Halaman 1

PENELITIAN PENELITIAN ORIGINAL

Efektivitas Biaya Rivaroxaban untuk Stroke Prevention
pada Pasien Jerman dengan Fibrilasi Atrial
Alexander Mensch • Stephanie Stock •
Björn Stollenwerk • Dirk Müller
Diterbitkan online: 18 November 2014
© Springer International Publishing Switzerland 2014
Abstrak
Tujuan Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai biaya
efektivitas riva- antikoagulan dosis tetap yang baru
roxaban dibandingkan dengan standar perawatan saat ini, perang
farin, untuk pencegahan stroke pada pasien dengan atrial
fibrilasi (AF).
Metode Model Markov dibangun untuk memodelkan
biaya dan hasil kesehatan dari kedua perawatan, potensi
efek samping, dan kondisi kesehatan yang dihasilkan selama 35 tahun.
Analisis didasarkan pada kohort hipotetis dari 65 tahun
pasien lama dengan AF non-valvular pada risiko sedang sampai tinggi
stroke. Ukuran hasil utama adalah biaya per kualitas-
tahun hidup yang disesuaikan (QALY) yang diperoleh selama masa hidup, dan
dinilai dari Asuransi Kesehatan Statuta Jerman
(SHI) perspektif. Biaya dan data utilitas diambil dari
data publik dan literatur, sementara probabilitas acara
berasal dari sastra dan rivaroxaban
uji coba ROCKET AF penting.
Hasil Stroke prophylaxis dengan rivaroxaban menawarkan kesehatan
perbaikan atas pengobatan warfarin dengan biaya tambahan.
Dari perspektif SHI, pada awal, biaya tambahan
rasio efektivitas rivaroxaban adalah € 15.207 per QALY
diperoleh pada tahun 2014. Hasilnya kuat terhadap perubahan
mayoritas variabel; Namun, mereka sensitif terhadap
harga rivaroxaban, rasio bahaya untuk stroke dan intra-
cranial hemorrhage, cakrawala waktu, dan tingkat diskonto.
Kesimpulan Hasil kami menunjukkan bahwa secara substansial
biaya pengobatan yang lebih tinggi dari rivaroxaban diimbangi oleh
mengurangi kekurangan warfarin, terutama
pengaturan dosis yang sering dan risiko pendarahan. Kesehatan masa depan
studi ekonomi tentang antikoagulan oral baru seharusnya
mengevaluasi efektivitas biaya untuk pra-stroke sekunder
vensi dan, sebagai data klinis dari head-to-head langsung
perbandingan menjadi tersedia, antikoagulasi baru
kera harus dibandingkan satu sama lain.
Poin Utama untuk Pengambil Keputusan
Analisis efektivitas biaya yang disajikan menyarankan
rivaroxaban sebagai alternatif pengobatan yang hemat biaya
untuk warfarin dosis disesuaikan untuk pasien Jerman dengan
fibrilasi atrium non-valvular pada tingkat sedang hingga tinggi
risiko stroke
Biaya pengobatan yang jauh lebih tinggi
rivaroxaban diimbangi dengan memitigasi
kekurangan warfarin, terutama biasa
pemantauan rasio normalisasi internasional dengan
penyesuaian dosis sering dan peningkatan perdarahan
risiko
1. Perkenalan
Fibrilasi atrium (AF) adalah yang paling sering secara klinis
aritmia signifikan terkait dengan morbiditas substansial
Bahan tambahan elektronik Versi online ini
artikel (doi: 10.1007 / s40273-014-0236-9 ) berisi tambahan
materi, yang tersedia untuk pengguna yang berwenang.
A. Mensch (&) 4 S. Stock 4 D. Müller
Cologne Institute for Health Economics and Clinical
Epidemiologi, Universitas Cologne, Gleueler Straße 176–178,
50935 Cologne, Jerman
e-mail: alexander.mensch@yahoo.com
B. Stollenwerk
Helmholtz Zentrum München (GmbH), Pusat Penelitian Jerman
untuk Kesehatan Lingkungan, Institut Ekonomi Kesehatan dan
Manajemen Perawatan Kesehatan (IGM), Munich, Jerman
PharmacoEconomics (2015) 33: 271–283
DOI 10.1007 / s40273-014-0236-9

Halaman 2
dan mortalitas [ 1 ]. Ini mengarah pada peningkatan lima kali lipat dalam risiko
stroke iskemik, dan menyumbang 15% dari stroke dalam semua
kelompok usia dan 30% pada orang yang lebih tua dari 80 tahun [ 2 ]. Di
negara-negara barat, AF terjadi pada 0,5-1% dari umum
populasi, khususnya di kalangan orang tua. Di Jerman, the
prevalensi AF adalah 4-6% pada individu di atas usia
60 tahun, dan 9–16% pada mereka yang berusia 80 tahun ke atas [ 3 -
5 ]. Karena harapan peningkatan harapan hidup dan
prevalensi faktor risiko (yaitu hipertensi arteri, jantung
Kegagalan, dan obesitas), prevalensi AF diharapkan
ganda dalam 50 tahun ke depan [ 3 ].
Karena peningkatan risiko stroke iskemik, suatu
tujuan mary dalam manajemen AF adalah untuk mencegah throm-
Peristiwa boembolic menggunakan terapi antitrombotik. Selagi
risiko tahunan stroke pada pasien dengan AF tanpa anti-
terapi trombotik adalah 4,5% [ 6 ], beberapa terapi acak
Percobaan trolled (RCT) menegaskan bahwa antikoagulasi dengan
antagonis vitamin K seperti warfarin mengurangi risiko
stroke pada AF non-valvular hingga 64% [ 7 ]. Namun, itu
khasiat terapi warfarin dapat terganggu oleh beberapa
interaksi makanan dan obat, onset yang tertunda, atau
keragaman metabolik. Selain itu, ia membutuhkan labo-sering
pemantauan rasional dari rasio normalisasi internasional
(INR) - ukuran kecenderungan pembekuan darah [ 8 , 9 ].
Karena over-antikoagulan dikaitkan dengan berat atau fatal
hemoragi, salah satu target utama dari manajemen AF adalah mempertahankannya
kemungkinan perdarahan serendah mungkin [ 10 , 11 ].
Rivaroxaban adalah faktor Xa inhibitor langsung dengan pra-
sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang dapat didikte
dan margin terapi yang luas [ 12 ]. Dalam RCT double-blind
(ROCKET AF) yang termasuk 14.264 pasien dengan non-
valvular AF yang berisiko tinggi terkena stroke, riva-
roxaban terbukti tidak kalah dengan warfarin untuk
pencegahan stroke atau emboli sistemik [ 13 ]. Sana
tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok dalam risiko
pendarahan besar, dan perdarahan intrakranial dan fatal terjadi-
merah lebih jarang di grup rivaroxaban, dengan a
hazard ratio (HR) 0,67 (95% CI 0,47-0,93) [ 13 ]. Di
Selain manfaat klinis ini, penerapan
rivaroxaban tidak memerlukan monitoring INR atau sering
penyesuaian dosis [ 13 ].
Dengan biaya pengobatan harian sebesar € 3,27 (warfarin € 0,23)
[ 14 ], resep rivaroxaban untuk pencegahan
stroke dan penyakit lainnya (misalnya profilaksis vena profunda
trombosis setelah operasi penggantian lutut atau panggul) tercapai
total 25,5 juta dosis di Jerman pada tahun 2012 dibandingkan
dengan 0,7 juta dosis pada tahun sebelumnya, yang bisa
dikaitkan dengan indikasi ekspansi untuk pencegahan stroke
di AF [ 15 ]. Karena biaya rivaroxaban baru ini
rejimen melebihi biaya rejimen bekas warfarin,
pengambil keputusan semakin tertarik dalam menganalisis itu
mengevaluasi konsekuensi moneter, khususnya dalam hubungan
tion to efek klinis.
Beberapa penelitian telah mengevaluasi efektivitas biaya
rivaroxaban untuk pencegahan stroke pada AF non-valvular dari
perspektif pembayar perawatan kesehatan. Padahal studi Eropa
menghasilkan rasio efektivitas biaya tambahan (ICER)
mulai dari dominasi hingga € 20.089 per kualitas yang disesuaikan
tahun hidup (QALY) [ 16 - 20 ], ICER studi dilakukan
di AS atau Kanada berkisar antara $ 3,200 hingga $ 55,800 per
QALY [ 21 - 23 ]. Namun, hingga saat ini, belum ada penelitian yang mengevaluasi
efektivitas biaya rivaroxaban dibandingkan dengan con
warfarin ventensial untuk sistem perawatan kesehatan Jerman.
Karena keterbatasan anggaran untuk Statutori Jerman
Asuransi Kesehatan (SHI), pembayaran tambahan untuk mencegah
stroke harus menghasilkan pengurangan morbiditas dan / atau
kematian. Oleh karena itu, tujuan dari analisis ini adalah untuk
pare memproyeksikan kelangsungan hidup, biaya, dan biaya yang disesuaikan dengan kualitas
efektivitas warfarin dosis disesuaikan dan rivaroxaban untuk
pencegahan stroke pada pasien dengan AF non-valvular dari a
Perspektif SHI Jerman.
2 Metode
Analisis efektivitas biaya dilakukan untuk pasien
berusia 65 tahun dengan AF non-valvular dan tanpa kontra
indikasi untuk antikoagulasi yang sedang sampai sedang
risiko tinggi stroke. Model Markov [ 24 ] dibandingkan dua
strategi pengobatan untuk pencegahan stroke pada pasien
dengan non-valvular AF — rivaroxaban dosis tetap (20mg
setiap hari) dan warfarin dosis-disesuaikan dengan INR target
2,0-3,0.
Karena model kami berbasis literatur, beberapa sear-
ches di MEDLINE, EMBASE dan perpustakaan Cochrane
bertujuan untuk mengidentifikasi data masukan saat ini untuk pemodelan (mis
efikasi klinis, utilitas, dan biaya) yang sesuai
untuk mencerminkan sistem perawatan kesehatan Jerman. Untuk data di klinik-
Efikasi ical, kami mencari baik RCT tunggal dan meta-
analisis yang membandingkan rivaroxaban dengan warfarin di non-
AF valvular. Salah satu kriteria untuk dipertimbangkan adalah a
tingkat tinggi sesuai antara populasi penelitian dan
populasi model kami. Untuk data kualitas hidup, istilahnya
'kualitas hidup' dan 'QALY' digabungkan dengan
kata kunci 'atrial fibrillation', 'stroke', 'hemorrhage',
'pendarahan', 'pencegahan', 'profilaksis', 'warfarin' atau 'saingan
aroxaban '. Kami menilai kualitas dan relevansi semua
data, serta potensi bias. Data klinis
diperoleh diasumsikan sesuai jika (i) penelitian
populasi mirip dengan populasi model kami, dan (ii)
data memiliki kualitas metodologis yang tinggi menurut The
Alat Cochrane Collaboration untuk menilai risiko bias di
percobaan acak (yaitu kami menilai gen urutan acak
eration, alokasi penyembunyian, membutakan peserta
dan personel, menyilaukan penilaian hasil, tidak lengkap
data hasil, dan pelaporan selektif). Data tentang biaya adalah
272
A. Mensch dkk.

