biotransformasi menghasilkan metabolit yang
lebih polaL dan tidak aktifyang mudah dikeluarkan dari
tubuh. Akan tetapi, terkadang dihasilkan metabolit de-
ngan aktivitas potensial biologis dan sifat toksis yang
lebih tinggi.
Reaksimetabolisme atau biotransformasi obat dapat di-
bagi menjadi dua fase, yaitu reaksi fungsionalisasl se-
bagai fase 1 dan reaksi bloslnfesls (konjugasi) sebagai
fase 2. Slstem enzim yang terlibat dalam proses blo-
transformasi obat kebanyakan berada di hati, walaupun
tiap jaringanyang diperiksa juga memilki aktivitas meta-
bolisme. (Lihat Bab 3 untuk bahasan terperinci tentang
metabolisme)
FARMAKOKINETIK KLINIS
Falmakokinetik klinis mempelajari hubungan antara
efek farmakologi obat dan konsentrasinya yang dapat
diukur (misalnya, dalam darah atau plasma). Ada bebe-
rapa obat yang tidak memiliki hubungan yang jelas atau
sederhana antara efek farmakologi dan konsentrasinya
dalam plasma, sementara untuk beberapa obat, tidak
praktis untuk melakukan pengukuran konsentrasi secara
rutin saat melakukan pemantauan terapeutik. Secara
umum, konsentrasi obat pada tempat kerjanya akan
berkaitan dengan konsentrasi obat tersebut dalam sir-
kulasi sistemik. Efek farmakologi yang dihasilkan dapat
berupa efek klinis yang diharapkan, atau efek toksik
atau efek yang tidak diinginkan. Farmakokinetika klinis
menyediakan suatu pola kerja. Dalam pola kerja ini,
dosis obat dapat disesuaikan.
Variabel fisiologis dan patofisiologis yang menentu-
kan penyesuaian dosis pada tiap pasien sering kali
merupakan hasil dari modifikasi parameter farmako-
kinetik. Empat parameter utama yang mqmengaruhi
disposisi obat adalah: bersihan, ukuran dari efisiensi
tubuh dalam mengeliminasi obat; uolume distribusi,
ukuran dari ruang nyata dalam tubuh yang tersedia
untuk mengandung obat tr,reliminasi, ukuran kecepat-
an pembuangan obat dari tubuh; dan bioauailabilitas,
fraksi obat yang terabsorpsi dalam bentuk asalnya ke
dalam sirkulasi sistemik.
BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinallrrika 7
Bersihan
Bersihan merupakan konsep yang paling penting untuk
dipahami ketika merancang regimen rasional untuk
obat yang akan diberikan dalam waktu lama. Dokter
biasanya ingin menjaga konsentrasi obat dalam suatu
jendela terapi yang berhubungan dengan efikasi telapi
dan toksisitas minimum untuk suatu senyawa. Dengan
menganggap bahwa suatu obat memiliki bioavailabilitas
sempurna, konsentrasi keadaan tunak dalam tubuh
akan tercapai saat kecepatan eliminasi obat sama dengan
keceparan absorpsinya.
Jadi:
I{ecepatan pendosisan = CL. C., (1-2)
dengan CL adalah bersihan obat dari sirkulasi sistemik
dan C, adalah konsentrasi obat saat keadaan tunak.
Enzim-enzim pemetabolisme dan transpofter (ihafBab 2
dan 3) biasanya tidak dalam keadaan jenuh sehingga ke-
cepatan absolut dai eliminasi obat memiliki biasanya
merupakan fungsi linear (orde peftama) dari konsenfrasi
obat tersebut dalam ptasma, ketika fraksi obat yang
konstan dalam tubuh dieliminasi per satuan waktu: Jika
mekanisme eliminasi suatu obat mengalami kejenuhan,
kinetikanya akan mendekati orde nol dan jumlah obat
yang dieliminasi dari tubuh akan konstan per satuan
waktu. Bersihan obat adatah perbandingan kecepatan
eliminasi obat melalui semua rute tekadap konsentrasi-
nya dalam cairan biologis tempat pengukuran dapat
dilakukan:
CL = kecepatan elimrnasi/C (1-3)
Jadi, ketika nilai bersihan obat konstan, kecepatan plimi-
nasinya akan berbanding lurus dengan konsentrasi'obat.
Bersihan merupakan volume cairan biologis, sepefti
darah atau plasma, tempat obat akan dikeluarkan secara
menyeluruh dari tubuh (contohnya, ml/menit/kg). Bersih-
an dapat dibedakan lebih lanjut menjadi bersihan darah
(CL) dan bersihan plasma (CL), tergantung pada peng-
ukuran yang dilakukan (C, C)
Bersihan obat oleh berbagai organ bersifat aditif.
Eliminasi obat dapat terjadi dari proses yang berlangsung
di daluran cerna, ginjal, hati, dan organ lainnya. Hasil
bagi dari kecepatan eliminasi obat oleh masing-masing
organ dengan konsentrasi obat (misalnya, konsentrasi
dalam plasma) akan menghasilkan nilai bersihan untuk
organ tersebut. Hasil penjumlahan dari bersihan organ-
organ tersebut merupakan nilai bersihan total:
CL ,+CL. +CL. =CL
n' t,.'r (1-4)
Bersihan slsfemlk juga dapat ditentukan pada keadaan
tunak menggunakan persamaan (1-2). Bersihan slslemlk
8 sechN I prinsip umum
untuk suatu obal dosis tungga! dengan bioavaitabilitas
sempurna dan mengikutikinetika eliminasi orde peftama
dapat diperoleh dari perbandingan massa dan hasilinter-
grasi Persamaan (1 -3) terhadap waktu:
CL = Dosis/AUC (1-s)
dengan AUC adalah total daerah di bawah kurva yang
menggambarkan konsentrasi obat terukur dalam sirkulasi
sisfemk sebagai fungsi waktu (dari not ke tak hingga)
sepefti pada Gambar 1-5.
BERSIHAN HEPATIK
Untuk obalobat yang dikeluarkan secara efisien dari darah
melalui proses hepatik (metabolisme dan/atau ekskresl
obat ke dalam empedu), konsentrasi obat dalam darah
yang keluardari hati akan sangat rendah. Akibatnya, rasio
ekstraksi akan mendekati satu, dan bersihan obat dari
darah akan dibatasi oleh aliran darah hepatik (contohnya,
obat dengan bersihan srsfemlk >6 ml/menit/kg)
BERSIHAN RENAL
Bersihan renal suatu obat ditunjukkan oteh munculnya
obat di urine. Kecepatan filtrasi obat bergantung pada
volume cairan yang difiltrasi dalam glomerulus dan
konsentrasi obat bebas dalam plasma karena obat yang
terikat dengan protein tidak dapat difiltrasi. Kecepatan
sekresi obatoleh ginjal bergantung pada bersihan instrisik
obat tersebut oleh transporter yang terlibat dalam sekresi
aktif sepefti juga dipengaruhi oleh ikatan obat dengan
protein plasma, derajat kejenuhan transpofter,
dan
kecepatan penghantaran obat ke tempat sekretori. Selain
itu, proses yang terlibat dalam reabsorpsi obat dari cairan
tubular juga harus diperhatikan. Faktor-faktor ini dapat
beru*ah pada pasien dengan penyakit ginjal,
DISTRIBUSI
VOLUME DISTRIBUSI Volume distribusi (V)
rupakan perbandingan jumlah obat dalam tubuh ^e-
de-
ngan konsentrasinya (O di darah. Volume ini tidak
selalu mencerminkan volume fisiologis yang reridenti-
fikasi, melainkan volume cairan yang diperlukan untuk
membawa seluruh obat tersebut pada konsentrasi yang
sama dengan didalam darah:
Jumlah obat dalam tubuh/ V = C, atau
Y = lumlah obat dalam tubuh/C (1-6)
Oieh sebab itu, volume distribusi suatu obat menun-
jukkan jumlah obat yang belada di jaringan ekstravas-
kular dan bukan di dalam plasma. Volume plasma untuk
laki-laki (70 kg) adalah 3 L, volume darahnya sekitar.
5,5 L, volume cairan ekstraselular selain plasma adalah
12L, danvolume total air dalam tubuh sekitar 4Z L.
Banyak ob at memiliki volume.distribusi melebihi nilai-nil ai
ini (lihaI Lampiran ll dai buku Edisi ke-I1 untuk bahasan
umum). Untuk obat yang terikat kuat dengan protein
plasma tetapi tidak teikat dengan komponen jaringan,
volume dlsfribusl akan mendekati volume plasma karena
ikatan obat pada plasma dapat diukur. Sebaliknya, obat-
obat teftentu memiliki volume distribusitinggi, walaupun
terikat dengan albumin, karena obat-obat inijuga menem-
patitempat lain.
Volume dlstribusl obat dapat berbeda-beda ber-
gantung pada derajat ikatan relatif dengan tempat ikatan
berafinitas tinggi pada reseptor, protein plasma dan jaring-
an, koefisien partisi obat dalam lemak, dan akumulasi di
jaringan dengan pelusi yang buruk. Selain itu, faktor
usia, jenis kelamin, komposisitubuh dan adanya penyakit
juga dapat memengaruhi volume disfribusi suatu obat.
Sebagai contoh, total air pada bayi berusia kurang dari 1
tahun adalah 75-80% dari berat tubuhnya, sedangkan
untuk laki-laki dewasa adalah 60% dan wanita dewasa
adalah 55%.
Volume disfnbusi yang diberikan pada persamaan
1-6 menganggap tubuh sebagai komparlemen homogen
lunggal. Pada model satu kompartemen ini seluruh obat
yang diberikan langsung masuk ke kompaftemen pusat,
dan distribusi obat akan langsung te4adi di seluruh
volume (V). Bersihan obat dari model kompartemen ini
berlangsung mengikuti kinetika orde pertama; yaitu,
jumlah obatyang dieliminasiper satuan waktu bergantung
pada jumlah (konsentrasi) obat di kompartemen tubuh.
Gambar 1-3Adan Persamaan 1-T menjetaskan penurun-
an konsentrasi dalam plasma terhadap waktu untuk obat
yang dimasukkan ke dalam kompartemen pusat ini;
( = (dosis /V ).exp (-,€r) (1-7)
dengan k adalah konstanta eliminasiyang menggambar-
kan jumlah obat yang dikeluarkan dari kompaftemen
persatuan waktu. Konstanta kecepatan ini berbanding
terbalik dengan t,,, obat tersebut (k = 0,693/ t,,r)
Model satu kompartemen ideal tidak menunjukkan
konsentrasi plasma sepanjang waktu. hlinya, reseruoir
jaringan terlentu dapat dibedakan dari kompaftemen
pusat, dan konsentrasi obat tampak menurun yang dapat
dijelaskan dengan istilah multieksponensial (Gambar
1-38). Akan tetapi, model satu kompartemen ini sudah
cukup untuk menjelaskan situasi klinis dari kebanyakan
obat dan tr,robat dari kompaftemen pusat dapat menen-
tukan interual pendosisan obat.
 BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinamika 9

a
J
(L

I
^{-
<9
d]-=
o
6
t
F
zLrl
a
z
o
Y U 468 0 468
WAKTU (Jam) WAKTU (Jam)

