Sertraline untuk Pengobatan Depresi di

Alzheimer Penyakit
Paul B. Rosenberg, MD, Lea T. Drye, Ph.D., Barbara K. Martin, Ph.D., Constantine
Frangakis, Ph.D., Jacobo E. Mintzer, MD , MBA, Daniel Weintraub, MD, Anton P.
Porsteinsson, MD, Lon S. Schneider, MD, Peter V. Rabins, MD, MPH, Cynthia A. Munro,
Ph.D., Curtis L. Meinert, Ph.D. , Constantine G. Lyketsos, MD, MHS; Untuk DIADS-2 Grup
Riset
Tujuan: Depresi adalah umum pada penyakit Alzheimer (AD), dan antidepresan biasanya digunakan untuk
pengobatan, bagaimanapun, bukti untuk kemanjuran antidepresan pada populasi ini kurang. Penulis melakukan
multicenter, acak, terkontrol plasebo berjudul “Depresi pada Penyakit Alzheimer-2” untuk menilai efikasi dan
tolerabilitas sertraline untuk depresi pada AD. Metode: Seratus tiga puluh satu peserta dari lima US pusat medis
dengan ringan sampai sedang AD (Mini-Mental State Examination skor 10-26) dan depresi dari AD diacak untuk
pengobatan buta ganda dengan sertraline (N 67) atau plasebo (N 64), dengan dosis target 100 mg sehari. Khasiat
dinilai menggunakan regresi logistik dan dicampur model efek dalam analisis intention-to-treat dengan imputasi
data yang hilang. Ukuran hasil utama yang dimodifikasi Global Impression Penyakit Koperasi Studi-klinis
Alzheimer Perubahan (mADCS-CGIC), perubahan Cornell Skala untuk Depresi di Demensia (CSDD) skor, dan
remisi didefinisikan oleh kedua mADCS-CGIC skor 2 dan CSDD skor 6. Hasil : mADCS-CGIC peringkat (rasio odd
[OR 1,01], 95% Interval confi- dence [CI]: 0,52-1,97, p 0,98), skor CSDD (perbedaan rata-rata pada 12 minggu
1,2, 95% CI: 1,65-4,05, p 0,41), dan remisi pada 12 minggu tindak lanjut (OR 2,06, 95% CI: 0,84-5,04, p 0,11)
tidak berbeda antara sertraline (N 67) dan plasebo (N 64). Pasien sertraline-diobati mengalami efek samping yang
lebih, terutama pencernaan dan pernapasan, dibandingkan pasien yang diobati dengan plasebo. Kesimpulan:
Sertraline tidak menunjukkan khasiat untuk gejala pengobatan depresi pada pasien dengan AD. Selain itu,
penggunaannya dikaitkan dengan peningkatan insiden efek samping. Dengan demikian, selective serotonin reuptake
inhibitor mungkin nilai terbatas untuk mengobati depresi pada pasien dengan AD. (Am J Geriatr Psychiatry 2010;
18: 136-145)
Kata Kunci: Gangguan mood, penyakit Alzheimer, antidepresan, terapi
Diterima April 16, 2009; direvisi 25 Juni 2009; diterima 7 Juli 2009. Dari Divisi Geriatric Psychiatry dan Neuropsychiatry,
Departemen Psikiatri dan Ilmu Perilaku, Johns Hopkins University School of Medicine (PBR, PVR, CGL); Departemen Kebijakan
Kesehatan dan Manajemen (PVR), Departemen Kesehatan Mental (CGL), Pusat Uji Klinis (BKM, CF, CLM), Johns Hopkins
Bloomberg School of Public Health; Johns Hopkins Bayview Medical Center (PBR, CGL), Baltimore, MD; Departemen ilmu saraf
(JEM), Universitas Kedokteran Carolina Selatan dan Ralph P Johnson VA Medical Center, Charleston, Carolina Selatan; Divisi
Psikologi Medis (CAM), Departemen Psikiatri dan Ilmu Perilaku, Johns Hopkins University School of Medicine; Departemen ilmu
saraf (JEM), Universitas Kedokteran Carolina Selatan; Bagian dari Geriatric Psychiatry (DW), University of Pennsylvania dan