Halaman 3
dianggap dapat diterima jika mereka mencerminkan Jerman
struktur biaya dan jika bias tidak mungkin (yaitu tepat
metode untuk identifikasi, kuantifikasi, dan prizing
sumber daya). Data tentang utilitas harus didasarkan pada preferensi
peringkat dari pasien dengan AF diperoleh dengan waktu-
metode tradeoff atau standar perjudian.
Pencarian literatur mengungkapkan bahwa percobaan ROCKET AF
baik sesuai dengan populasi model kami.
ROCKET AF adalah pusat, multicenter, acak,
double-blind, event-driven trial yang membandingkan rivaroxaban
dan warfarin dalam perbandingan head-to-head di 1.178 par-
situs ticipating di 45 negara [ 13 ].
Dalam analisis kami, pasien yang menerima warfarin adalah
diasumsikan mempertahankan tingkat kontrol INR konsisten dengan
yang diamati dalam ROCKET AF (rata-rata, 55% waktu dalam
rentang terapeutik) [ 13 ]. Nilai-nilai ini lebih rendah dari itu
diamati dalam praktek rutin di Jerman (67%) [ 25 ].
Menurut percobaan ROCKET AF, peningkatan risiko
stroke diindikasikan oleh riwayat stroke, sementara
serangan iskemik (TIA), emboli sistemik, atau setidaknya dua
faktor-faktor risiko berikut: gagal jantung atau ven- kiri
fraksi ejeksi tricular B35%, hipertensi, usia C75 -
tahun, atau adanya diabetes mellitus (yaitu CHADS 2
skor 2 atau lebih pada skala mulai dari 1 hingga 6, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan risiko lebih besar untuk stroke) [ 26 ].
2.1 Model Keputusan
Keadaan kesehatan dalam model sesuai dengan
hasil yang relevan dinyatakan dalam pedoman Eropa untuk
manajemen AF [ 27 ], dan terdiri dari 'sehat dengan AF';
'stroke iskemik'; 'perdarahan intrakranial (ICH)'; 'utama
perdarahan ekstrakranial (major ECH) ', yaitu secara klinis
Pendarahan yang jelas terkait dengan hasil yang fatal atau melumpuhkan
atau keterlibatan situs anatomi kritis; 'secara klinis -
evant non-major bleeding ', yaitu perdarahan terbuka tidak
memenuhi kriteria untuk pendarahan besar tetapi membutuhkan
intervensi medis (lihat 'Definisi Hasil' dalam
lampiran tambahan elektronik); 'berulang atau com-
acara yang digarisbawahi '; dan 'kematian' (Gbr. 1 ). Mengikuti rekomendasi
perbaikan dalam ulasan analisis ekonomi untuk
pengobatan stroke [ 28 ], 'stroke iskemik' dan 'ICH' adalah
diasumsikan terkait dengan fatal, penonaktifan mayor, minor
penonaktifan, atau hasil yang dapat dibalik (yaitu TIA berlangsung kurang dari
24 h) [untuk rincian lihat 'Definisi Hasil' dalam pemilihan
lampiran tambahan tronic]. Karena meningkat
frekuensi hasil pelucutan permanen setelah
stroke iskemik atau ICH, horison waktu 35 tahun dengan
siklus bulanan dipilih, dimulai pada usia 65 tahun.
Manfaat kesehatan (dalam hal QALYs) dan biaya
ditugaskan ke masing-masing negara kesehatan. Baik biaya maupun manfaatnya
diskon pada tingkat tahunan 3% [ 29 ]. Probabilitas
efek samping berasal dari percobaan ROCKET AF
kecuali dinyatakan sebaliknya. Hasilnya dinyatakan dalam bentuk
harapan hidup yang disesuaikan dengan kualitas inkremental, inkremental
biaya bersih (di atas 35 tahun atau sampai mati), dan ICER. Semua
biaya dinyatakan dalam Euro 2014. Analisis adalah per-
dibentuk menggunakan TreeAge Pro Suite 2011 (TreeAge Soft-
ware, Williamstown, MA, USA) dan Microsoft Excel 2011
(Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA).
Untuk memvalidasi model, debugging dilakukan dan
asumsi model diteliti, yaitu teknis
keakuratan model diperiksa untuk memasukkan data masukan dan
potensi kesalahan pemrograman. Penyesuaian dibuat untuk
model jika hasil simulasi menyimpang dari data ini
sumber. Untuk validasi internal, kami membandingkan kelangsungan hidup
kurva dengan interval kepercayaan 95% antara Markov
model dan metode Kaplan-Meier, berdasarkan aslinya
data klinis. Selain itu, kami menjalani perbandingan
output dengan input. Untuk validasi eksternal, kami melakukan
perbandingan hasil berbasis model dengan yang lain
kohor. Selanjutnya, kami menilai sejauh mana yang lain
model untuk pencegahan stroke dengan rivaroxaban datang
kesimpulan yang berbeda, dan menjelaskan sumber potensial
perbedaan-perbedaan ini (lintas-validasi).
Yah dengan
AF
Mayor ICH
ICH Minor
Minor
Iskemik
Pukulan
Utama
Iskemik
Pukulan
Iskemik
Stroke dan
ICH
Gambar. 1 Markov model yang menggambarkan transisi yang mungkin antara per-
negara-negara kesehatan manent. Semua pasien mulai dengan keadaan baik dengan
atrial fibrillation 'dan bergerak di antara kondisi kesehatan ini sampai mati
terjadi atau periode 35 tahun berakhir. Panjang setiap siklus
30 hari. Keadaan kesehatan sementara (yaitu perdarahan ekstrakranial utama
dan perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis) tidak dilukiskan. Mungkin
keadaan kesehatan setara untuk pengobatan dengan warfarin atau rivarox-
aban, meskipun probabilitas, biaya, dan QALY bervariasi dengan perawatan.
Keadaan kesehatan apa pun dapat menyebabkan kematian, termasuk kematian dari
perdarahan ekstrakranial (tidak diilustrasikan). AF fibrilasi atrium, ICH
perdarahan intrakranial, QALYs quality-adjusted life-years
Efektivitas Biaya Rivaroxaban
273