GAMBAR 1-3 Kurva konselrasi plasma-waktu setelah pemberian obat (500 mg) secara intravena kepada pasien dengan berat badan 70 kg' A.
Konsentrasi obat diukur dalam interval 2 jam setelah pemberian obat. Plot semilogaritmik konsentrasi plasma (C") terhadap waktu menunjukkan bahwa
eliminasi obat dari model satu kompartemen mengikuti kinetika orde pertama (Persamaan 1-7) dengan t,,, = 4 jam (k = 0,693/t,,, = 0,173
jam-1) Volume
pada model satu
distribusi (V) dapat ditentukan dari nilai Co yang diperoleh dari ekstrapolasi ke t = 0 (Cl= 16 tiS/ml) Volume distribusi (Persamaan 1-6)
kompartemen ini adalah 31,3 L, atau 0 45 [/kg (V = dosis/ Cp Bersihan obat ini adalah 90 mlimenit; untuk model satu kompartemen, CL = kV. B. Pengambilan
jam, bersihan
sampel sebetum 2 jam menunjukkan bahwa sebenarnya o6at mengikuti model kinetik multieksponensial. Waktu paruh disposisi akhir adalah 4
(Persamaan 1-5), 29 L (Persamaan 1-7), dan V.. 26,8 L. Volume distribusi obat awal atau "pusat" (V,= C!) adalah 16,1 L..Contoh
84 mL/menit Vu,"u = = !o.sis/
ini menunjukkan bahwa kinetika multikompartemen dapat diabaikan jika pengambilan sampel pada waktu-waktu awal tidak dilakukan, Untuk kasus ini, hanya
terdapat kesalahan sebesar 10% pada penentuan bersihan ketika model multikompartemen diabaikan, Bagi banyak obat, kinetika mullikompartemen dapat
prediksi
diteliti selama periodewaktu yang signifikan, dan mengabaikan fase distribusi dapat menyebabkan kesalahan berarti pada perkiraan bersihan dan
"pusat" dan di kompartemen lain, yang menunjukkan distribusi yang luas,.iuga penting untuk
dosis yang sesuai. Selain itu, perbedaan antara volume distribusi
pen.ntran strategi dosis muatan. Disposisi obat model multikompartemen menganggap seolah-olah darah dan organ-organ yang terperfusi dengan baik,
jaringan dengan perfusi yang lebih lambat seperti
seperti jantung, otak, hati, paru-paru, dan ginjal bergabung sebagai kompartemen pusat tunggal, sementara
otot, kulrt lemik, dan tulang bertindak sebagai kompartemen akhir (yaitu, kompartemen jaringan). Kecepatan distribusi obat menuju jaringan akan berubah
jika rasio aliran darah menuju berbagai jaringan datam satu individu berubah atau berbeda-beda antarindividu. Perubahan aliran darah dapat membuat
jaringan yang awalnya memperoleh volume"pusat" menjadi setimbang dengan sangat lambat seperti yang terjadi pada volume "akhir." Hal ini menunjukkan
'Uanwa
votume pusai akan bervariasi berdasarkan keparahan penyakit yang menyebabkan perubahan aliran darah regional (misalnya, sirosis hati), Setelah
pemberian dosis bolus intravena, konsentrasi obat dalam plasma dapat lebih tinggi pada individu dengan perfusi yang buruk (misalnya, syok). Konsenkasi
jaringan yang terperfusi baik seperti otak dan
sistemik yang lebih linggi ini pada gilirannya dapat menyebabkan konsentrasi (dan efek) yang lebih tinggi pada
jantung jadi, efek obat pada berbagai tempat keqa dapat berbeda-beda tergantung pada perfusi tempattempat ini

pusat dan V, adalah volume dlsfrlbusi obat dalam kom'

Kecepatan Distribusi Obat
paftemen jaringan.
Dalam banyak kasus, seke/ompok iaringan yang memiliki
kemirip an rasio perfusi-partisi akan men uniukan kecepatan
I/
v\\-vtTV!
-T/
t Ia (i-8) .

yang sama sehingga terlihat sebagai safu fase distnbusi

(penurunan cepat konsentrasi obat yang dibeikan secara
intravena segera setelah dibeikan, sepefti pada gamabar
1-38). lni menuniukkan seolah-olah obat pertama kali akan
berada di volume "pusat' (Gambar 1-1), yang terdiri dari
resevoir plasma dan iaringan yang akan mencapai ke'
setimbangan secara cepat, dan berdistribusi ke volume
"akhir," ketika nilai konsentrasi plasma menurun secara
log-tinear dengan konstanta kecepatan k (Gambar 1-38).
Volume distribusi pada keadaan keadaan tunak (V")
menunjukan volume yang akan mendistribusikan obat
selama keadaan tunak iika obat tersebut tersedia dalam
volume fersebuf pada konsentrasi yang sama dengan
yang ada dalam cairan yang diukur (darah atau plasma)
Vrriuga dapat diperoleh dari Persamaan (1-B), dengan
V adalah volume dlstrlbusl obat dalam komparlemen
"
Waktu paruh
t,,, adalah waktu yang diperlukan bagi konsentrasi
plisma atau jumlah obat dalam tubuh untuk berkurang
sebanyak 50o/o dati konsentrasi awalnya. Pada kasus
yang paling sederhana, model satu kompaltemen
(Gambar 1-3A), harga t,,, dapat ditentukan secara lang-
sung melalui pengamatin dan dapat digunakan untuk
menentukan dosis obat. Akan tetapi, konsentrasi obat
dalam plasma sering kali mengikuti pola Penurunan
multieksponensial (lihat Gambar 1-3B) sehingga dua
atau lebih hargar.,,rharus dihitung. lWaktu paruh diper-
lama seperti ini menunjukan eliminasi obat dari temPat
penyimpanannya atau jaringan dengan perfusi yang
buruk dan dapat menyebabkan keracunan.
 10 uecIAN I prinsip umum
Pendekatan antara hubungan klinis t,,r, bersihan dan
volume distribusi pada keadaan tunak ilapat ditunjukkan
oleh
tr,, = 0,693.Vr, /CL (1-e)
Seiring penurunan bersihan obat, misalnya karena
penyakit, t,,, dapat diperkirakan akan meningkat selama
volume disi;ib;i ridik berubah. Namun, p?ningkatan
\ r, rjug
dapat disebabkan oleh perubahan,rolu-e"distri-
busi, misalnya jika perubahan ikatan suatu obat dengan
protein_ memengaruhi bersihannya dan menyebabf,an
perubahan t,,ryingtidak diduga iebelumnya. ii".g, t,,,
dapat memprediksi waktu yang diburuhkan ,rntuk-m.n1
capai keadaan tunak setelah suitu regimen dosis dimulai
atau diubah. (yaitu, empat waktu paruh untuk mencapai
-94o/o keadaan tunak baru), limanya waktu untuk
mengeluarkan obat dari tubuh, dan juga untuk mem-
perkirakan interval dosis yang sesuai. (Uhat dibawah)
KEADMN TUNAK (SIEADySIAIE) persamaan (l-2)
menunjukan bahwa konsentrasi keadaan tunak akan
tercapai jika obat diberikan dengan kecepatan konstan
(Kecepatan pendosisan = CL. Cl. pada iltik ini, elimi-
nasi obat akan sama dengan kecepatan availabilitas obat.
Konsep ini berlaku untuk dosis berjeda reguler (misal-
nya,250 mg obat setiap 8 jam). KonsentrJsi obat akan
meningkat karena absorpsi dan menurun karena elimi-
nasi saatjeda antardosis. Pada keadaan tunak, keseluruh-
an siklus akan persis berulang pada tiap intewal (lihat
Gambar 1-4). Persamaan (l-2)juga berlaku untuk dosis
berjeda, namun sekarang p.ri"ti""., ini menjelaskan
konsentrasi obat pada li.id"".r tunak rata-rata (e,)
selama interval anrasdosis.
Besar dan Kecepatan Bioavabilitas
BIOAVAILABILITAS Kitaharusmembedakanantara
kecepatan dan besar absorpsi obat dan jumlah obat yang
Keadaan Tunak
. Dicapai setelah sekitar empat paruh waktu
. Waktu hingga keadaan tunak tercapai
tidak bergantung pada dosis
6 mencapai 2 dan minimum mendekati 1 pada keadaan tunak. Garis hitam
t menunjukkan pola selama pemberian dosis yang setara melalui infus intra-
2t
ut
o trasi rata-rata (0j
z saat tercapainya keadaan tunak pada pemberian obat
o
Y . Sebanding dengan interval dosis/pendosisan
. Sebanding dengan F/CL
. Sebanding dengan interval pendosisan/paruh waku
akhirnya mencapai sirkulasi sistemik.
Hal ini tidak
hanya direntukan dari dosis yang diberikan tetapi juga
f:iks.i dgsj: (fr y^ng diabsoipsi"dan tidak
-..,grir;i
eliminasi lintas pertama. Frakii obat ini disebut #b"gai
bioavailabilitas obat.
Jika bersihan hepatik obat tebih besar dibandingkan ke-
cepatan aliran darah hepatik, besarnya avaitabiitas akan
rendah bila obat diberikan secara oral (misatnya, tidokain
dan propranolol). penurunan bioavaitabititas ini merupa_
kan fungsi dari lokasi fisiologrs tempat aborpsi teqadi,
dan availabilitas tersebuf tidak dapat diperbaiki deigan
memodifikasi bentuk sediaan pada kondisi kinetik tinier.
Pada praktiknya, absorpsi yang tidak sempurna dan/atau
metabolisme di saluran cerna setelah obat diberikan
secara oral akan menurunkan nilai F maksimat yang
telah diperkirakan. Jika obat-obat diberikan melatui rute
yang mengalami efek lintas pertama, persamaan yang
mengandung suku dosis afau kecepatan pendosisan
juga harus ditambahkan faktor bioavabititas (F), Sebagai
contoh, Persamaan (1 -2) dimodifikasi menjadi :
F.kecepatan pendosisan = CL.Cs" (l - 10)
F bernitai antara 0 dan 1. Nitai F sangat belariasi pada
obat-obat yang diberikan secara oral dan terapi masih
dapat berhasil dicapai pada obat dengan nitai F hingga
serendah 0,03 (misalnya, etidronat).
KECEPATAN ABSORPSI \falaupun kecepatan ab-
sorpsi obat umumnya tidak memengaruhi konsentrasi
keadaan tunakdalamplasma, hal ini m"asih memengaruhi
efiek terapi.obat. Jika obat disbsorpsi dengan"cepat
(seperti pada bolus intravena) dan memilifi uolum.
'pusar" yang kecil, konsentrasi awal obat akan tinggi.
Konsentrasi akan semakin rendah ketika obat did#;_
busikan ke volume "akhir" (volume yang lebih besar)
(Gam_bar 1-3B). Jika ada obat y"ng rr-" iirbso.psi
de-
ngan lebih lambat (misalnya, melalui infus lambat), obat
GAMBAR 1.4 Huhungan farmakokinetik dasaruntuk pemberian obat
secam berulang. Garis tipis merupakan pola akumulasi obat selama pem_
berian secara berulang pada interval yang sama dengan t,," eliminasi obat
tersebut ketika kecepatan absorpsi obat ,l 0 kali lebih cepat d;ri eliminasinya.
Seiring meningkatnya kecepatan absorpsi, nilai konsentrasi maksimum
vena kontinu. Kurva didasarkan pada model satu kompartemen. Konsen-
berjeda ialah
F _ F dosls
"" _ct.r
F adalah bioavailabilitas fraksi oral dosis dan T adalah (waktu) interval
dosis. Dengan menggantikan kecepatan infus dengan F.dosis/T, persamaan
ini akan sama dengan Persamaan (1-2) dan memberikan konsenhasi yang
dipertahankan pada keadaan tunak selama pemberian infus intravena
secara kontinu.