Penyakit Mental Penelitian, Pendidikan dan Pusat Klinis (MIRECC), Philadelphia Veterans Affairs Medical Center; Program AD-
CARE (APP), Departemen Psikiatri, University of Rochester School of Medicine dan Kedokteran Gigi; Departemen Psikiatri,
Neurologi, dan Gerontology (LSS), University of Southern California Keck School of Medicine. Kirim permintaan korespondensi
dan cetak ulang untuk Paul B. Rosenberg, MD, Departemen Psikiatri dan Ilmu Perilaku, Johns Hopkins Bayview Medical Center,
5300 Alpha Commons Drive No 447, Baltimore, MD 21224. e-mail: prosenb9@jhmi.edu
© 2010 Amerika Asosiasi Geriatric Psychiatry
Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 136
Copyright © Asosiasi Amerika untuk Geriatric Psychiatry. Penggandaan artikel ini dilarang.
Rosenberg et al.
Alzheimer penyakit penyakit (AD) adalah neurodegenerative terkait dengansubstansial keuangan
METODEdan beban
emosional bagi pasien, perawat, dan gejala Neuropsychiatric society.1 (NPS) adalahcom-
Pasien
mon di AD dan kontributor yang signifikan untuk morbid- ity2 karena merugikan mereka efek (AE) pada pasien dan
 Peserta direkrut dari klinik memori di lima pusat akademik di Amerika Serikat. Partici- caregivers.3 Satu NPS
cluster “depresi dari AD,”
celana memenuhi kriteria untuk demensia dari AD
menurut sebuah sindrom afektif yang mempengaruhi hingga 50% dari orang
Diagnostik dan Statistik Manual of Mental Non-
dengan AD dan ditandai dengan atipikalpresenta-,
perintah kriteria Edisi Keempat dan memiliki tion
Mini-Mental dengan anhedonia menonjol, lekas marah, agita-
Ujian Negara scores22 10-26, inklusif. tion, dan
kecemasan tetapi bukti kurang bersalah dan sui-
Mereka juga memenuhi kriteria untuk depresi dari
AD, 4,5 yang cidality dari episode depresi mayor (MDE) 0,4 -7 Its
dibandingkan dengan Diagnostik dan Statistik
Manual gejala relatif persisten dengan 50% -60% dari
Gangguan Mental, Edisi Keempat kriteria untuk
MDE pasien depresi yang tidak diobati dengan AD tersisa de-
membutuhkan kehadiran tiga atau lebih gejala
ditekan pada 1 tahun follow-up.8,9 penggunaan antidepresan adalah
dalam 2 minggu periode, salah satu yang harus de-
umum di demensia, dengan prevalensi 43,2%
ditekan mood atau anhedonia, dengan penambahan
dilaporkan dalamBagaimana- registry Denmark baru-baru ini study.10
iritabilitassebagai gejala mungkin. Cholinesterase
in- pernah, meskipun penggunaan antidepresan luas ini, ada bukti terbatas untuk keberhasilan antidepresan pada
populasi ini.
Beberapa antidepresan telah dipelajari dalam AD dengan results.11-18 Satu selective serotonin reuptake inhibitor
(SSRI) trial samar-samar dengan sertraline positif, tapi tiga orang lain dengan sertraline, fluoxetine, dan citalopram
tidak. Interventions19 perilaku dan exercise20 tampaknya meningkatkan depresi. Karena depresi adalah sumber
penderitaan besar untuk pasien, dan terkait dengan kualitas hidup yang lebih buruk serta beban pengasuh yang
signifikan, 21 penting untuk de-
hibitors dan memantine diizinkan selama pengobatan belum dimulai dalam waktu 3 bulan dari skrining ; penyesuaian
dosis dalam rentang dosis terapi yang telah ditentukan diizinkan selama mereka terjadi 1 bulan sebelum screening.