Halaman 4
2.2 Probabilitas Hasil yang Merugikan
Efek pengobatan relatif dan kepatuhan pasien
diasumsikan tetap konstan selama durasi anti
terapi trombotik [ 30 ]. Probabilitas kematian adalah
disesuaikan dengan usia. Data latar belakang yang mendasarinya
mortalitas (yaitu tanpa stroke dan perdarahan)
diperoleh dari database publik Jerman [ 31 ] dan meningkat
baik untuk kehadiran AF sendiri (HR 1.2) [ 32 ] atau AF dalam
hubungannya dengan riwayat stroke (HR 3.7) [ 33 ]. Sebagai risikonya
untuk stroke dan ICH meningkat seiring bertambahnya usia, multiplikatif
penyesuaian digunakan untuk meningkatkan probabilitas tahunan
stroke dan ICH, menerapkan HRs 1,4 per dekade untuk stroke
[ 34 ] dan 1,97 per dekade untuk ICH [ 35 ] (bulanan
ditumbuk) [Tabel 1 ].
2.3 Keparahan Stroke dan Hemorrhage
Untuk mempertimbangkan berbagai tingkat defisit fungsional, awal
stroke iskemik atau ICHs diklasifikasikan menjadi empat kategori-
kisah-kisah menurut tingkat keparahan mereka — kecacatan besar dan fatal,
cacat ringan atau tidak cacat (reversibel, TIA abadi
kurang dari 24 jam). Proporsi fatal, melumpuhkan dan tidak
menonaktifkan stroke iskemik berasal dari ROCKET
AF [ 13 ].
Karena biaya dan utilitas berbeda secara signifikan antara jurusan
dan cacat kecil [ 36 ], menonaktifkan stroke iskemik
lebih lanjut diklasifikasikan ke dalam stroke penonaktifan mayor dan minor
[ 10 ]. Demikian pula, mencerminkan keparahan defisit neurologis,
ICHs diklasifikasikan sesuai dengan empat kategori
tercantum di atas [ 37 ] (terinci pada Tabel 1 ).
Untuk mempertimbangkan kejadian gabungan dan berulang dari iskemik
stroke dan ICH, pasien yang mengembangkan minor kedua
stroke iskemik diasumsikan lulus ke jurusan
keadaan kesehatan stroke, dan pasien dengan mayor kedua
stroke iskemik diasumsikan mati [ 38 , 39 ]. Setara
transisi diasumsikan untuk ICH minor dan mayor [ 40 ,
41 ]. Pasien dengan riwayat stroke iskemik atau ICH
diasumsikan mati dalam kasus stroke melumpuhkan lebih lanjut atau
ICH.
2.4 Perkiraan Kualitas-of-Life
Untuk kegunaan pengobatan warfarin tanpa komplikasi,
hanya ada satu peringkat preferensi dari pasien dengan AF,
yang didasarkan pada metode time-tradeoff [ 42 ].
Karena kurangnya data pada penurunan kualitas hidup ketika
mengambil rivaroxaban sekali sehari, utilitas diasumsikan
setara dengan nilai-nilai pada pengobatan aspirin [ 42 ]. Mirip dengan
rivaroxaban, aspirin adalah obat yang diminum sekali sehari, dikonsumsi secara oral
dosis standar, efek samping yang serupa dan tanpa teratur
Kontrol INR [ 42 ].
Utilitas stroke dan ICH berasal dari a
meta-analisis pada perkiraan kualitas hidup untuk stroke [ 43 ].
Utilitas dari 'ECH utama' dan 'relevan secara klinis
Pendarahan non-mayor 'berasal dari peringkat pasien
perdarahan mayor [ 44 ]. Karena pasien dalam kesehatan ini
negara biasanya pulih dalam waktu singkat, mereka
ditugaskan disutilitas jangka pendek yang berlangsung 1 bulan untuk mayor
ECH dan 2 hari untuk pendarahan non-mayor yang relevan secara klinis
[ 45 , 46 ].
2.5 Biaya
Menurut perspektif SHI, analisis dipertimbangkan
biaya langsung saja, yaitu biaya yang mengacu pada konsumsi
sumber daya yang dihasilkan dari penyediaan layanan kesehatan antar
ventions dan langsung disebabkan ini. Karena suatu
kurangnya data tentang konsumsi sumber daya yang tidak terkait dengan AF,
biaya medis yang tidak terkait dengan perawatan antitrombotik
ments, stroke iskemik atau kejadian hemoragik tidak
termasuk. Biaya dinyatakan dalam Euro 2014.
2.5.1 Biaya Perawatan Obat
Biaya obat untuk setiap opsi pengobatan didefinisikan
menurut 'Rote Liste', daftar obat-obatan di
Jerman (termasuk pendaftaran Uni Eropa dan medis tertentu
produk) [ 14 ]. Sedangkan rivaroxaban diadministrasikan dalam
dosis tetap sekali sehari (20 mg), warfarin membutuhkan dosis
penyesuaian sesuai dengan hasil pengujian INR [ 47 ]. Untuk
analisis ini, biaya dihitung untuk dosis warfarin
5 mg / hari [ 47 ]. Biaya pemantauan INR untuk warfarin
diasumsikan bertambah setiap minggu selama 9 minggu pertama
terapi dan setiap 4 minggu sesudahnya (yaitu 13 tes INR per
tahun) [ 47 ]. Biaya pengujian INR didasarkan pada
Skala Nilai Seragam untuk layanan rawat jalan di dalam SHI
skema pada 2012 [ 48 ].
2.5.2 Biaya Peristiwa Merugikan
Biaya efek samping dipisahkan menjadi biaya satu kali
dan biaya bulanan. Semua rincian tentang data dan nilai biaya yang digunakan
untuk pemodelan tercantum dalam Tabel 1 , dan detail tentang sumber daya
pemanfaatan disediakan dalam Tabel 1 dan 2 dari elektronik
tambahan Apendiks.
Biaya jangka panjang (yaitu biaya bulanan) terutama tergantung
pada tingkat defisit fungsional karena stroke atau ICH.
Sedangkan biaya bulanan untuk melumpuhkan stroke (minor atau
major) dan ICH (menghasilkan kecacatan minor atau mayor)
berasal dari literatur [ 49 , 50 ], pasien dalam
'stroke dan ICH' negara bagian diasumsikan memiliki biaya
meningkat 27% dibandingkan dengan mereka yang memiliki jurusan
menonaktifkan ICH tanpa stroke [ 49 , 50 ].
274
A. Mensch dkk.