akan terdistribusi bersamaan dengan diberikan dan kon-
sentrasi puncak akan lebih rendah serta tercapai lebih
lama. Sediaan pelepasan terkendali dirancang untuk
memberikan kecepatan absorpsi yang lambat dan ber-
kelan.futan guna menghasilkan fuktuasi profil konsen-
trasi-waktu dalam plasma selama interval dosis yang lebih
kecil dibandingkan fuktuasi yang dihasilkan oleh formu-
lasi pelepasan segera. Karena efek nontoksik dan meng-
untungkan dari suatu obat didasarkan pada pengetahuan
tentang rentang konsentrasi plasma yang ideal atau
dikehendaki, hasil akhir terapi dapat diperbaiki dengan
menjaga dosis dalam rentang terapi sambil m'encegah
perbedaan dlastis antara puncak dan palung konsentrasi.
Farmakokinetika Non-linear
NonJine.aritas dalam f armakokinetika (yakni, perub ahan
pada beberapa parameter, seperti bersihan, volume disti-
busi, dan tr,rsebagai fungsi dosls atau konsentrasi obat)
biasanya timbul akibat kejenuhan ikatan protein, meta-
bolisme hepatik, atau transpott renal allif terhadap suatu
obat.
KEJENUHAN IKATAN PROTEIN
Fraksi obat bebas pasfl akan meningkat seiring dengan
meningkatnya konsentrasi obat (karena semua tempat
ikatan akan jenuh ketika konsentarsi obat dalam plasma
berada pada rehtang 10-an sampai 100-an pg/mL).
Untuk obat-obat yang dimetabolisme oleh hati dengan
rasio bersihan intrisik-ekskresi rend ah, kejenuh an ikatan
akan meningkatkan V dan CL; namun tlr2tetap konstan
(Persamaan 1-9). Untuk obat sepeftiini, peningkatan C*
akan tidak linier seiring meningkatnya kecepatan pem-
berian obat. Pada obat-obat yang dikeluarkan dengan
rasio bersihan intinsik-ekskresi tinggi, C* akan ber-
banding secara linier dengan kecepatan pemberian obat.
Dalam hal ini, bersihan hepatik tidak akan berubah, dan
peningkatan V akan meningkatkan t,,rdengan menurun-
kan fraksi obat total yang dikirimkan ke hati per satuan
waktu, Sebagian besar obat berada di antara kedua sifat
ekstrem ini.
KEJENUHAN ELIMINASI
Seluruh proses aktif pasti akan mengalami kejenuhan,
tetapi kejenuhan ini akan bersifat linear jika konsentrasi
obat yang masuk pada praktiknya jauh lebih kecil dari
hargaK,. Jika konsentrasi ob at melebihi nilai K,, kinetika
obat tersebut akan mengikuti kinetika nonlinear. Akibat
utama dai kejenuhan metabolisme atau transpor obat
berlawanan dengan yang terjadi pada kejenuhan ikatan
protein. Kejenuhan metabolisme atau transport dapat
me n u ru nkan CL. Kejen uh an rnetaboli sm e me n gaki b atkan
metabolisme lintas peftama terhadap obat oral akan ben
kurang (nilai F lebih tinggi), dan ada peningkatan fraksi-
BAB 1 Farmakokinetika dan Farmakodinamika 11
onal yang lebih tinggi pada Crrdibandingkan peningkal
an fraksional yang berhubungan pada kecepatan pem-
berian obat.
,._ kecepatan pendosisan K,
"rr-m (1-11)
Semakin kecepatan pendosisan mendekati kecepatan
eliminasi maksimal (V),suku penyebut akan makin men-
dekati no[ dan C* akan meningkat secara tidak proporsi-
onal, Karena volume disfdbusi obat tidak dipengaruhi
oleh kejenuhan metabolisme, bersihan dan kecepatan
relatif eliminasi obat akan menurun seiing peningkatan
konsentrasi; oleh sebab itu, kurva log C"-waktu menurun
dengan bentuk cekung sampai metaibolisme kembali
cukup takjenuh dan obat mengalami elininasi lintas per-
tama lagi. Jadi, konsep t,,, konstan tidak berlaku pada
metabolisme nonlinear pada rentang konsentrasi klinis
secara umum. Akibat dari perubahan kecepatan pen-
doslsan untuk obat yang memiliki metabolisme nonlinear
tidak dapat diprediksi karena keadaan tunak akan lebih
lambat tercapai, dan yang lebih penting lagi, efek yang
dihasilkan tidak proporsional dengan perubahan kecepat-
an pendosisan.
Rancangan dan Optimasi Regimen Dosis
/nfenslfas efek suatu obat berhubungan dengan konsen-
trasinya di atas konsentrasi efektif minimum, sedangkan
durasi efek ini menggambarkan lamanya waktu ketika
konsentrasi obat berada diatas nilai ini (Gambar 1-5).
Secara umum, pemahaman ini berlaku baik untuk efek
obat yang diinginkan maupun yang tidak diinginkan (efek
merugikan), dan akibatnya, muncul jendela terapi yang
menggambarkan rentang konsentrasi yang menimbulkan
efek tanpa adanya tokslsfas yang tidak diharapkan,
Pemahaman yang serupa juga berlaku pada pemberian
obat berulang untuk terapi jangka panjaing, dan pe-
mahaman ini menentukan jumlah dan frekuensi obat
harus diberikan untuk mecapai efek terapi yang optimal.
Secara umum, bafas bawah dari rentang terapeutik ini
kurang-lebih sama dengan konsenfrasi obat yang mem-
berikan separuh kekuatan efek terapi terbesar yang
memungkinkan, dan batas atasnya adalah suatu nilai
ketika tidak lebih dai 5-10% pasien merasakan efek
toksik. Untuk beberapa obat, hal ini berafti bahwa batas
atas tidak lebih dari dua'kali batas bawahnya. Tentu saja
ada kasus-kasus teftentu ketika pasien akan mendapat-
kan keuntungan lebih dari obat yang diberikan melebihi
rentang terapinya, sementara pasien lain dapat.merasa-
kan foksrslfas ketika diberikan obat dalam jumlah yang
jauh lebih rendah (misalnya, digoksin)
Untuk sejumlah obat teftentu, beberapa efeknya
dapat ditentukan denga mudah (misalnya, tekanan darah,
12 secIAN I Prinsip umum

MEC untuk respons

yang tidak diinginkan

C) Jendela
(u terapeutik
,o
o
-v
o
uJ

Masa tenggang

GAMBAR 1-5 Karakteristik temporal efek obat dan hubungannya dengan jendeta terapeutik (misatnya, dosis
tunggal, pemberian orar. Masa tenggang terjadi sebelum konsentrasi obat plasma (Co) melebihi konsentrasi efektif
minimum (MEC) untuk efek yang diinginkan. Setelah teqadi onset respons, inlensitas eiek meningkat seiring dengan
absorpsi dan distribusi obat secara kontinu. Efek ini mencapai puncak, setelah saat eliminasi obat menyebabkan
penurunan pada Co dan ntensitas efek, Efek akan menghilang ketika konsentrasi obat berada di bawah ViC. paOa
dasarnya. durasi kerja obat ditentukan oleh periode waktu ketika konsentrasi melebihi MEC. MEC yang ada menunjukkan
tiap respons obat yang tidak diinginkan, dan jika konsentrasi obat melebihi MEC, akan terjadi toksisitas. iujuan
terapeutiknya adalah untuk mencapai dan mempertahankan konsentrasi di dalam jendela terapeutik untuk mendapaikan
respons yang diinginkan dengan toksisitas yang minimum. Respons obat di bawah MEC untuk efek yang diinginkan akan
bersifat subterapeutik; di atas [/EC untuk efek yang tidak diinginkan, probabilitas terjadinya toksisitasikan-meningkat.
Peningkatan atau penurunan pemberian dosis akan menaikkan atau menurunkan kurva respons pada skala inteniitas
dan digunakan untuk memodulasi efek obat. Peningkatan dosis juga memperpanjang durasi keja obat, tetapi dengan
risiko peningkatan kecenderungan timbulnya efek yang tidak diinginkan. Kecuali jika obat bersifat nontoksik (misalnya,
penisilin), peningkatan dosis bukan merupakan stralegi yang berguna untuk memperpanjang durasi kerja. Daripjda
meningkatkan dosis, lebih baik diberikan tambahan dosis dengan jarak waktu yang diatur untuk memelihara konsentrasi
di daiam jendela terapeutik. Daerah di bawah kurva konsentrasi obat dalam darah-waktu (daerah di bawah kurva, atau
AUC, berwarna abu-abu) dapat digunakan untuk menghitung bersihan (/lhaf Persamaan 1-5) untuk eliminasi orde
pertama. AUC juga digunakan untuk mengukur bioavailabilitas (dinyatakan 100% untuk obat yang diberikan
secara
intravena). Bioavailabllitas akan menjadi <100% untuk obat yang diberikan secara oral. Hal ini terutama disebabkan
absorpsi yang tidak lengkap serta metabolisme lintas-pertama dan elrminasi. Jadi, tujuan terapeutiknya adalah untuk
mempertahankan kadar obal dalam keadaan tunak di dalam jendela terapeutik. Penerapan pemantauan farmakokinetik
dalam pengobatan pada kasus ketika rndeks terapeutik obat yang sempit merupakan hal yang sangat bermanfaat karena
keberhasilan terapi berhubungan dengan kadar obat target dalam darah pada keadaan tunak.

gula darah) dan hasil pengukuran ini dapat digunakan
untuk mengoplrmasi dosis menggunakan pendekatan
trial-and-error. Bahkan untuk kasus-kasus yang ideal,
muncul isu-isu yang berkaitan dengan kuantitas obat,
seperti berapa kali dosis diubah dan berapa besarnya.
Hal ini biasanya dapat ditentukan dengan peraturan
sederhana sepefti yang telah dijelaskan sebelumnya
(misalnya, mengubah pendosisan tanpa melebihi 50%
dan tidak lebih sering dari tiga sampai empat kali nilai
waktu paruh). Selain itu, beberapa obat memilikitoksisitas
akibat dosis yang sangat rendah sehingga diharapkan
memiliki efikasi maksimum. Untuk obat-obat ini, pem-
*
berlan dosis diatas kebutuhan rata-rata akan menjamin
efikasi terapi (jika memungkinkan) dan memperlama
waktu kerja obat. Strategi "dosis maksimal" sepefti ini
khususnya diterapkan pada penisilin.
Akan tetapi, pada sebagian besar obat, efek yang
dihasilkan sulit untuk diukur (atau obat diberikan untuk
profilaksis), foksisltas dan kecilnya efikasi menjadi bahaya
potensial, atau indeks terapi obat sempit. Pada kondisi
sepefti ini, dosls harus sesuaikan dengan hati-hati, dan
dosisnya lebih dibatasi o/eh foksrslfas dibandingkan oteh
efikasi.
DOSIS PEMELIHARAAN
Pada sebagian besar situasi klinis, obat-obat diberikan
dalam serangkaian dosis berulang atau diberikan sebagai
infus kontinu untuk mempeftahankan konsentrasi keada-