Peserta tidak memenuhi syarat jika mereka mengambil antipsikotik, antidepresan, atau benzodiazepin. Sants
Anticonvul- diizinkan hanya untuk pengobatan gangguan ing kejang preexist-.
Consent diperoleh dari peserta dan perwakilan mereka yang berwenang secara hukum menggunakan prosedur yang
ditetapkan oleh situs individu dan review boards.23 kelembagaan mereka Informed consent juga diperoleh
perawatan velop efektif. Selain itu, sebagian uji coba
dari pengasuh untuk pengasuh koleksi Measures
telah terdaftar peserta dengan MDE. Hal ini dimungkinkan
sures. Penelitian dilakukan di bawah pengawasan
yang mendaftarkan peserta dengan definisi yang lebih luas
dari Badan Pengawasan Data Keselamatan
dioperasikan oleh depresi pada AD akan lebih digeneralisasikan untuk
National Institute of Mental Health. kerja klinis.
Atas dasar studi sertraline percontohan positif tersebut dan untuk lebih definitif menilai effi-
Prosedur khasiat, kami
melakukan multicenter yang lebih besar, 12-minggu double-blind, placebo-controlled trial antidepresan sertraline
untuk depresi pada AD berjudul “Depresi Alzheimer Penyakit-2,”diikuti dengan tambahan 12 minggu baik
pengobatan secara acak untuk sponders ulang dan pilihan untuk pengobatan open-label untuk
Peserta secara acak oleh penelitian Co- mengkoordinasikan Pusat (PI: BKM), dalam 1: 1 rasio, untuk menerima
sertraline atau plasebo seperti sebelumnya described.24 BE- menyebabkan lima situs klinis memiliki populasi pasien
demografis yang berbeda yang dapat mempengaruhi distribusi hasil, yang nonresponders pengacakan. Hasil 12
minggu
jadwalprimerdikelompokkan berdasarkan situs
klinis dan itu uji coba secara acak yang disajikan di sini. Kami hypothe-
dirancang dengan blok panjang permuted.
berukuran bahwapengobatan sertraline akan dikaitkan
pesertamemulai pengobatan dengan sertraline 50
mg dengan mood yang lebih baik hasil-hasil bila dibandingkan dengan
atau identik muncul tablet plasebo setiap hari
selama 1 plasebo.
minggu, dan kemudian meningkat ke dosis target
Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 137
Copyright © Asosiasi Amerika untuk Geriatric Psychiatry. Penggandaan artikel ini dilarang.
Sertraline untuk Pengobatan di AD
sertraline 100 mg atau plasebo setiap hari. Clini-
oleh Food and Drug Administration28 (yaitu, setiap
cians memiliki pilihan untuk meningkatkan atau menurunkan
pengalaman obat yang merugikan terjadi pada dosis
setiap yang dosis harian dalam 4 minggu pertama setelah pengacakan
mengakibatkan salah satu dari berikut: kematian,
hidup-a ancaman-tergantung pada respon dan tolerabilitas. Selain itu,
hening pengalaman buruk, pengasuh rawat inap
rawat inap menerima in- standar psikososial
atau perpanjangan rawat inap yang ada, atau
tervention persisten dijelaskan kemudian.
tenda atau signifikan cacat / ketidakmampuan).