Halaman 5
Tabel 1 Variabel model dasar-kasus dan distribusi yang digunakan dalam analisis sensitivitas
Probabilitas
Kasus dasar
nilai
Distribusib

95% CI
Referensi
Pukulan
Tingkat baseline stroke iskemik pada warfarin (% / tahun)
1,42
Beta (22,08; 1533)
1.14–1.77 13
Tingkat baseline stroke iskemik pada rivaroxaban (% / tahun)
1.34
Beta (19.68; 1450)
1,07–1,67 13
Hasil stroke iskemik dengan warfarin (%)
Dirichlet
(168; 64; 72; 223)
Fatal
32,1
22.2-46.6 13
Cacat besar
12.2
8,5–18,4
13, 10
Cacat kecil
14,4
10.0-21.7 13, 10
Tanpa cacat
41,3
30.8-55.8 13
Hasil stroke iskemik dengan rivaroxaban (%)
Dirichlet
(136; 58; 81; 271)
Fatal
26,3
18.5–38.8 13
Cacat besar
11.2
7.7–16.6
13, 10
Cacat kecil
13.1
9.0–19.4
13, 10
Tanpa cacat
49.4
36.9–66.8 13
Resiko relatif stroke per 10 tahun kehidupan
1.4
Normal (SD 0,4)
1.1–1.8
34
Pendarahan
Tingkat dasar ICH pada warfarin (% / tahun)
0,70
Beta (12; 1725)
0,49-0,97 13
Tingkat dasar ICH pada rivaroxaban (% / tahun)
0,50
Beta (11; 2200)
0,35-0,69 13
Hasil ICH dengan warfarin atau rivaroxaban (%)
Dirichlet
(242; 152; 128; 68)
Fatal
48,6
34,0-68,0 37
Cacat besar
27,4
19.2–38.4 37
Cacat kecil
16,0
11.2–22.4 37
Tanpa cacat
8.0
5.6–11.2
37
Resiko relatif perdarahan intrakranial per 10 tahun kehidupan
1.97
Normal (SD 0,18)
1.79–2.16 35
Tingkat baseline dari perdarahan ekstrakranial mayor pada warfarin (% / tahun)
3.4
Beta (70; 1983)
3.06-4.08 13
Tingkat baseline dari perdarahan ekstrakranial utama pada rivaroxaban (% / tahun) 3.6
Beta (78; 2091)
3.24–4.32 13
Proporsi perdarahan ekstrakranial utama yang fatal pada warfarin
(%)
14.8
Beta (20,7; 119)
4.6–17.8
13
Proporsi perdarahan ekstrakranial utama yang fatal pada
rivaroxaban (%)
7.2
Beta (12; 155)
2.3–8.7
13
Tingkat baseline perdarahan tidak relevan secara klinis yang relevan pada warfarin (% /
tahun)
11.4
Beta (460; 3580)
10.9–12.9 13
Tingkat baseline perdarahan tidak relevan klinis yang relevan pada rivaroxaban
(%/tahun)
11.8
Beta (491; 3672)
11.3–13.4 13
Kematian
Risiko relatif kematian non-event dengan fibrilasi atrium non-valvular
1.2
Normal (SD 0,2)
1.0-1.4
32
Risiko relatif kematian non-event dengan fibrilasi atrium non-valvular dan
pukulan
3.7
Normal (SD 0,4)
3.3–4.1
33
Perkiraan kualitas hidup (utilitas)
Sehat pada warfarin
0,987
Beta (75; 0,987)
0,953–1,0 42
Sehat di rivaroxaban
0,998
Beta (498; 0,998)
0,994–1,0 42
Stroke iskemik atau ICH
Cacat besar
0,28
Beta (0,72; 1,85)
0,0-1,0
43
Cacat kecil
0,64
Beta (1.138; 0.64)
0,0-1,0
43
Mayor perdarahan ekstrakranial (2 minggu)
0,841
Beta (4.448; 0.841)
0,7-1,0
44
Perdarahan tidak relevan secara klinis (2 hari)
0,841
Beta (4.448; 0.841)
0,7-1,0
44
Efektivitas Biaya Rivaroxaban
275

Halaman 6
Setelah rawat inap, sekitar 53% pasien
dengan stroke iskemik dirujuk ke rehabili- pasien rawat jalan
pusat tasi, sementara 45% menerima rehabilitasi rawat inap.
Di sekitar 23% pasien, perawatan jangka panjang di a
panti jompo diperlukan (55% menerima rawat jalan
layanan perawatan keperawatan). Penggunaan sumber daya perawatan rawat jalan
setelah stroke iskemik diberikan pada Tabel 2 dari pemilihan
suplemen tambahan tronic [ 50 ]. Ketika habis
dari rumah sakit, 22,6% pasien dengan ICH pulang atau
pergi ke panti jompo, 32,4% dirujuk ke panti lainnya
rumah sakit akut, dan 20,4% pergi ke rehabili- rawat inap
klinik tation [ 49 ].
Perkiraan biaya pengobatan satu kali untuk penonaktifan
kejadian neurologis iskemik dan ICHs berasal dari a
Studi biaya-penyakit Jerman yang menggunakan bottom-up
pendekatan [ 49 ]. Penelitian ini dikelompokkan berdasarkan biaya satu kali
tingkat keparahan kecacatan dinilai pada Indeks Barthel (BI).
Menurut kategori ini, biaya cacat kecil
didasarkan pada pasien dengan C95 BI, dan biaya
hasil utama yang melumpuhkan didasarkan pada pasien dengan
BI B90. Intubasi / operasi dekompresi diasumsikan
dilakukan pada 16,2% / 5,6% pasien dengan ICH dan dalam
1,5% / 3,4% dari mereka dengan stroke iskemik. Secara keseluruhan,
72,1% dari semua pasien menjalani fisioterapi, 30,9%
menjalani terapi wicara, dan 30,1% menjalani occu
terapi pational [ 49 ].
Perkiraan ini untuk satu kali biaya stroke iskemik dan
ICHs dikonfirmasi oleh dua penelitian Jerman baru-baru ini [ 51 ,
52 ]. Lebih jauh, karena salah satu studi ini diindikasikan
bahwa biaya rawat inap akut berbeda secara signifikan
antara pasien dengan dan tanpa AF, perkiraan biaya
baik stroke kecil dan utama yang melumpuhkan dan ICHs
meningkat sebesar 23% karena adanya AF [ 51 ].
Karena hasil stroke iskemik dan ICH tanpa
kecacatan diasumsikan akan dikenakan biaya satu kali saja, ini
diasumsikan sama dengan biaya perawatan akut a
TIA (yang menghasilkan disfungsi neurologis yang berlangsung lebih sedikit
dari 24 jam) [ 52 ]. Demikian pula, baik ECH mayor maupun secara klinis
perdarahan non-mayor yang relevan diasumsikan menyebabkan satu-
hanya biaya waktu. Untuk biaya yang berkaitan dengan ECH utama, kami
mempertimbangkan biaya rawat inap dari perdarahan gastrointestinal [ 53 ]
(bentuk perdarahan ekstrakranial yang paling sering terjadi di
ROCKET AF [ 13 ]). Sebaliknya, untuk biaya secara klinis
perdarahan non-mayor yang relevan, kami mengasumsikan pengobatan dalam
pengaturan rawat jalan. Oleh karena itu, hanya biaya pelayanan rawat jalan
keburukan dihitung [ 48 ].
Tabel 1 dilanjutkan
Biaya
Nilai huruf dasar
Distribusib

Sastraa

Referensi
Biaya harian pengobatan (€)
Warfarin 5 mg
0,224
Gamma (20; 89,6)
0,203–0,332
14
Rivaroxaban 20 mg
3,268
Gamma (267; 81,7)
3.247–3.910
14
Pemantauan INR (per tes)
7.76
Gamma (3,76; 0,485)
3.23–7.83
48
Satu kali biaya kejadian neurologis iskemik
Cacat besar
8,318
Gamma (66; 0,0081)
6,500–9,700
49, 50
Cacat kecil
6,190
Gamma (36.6; 0.006)
4.800–7.300
49, 50
Serangan iskemik transien
5,156
Gamma (25,4; 0,005)
3.500–6.000
52
Biaya satu kali dari ICH
Cacat besar
10.088
Gamma (24,3; 0,0025)
7,800–11,800
49, 50
Cacat kecil
7,919
Gamma (60; 0,0077)
6,200–9,300
49, 50
Biaya bulanan stroke iskemik
Cacat besar
1,013
Gamma (24,5; 0,024)
800–1.200
50
Cacat kecil
246
Gamma (23; 0,096)
200–300
50
Biaya bulanan ICH
Cacat besar
1,310
Gamma (18.2; 0.014)
1.000–1.600
49
Cacat kecil
818
Gamma (16; 0,02)
600–1.000
49
Biaya bulanan stroke dan ICH
1,637
Gamma (28,44; 0,017)
1,200–1,900
49, 50
Biaya satu kali kejadian perdarahan lainnya
Mayor perdarahan ekstrakranial
1.739
Gamma (2.89; 0,0017)
700–2,500
53
Perdarahan tidak relevan secara klinis yang penting
36,58
Gamma (1.04; 0.029)
0–65
48
Tingkat diskon biaya (%)
3
Segitiga (0; 3; 7)
0–7
29
CI confidence interval, ICH intracranial hemorrhage, INR rasio normalisasi internasional,
standar deviasi SD
a Ranges berasal dari literatur atau bervariasi ± 25% jika tidak ada kisaran yang dinyatakan
b Nilai yang digunakan dalam analisis sensitivitas
276
A. Mensch dkk.