an tunak obat berkaitan dengan iendela terapinya. Tuiuan
utama darihal ini adalah mendapatkan perhitungan dosis
pemeliharaan yang sesuai. Untuk mempeftahankan ke-
adaan tunak yang ditentukan atau konsentrasi target,
kecepatan pemberian obat diatur sehingga kecepatan
obat masuk sama dengan kecepatan keluarnya. Hubung'
an tersebut dinyatakan di sini dalam konsentrasi target:
Kecepatan pendosisan = C target.CLiF (1-12)
Jika dokter telah menentukan konsentrasi obat datam
plasma dan mengetahui bersihan serta bioavailabilitas
obat tersebut pada pasien teftentu, dosls yang tepat dan
interval pendosisannya dapat dihitung.
lnterval Pendosisan untuk Dosis Berjeda
Secara umum, adanya fluktuasi yang besar dalam
konsentrasl obat antardosis sang at tid ak diingi nkan. Jika
obat diabsorpsi dan didistribusi secara /angsung, fluktuasi
konsentrasi obat antardosis akan dipengaruhi sepenuh-
nya oleh t,,, eli minasi obat. Jika interval pendosisan f dl-
tentukan sama dengan t,,r, fluktuasi total akan meniadi
dua kali lipatnya; umumnya hal ini merupakan perbedaan
yang dapat diteima.
Peftimbangan farmakodinamik dapat memengaruhi
hal tesebut. Bagi obat-obat dengan indeks terapi sempit;
konsentrasi maksimal dan minimal yang muncul pada
interval pendosisan sebaiknya ditentukan. Konsentrasi
keadaan tunak minimal (Cr, min) dapat ditentukan
dengan Persamaan (1 -1 3) :
n F dosis/V*
C,,,,n =ffi exP(-kl) (1-13)
nilai k (0,693) dibagi dengan harga t,,rdan T menghasilkan
intenral pendosisan. Suku exp(kT) merupakan fraksi dari
dosis terakhir (setelah dikoreksi dengan bioavailabilitas)
yang masih ada dalam tubuh pada akhir interval dosis.
DOSIS MUATAN
Dosis muatan adalah dosis tunggal atau serangkaian
dosis yang diberikan pada onset terapi dengan tuiuan
untuk mencapai kosentrasi target dengan cepat. Besar'
nya dosls muatan yang sesuai:
Dosis muatan = C, target.Vr./F (1 - 14)
Dosis muatan mungkin diperlukan jika waktu yang di-
butuhkan untuk mencapai keadaan tunak (dan efikasi)
dari pembeian obat dengan kecepatan konstan (empat
kali waktu paruh) relatif panjang dibandingkan yang di-
butuhkan oleh kondisi yang sedang ditangani, seperli
pada kasus aritmia dan gagaljantung.
Penggunaan dosis muatan juga memiliki beberapa
kerugian bermakna. Pasien akan langsung terpapar oleh
BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinamika 13
konsentrasi toksik suatu obat yang akan memerlukan
waktu lama untuk berkurang (aftinya, memiliki t,,, pan-
lang). Dosls muatan umumnya diberikan dalam jumlah
besar, dan seing kali diberikan secara parenteral dan
cepat; hal ini bisa berbahaya jika efek toksik muncul
sebagai hasil dari kerja obat pada tempaltempat yang
cepat menjadi setara dengan konsentrasi plasma yang
tinggi. Oleh karena itu, sebaiknya bagi dosls muatan.
menjadi beberapa fraksi dosls yang lebih kecil untuk
diberikan pada waktu-waktu terlentu, atdu berikan dosis
muatan melalui infus intravena kontinu selama beberapa
waktu menggunakan pompa infus terkomputerisasi.
Pemantauan Terapi Obat
Penggunaan utama konsentrasi obat terukur (saat ke-
adaan tunak) adalah untuk memastikan perkiraan CL/F
bagi pasien yang dirawat [menggunakan Persamaan
(l-i0) yang disusun ulang di bawah inil:
CLlF(pasien)
= kecepatan pendosisan/C.* (terukur) (1 - 1s)
Perkiraan CL/F 6aru dapat digunakan dalam Per'-
samaan (1-12) untuk mengatur dosis pemeliharaan
untuk mencapai konsentrasi target yang diinginkan.
FARMAKODINAMIKA
MEKANISME KERJA OBAT DAN
HUBUNGAN ANTARA KONSENTRASI
DAN EFEK OBAI
Farmakodinamika-ilmu tentang efek biokimia dan
fisiologis dari suatu obat serta mekanisme kerjanya-
dapat memberikan dasar-dasar dari penggunaan obat
yang rasional serta perancangan obat baru dan bagus.
Mekanisme Kerja Obat
Efek sebagian besar obat dihasilkan dali intelaksinya
dengan komponen makromolekular tubuh organisme.
Interaksi ini mengubah fungsi dari komponen-kompo-
nen yang berkaitan sehingga memulai perubahan bio-
kimia dan fisiologi sebagai respons dari obat. Pengertian
reteptzr mengarah pada komponen dari organisme yang
berinteraksi dengan obat.
Reseptor Obat
Kelas terpenting dari reseptor obat kebanyakan di-
bentuk oleh protein. Contohnya meliputi resptor untuk
hormon, faktor pertumbuhan, faktor tlanskripsi dan
14 secIAN I prinsip Umum
neurotransmiter; enzim-enzim untuk metabolisme atau
jalur pengatulan penting (misalnya, dihidrofolat reduk-
tase, asetilkolinesterase, dan nukleotida siklik fosfo-
diestelase); protein yang terlibat dalam proses transpor
(misalnya, Na*, K*-AfPase); glikoprotein tersekresi
(misalnya, tVnts); dan protein struktural (misalnya,
tubulin). Sifat pengikaran spesifik dari konstituen sel
lainnya juga dapat digunakan untuk tujuan rerapi.
Oleh karena itu, asam nukleat merupakan reseptor
obat yang penting, khususnya untuk senyawa kemo-
terapi kanker.
Suatu kelompok reseptor obat yang paling penring
tersusun atas protein yang normalnya berfungsi sebagai
reseptor untuk ligan pengarur endogen. Banyak obat
bekerja pada reseptor fisiologis tersebut dan bersifat
sangat selektif karena resepror-reseptor fisiologis'rer-
spesialisasiuntuk mengenali dan merespons masing-
masing molekul pensinyal secara sangat selektif. Obat
yang berikatan dengan reseptor' fisiologis dan mem-
punyai kerja yang sama dengan senyawa pensinyal
endogen disebut dengan agonis. Obat lain, antagonis,
belikatan dengan resepror tanpa efek khusus, tetapi
ikatan telsebut menghalangi pengikatan senyawa endo-
gen. Senyaw a yang hanya separuh efektif sebagai agonis,
berapa pun dosis yang diberikan, dinamakan agonis
parsial; obat yang menstabilkan resepror. dalam bentuk
tidak aktifnya dinamakan agonis inuers (Gambar 1,6).
Kekuatan dari interaksi reversibel anrara obat dan
reseptornya, sebagaimana dilihat dari konstanta disosia-
sinya, disebut dengan afnitas yang saru terhadap yang
lainnya. Afinitas obat baik pada reseptornya maupun
aktivitas intrinsiknya ditentukan oleh str-utur kimia
obat cersebu
TEMPAT KERJA OBAT DALAM SEL Obat bekerja
dengan cara memengaruhi aktivitas reseptornya. Bagian
tempat obat bekerja dan besarnya kerja ter.sebut di,
tentukan oleh lokasi dan kapasiras fungsional reseptor-.
Oleh sebab itu, lokalisasi selektif dari kerja obat pada
suatu organisme tidak selalu rergantung pada distribusi
selektif obat. Jika suatu obat bekerja pada r-eseptor yang
memiliki fungsi yang umum pada semua sel, efek obai
tersebut akan menyebar secara luas. Apabila fungsi ini
merupakan suaru yang vital, obat tersebut dapat menjadi
sulit atau berbahaya untuk digunakan. Namun, obat
seperti itu dapat memiliki fungsi klinis yang penring.
Jika suatu obat berinteraksi dengan resepror yang
khas untuk beberapa sel yang terdeferensiasi, efeknyi

200 R; $DR,
's
o
D
€ zoo DRi <'\ PP"
e.
<4

E roo D
a_
q DR1 + DR"
qo
S50
Or
D
F-
DRi 4 Ra

Log [Obat]

GAMBAR 1-6 Pengaturan aktivitas reseptor oleh obat yang selektif terhadap konformasi. Garis ordinat
menunjukkan beberapa aktivitas reseptor yang dihasilkan oleh R,, konformasi reseptor aktif (misalnya, stimulasi
adenilil siklase). Jika sualu obat D terikat secara selektif dengan R,, obat akan menghasilkan respons maksimal,
Jika D memiliki afinitas yang sama terhadap 8,dan R,, D tidak akan mengganggu kesetimbangan antara R dan R,
sehingga tidak akan memiliki pengaruh pada aktivitas netto; D akan terlihat sebagai senyawa tidak aktif. Jika obai
secara selektif berikatan dengan R,, jumlah akhir R" dapat diabaikan. Jika D dapat berikatan dengan reseptor pada
konformasi aktif R" tetapi juga berikatan dengan reseptor yang tidak aktif R, dengan afinitas yang lebih rendah, obat
akan menghasilkan respons parsial; D akan menjadi agonis parsial. Jika terdapat R, yang cukup untuk menghasilkan
kenaikan respons basal tanpa adanya ligan (aktivitas konstitutif bebas agonis), ikatan obat dengan akan (
menurunkan aktivitas; D akan bertindak sebagai agonis invers. Agonis invers berikatan secara selektif dengan
bentuk tidak aktif dari reseptor dan mengubah kesetimbangan konformasinya ke arah bentuk tidak aktif. Pada sistem
yang tidak memiliki aktivitas tidak konstitutif, agonis invers akan bertindak sebagai antagonis kompetitif. Reseptor
yang memiliki aktivitas konstitutif dan sensitif terhadap agonis invers mencakup reseptor benzodiazepin, histamin,
opioid, kanabinoid, dopamin, B-adrenergik, kalsitonin,bradikinln, dan adenosin.