Kunjungan terjadi pada awal dan pada 2, 4, 8, dan
12pengasuh peserta baik di minggu sertraline
setelah pengacakan. Selama pengobatan
dan kelompok plasebo menerima standar, fase
psiko, dokter menilai suasana hati pada setiap kunjungan melalui
intervensi sosial. Intervensi ini terdiri dari
pemeriksaan dan pengasuh 20- peserta wawancara kita-
untuk sesi konseling 30 menit pada setiap
kunjungan studi ing Penyakit Koperasi Alzheimer yang dimodifikasi
(dan kadang-kadang di telepon antara kunjungan),
pro Global Impression Studi-klinisPerubahan indeks
visimateri pendidikan, dan 24 jam avail- (mADCS-
CGIC), yang, selain asli
kemampuanuntuk bantuan manajemen krisis. Pada
awal, scale25 menggabungkan Peringkat global mood dan
 daftar periksa membimbing perawatan suportif dan
dikembangkan untuk gejala yang berhubungan depresi (misalnya, tidur dan
uji coba ini ditinjau, dan rencana perawatan suportif
nafsu makan). Suasana dinilai dengan Skala Cornell
dikembangkan dengan pengasuh. Kandungan untuk
Depresi di Demensia (CSDD), 26 19-barangskala
sesi konselingtermasuk: mengukur tingkat
keparahan depresi pada demensia, menggunakan input dari kedua pengasuh dan celana partici-. Semua penilai
menjalani proses pelatihan ing konsisten dan review depresi dioperasionalkan dari criteria7 AD serta diskusi tentang
penerapan kriteria ini pada pertemuan penyidik tahunan ini. Reliabilitas penilai antar untuk skor CSDD ditentukan
dengan pengamatan masing-masing penilai dari tiga rekaman video pandangan antar orang dengan AD tidak
terdaftar dalam persidangan. Untuk 25 penilai, koefisien intraclass adalah 0.93.27
The mADCS-CGIC membutuhkan penilaian klinis
Ulasandan penyesuaian pasien dan rencana perawatan suportif perawatan-pemberi; dukungan emosional dan
kesempatan untuk ventilasi perasaan; konseling tentang keterampilan pengasuhan tertentu (misalnya, mandi) yang
diperlukan; bantuan dengan pemecahan masalah isu-isu spesifik yang pengasuh dibawa ke sesi; dan diskusi materi
pendidikan: 36-Hour Hari ke-29 dan Praktis Demensia Care.30
dari peserta, dengan masukan dari pengasuh, oleh penyidik menghasilkan rating pada tujuh poin
Analisis Data
skalamulai dari 7 “jauh lebih buruk” untuk 4 “tidak ada
Semua analisis dilakukan sesuai dengan
perubahan pa-,” untuk 1 “jauh lebih baik.” pada minggu 12, mereka
tients' pengobatan tugas asli (intention-to-yang
dinilai sebagai ditingkatkan (skor 3, 2, atau 1)
mengobati). Hilang data hasil suasana hati yang
diperhitungkan melanjutkan pengobatan studi bertopeng selama 12 lain
menggunakan metode multiple imputation.31
minggu prediktif. Bagi pasien tidak dinilai sebagai membaik,
modeltion dari hasil yang hilang diperkirakan
dokter studi memiliki pilihan untuk menghentikan
berdasarkan baseline pasien lain yang tersedia dan
mempelajari obat dan memulai perawatan open-label.
tindak lanjut data, dan model ini digunakan untuk
im-Dalam acara itu, pasien didorong untuk
Pute hasil yang hilang lima kali. Hasil terus
partisipasi studi dan menyelesaikan semua
lima imputations disintesis menggunakan penilaian
studi sederhana.