Halaman 7
2.6 Analisis Sensitivitas
Analisis sensitivitas satu arah dilakukan untuk semua variabel
ables dimasukkan dalam model keputusan dengan menggunakan 95%
interval kepercayaan dari sarana kecuali dinyatakan sebaliknya
(Tabel 1 ).
Sedangkan sebagian besar variabel yang digunakan untuk analisis sensitivitas adalah
diklasifikasikan menurut interval kepercayaan 95%
diperoleh dari ROCKET AF [ 13 ] atau literatur, obat
biaya diklasifikasikan menurut harga untuk obat minimum
ukuran kemasan dan diskon hukum (16% untuk rivarox-
aban dan 10% untuk warfarin) [ 54 ]. Selain itu, dosis
warfarin tergantung pada hasil dari pengujian INR dengan dosis
modifikasi antara 5 dan 20%, dan kisaran biaya untuk
Tes INR tergantung pada jumlah laboratorium yang dilakukan
tes (yaitu hingga enam tes tambahan per tahun diizinkan untuk
analisis ini) [ 47 ]. Tingkat kepatuhan bervariasi hingga 90% dan 80%
untuk pengobatan rivaroxaban dan warfarin.
Selain itu, analisis sensitivitas probabilistik adalah per-
dibentuk menggunakan simulasi Monte Carlo second-order [ 55 ]
dengan 10.000 iterasi. Simulasi hasil adalah con
disalurkan oleh distribusi sampling secara acak dari semua variabel
(melalui penggantian). Untuk tujuan ini, distribusi normal
tion diterapkan ke semua tingkat kejadian klinis, distribusi beta
untuk utilitas, serta probabilitas dan distribusi gamma
untuk penggunaan dan biaya sumber daya. Selanjutnya, seorang Dirichlet dis-
tribusi digunakan untuk subkategori (keparahan) stroke
dan ICH, akuntansi untuk karakter yang saling eksklusif
(untuk parameter terperinci lihat Tabel 1 ).
3. Hasil
3.1 Analisis Basis-Kasus
Kualitas harapan hidup yang disesuaikan pada pasien dengan non-val
vular AF menerima rivaroxaban sebesar 11,06 QA-
LY, sementara mereka yang diobati dengan warfarin dosis-disesuaikan
berjumlah 10.35 QALY. Total biaya yang terkait
adalah € 9,464 untuk warfarin dan € 20.238 untuk rivaroxaban.
Dengan demikian, ICER untuk rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin
adalah € 15.207 per QALY.
3.2 Analisis Sensitivitas
Dalam analisis sensitivitas deterministik, efektivitas biaya
rivaroxaban versus warfarin kuat (yaitu ICERs
bervariasi kurang dari € 2.000 per QALY) untuk perubahan dalam
mayoritas variabel model, termasuk variasi dalam
mendasari laju kejadian klinis, biaya, utilitas dan diskon
tarif.
Memvariasikan biaya obat harian rivaroxaban, ICER
tetap di bawah € 20.000 per QALY. Demikian pula,
ICER rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin di bawah
€ 20.000 per tambahan QALY atas berbagai HR
untuk stroke iskemik, dan tidak melebihi € 25.000 per QALY
diperoleh untuk memvariasikan HR dari ICH. Selanjutnya, ICER
dari rivaroxaban sedikit sensitif terhadap perubahan
risiko baseline stroke iskemik (yaitu skor CHADS 2 dari
2–6), dan menjadi lebih menguntungkan dengan peningkatan baseline
risiko stroke pada pasien yang menggunakan warfarin (Tabel 2 ).
Memvariasikan HRs dari kedua stroke iskemik dan ICH
mengkonfirmasi kekokohan ICER (hasil rinci
digambarkan pada Gambar. 2 ). Waktu dalam rentang terapeutik, mencerminkan-
ing tingkat kontrol INR (target INR 2,0-3,0), mempengaruhi
efektivitas pengobatan warfarin dan HR untuk iskemik
stroke dan ICH (yaitu semakin menyukai warfarin, dengan
lebih banyak waktu yang dihabiskan dalam rentang terapeutik) [ 56 , 57 ]. Bulu-
thermore, tingkat kepatuhan bervariasi hingga 90% dan 80% untuk
baik pengobatan warfarin maupun rivaroxaban menghasilkan ICER
di bawah € 20.000 per QALY.
Memvariasikan usia pasien saat inisiasi antitrom
perawatan botis hingga antara 65 dan 100 tahun, rivaroxaban
biaya efektif dengan kemauan membayar (WTP) sebesar € 25.000
per QALY untuk semua umur. Sebaliknya, hasilnya sangat tinggi
sensitif untuk cakrawala waktu yang dipilih, dengan lebih menguntungkan
ICER jika horizon waktu diperpanjang. Ambang batas
analisis menunjukkan bahwa ICER sebesar € 25.000 tercapai pada a
cakrawala waktu antara 10 dan 11 tahun (Gbr. 3 ). Di
Selain itu, hasilnya cukup sensitif terhadap perubahan
dalam tingkat diskonto biaya dan QALY di masa mendatang, dengan
meningkatkan ICER untuk tingkat diskon yang lebih tinggi.
Dalam analisis sensitivitas probabilistik, rivaroxaban adalah
terbukti efektif biaya dalam 73% dari iterasi di a
Tabel 2 Sensitivitas deterministik menganalisa
a

Variabel
95% CI
ICER, € /
QALY
Biaya obat harian rivaroxaban (€)
0.7–3.91
Dominasi–
19.010
Risiko baseline untuk stroke pada warfarin
(pa)
0,95–4,80 15,927–11,997
Rasio bahaya stroke iskemik
0,75-1,17 12,344–20,265
Rasio bahaya ICH
0,47-0,93 10,788–21,869
Angka fatalitas setelah ECH besar
rivaroxaban (% pa)
2.3–8.7
12.838–16.146
Utilitas pada pengobatan warfarin
0,953–1
10.168–18.763
Usia saat inisiasi antitrombotik
pengobatan
65-100
15.206-22.234
Horison waktu dalam beberapa tahun
1–35
76,435–15,207
Tingkat diskonto (% pa)
0–7
13.228–18.039
CI confidence interval, ECH extracranial hemorrhage, ICER meningkat-
rasio efektivitas biaya mental, ICH intracranial hemorrhage, pa per
tahun, QALY quality-adjusted life-year
a Hasil ditampilkan untuk variabel yang bervariasi ICER dengan lebih dari
€ 2.000 per QALY
Efektivitas Biaya Rivaroxaban
277