akan lebih spesifik. Secara hipotesis, obat yang ideal
akan memberikan efek terapi melalui suatu cara ter-
sendiri. Efek samping dapat diminimalisir tetapi
mungkin toksisitasnya tidak. Obat-obat tipe ini dapat
juga sangat berbahaya jika fungsi yang terdeferensiasi
merupakan fungsi yang vital. Bahkan jika kerja urama
obat dilokalisasi, efek fisiologis obat yang dihasilkan
masih bisa menyebar.
Reseptor untuk Molekul Pengatur Fisiologi
Dua fungsi reseptor, pengikatan ligan dan propagasi
pesan (yaitu, pensinyalan), menunjukkan adanya
domain-domain fungsional dalam reseptor: domain
pengihat ligan dan domain efehtor. Fungsi dan stuktur
dari kedua domain tersebut sering kali dapat ditentukan
dari struktur protein reseptor beresolusi tinggi dan
dengan analisis sifat-sifat dari reseptor yang sengaja
dimutasi.
Kerja pengaturan dari resepror dapat digunakan se-
cara langsung pada target sel, protein efehtor, atau dapat
disampaikan oleh molekul pensinyal peranrara yang
dinamakan transduser. Reseplor target sel, dan molekul
perantara apa pun disebut dengan sistem reseptor-efektor
alau jalur sinyal-transdulsi. Seringkali, protein efektor
sel proksimal bukan merupakan target fisiologi utama,
melainkan hanya merupakan enzim atau protein pem-
bawa yang membuat, memindahkan, arau mendegra-
dasi metabolit kecil (misalnya, nukleotida siklik atau
inositol trifosfat) atau ion (misalnya Ca2.) yang dikenal
sebagai second messenger. Second messenger dapat ini
berdifusi ke dalam daerah di dekar tempar ikatannya
dan membawa informasi ke bermacam-macam target,
yang dapat merespons secara simultan pada resepror
tunggal yang mengikat sebuah molekul agonis. Sekali-
pun .second rnessenger ini awalnya dianggap sebagai
molekul yang bebas berdifusi ke dalam sel, difusi dan
kerja intraselulernya didesak oleh lokalisasi yang selektif
terhadap kompartementasi dari kompleks terminasi
sinyal reseptor-transduser-efektor yang dibentuk dari
interaksi protein-lipid dan protein-protein.
Reseptor sefta protein transduser dan efektornya juga
berlindak sebagai pengumpul iniormasi sebagaimana
mereka mengkoordinasi sinyal dai berbagai ligan dengan
sesamanya dan dengan al<tivitas metabolisme sel S/at
penting dai reseptor fisiologis yang membuat kompleks ini
menjaditarget yang sempuma bagi obat adalah karena
kompleks ini dapat mengkatalisis. Sifat katalisis dari
resepfor sudah sangat jelas jika reseptor itu merupakan
suatu enzim, namun semua resepforflslologis sesungguh-
nya merupakan katalis, Sebagai contoh, ketika sebuah
molekul agonis berikatan dengan reseptor yang berupa
saluran ion, ratusan ribu sampaijutaan ion akan mengalir
BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinamika 15
melalui saluran tersebut tiap detik. Serupa dengan hal
tersebut, sebuah molekulhormon steroid berikatan dengan
reseptornya dan menginisiasi transkripsi banyak salinan
n-RNA teftentu sehingga pada gilirannya dapat meng-
hasilkan lebih banyak lagi salinan protein tunggal.
RESEPTOR FISIOLOGIS: FAMILI STRUKTURAL DAN
FUNGSIONAL Reseptor bagi molekul pengatur fisio-
logi dapat dibedakan menjadi beberapa kelompok
fungsional yang anggotanya memiliki kesamaan meka-
nisme kerja dan kemiripan struktur molekul (Gambar
1-7). Untuk setiap superfamili reseptor, sekarang ini
ada cara untuk mempelajari stluktur domain peng-
ikatan ligan dan domain efektor serta bagimana peng-
ikatan agonis dapat memengaruhi aktivitas pengaruran
dari reseptor. Relatif sedikitnya mekanisme biokimia
dan format struktural yang digunakan untuk pensinyal-
an seluler didasa'rkan pada cara sel t".get m.nggabung-
kan sinyal dari berbagai reseptor untuk menghasilkan
respons aditif, berurut, sinergis, atau inhibisi saru sama
Iain.
Reseptor Sebagai Enzim: Reseptor Protein Kinase dan
Guanilil Siklase
Sejumtah besar reseptor dengan aktivitas enzim intrinsik
terdiri atas sel protein kinase permukaan sel, yang me-
ningkatkan efek pengaturannya dengan mernfosforisasl
bermacam-macam protein efektor pada bagian dalam
permukaan membran plasma. Fosforilasi protein merupa-
kan mekanisme umum untuk mengubah aktivitas biokimia
suatu efektor atau interaksinya dengan protein lafn, Ke-
banyakan reseptor yang merupakan protein kinase mem-
fosforilasi residu tirosin di dalam substratnya, Beberapa ..
reseptor protein kinase memfosforilasi residu serin atau
treonin. Reseplor protein kinase dengan struktur yang
paling sederhana tersusun atas domain pengikat agonis
pada permukaan ekstrasel membran plasma, suatu,
elemen perentang membran tunggal, dan domain protein
kinase dipermukaan dalam membran. Seing kalimuncul
befurapa variasi dari rancangan dasar ini, termasuk
penyusunan berbagai subunit dalam reseptor matang,
oligomerasi obligat dari reseptor berligan, dan penambah-
an berbagai pengaturan atau domain pengikat protein
pak domain protein kinase intraselyang memungkinkan
penyafuan reseptor berligan ini dengan molekul efektor
tambahan dan juga dengatn subsfral.
Famili lain dari reseptor, reseptor yang berhubungan
dengan protein kinase, memitiki domain enzimatik intra-
seluler yang sangat sedikit tetapi, dalam responsnya ter-
hadap agonis, mengikat atau mengaktifkan protein kinase
Iain pada permukaan sitoplasma dari membran plasma,
Untuk reseptor yang mengikat peptida-peptida nat-
riuretik atrial serta peptida guanilin dan uroguanilin,
16 mcreN I Prinsip umum
domain intraselulernya bukan protein kinase, melainkan
guanilil siklase yang mensrnlesis second messenger
guanosin monofosfat siklik (GMP siklik) yang dapat
mengaktifkan protein kinase yang bergantung GMP siklik
(PKG) dan dapat memodulasi aktivitas beberapa nukleo-
tid a fosfodie sterase sikl ik.
Pensinyalan Reseptor Teraktivasi Protease
Protease yang teftanam dalam membran plasma atau
terlarut dalam cairan ekstrasel (misalnya, trombin) dapat
memotong ligan atau reseptor di permukaan sel baik
untuk memulai ataupun menghentikan penghantaran
sinyal, Agonis-agonis peptida sering kali drproses o/eh
proleollsrs agar menjadi aktif di reseptornya. Penargetan
pengaturan profeolrsls pada mekanisme reseptor telah
menghasilkan strategi terapi yang sukses, sepefti peng-
gunaan inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE)
untuk pengobatan hipertensi (lihat Bab 30 dan 32) dan
generasi dari obat antikoagulan baru yang bekerja pada
trombin (ihaIBab 54).
Saluran lon
Resepfor bebe rapa neurotransmiter membentuk saluran
bergantung-agonis yang selektif terhadap ion dalam
membran plasma, dinamakan saluran ion berpintu-ligan
atau saluran yang digerakan oleh reseptor, yang meng-
hantarkan sinyal dengan cara mengubah potensial mem-
bran atau komposrsl ionik sel. Kelompok ini mencakup
reseptor nikotinik kolinergik, reseptor asam y-amino-
butirat A (GABA), dan reseptor-reseptor untuk glutamat,
aspaftat, dan glisin (lihat Bab9, 12 dan 16). Semua
reseptor tersebut merupakan protein multisubunit, de-
ngan masing-masing subunit diduga merentang membran
plasma beberapa kali. Penggabungan subunit secara
slmefris memungkinkan tiap subunit untuk membentuk
segmen dinding saluran, atau pori, dan antuk mengatur
pembukaan atau penutupan saluran sesuai keperluan.
Pengikatan agonis dapat terjadi pada subunit teftentu
yang dapat ditunjukkan lebih dai sekali dalam multimer
yang dikelompokkan (misalnya, reseptor asetilkolin Nko-
tinik) atau mungkin diberikan oleh sebuah subunit ter-
pisah dari saluran terkelompok tersebut, sepefti pada
kasus resepfor sulfonilurea (SUR) yang berikatan dengan
saluran K (Kru) untuk mengatur saluran K tergantgg-
AIP (lihat Bab 60). Obat yang juga membuka saluran
tersebut (minidoxil) digunakan sebagai relaksan otot
polos vaskular. Saluran yang dioperasikan oleh reseptor
juga diatur oleh aktivitas termediasi reseptor lainnya,
seperti aktivasi protein kinase akibat aktivasi reseptor
terkopel-proteinG (GPCR) (lihal pembah asan berikutnya).
Fosforisasl protein saluran pada satu atau lebih sub-
unitnya dapat menybabkan aktivasi atau inaktivasi ber-
gantung pada saluran dan sifatfosforilasi,
Reseptor Terkopel.Protein G
Suatu superfamili reseptor yang bekerja untuk banyak
target obat berinteraksi dengan protein pengatur pengikat-
GTP heterotrimerik yang dikenal_sebagal protein G.
Protein G merupakan transdusersinyal yang menyampai-
kan informasi (yakni, pengikatan agonis) dari reseptor ke
satu atau lebih protein efektor. Resepfor terkopel-protein
G (G Protein-Coupled Receptor, GPCR) mencakup se-
jumlah amin biogenik, eikosanoid dan beberapa protein
pensinyalanlipid, hormon peptida, opioid, asam amino
sepefti GABA, sefta banyak peptida dan ligan protein
lainnya, Efektor yang diatur protein G mencakup enzim:
enzim seperti adenilil srk/ase, fosfolipase C fosfodies-
terase, dan saluran ion membran plasma yang selektif
untuk Ca2' dan K (Gambar 1-7). GPCR merupakan
target dai banyak obat karena jumlah dan fungsi penting-
nya; hampir setengah obat nonantibiotik ditujukan lang-
sung ke reseptor yang menyusun famili gen ketiga ter-
besar di tubuh ini.
GPCR merentang membran plasma sebagai
sebuah berkas yang terdiri atas tujuh a-heliks. Protein
G, tersusun atas subunit a pengikat GTP, yang mem-
berikan pengenalan speslfik oleh reseptor dan efektor,
beserfa subunit dimer B dan y yang dapat memberikan
baik lokalisasi membran protein G (misalnya, melalui
miristoilasi) maupun pensinyalan langsung sepefti akti-
vasi saluran penyearah masuk K (GIRK) dan tempat
pengikatan untuk reseptor protein G kinase (GRK),
berikatan dengan sisl slfop/asmik dari reseptor yang
meningkatkan pengikatan GTP ke subunit a protein G.
GTP mengaktifkan protein G yang selanjutnya akan
mengaktifkan protein efektor. Protein G dapat tetap aktif
hingga menghldroilsis ikatan GTP menjadi GDP. Aktivasi
subunit G"oleh GTP dapat membuat subunit fersebul
mengatur protein efektor dan mengendatikan pelepasan
subunit G yang iuga dapat mengatur efektor (misalnya,
*,
saluran K), dan yang pada akhirnya bergabung kembali
dengan G, berligan-GDP sehingga mengembalikan
sisfem ke tingkat basal.
Pusat efek banyak GPCR adalah pelepasan Ca2'
dari simpanan intraseluler. Sebagal contoh, reseptor a
untuk norepinefrin mengaktivasi Gn khusus untuk aktivasi
fosfo/rpase Cu. Fosfolipase Cu(PLC) merupakan enzim
terikat-membran yang menghidrolisis fosfolipid mem-
bran, fosfatidilinositol-4,S-bisfosfat, untuk menghasilkan
inositol-1 ,4,5-trifosfat (lP dan lipid, diasilgliserol. lP
) rber-
ikatan dengan reseptor pada kanal-kanal yang melepas-
kan Ca2'didalam simpanan Ca2t peka-lPrpada retikulum
endoplasma, yang memicu pelepasan Ca2' dan secara
cep at me ningkatkan [Ca2' ],. Pe ningkatan [Ca2' ], bersif at
sementara dikarenakan ambilan kembalinya yang besar
ke dalam tempat penyimpanan. Ca2r dapat berikatan
 BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinamika 17

Reseptor Sebagai Enzim

Pensinyalan Reseptor Terkopel-Protein G ' Pengikatan Ligan
lnsulin ANP
EGF BNP Sitokin
FGF CNP Neurobopik
cuanilan lnterforon y
cPcRl
Agonis Efektor

FA.
Reseptor
untuk amin
biog€nik, peptida,
protoin Wnt
eikosarioid asotil- crp
fuLq@ GDP Efektor
Diatu oleh subunil Ga Aktivitas katalitik
kolin (m) I adenilil siklase tirosin kinase
prbtein adhosi, tircsin fosfatase
lad€nilil silkaso
odoran dan foton Scaffolding 1 fosfolipase CP serin/treonin kinase
, Protein G B-ar€stin
kav€olin
Diatu oleh subunit GPI guanilil siklas€
Dikldsifikasikan oleh Arus Krn
kohposisi subunrt s
GKAP Reseptor Pelepasan Kalsium
SNARF
Pengaturan
Komponen Enzim
substrat efeKor sinbse NO
prctein kinase mi6in Entiai p€ndok
kinase
fosfoprot6in fosfatas€
fosfodiesterase
caMK ll $R 6 t1ca2*1,
kalsinsurin
fosfodieslems6 Ca2+ untuk
Saluran ion Kontraksi
,tHo$- otot lurik melintang
' Ligan fid$*
Asetilkolin (N)
Asam amino -> kontraksi
Serotonin (5HT3) otot polos
Asam y-aminobutirat {GABA)