Halaman 8
WTP € 15.000, dan 99% menggunakan WTP € 25.000 per
QALY (Gbr. 4 ).
4. Diskusi
Analisis efektivitas biaya ini menunjukkan bahwa, di Jerman,
pengobatan dengan rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin yang dihasilkan
0,71 tambahan QALY dengan biaya tambahan sebesar € 10,775. Di
model base-case, inisiasi perawatan antitrombotik
menghasilkan ICER di bawah € 25.000 per QALY, bahkan untuk
pasien tertua, mengkonfirmasikan hasil dari biaya-efek sebelumnya
analisis tiveness [ 58 ]. Hasilnya terbukti kuat
dalam analisis sensitivitas deterministik dan probabilistik. Itu
perolehan di QALYs terutama dihasilkan dari penurunan yang signifikan
dalam tingkat kejadian ICH. Dibandingkan dengan warfarin, ini
Hasilnya menunjukkan penurunan besar biaya perawatan untuk
ICH dan peningkatan QALY yang disebabkan oleh menghindari
ance terkait kecacatan dan kematian jangka panjang.
Di Jerman, seperti di banyak negara, analisis biaya utilitas
berdasarkan QALYs tidak diterima oleh pengambil keputusan dan
dokter karena kekhawatiran tentang solidaritas, kesetaraan dan
keadilan [ 59 ]. Namun, dalam konteks tertentu untuk eko kesehatan
evaluasi nomin QALY dapat digunakan sebagai keseluruhan
ukuran manfaat [ 59 ]. Apalagi jika mendapat manfaat tambahan
untuk obat terbukti, SHI bernegosiasi dengan farmasi-
perusahaan ceutical mengenai suplemen di atas
harga dari terapi komparatif bijaksana [ 60 ]. Sedemikian
negosiasi, analisis biaya utilitas bisa menjadi tambahan
argumen untuk mencapai harga yang dituju perusahaan.
Gambar. 2 Sensitivitas dua arah
analisis untuk HR iskemik
stroke dan ICH. Grafik ini
menggambarkan sensitivitas dua arah
analisis memvariasikan HRs dari
stroke iskemik dan ICH
together, using a willingness to
pay of €25,000 per QALY. HR
hazard ratio, ICH intracranial
hemorrhage, QALY quality-
adjusted life-year
Fig. 3 ICERs for different time
cakrawala. The implementation
of a shorter time horizon results
in an increase of the estimated
ICER, with a peak ICER of
€76,435 per QALY employing a
time horizon of 1 year. Menggunakan sebuah
willingness to pay of €25,000,
treatment with rivaroxaban
compared with warfarin
becomes cost effective,
employing a time horizon of
between 10 and 11 years. ICER
incremental cost-effectiveness
ratio, QALY quality-adjusted
life-year
278
A. Mensch et al.

Halaman 9
Compared with some recent cost-effectiveness anal-
yses that evaluated anticoagulants for stroke prevention,
our analysis differed in the choice of data regarding
utilitas. In contrast to our study, previous cost-effec-
tiveness analyses of dabigatran [ 61 ], apixaban [ 62 ], dan
rivaroxaban [ 21 ] were based on a physician survey by
O'Brien and Gage [ 45 ] which rated the utility of
ximelagatran treatment. However, ximelagatran might
result in liver function abnormalities requiring frequent
liver function monitoring [ 45 ], an adverse event not
associated with rivaroxaban. Therefore, to avoid under-
estimation of utility in patients treated with rivaroxaban,
for this analysis, as in Lip et al. [ 63 ], a quality-of-life
estimate for treatment with aspirin was chosen as it
matches the oral once-daily mode of administration and
the standard dosing without regular INR controls in
patients with AF [ 42 ].
To compare the results of our study with those of pre-
viously published analyses, there are important methodo-
logical differences, particularly with regard to the cost-
effectiveness study on rivaroxaban [ 21 ]. In that study, Lee
et al. used probabilities for clinical events and distributions
for outcomes of adverse events that differ from those
specified in ROCKET AF. In addition, in the analysis of
Lee et al. the higher baseline rate of stroke in patients
receiving warfarin was based on patients at high risk of
stroke with a CHADS 2 score of 3 [ 21 ]. Menurut
ROCKET AF, our analysis included patients at moderate to
high risk of stroke, as indicated by a CHADS 2 score of 2 or
lebih. Another methodological difference affecting quality-
adjusted survival and incremental QALYs is that Lee et al.
used uniform distributions for ischemic stroke outcomes
and fatality rates after major ECH, whereas in our analysis
outcome distributions were applied that were in accordance
with the administered therapy. If the treatment a patient
had received was not considered, this might have resulted
in an underestimation of the effectiveness of rivaroxaban.
The most notable difference between our analysis and
previously published studies is accounted for by the cost
struktur. For example, substantially higher total costs
quantified by Lee et al. [ 21 ] were a result of drug costs that
were notably higher for either treatment option (ie the
daily medication costs were 2.7-fold higher for warfarin
and 1.6-fold higher for rivaroxaban) [ 21 ]. Sebagai tambahannya
these differences in drug costs, the long-term costs of
disabling strokes or ICHs were three- to eightfold higher in
the analysis of Lee et al. These cost discrepancies are in
line with an international study of medical costs of ather-
othrombotic disease in European countries, which found a
tenfold difference in costs for ischemic stroke, with
18–75 % of this difference attributable to long-term costs
[ 64 ].
Despite methodological differences, our findings are in
line with those from previously published analyses, con-
firming the cost effectiveness of new oral anticoagulants in
different settings [ 65 ]. In fact, in several studies, dabigatran
etexilate was found to be cost effective among different
countries and settings [ 61 , 66 – 69 ]. Similarly, two analyses
recently established the cost effectiveness of rivaroxaban
[ 21 , 22 ] from a US payer/Medicare perspective. Bahkan,
the study by Harrington et al. [ 22 ] analysed the ICERs of
all three new oral anticoagulants recently approved for
stroke prevention in AF, which suggests rivaroxaban as the
most cost-effective alternative (each compared with war-
farin). On the contrary, a Canadian study that evaluated the
cost effectiveness of these three new anticoagulants versus
warfarin, showed that rivaroxaban is dominated by dabig-
atran (150 mg) and apixaban treatment [ 23 ]. Perhatikan itu
some of the studies are based on indirect comparisons,
which are known to yield inconsistent results [ 63 ]. Berbasis
Fig. 4 Cost-effectiveness
acceptability curves for
different thresholds of
kesediaan untuk membayar. QALY
quality-adjusted life-year
Cost Effectiveness of Rivaroxaban
279

Halaman 10
on an indirect comparison of rivaroxaban versus dabiga-
tran, it appears that rivaroxaban is less effective than da-
bigatran 150mg but more effective than dabigatran
110 mg, with cohorts significantly differing in terms of
CHADS 2 score and stroke history [ 70 ]. This might, to some
degree, explain the differences in the results.
Furthermore, several studies have evaluated the cost
effectiveness of rivaroxaban in a European setting.
Although there were substantial differences in the model
structure and usage of utilities, their results are similar to
those of our analysis (ICER ranging from dominance to
€20,089 per QALY) [ 16 – 20 ].
4.1 Limitations
The results of our analysis may be affected by important
keterbatasan. First, data on efficacy and adverse events used
for the analysis were predominantly derived from
ROCKET AF [ 13 ]. Efficacy observed in RCTs may be
considerably lower in clinical practice (eg higher INR
control observed in routine practice in Germany—67 %
[ 25 ] compared with 55 % in Rocket AF—may increase the
HRs and lower the efficacy of rivaroxaban) as clinical
studies generally enroll healthier patients, monitor patients
more intensively and achieve higher levels of adherence
[ 71 ]. Results from a recent study on rivaroxaban in daily
care in Germany indicate that major bleeding rates and the
associated mortality rates may be lower in real life [ 72 ].
However, these rates are comprised of the 95 % confidence
intervals observed in Rocket AF [ 13 ].
A second limitation results from the usage of ROCKET
AF data and its trial duration (median follow-up duration of
1.9 years). By assuming efficacy and patient adherence to
be constant for the duration of antithrombotic therapy by
extrapolation, a potential increase of clinical events beyond
this follow-up would increase the ICER of rivaroxaban. Sebagai
adherence contributes to anticoagulation control [ 73 ], it
was varied in our analyses. We would expect that higher
adherence to warfarin therapy increases the percentage of
time spent in the therapeutic range (target INR of 2.0–3.0)
and modifies the ICER towards favoring warfarin as it was
proven that high levels of INR control reduced the fre-
quency of stroke, as well as the associated severity and
mortality [ 10 ]. New warfarin dosing systems, such as
computerized assistance, may improve treatment quality,
although prescribing significantly more frequent INR test-
ing [ 74 ]. Due to a lack of data, medical costs unrelated to
antithrombotic treatments, ischemic strokes or hemorrhagic
events were not included. Similarly, there was a lack of
clinical data specified for the German population since
ROCKET AF was a multinational trial.
Third, estimates for one-time costs of treatment for
disabling ischemic neurologic events and ICHs were
derived from a German cost-of-illness study which shows
similar results to two recent German studies [ 50 , 51 ].
However, in these studies, costs were not stratified
according to the severity of the resulting disability, and
long-term costs were not stated.
Finally, certain limitations of the underlying model
structure should be considered. Unlike similar analyses, in
our model patients experiencing any major bleeding could
neither discontinue rivaroxaban or warfarin therapy nor
change to aspirin. Although these treatment changes have
been justified by a previously published decision analysis
on the anticoagulation of AF patients with ICHs [ 75 ], they
are not in line with European guidelines for stroke pre-
vention in AF. According to these guidelines, the use of
antiplatelet therapy (eg aspirin) should be limited to the
few patients who refuse any form of oral anticoagulation
[ 27 ].
Additionally, the present model did not include a health
state for patients suffering a myocardial infarction, which
may affect event rates and the costs of the analysis.
To keep the model structure manageable, stroke severity
did not account for prior ischemic stroke, even though it
was found to be an independent predictor [ 10 ].
5 Conclusions
The present cost-effectiveness analysis suggests rivarox-
aban as a cost-effective treatment alternative to adjusted-
dose warfarin for patients with non-valvular AF at mod-
erate to high risk for stroke. The substantially higher
medication costs of rivaroxaban were offset by mitigating
the shortcomings of warfarin, most notably regular INR
monitoring with frequent dose adjustments and bleeding
risiko. As a result, treatment with rivaroxaban was found to
be more effective than warfarin treatment, with an ICER of
€15,207 per QALY gained favoring rivaroxaban.
Future health economic studies on novel oral anticoag-
ulants in patients with AF should evaluate the cost effec-
tiveness of rivaroxaban for secondary stroke prevention
and, as clinical data from direct head-to-head comparisons
become available, new anticoagulation therapies should be
compared against each other. In addition, costs for patients
and caregivers, as well as indirect costs, might be included,
thus considering a societal perspective. Furthermore, clin-
ical trials should include thorough stroke and bleeding risk
assessments using the CHA 2 DS 2 -VASc [ 76 ] and HAS-
BLED [ 77 ] score, as recommended by most guidelines
[ 27 ], enabling more detailed subgroup analysis.
280
A. Mensch et al.

Halaman 11
Conflicts of Interest The authors have no conflicts of interest to
declare.
Author's contributions Alexander Mensch developed the model,
performed all analyses and drafted the manuscript. Stephanie Stock
participated in drafting the manuscript and interpretation of the
hasil. Björn Stollenwerk contributed to statistical analyses and
interpretasi hasil. Dirk Müller drafted the manuscript,
conducted quality assurance and participated in the interpretation of
the results. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Alexander Mensch is the guarantor for the overall content.
Referensi
1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an
independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Pukulan.
1991;22:983–8.
2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major
contributor to stroke in the elderly. Studi Framingham. Lengkungan
Intern Med. 1987;147:1561–4.
3. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed
atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm
management and stroke prevention: the anticoagulation and risk
factors in
atrial fibrillation
(ATRIA) study. JAMA.
2001;285:2370–5.
4. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, et al. Prevalence, age
distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Lengkungan
Intern Med. 1995;155:469–73.
5. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, et al. Prevalence, incidence,
prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation:
population-based estimates. Am J Cardiol. 1998;82:2N–9N.
6. Hart RG. Warfarin in atrial fibrillation: underused in the elderly,
often inappropriately used in the young. Jantung. 1999;82:539–40.
7. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic
therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial
fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–67.
8. Bungard TJ, Ghali WA, Teo KK, et al. Why do patients with
atrial fibrillation not receive warfarin? Arch Intern Med.
2000;160:41–6.
9. Gage BF, Eby C, Milligan PE, et al. Use of pharmacogenetics and
clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin.
Thromb Haemost. 2004;91:87–94.
10. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral
anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibril-
lation. N Engl J Med. 2003;349:1019–26.
11. Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrhagic com-
plications of anticoagulant treatment. Dada. 2001;119:108S–21S.
12. Kubitza D, Becka M, Roth A, et al. Dose-escalation study of the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in
healthy elderly subjects. Curr Med Res Opin. 2008;24:2757–65.
13. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. ROCKET AF Investi-
gators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibril-
lation. N Engl J Med. 2011;365:883–91.
14. Red List Service GmbH. Red List 2012. Frankfurt am Main:
German List of Pharmaceuticals; 2012
15. Schwabe/Paffrath (Hrsg.). Arzneiverordnungs-report 2013. Ber-
lin: Springer; 2013.
16. Kourlaba G, Maniadakis N, Andrikopoulos G, et al. Ekonomis
evaluation of rivaroxaban in stroke prevention for patients with
atrial fibrillation in Greece. Cost Eff Resour Alloc. 2014;12(1):5.
17. Kleintjens J, Li X, Simoens S, et al. Cost-effectiveness of riva-
roxaban versus warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation
in the Belgian healthcare setting. Pharmacoeconomics.
2013;31(10):909–18.
18. Rognoni C, Marchetti M, Quaglini S, et al. Apixaban, dabigatran,
and rivaroxaban versus warfarin for stroke prevention in non-
valvular atrial fibrillation: a cost-effectiveness analysis. Clin
Drug Investig. 2014;34(1):9–17.
19. Morais J, Aguiar C, McLeod E, et al. Cost-effectiveness of riv-
aroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation in the Portu-
guese setting. Rev Port Cardiol. 2014;33(9):535–44.
20. Lanitis T, Cotté FE, Gaudin AF, et al. Stroke prevention in
patients with atrial fibrillation in France: comparative cost-
effectiveness of new oral anticoagulants (apixaban, dabigatran,
and rivaroxaban), warfarin, and aspirin. J Med Econ.
2014;17(8):587–98.
21. Lee S, Anglade MW, Pham D, et al. Cost-Effectiveness of riva-
roxaban compared to warfarin for stroke prevention in atrial
fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110(6):845–51.
22. Harrington AR, Armstrong EP, Nolan PE Jr, et al. Biaya-efek-
tiveness of apixaban, dabigatran, rivaroxaban, and warfarin for
pukulan
pencegahan
di
atrial
fibrillation.
Pukulan.
2013;44(6):1676–81.
23. Coyle D, Coyle K, Cameron C, et al. Cost-effectiveness of new
oral anticoagulants compared with warfarin in preventing stroke
and other cardiovascular events in patients with atrial fibrillation.
Value Health. 2013;16(4):498–506.
24. Sonnenberg FA, Beck JR. Markov models in medical decision
making: a practical guide. Med Decis Making. 1993;13:322–38.
25. Mueller S, Pfannkuche M, Breithardt G, et al. The quality of oral
anticoagulation in general practice in patients with atrial fibril-
lation. Eur J Intern Med. 2014;25(3):247–54.
26. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical
classification schemes for predicting stroke: results from the
Nasional
Registry
dari
Atrial
Fibrillation.
JAMA.
2001;285:2864–70.
27. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of
the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation: an
update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial
fibrillation. Developed with the special contribution of the
European Heart Rhythm Association [published errata appear in
Eur Heart J. 2013;34(10):790, and
Eur Heart J.
2013;34(36):2850-1]. Eur Heart J. 2012;33(21):2719–47.
28. Earnshaw SR, Wilson M, Mauskopf J, et al. Model-based cost-
effectiveness analyses for the treatment of acute stroke events: a
ulasan
dan
summary
of challenges. Nilai
Kesehatan.
2009;12(4):507–20.
29. Weinstein MC, Siegel JE, Gold MR, et al. Rekomendasi dari
the panel on cost-effectiveness in health and medicine. JAMA.
1996;276:1253–8.
30. Weintraub WS. Pharmacoeconomic concepts in antiplatelet
therapy: understanding cost-effectiveness analyses using clopi-
dogrel as an example. J Cardiovasc
Pharmacol Ther.
2008;13(2):107–19.
31. Federal Statistical Office of Germany. Life table for Germany.
Wiesbaden; 2012
32. Wyse DG, Love JC, Yao Q, et al. Atrial fibrillation: a risk factor
for increased mortality: an AVID registry analysis. J Interv Card
Electrophysiol. 2001;5:267–73.
33. Dennis MS, Burn JP, Sandercock PA, et al. Long-term survival
after first-ever stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project.
Pukulan. 1993;24:796–800.
34. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and effi-
cacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Arch Intern
Med. 1994;154:1449–57.
35. Ariesen MJ, Claus SP, Rinkel GJ, et al. Risk factors for intra-
cerebral hemorrhage in the general population: a systematic
ulasan. Pukulan. 2003;34:2060–5.
Cost Effectiveness of Rivaroxaban
281