Reseptor yang Mengatur Transkripsi Nukleus

bagian luat
qts*$l$, t:d$..
Saluran yang Diatur
oleh Potensial
Membran
Substrat
Saluran
Na+
Sifoso/
,."f$:i,rc\ff$
Na+ bemintu voltase
ca2+ R+ beDintu
l,nJ{,,.?,1",n,*di. \\\ i\),*0,,,,uJ/ ej
'yansberubgf/
TRP borpintu nukleotjda
siklik
ATP
Ca2+
ca2+/Kalmodulin
Nukleotida siklik
\gy' iwl
Nibosilasi NO

GAMBAR 1.7 Motif struktural reseptor fisiologis dan hubungannya dengan jalur pensinyalan. Diagram
skematik tentang perbedaari mekanisme untuk kendali fungsi sel oleh reseptor senyawa endogen yang bekerja
melalui permukaan sel atau pada tempat penyimpanan kalsium atau dalam nukleus. Penjelasan terperinci
untuk jalur pensinyalan ini diberikan di dalam teks yang berkaitan dengan kerja terapeutik obat yang
remengaruhi ja.ur-jalur ini,

dengan dan secara langsung mengatur kanal-kanal ion slfas kompleks terhadap protein G serta mengatursensi-
(misalnya, kanal K teraktivasi-Ca2* yang berkonduktans tivitas reseptor terhadap fosforisasl oleh reseptor kinase
besar). Ca2r juga dapat berikatan dengan kalmodulin; dan pengikatan arestin, yang merupakan proses penting
selanjutnya, kompleks Ca2'-kalmodulin yang terbentuk untuk menghentikan kerja agonis dan melepaskan resep-
dapat memodulasi berbagai efektor, termasuk kanal- tor dari permukaan sei, Dimerlsasi iuga dapat memung-
kanalion (misalnya, kanal K teraktivasi-Ca2r yang ber- kinkan pengikatan reseptor dengan piotein pengatur
konduktans kecil) dan enzim-enzim seluler (misalnya Iainnya, seperti faktor transkripsi. Dengan demiktan,
protein bergantung-Ca2r -kalmodulin kinase dan PDE). slsfem reseplor protein G-efektor merupakan iaringan
lnteraksi reseptor-ligan saia tidak dapat mengatur interaksi konvergen dan divergen yang kompleks yang
semua penslnyalan GPCR. Sekarang meniadi ielas melib atka n pen gko plin g an b aikresepfor-resep tor mau pu n
bahwa GPCR mengalami baik homo- maupun hetero- reseptorprotein G dan memberikan pengaturan fungsi
dimerisasi, dan mungkin oligomerisasi. Heterodimerisasi sel yang sangat serbaguna,
dapat terjadi pada unit reseptor dengan sifat farmakologi
Faktor Transkripsi
y ang be rbe d a dib an d i ngkan d e n g an re se pto r ind ivid u al nya

masing-masing. Beberapa bukti menuniukkan bahwa Resepfor untuk hormon-hormon steroid, hormon tiroid,
dlmerisasl reseptor dapat mengatur afinitas dan speslfl- vitamin D, dan retinoid merupakan protein pengikat-DNA
18 necuNI Prinsipumum
larut yang mengatur proses fransknpsl gen-gen tertentu'
Reseptor yang befungsi sebagai hetero dan homodimer
dengan protein sel yang homolog ini, tetapi dapat diatur
juga oleh oligomerasi tingkat tinggi dengan modulator
Iainnya, seringkali berikatan dengan protein modulator
tersebuf dalam sitoplasma sehingga membuatnya dalam
keadaan tidak aktif, Lokasi pengaturan dalam DNA,
tempat pengikatan agonis spesiflk terhadap reseptor:
sekuens dari "elemen respons glukokortikoid," dengan
hanya sedikit vaiasi, berasosiasi dengan tiap gen res'
pons glukokortikoid, sedangkan "elemen respons tiroid'
memberikan aksi yang speslfik terhadap reseptor inti
hormon tiroid.
SECOND MESSENGER SITOPLASMA
lkatan suatu agonis dengan reseptor menyediakan pesan
pertama pada transiduksi sinyal ke efeldor untuk meme-
ngaruhi fisiologi se/. Pesan peftama akan memicu sel
untuk memproduksi atau memobilisasi second messen-
get, yang akan menginisiasi pensinyalan seluler melalui
jatur biokimi a te rte ntu. Siny al-siny al flslo/ogls teintegrasi
di dalam se/ sebagal akibat dari interaksi antar dan se'
sama jalur second messenger. Dibandingkan dengan
jumlah reseptor dan protein pensinyal sitosolik, hanya
terdapat sedikit second messenger sifop/asm a yang telah
diketahui. Akan tetapi, slnfesis atau pelepasan dan degra-
dasi atau ekskresl second messenger mencerminkan
aktivitas dai banyak ialur. Beberapa second messenger
yang telah diteliti dengan baik adalah AMP siklik, GMP
siklik, ADP+ibose siklh
Ca2r, inosrtol fosfat, diasilgliserol
dan nitrogen monoksida (NO). Second messenger rneme-
ngaruhi safu sarna lain baik secara langsung, dengan
mengubah metabolisme messenger lainnya, maupun
secara tidak langsung, dengan berbagi target intrasel'
Pola dari jalur pengaturan ini membuaf se/ merespons
agonis, sendii atau dalam kombinasi, dengan susunan
second messenger slfop/asm a dan respons teintegrasi'
AMP siklik
AMP siklik, prototipe dari second messenger, dlsinfesls
ot eh ad e nitit sikl ase dibaw ah ke n d ali G P CR ; stim u I asi n y a
dimediasi oleh G, dan dihambat oleh G,. Terdapat
sembilan isoform adenilil siklase (AC) teikat membran.
AC terikat-membran merupakan glikoprotein 120 kDa
yang memiliki enam heliks perentang-membran ; dan dua
domain sitoplasmik besar, AC teikat-membran menun-
jukkan aktivitas enzim basalyang dimodulasioleh peng-
ikatan subunitq berligan-GTP dan protein G penstimulasi
dan penghambat (G" dan G). AC dikhtegorikan ber-
dasarkan pada kesamaan struktural dan perbedaan
regulasinya pada protein G subunit a dan $y, Ca2*,
protein kinase, serta keria dari diterpen forskolin. Berbagai
selyang berbeda akan merespons stlmu/us yang sama
dengan cara berbeda karena tiap isoform AC memiliki
dlstnbusl ke iaingan dan pengaturan sendiri-sendiri.
Pengaturan obat yang beinteraksi pada GPCR
sebagai agonis adalah untuk mempercepat peftukaran
GDP dengan GTP pada subunit o dariprotein G fersebut.
Setelah diaktivasi oleh a"-GTP, AC akan tetap teraktivasi
sampal a, menghidrolisis ikatan GTP meniadi GDP, yang
akan mengembalikan sisfem ke keadaan awal. AIdwasi
AC tunggal menghasilkan banyak molekul AMP siklik
yang selanjutnya dapat mengaktivasi PKA. AMP siklik
akan dieliminasi oleh kombinasl hldrollsis, dikatalisis oleh
nukleotid a siklik fosfodlesleras e, d an ekstrusi oleh p rotein
transporl membran plasma.
Fosfodiesterase
Fosfodlesferas e (PD E) di atur oleh tran skri psi te rkend al i
sepefti halnya o/eh second messenger (nukleotida siklik
dan Ca2') dan interaksi dengan protein pensinyal lain:ya.
PDE bertanggung jawab atas hidrollsls ikatan 3',S'losfo-
diester pada AMP siklik dan GMP siklik. PDE merupakan
supertamiliyang terdiri atas 11 subfamiliyang dibedakan
berdasarkan sekuens asam amino, spesifislfas subsfraf,
sifat farmakotogi, dan regulasi alosterik. Spesifsltas
subsfrat terhadap PDE meliputi enzim yang speslfik fer-
hadap AMP siklik, GMP siklik, dan keduanya. PDE me-
miliki peran yang sangat teratur yang penting untuk
mengendalikan jumlah AMP siklik dan GMP siklik intrasel.
Kepentingan PDE sebagai regulator pensinyalan dibukti-
kan dari pengembangan PDE sebagai target obat untuk
penyakilpenyakit seperii asma dan penyakit paru ob-
sfruksl kronis, penyakit kardiovaskular sepefti gagal
jantung dan penyakit arteri perifer aterosklerotik, gang-
guan neurologik, dan disfungsi ereksl.
GMP SiKIiK
GMP Siklik dibentuk oleh dua bentuk guanilil siklase (GC)
yang berbeda. NO menstimulasi guanilil siklase yang
dapat larut, dan peptida natriuretik, guanilin, dan entero-
toksin Escherichia coli sfabr/-p anas menstimulasi anggota
GC perentang-membran (misalnya, G C partikulat),
Kerja Nukleotida Siklik
Secara umum, AMP siklik belungsi dengan mengaktivasi
isoform-isoform protein kinase bergantung-AMP (PKA),
dan GMP siklikmengaktivasiPKG. Baru-baru ini, beberapa
kerja tambahan dai nukleotida siklik telah berhasil diielas-
kan besefta efek farmakologinya.
Protein Kinase Bergantung-Nukleotida Siklik
Holoenzim PKA terdiri dari dua subunit katalis (C) yang
terikat secara reversibel dengan dimer subunit regulatbr
(R). Holoenzim bersifat tidak ak tif. Pengikatan empat
molekul AMP siklik, dua AMP siklik pada tiap subunit R,

mendrsos/asl holoenzim, membebaskan dua subunit C
yang aldif sebagal katalis yang memfosforilasi residu
serin dan treonin dari profein substrat spesifik
Keragaman PKAada pada subunil R dan C. Kloning
molekul menunjukkan adanya isoform a dan B pada
kedua subunit pengatur PKAklasik (RI dan Rll), dan juga
tiga isoform subunit C: Ca, CB, dan Cy. Subunit R menun-
jukkan afinitas ikatan yang berbeda-beda pada AMP
siklik, menyebabkan aktivasi holoenzim PKA dengan
ambang yang berbeda-beda. Selain pemyataan diferen-
sial isoform R dan C dalam berbagai sel dan jaringan,
fungsi PKA dimodulasi oleh lokalisasi subseluler yang
dimediasi oleh protein pemeg ang-A-kinase (AKAP)
PKA dapat memfosforilisasi target fisiologis akhir
(enzim metabolik atau protein transpor) dan sejumlah
protein kinase sefta protein pengatur dalam berbagai
jalur pensinyAlan. Kelompok yang terakhi initermasuk
fakor-faktor transkripsi yang memungkinkan AMP siklik
mengatur ekspresi gen selain kejadian selular yang lebih
akut.
GMP siklik mengaldifkan protein Knase, PKG, yang
memfosforisasi beberapa subsfral yang sama dengan
PKAdan yang spesifikterhadap PKG. Tidak sepertiPKA,
PKG tidak berdlsosiasl saat mengikat GMP siklik. PKG
sekarang diketahui memiliki dua bentuk homolog. PKG I,
yang memiliki atom N terminal terasef/rsasl berikatan
dengan slfop/asma dan diketahui memilkidua isoform (la
dan lB). PKG ll, dengan atom Nterminalyangtermiristilasi,
berasosiasl dengan membran dan dapat dikelompokkan
oleh protein pemegang-PKG menggunakan cara yang
serupa dengan carp yang tetah diketahui untuk PKA.
Efek GMP siklik telrelevasi yang penting secara farma-
kologi mencakup modulasi aktivasi platelet dan regulasi
kontraksi otot polos.
Saluran Berpintu Nukleotida Siklik
Setain untuk mengaktifkan protein kinase, AMP siktik dan
GMP siklik juga mengikat dan mengatur secara langsung
aktivitas saluran kation membran plasma yang dikenal
sebagai saluran berpintu nukleotida siklik (cyclic nucleo-
tide-gated, CNG, channels). Saluran ion CNG telah di-
temukan di ginjal, testis, jantung dan SSP Saluran ini
membuka sebagai respons terhadap peagikatan lang-
sung nukleotida siklik intrasel dan berkontibusl pada
kontrol seluler atas potensial membran serta kadar Ca2*
intraset. Saturan ion CNG merupakan saluran yang mem-
bentuk pori-pori multisubunit yang memiliki kemiripan
struktural dengan saluran K berpintu volfase.
Kalsium
Pelepasan Ca2' ke dalam sitoplasma diperantarai oleh
berbagai saluran: Saluran membran plasma yang diatur
oleh protein G, potensialmembran, K atau Ca2* itu sendiri,
BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinamika 19
dan saluran dalam daerah yang terspesia/r'sasl pada
retikulum endoplasma yang membeikan respons pada
lPratau, dalam sel layak rangsang, pada depolaisasi sel
dan keadaan saluran pelepasan Ca2* dan penyimpanan
Ca2*-nya di dalam retikulum sarkoplasma. Ca2' dibuang
baik melalui ekstrusi (penukar Nar - Ca2\ dan Ca2r ATPase)
maapun melalui ambilan kembali ke dalam retikulun
endoplasma (pompa SERCA) Ca2* menyebarkan sinyal-
nya melalui protein yang lebih beragam dibandingkan
AMP siklik, termasuk enzim metabolik, protein kinase, dan
protein pengatur pengikatan Ca2r (misalnya, kalmodulin)
yang mengatur efektor akhir dan perantara lainnya yang
meregulasi proses-proses seluler yang sangat beragam
sepedl eksosliosrs neurofransmiter dan kontraksi otot,
Obalobat seperti klorpromazin (senyawa antipsikotik)
meru pakan inhibitor kal mod uli n.
Pengaturan Reseptor
Reseptor tidak hanya memulai regulasi peristiwa bio-
kimia dan fungsi fisiologis, tetapi juga menjadi subjek
berbagai kendali regulasi dan homeostatik. Kendali ini
meliputi regulasi sintesis dan degradasi reseptor melalui
berbagai mekanisme, modifikasi kovalen, penggabung-
an dengan protein peregulasi lainnya, dan/atau reloka-
lisasi dalam sel. Protein transduser dan protein efektor
diatur dengan cara yang serupa. Masukan yang me-
modulasi dapat berasal dari reseptor lainnya, secara
langsung maupun tidak langsung, dan reseptor hampir
selalu dihadapkan pada pengaturan umpan balik oleh
keluaran sinyalnya sendiri.
Stimulasi berkelan.iutan pada sel oleh agonis umum-
nya menghasilkan keadaan desensitisasl (disebut juga
sebagai adaptasi, resistensi atau regulasi-menurun) se-
hingga efek setelah pemajanan kontinu dan pemajanan
berikumya terhadap konsentrasi obat yang sama akan
hilang. Fenomena ini, disebut tahiflaksis,terjadi dengan
cepat dan sangat penting pada terapi; contohnya adalah
penurunan respons pada penggunaan berulang agonis
reseptor B sebagai bronkodilator dalam pengobatan
asma(lihat Bab 10 dan27).
Desensdrsasi dapat diakibatkan oleh ketidaksampaian
senyawa resepfor ke agonis atau dari reseptor teftentu
yang drsinlesls dan tersedia di permukaan sel (misalnya,
regulasi menurLtn pqda jumlah reseptof. Fosforilasi
reseptor oleh GPCR krnase speslfik (GRK) memainkan
peranan penting dalam memicu desnsrfrsasi yang cepat.
Fosofoilasi GPCR yang dimiliki oleh agonis oleh GRK
memfasilitasi pengikatan protein sitosolik bernama arestin
dengan.reseptornya sehingga melepaskan ikatan protein
G dengarl reseptor tersebut. B-arestin merekrut protein
seperti PDE4 (yang membatasi penghantaran sinyalAMP
siklik), dan protein lainnya sepefti klatrin dan Br-adaptin
20 secIAN I prinsip umum
. sehingga akan memicu sekuesfrasl reseptor dari mem-
bran (internalisasi) dan menyediakan sebuah "panggung"
yang memungkinkan pensinyalan tambahan.
D apat di pe rki rakan b ahw a supe rse nsitivitas
senyawa agonis senng terjadi setelah reduksi kronis
slrmu/asi reseplor Sfiuasi sepefti itu dapat terjadi, misal-
nya, setelah penaikan dari blokade reseptor yang dipen
panjang (contohnya, pemberian antagonis B+eseptor
dalam jangka waktu lama sepefti propranolol,lihat Bab
10) atau ketika denervasi kronik dari serabut pregangtion
menginduksi peningkatan pelepasan neurotransmiter per
denyut, yang mengindikasr'kan supersen titivitas neuronat
postganglionik Supersenslflvif as dapat pul a diakibatkan
oleh respons jaingan terhadap kondisi patologls, seperli
yang terjadi pada iskemia jantung dan yang terjadi kirena
sinfesls dan penggunaan reseptor baru di permukaan
miosit.
PENYAKIT AKIBAT MALFUNGSI RESEPTOR Per-
ubahan pada reseptor dah efektor pensinyalnya dapat
menjadi penyebab suaru penyakit. Hilangnya sebuah
reseptor pada suatu sistem pensinyalan yang sangat rer-
spesialisasi dapat menyebabkan gangguan fenotip yang
relatif terbatas, seperti defisiensi resepror androgin dan
sindrom insensitivitas androgen; lihatBab 58. Difisiensi
jalur pensinyalan yang digunakan secara luas memiliki
efek yang lebih luas pula, sepemi yang terlihat pada
miasqenia gravis dan beberapa bentuk diabetes melitus
yang resisten rerhadap insulin,. yang masing-masing
terjadi akibat habisnya resepror nikotinik kolinergik
secara autoimun (lihat Bab 9) atau resepror insulin
(lihatBab 60).
Ekspresl reseptor, efel<tor, atau protein kopling yang me-
nyimpang atau ektopik berpotensi menimbulkan super-
senslfiylfas, subsensifivllas, atau respons yang tak meng-
untungkan lainnya. Di antara hal-hal penting ini adalah
munculnya reseptor yang menyimpang sebagai produk
onkogen yang mengubah sel normal menjadi se/ ganas.
Sesungguhnya, semua jenis sisfem pensinyalan memiliki
pofensl onkogenik (Bab 51).
PENTINGNYA SUBTIPE RESEPTOR
Koning molekuler telah mempercepat penemuan subtipe
reseptor baru, dan ekspresinya sebagai protein rekom-
binan telah memudahkan penemuan obat yang selektif
terhadap subtipe reseptor, Reseplor yang berbeda na-
mun masih berkaitan dapat (namun tidak selalu) menun-
jukkan pola se/ekflvifas yang berbeda di antara ligan
agonis atau antagonis. Jika ligan selektif tidak diketahui,
reseptor secara umum disebut sebagai isoform dan
bukan sebagal subtipe. Namun, perbedaan antarkelas
dan subtipe reseptor sering berubah-ubah dan/atau
historikal. Reseptor a,, a, dan p berbeda satu sama lain
baik dalam hal selektivitas terhadap obat maupun dalam
te rh ad ap pengkoplingan ke protein G (secara berturut-turut Gr, G,
dan G ), tetapi a dan B dianggap kelas reseptor seriang-
kan a,dan ardianggap sebagai subtipe. Isoform reseptor
drn,ds dan a,rsedikit berbeda dalam sifat biokimianya,
walaupun drslnbusi jaingannya jetas berbeda. Subfrpe
reseptor adrenergik B f dan p, menunjukkan perbeda-
,, ,,
an baik dalam distribusi di jaringan maupun fosforitasi
oleg GRK dan PKA.
Perbedaan farmakologis di antara subtipe reseptor
dimanfaatkan secara terapeutik melatui pengembangan
dan penggunaan obat yang selektif terhadap reseptor
tertentu. Obat semacam itu dapat digunakan untuk mem-
peroleh respons yang berbeda dari jaringan yang sama
jika subtipe reseptor mencetuskan sinyal intraselutar
yang berbeda, atau untuk secara diferensialmemodulasi
sel atau jaringan berbeda yang mengekspresikan satah
satu subtipe reseptor. Peningkatan selektivitas obat pada
jaringan atau respons yang ditimbulkan oteh suatu jaring-
an tunggal dapat menentukan apakah keuntungan tera-
"peutik obat tersebut akan lebih besar dibandingkan efek
yang tidak diharapkan.
Kerja Obat yang Tidak Diperantarai oleh
Reseptor
Beberapa efek obat tidak muncul melalui resepror
makromolekul, seperti terapi penetralan asam lambung
oleh basa (antasid). Obat seperti manitol bekerja berl
dasarkan sifat kolegatif, meningkatkan osmolariias dari
berbagai cairan tubuh dan menyebabkan perubahan
distribusi air sehingga menyebabkan diuresii, katarsis,
penambahan volume yang bersirkulasi dalam kompar-
temen vaskular, atau pengurangan edema sercbaI (lihat
Bab 28). Pemberian senyawa pengikat kolesterol secara
oral ,(misalnya, resin holestiramin) dapat digunakan
untuk menurunkan absorpsi kolesterol dari makanan.
PENGUKURAN INTERAKSI OBAT-
RESEPTOR DAN EFEKYANG
DITIMBULKAN
Farmakologi Reseptor
Teori pendudukan reseptot yang menganggap bahwa
respons berasal dari reseptor yang diduduki oleh obat,
memiliki hukum aksi massa sebagai dasar. Hubungan
dasar dari farmakologi resepror adalah kurva doiis-
respons, sebuah gambaran dari efek suaru obat sebagai
fungsi dari konsentrasinya pada kompartemen resepror.
 BAB I Farmakokinetika dan Farmakodinamika 21

E
.E
I
(\t
too 100

o
550
o
*50
o
o)
x.
s0 0
Log [A]

Gambar 1-8 Respons bertingkat yang dinyatakan sebagai fungsi dari konsentrasi obat A yang ada pada
reseptornya. Bentuk hiperbola pada kurva Gambar A menjadi sigmoid ketika diplotkan secara semilogaritmik,
seperli pada Gambar B. Konsenlrasi obat yang menghasilkan 50% dari respons obat maksimal mengukur aktivitas
obat dan dikenal sebagai ECuo (konsentrasi efektlf untuk 50% respons). Rentang konsentrasi yang diperlukan untuk
menggambarkan hubungan dosis-respons (-3 log,o[10] unit) terlalu luas untuk digunakan dalam formai linier pada
Gambar 1-8A; oleh karena itu, sebagian besar kurva dosis-respons menggunakan log [D] sebagai absis (Gambar
1-BB), Kurva ciosis-respons yang ditampilkan dengan cara ini akan berbentuk sigmoid dan mempunyai tiga sifat
utama: ambang, kemiringan, dan asimtot maksimal. Parameter-parameter ini mencirikan dan mengukur aktivitas
obat tersebut. Kurva sigmoid juga menjelaskan hukum aksi massa yang dinyatakan pada Persamaan 1-'16.