Halaman 12
36. Dodel RC, Haacke C, Zamzow K, et al. Resource utilization and
costs of stroke unit care in Germany. Value Health.
2004;7(2):144–52.
37. Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. Death and disability from
warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages.
Am J Med. 2007;120(8):700–5.
38. Prencipe M, Culasso F, Rasura M, et al. Long-term prognosis
after a minor stroke: 10-year mortality and major stroke recur-
rence rates in a hospital-based cohort. Pukulan. 1998;29:126–32.
39. Atanassova PA, Chalakova NT, Dimitrov BD. Major vascular
events after transient ischaemic attack and minor ischaemic
stroke: post hoc modelling of incidence dynamics. Cerebrovasc
Dis. 2008;25(3):225–33.
40. Passero S, Burgalassi L, D'Andrea P, et al. Recurrence of
bleeding in patients with primary intracerebral hemorrhage.
Pukulan. 1995;26(7):1189–92.
41. Barinagarrementeria F. Patterns of recurrence of intracerebral
pendarahan. Semin Cerebrovasc Dis Stroke. 2005;5:168–71.
42. Gage BF, Cardinalli AB, Owens DK. The effect of stroke and
stroke prophylaxis with aspirin or warfarin on quality of life.
Arch Intern Med. 1996;156:1829–36.
43. Tengs TO, Lin TH. A meta-analysis of quality-of-life estimates
for stroke. Pharmacoeconomics. 2003;21:191–200.
44. Thomson R, Parkin D, Eccles M, et al. Decision analysis and
guidelines for anticoagulant therapy to prevent stroke in patients
with atrial fibrillation. Lanset. 2000;355:956–62.
45. O'Brien CL, Gage BF. Costs and effectiveness of ximelagatran
for stroke prophylaxis in chronic atrial fibrillation. JAMA.
2005;293:699–706.
46. Gage BF, Cardinalli AB, Albers GW, et al. Cost-effectiveness of
warfarin and aspirin for prophylaxis of stroke in patients with
nonvalvular atrial fibrillation. JAMA. 1995;274(23):1839–45.
47. Gage BF, Fihn SD, White RH. Management and dosing of war-
farin therapy. Am J Med. 2000;109:481–8.
48. The National Association of Statutory Health Insurance Physi-
cians. Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM), Stand: 4. Quar-
tal 2012: Berlin; 2012
49. Weimar C, Weber C, Wagner M, et al. Management patterns and
healthcare use after intracerebral hemorrhage. A cost-of-illness
study from a societal perspective in Germany. Cerebrovasc Dis.
2003;15(1–2):29–36.
50. Brüggenjürgen B, Diener HC, Berger AK, et al. Cost of athero-
thrombotic diseases—myocardial infarction, ischaemic stroke
and peripheral arterial occlusive disease—in Germany. J Publik
Kesehatan. 2005;13:216–24.
51. Brüggenjürgen B, Rossnagel K, Roll S, et al. The impact of atrial
fibrillation on the cost of stroke: the Berlin Acute Stroke Study.
Value Health. 2007;10(2):137–43.
52. Winter Y, Wolfram C, Schaeg M, et al. Evaluation of costs and
outcome in cardioembolic stroke or TIA. J Neurol.
2009;256(6):954–63.
53. Institute for the Hospital Remuneration System. G-DRG Fallp-
auschalenkatalog, Version 2012. http://www.g-drg.de/cms/
Archiv/DRG_Systemjahr_2012_Datenjahr_2010#sm2 .
54. German Social Code Book V—Statutory health insurance—
§130a SGB V Rabatte der pharmazeutischen Unternehmer. http: //
www.sozialgesetzbuch-sgb.de/sgbv/130a.html .
55. Weinstein MC. Recent developments in decision-analytic modelling
for economic evaluation. Pharmacoeconomics. 2006;24:1043–53.
56. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety
of dabigatran compared with warfarin at different levels of
international normalised ratio control for stroke prevention in
atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lanset.
2010;376:975–83.
57. White HD, Gruber M, Feyzi J, et al. Comparison of outcomes
among patients randomized to warfarin therapy according to
anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch
Intern Med. 2007;167:239–45.
58. Desbiens NA. Deciding on anticoagulating the oldest old with
atrial fibrillation: insights from cost-effectiveness analysis. Selai
Geriatr Soc. 2002;50(5):863–9.
59. Institute for quality and efficiency in health care. Umum
Methods for the Assessment of the Relation of Benefits to Costs.
Version 1.0. 2009.
60. National Association of Statutory Health Insurance Funds.
Available from: http://www.gkv-spitzenverband.de/english/
statutory_health_insurance/amnog___evaluation_of_new_pha
rmaceutical/amnog___evaluation_of_new_pharmaceutical_1.
jsp . 2014.
61. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Cost-effectiveness of
dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial
fibrillation. Ann Intern Med. 2011;154(1):1–11.
62. Lee S, Mullin R, Blazawski J, Coleman CI. Cost-effectiveness of
apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial
fibrillation. PLoS One. 2012;7(10):e47473.
63. Lip GY, Kongnakorn T, Phatak H, et al. Cost-effectiveness of
apixaban versus other new oral anticoagulants for stroke pre-
vention in atrial fibrillation. Klinik Ther. 2014;36(2):192–210.e20.
64. Levy E, Gabriel S, Dinet J. The comparative medical costs of
atherothrombotic disease in European countries. Pharmacoeco-
nominasi. 2003;21:651–9.
65. Kansal AR, Zheng Y, Pokora T, et al. Cost-effectiveness of new
oral anticoagulants in the prevention of stroke in patients with
atrial fibrillation. Best Pract Res
Clin
Haematol.
2013;26(2):225–37.
66. Kansal AR, Sorensen SV, Guni R, et al. Cost-effectiveness of
dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic
embolism in UK patients with atrial fibrillation. Jantung.
2012;98:573–8.
67. Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S, et al. Cost-effectiveness of
dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic
embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer perspective.
Thromb Haemost. 2011;105:908–19.
68. Shah SV, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatran for stroke
prophylaxis in atrial fibrillation. Sirkulasi. 2011;123:2562–70.
69. Langkilde LK, Bergholdt Asmussen M, Overgaard M. Cost-
effectiveness of dabigatran etexilate for stroke prevention in non-
valvular atrial fibrillation. Applying RE-LY to clinical practice in
Denmark. J Med Econ. 2012;15:695–703.
70. Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, riva-
roxaban and apixaban for atrial fibrillation. Thromb Haemost.
2012;108(3):476–84.
71. Waterman AD, Milligan PE, Bayer L, et al. Effect of warfarin
nonadherence on control of the International Normalized Ratio.
Am J Health Syst Pharm. 2004;61:1258–64.
72. Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, et al. Rates, man-
agement, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care:
hasil
dari
itu
Dresden
NOAC
registri. Darah.
2014;124(6):955–62.
73. Davis NJ, Billett HH, Cohen HW, et al. Impact of adherence,
knowledge, and quality of life on anticoagulation control. Ann
Pharmacother. 2005;39(4):632–6.
74. Dimberg I, Grzymala-Lubanski B, Hägerfelth A, et al. Comput-
erised assistance for warfarin dosage: effects on treatment qual-
ity. Eur J Intern Med. 2012;23(8):742–4.
75. Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, et al. Can patients be
anticoagulated after intracerebral hemorrhage? A decision ana-
lisis. Pukulan. 2003;34:1710–6.
76. Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, et al. The value of the
CHA DS -VASc score for refining stroke risk stratification in
2 2

patients with atrial fibrillation with a CHADS score 0–1: a

2

nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2012;107:1172–9.

282
A. Mensch et al.

Halaman 13
77. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly
score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in
patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Dada.
2010;138:1093–100.
78. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, et al. A prospective study of
acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire
Community Stroke Project: 1981–1986. 2. Incidence, case fatal-
ity rates and overall outcome at one year of cerebral infarction,
primary intracerebral and subarachnoid haemorrhage. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1990;53:16–22.
Cost Effectiveness of Rivaroxaban
283

Halaman 14
Copyright of PharmacoEconomics is the property of Springer Science & Business Media BV
dan isinya tidak boleh disalin atau diemail ke beberapa situs atau diposting ke listserv tanpa
izin tertulis tegas dari pemegang hak cipta. Namun, pengguna dapat mencetak, mengunduh, atau
artikel email untuk penggunaan individual.