Gambar 1-8A memperlihatkan kurva dosis-respons yang

Eff =; -
khas; kurva mencapai nilai asimtot maksimal ketika Pada kesetimbangan, = (1, 11)
obat telah menduduki seluruh tempat reseptor. ^,
Beberapa obat menyebabkan respons stimulasi pada
Konstanta afinitas merupakan kebalikan dari kon-
dosls rendah dan inhibisi pada respons tlnggi. Hubungan
stanta disosiasi pada saat kesetimbangan (konstanta
bentuk U ini, untuk beberapa slsfem resepfor, dikatakan
afinitas = K^= IIKD). Afinitas yang tinggi berarti nilai
mem pe rlihatkan hormesis. Beb e rap a siste m ob at-re septo r
Kryang kecil. Secara praktis, afinitas suatu obat paling
dapat menunjukkan sifat seperti ini (misalnya, prosta-
sering dipengaruhioleh A, dibandingkan oleh [,. Walau-
glandin, endotelin, serla agonls purinergik dan serotoner-
pun beberapa asumsi telah dibuat dalam analisis ini,
gik), yang kemungkinan merupakan dasar daritoksisltas
secara umum sebaiknya pertimbangkan juga interaksi
obat.
obat-reseptor. Penggunaan Persamaan (1-17) yang
sederhana ini memungkinkan kita untuk menuliskan
Potensi dan Efekasi Relatif persamaan pendudukan fraksionai (f reseptor oleh
Secara umum, interaksi obat-reseptor dikarakterisasi agonis:
oleh, pertama, ikatan obat dengan reseptor, dan yang
kedua oleh timbulnya respons dari suatu sistem biologis. [kompieks obat-res ep tor'] IDRI
Fungsi pertama diatur oleh sifat kimia yang disebut
freseptor total] lRl+ lDRl
dengan afnitas, diatul oleh gaya kimia yang menyebab-
kan obat berasosiasi secara reversibel dengan reseptor. Persamaan ini dapat dinyatakan menggunakan suku
4,. Ko (atau Ko) dan [D] menjadi:
D + R g2 DR -+ Respons (1 - 16)

.- K'lDl - tDl /r-ro\

Persamaan sederhana ini menjeiaskan ketergantung-
an interaksi obat (D) dengan reseptor' (R) baik pada ke-
cepatan asosiasi (,4,) maupun kecepatan disosiasi (2r).
Pada waktu tertentu, konsentrasi kompleks obat-resep-
toL lDRl akan sama dengan hasil kali ,,[D][R] di-
kurangi hasil kali kr[DR]. Pada kesetimbangan (yaitu
saat d[DR]/dr = 0), k,[D][R]= kr[DR]. Konstanta diso-
siasi kesetimbangan (Kn) dapat dijelaskan sebagai rasio
dari konstanta disosiasi dan asosiasi (hrl h,).
\ r ")
'- l+K,JDl [DI+KD
Jadi, jika
[D] = Ko, obat akan menduduki 50% dari
reseptor yang ada. Obat poten adalah obat yang me-
respons melalui dengan cara berikatan dengan sejumlah
kritis jenis reseptor tertentu pada konsentrasi rendah
(afinitas tinggi) dibandingkan dengan obat lain yang
bekerja pada sistem yang sama dan memiliki afinitas
yang lebih rendah sehingga membutuhkan obat dalam
22 necreN I Prinsip umum
jumlah yang lebih banyak untuk berikatan
reseptor dalam jumlah yang sama.
Perolehan suafu respons dari kompleks obat-reseptor
diatur oleh suafu sfal yang disebut dengan efikasi.
Sementara agonisme ialah informasiyang dikode dalam
struktur kimia suatu obat yang menyebabkan reseptor
mengubah konformasi untuk menghasilkan respons
frsiologis atau biokimia ketika obat tersebut terikat, efikasi
merupakan sifaf intrinsik obat tertentu yang menentukan
seberapa "baik" obat itu beftindak sebagai agonis. Dulu,
efikasi dianggap sebagai konstanta proporsionalitas yang
mengukur tingkat perubahan fungsional yang merupakan
bagian darisisfem respons yang dimediasi oleh reseptor
ketika mengikat obat. OIeh karena itu, suatu obat yang
memiliki efikasi tinggi mungkin merupakan agonis penuh
yang pada konsentrasi teftentu menghasilkan respons
penuh, sedangkan suatu obat dengan efikasi yang lebih
rendah pada reseptor yang sama mungkin tidak akan
menghasilkan respons penuh pada dosis berapapun.
Jika efikasi relatif obat pada reseptor tertentu dapat
digambarkan, suatu obat yang memiliki efikasi intrinsik
rendah dapat dideskipsikan sebagai agonis parsial.
PENGUKURAN AGONISME Jika potensi relatif dua
agonis dengan efikasi yang sama diukur pada sistem
biologis yang sama, kejadian pensinyalan downstream
akan sama pada kedua obat, dan perbandingannya
menghasilkan ukuran afinitas dan efikasi relatif kedua
agonis tersebut (Gambar 1-9A). Respons agonis dapat
dijelaskan dengan baik melalui penentuan konsenrrasi
efektif setengah-maksimal (8C50). Dengan demikian,
pengukuran potensi agonis dengan cara membanding-
kan nilai ECrn merupakan salah satu metode pengukuran
kemampuan agonis-agonis yang berbeda untuk meng-
induksi respons pada sistem uji serta untuk mem-
dengan perkirakan aktivitas yang sejenis dalam sistem yang lain.
Metode lain untuk memperkirakan aktivitas igonis *pada
ialah dengan membandingkan asimtot maksimal
sistem tempar agonis tidak menghasilkan respons
maksimal (Gambar 1-9B). Keuntungan
-..tggun"k".t
maksima adalah karena sifat ini semara-mata bergantung
pada efikasi, sedangkan potensi *er,rp"ka.t f*.tgri
gabungan dari afinitas dan efikasi.
PENGUKURAN ANTAGONISME Pola karakterisrik
antagonisme berkaitan dengan mekanisme tertentu dari
blokade resepror. Antagonisme pertama ialah anta-
gonisme hompetitif sederhana, yakni obat yang efikasi
intrinsiknya kurang namun tetap memiliki afinitas
untuk berkompetisi dengan agonis terhadap rempar
ikatan pada resepror'. Pola karakteristik antagonisme
semacam ini merupakan hasil dari pergeseran paralel
kurva dosis-respons agonis ke kanan t".tp" p..ub"h"rt
pada respons maksimal, yang bergantung pada konsen-
trasi (Gambar 1-104.). Besarnya pergeseran ke arah
kanan kurva bergantung pada konsentr.asi antagonis
dan afinitasnya terhadap reseptor.
Serupa dengan hal itu, obat agonis parsial dapat ben
kompetisi dengan obat agonis "penuh" untuk berikatan
dengan reseptor. Akan tetapi, peningkatan konsentrasi
agonis parsial akan menghambat respons karakteristik
efikasi intrinsik obat hingga suatu tingkat yang terbatas;
antagonis kompetitif akan menurunkan respons hingga
nol. Dengan demikian, agonis parsial dapat digunakan
secara terapeutik untuk menyangga respons dengan
menghambat stimulasi yang tidak menguntungkan tanpa
menghilangkan rangsangan dari reseptor secara total.
Antagonis dapat berdisosiasi sedemikian lambatnya
dari reseptor sehingga pada dasarnya bekerja secara

A B
E Potensi Relatif
E 100 .l 100
o
iz 80 80
o
tr
iz
o)
60
40
60
40 l
ul 20 20
s 0 0 I
Log [Agonis] Log [Agonis]

Gambar 1.9 Dua cara mengukuragonisme.A. Potensi relatif dua agonis (obatx, garis tipis, obaty, garis
tebal) yang diperoleh pada jaringan yang sama adalah fungsi dari aflnitas relatif dan efikasi intrinsiknya. Efek
setengah maksimal dari obat x muncul pada konsentrasl yang besarnya sepersepuluh konsentrasi efektit
setengah-maksimal dari obat y, Jadi, obat x lebih poten daripada obat y. 8. Pada sistem ketika kedua obat tidak
menghasilkan karakteristik respons maksimal dari jaringan tersebut, respons maksimal yang teramati merupa-
kan fungsi nonlinear dari efikasi intrinsik relatif masing-masing obat. Obat x memiliki efikasi yang labih tinggi
dibandingkan obat y; respons fraksional asimtot kedua obat ini adalah 100% (obat x) dan 50% (obat y).
 BAB 1 Farmakokinetika dan Farmakodinamika 23

Kompetitif
AI 6
100
E
'6
L(!

f-441 .--------------
io 50

V\r.4 uJ

4 I
s

Pseudo-ireversibei
A

-)l
G
E
'6

I ,N^r\
!
(u

€-v

L.,^-?) I
]U
s
0)

Log IAI

100
t
.E
6
rz
G

Alosterik =50
S
AIS
a?I / ,r'
I l,,tlar,rN ,/
0
Log [AI
| ,1 l '
I\^/ ->
,rr
t\
| \\
)l 1oo

E
I
(5

.v,
dJ
UJ

s
Log [A]

GAMBAR 1-10 Mekanisme antagonisme reseptor. A. Antagonisme kompetitif terjadi ketika agonis A dan
antagonis I berkompetisi untuk tempat ikatan yang sama pada reseptor. Kurva respons untuk agonis tergeser
ke arah kanan, bergantung pada konsentrasi, oleh antagonis sehingga ECuo untuk agonis meningkat (misalnya,
L yersus f,
1", dan L"') sesuai dengan konsentrasi antagonis. B. Jika senyawa antagonis berikatan dengan
tempat yang sama dengan agonis, tetapi secara ireversibel atau pseudo-ireversibel (disosiasi lambat, namun
tanpa ikatan kovalen), akan dihasilkan pergeseran kurva dosis-respons ke arah kanan, dengan penurunan
respons maksimal. Efek alosterik muncul jika ligan I berikatan pada tempat yang berbeda pada reseptor
sehingga dapat menghambat respons (/lhaf panel C) atau meningkatkan respons (/rhat panel D). Efek ini dapat
menjadijenuh; inhibisi mencapai suatu nilai terbatas ketika semua tempat alosterik telah diduduki.
24 sncnN I prinsip umum
ireversibel. Pada keadaan ini, respons maksimal terhadap
agonis akan tertekan pada beberapa konsentrasi anra-
gOnis (Gambar 1-10B). Secara operasional, ini disebut
sebagai antagznisme nonleompetitif, meskipun meka-
nisme kerja molekulernya tidak dapat disimpulkan
secara meyakinkan dari efeknya. Antagonis ireversibel
yang berkompetisi terhadap rempar ikatan yang sama
seperti agonisnya juga dapat menghasilkan pola anta-
gonisme sepertiyang ditunjukkan pada Gambar l-10B.
Antagonisme nonkompetitif dapat dihasilkan oleh tipe
obat lainnya yang disebut sebagai antagonis alosterik.
Obat tipe ini menghasilkan efeknya dengan berikatan
pada tempat ikatan yang berbeda dengan tempat ikatan
agonis primer pada reseptor s ehingga mengubah afinitas
reseptorterhadap agonis tersebut, Pada kasus antagonis
alosterik, afinitas reseptor terhadap agonis diturunkan
oleh antagonis (Gambar 1-10C). Sebatiknya, beberapa
efek alosterik memperkuat efek agonis (Gambar 1-10D).

?f* Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's Tbe Pharznacological Ba^sis of
Therapeutics, 1lth ed., atau Goodman 8c Gilman Online di www.accessmedicine.com.