Kombinasi rules32 untuk menghasilkan perkiraan
memperlakukan Sebuah daftar periksa gejala berasal dariFood.
perbandingan ment dan Drug Administration
disetujui resep in
The hasil efikasi primer pembentukan
perbandingan untuk sertraline (tercantum pada Tabel 4). Mulai dari
untuk kedua kelompok pada minggu ke 12 dari
peringkat pada baseline suasana hati dan sama sekali tindak lanjut kunjungan, peserta dan
 domain dari mADCS-CGIC, dinilai oleh
proporsional pengasuh mereka ditanya tentang apakah setiap
rintangantional regresi logistik. Dua suasana hati
lainnya keluar-gejala ini, atau AE dilaporkan sendiri lainnya, oc-
datang dibandingkan dengan kelompok perlakuan
menetapkan- curred dalam waktu 1 bulan dari kunjungan awal atau sejak
ment: 1) tindakan berulang skor CSDD pada
kunjungan studi terakhir sekali terdaftar dalam penelitian.yang serius
Dasardan Minggu 2, 4, 8, dan 12 dan 2) efek
samping proporsional (SAE) didokumentasikan sebagaididefinisikan
tionpasien di remisi pada minggu ke 12, yang didefinisikan sebagai
138 Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 Copyright Association Amerika © untuk Geriatric Psychiatry.
Penggandaan artikel ini dilarang.
Rosenberg et al.
pasien memiliki CSDD mencetak 6 dan mADCS-CGIC 2 (yaitu, “lebih baik” atau “lebih baik”). 24 Proporsi pasien
dalam setiap kelompok perlakuan yang depresi disetorkan dibandingkan menggunakan regresi logistik.
Skor CSDD selama 12 minggu dibandingkan dengan menggunakan efek campuran model, memungkinkan tercept
di- acak dan kemiringan untuk setiap pasien. Skor CSDD yang miring ke kanan, sehingga akar kuadrat transfor- masi
dari skor digunakan sebagai hasil dalam model regresi. Istilah polinomial digunakan untuk model lintasan skor CSDD
dari waktu ke waktu. Untuk menguji tingkat yang berbeda dari perubahan CSDD dari waktu ke waktu, uji rasio
kemungkinan digunakan untuk membandingkan model yang memungkinkan perubahan dari waktu ke waktu berbeda
oleh kelompok perlakuan dengan model yang tidak memungkinkan perubahan dari waktu ke waktu berbeda oleh
kelompok perlakuan. Median dari nilai CSDD dibandingkan pada setiap kunjungan. Kesalahan dard-standar dari
median dihitung dengan ping bootstrap-. Langkah-langkah dievaluasi untuk outlier dan asumsi distribusi model
dikonfirmasi.
Sejak tahun pendidikan berbeda dengan kelompok perlakuan, hasil untuk hasil primer dan sekunder termasuk
penyesuaian untuk tahun pendidikan formal. Els mod- dengan dan tanpa penyesuaian untuk situs dianalisis; perkiraan
efek pengobatan yang hampir identik, sehingga hasil yang dilaporkan di sini adalah dari model dengan- keluar
mengendalikan situs. Pengobatan oleh interaksi situs juga dipertimbangkan dan ditemukan tidak signifikan untuk salah
satu dari tiga hasil.
Tes yang tepat dan regresi logistik digunakan untuk membandingkan jumlah pasien yang mengalami semua-sebab
dan spesifik penyebab AE dan SAE pada kelompok ment memperlakukan. Model AE dianalisis dengan dan tanpa
penyesuaian untuk perbedaan dasar dalam laporan AE dalam 28 hari sebelum pengacakan.
Ukuran sampel yang direncanakan 130 didasarkan pada daya 80%, 0,05 tingkat signifikansi, dan 20% gesekan,
untuk mendeteksi perbedaan dari berikut besarnya tween be- dua kelompok perlakuan dalam distribusi dari tujuh
kategori dari mADCS-CGIC ( dari terburuk untuk terbaik): 24
8%, 18%, 22%, 25%, 20%, 5%, dan 2% dan 3%, 8%, 17%, 17%, 36%, 13%, dan 6% dalam kelompok ditugaskan
untuk plasebo dan sertraline, masing-masing.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan R ver- sion 2.7.1.33 Semua nilai p adalah dua sisi. p 0,05
digunakan sebagai ambang batas untuk signifikansi statistik. Tidak ada penyesuaian dibuat untuk beberapa
perbandingan.
Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 139
Copyright © Asosiasi Amerika untuk Geriatric Psychiatry. Penggandaan artikel ini dilarang.
Peran Sumber Dana
Institut Nasional Kesehatan Mental laborators kumpulkan ilmiah berpartisipasi pada Pengarah mittee
Communication sidang. Sertraline dan plasebo yang pro vided oleh Pfizer, Inc., yang tidak lain berpartisipasi dalam
desain atau pelaksanaan persidangan. Setelah kunci database dan studi Unblinding, penulis ing correspond- memiliki
akses penuh ke semua data dalam penelitian dan memiliki tanggung jawab akhir untuk keputusan untuk sub- mit untuk
publikasi. Semua coinvestigators memiliki akses ke data mentah.
HASIL
Demografi dan Variabel Klinis
A diagram alir CONSORT studi rekrutmen dan retensi pada Gambar 1. Seratus tiga puluh satu tients pa- memenuhi
kriteria kelayakan dan diacak:. 67 untuk sertraline dan 64 dengan plasebo. Peserta memiliki usia rata-rata 79 tahun,
dan 54% wanita, 67% berkulit putih, 21% Afrika Amerika, dan 11% Hispanik / Latino (Tabel 1). Mayoritas menikah,
tinggal di rumah mereka sendiri, dan memiliki setidaknya pendidikan sekolah tinggi. Peserta secara acak untuk
sertraline memiliki tahun lagi pendidikan formal dibandingkan dengan kelompok plasebo. The CSDD dan Ujian
Negara Mini-Mental skor mencerminkan kelompok moderat tertekan dengan demensia keparahan ringan sampai
sedang, dan
40% dari subyek memenuhi kriteria untuk MDE. Ada perbedaan demografi dan klinis antara usia populasi terdaftar
di situs yang berbeda (data tidak ditunjukkan) dan pengacakan dikelompokkan berdasarkan situs ment
memperlakukan seperti yang dijelaskan di bagian Metode.
Retensi dan Kepatuhan untuk Pengobatan
Pasien diacak untuk sertraline yang tidak dihentikan pengobatan lebih dini mengambil dosis rata-rata 91,1 mg
sehari (standar deviasi [SD] 20,1) pada 4 minggu dan 93,1 mg (SD 19,4) pada 12 minggu; mereka diacak untuk
plasebo mengambil dosis rata-rata 97,4 mg sehari (SD 14,6) pada 4 minggu dan 96,6 mg sehari (SD 14,2) pada 12
minggu. Pengobatan ence adher- dinilai dengan jumlah pil dari kembali botol ication med-: peserta dalam kelompok
sertraline kembali 93,5% (95% confidence interval [CI]:
Sertraline untuk pengobatan diAD
GAMBAR1. CONSORT Bagan Arus Pasien di DIADS- 2
89,0-97,9) botol studi mereka dan orang-orang dalam kelompok plasebo sama kembali 92,9% (95% CI: 88,1-97,7)
botol studi mereka. The sertraline-diperlakukan celana partici- yang kembali studi botol obat mereka mengambil
83,1% (95% CI: 78,1-88,1) dari dosis obat studi sasaran dibandingkan dengan 90,1% (95% CI: 86,3-93,8) pada
kelompok plasebo (uji t untuk sarana yang sama, t 2,17 dengan 121 df, p 0,03).
Tujuh peserta (5%) hilang untuk menindaklanjuti dur- ing 12 minggu pertama penelitian (tiga sertraline
diperlakukan dan empat plasebo diperlakukan). Sebuah dua peserta tambahan pada kelompok sertraline dan tiga
peserta dalam kelompok plasebo merindukan mereka Minggu 12 kunjungan studi. Proporsi pasien menghentikan
obat studi sebelum Minggu 12 tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan (uji Fisher, p 0,64); 12
(18%) peserta dalam kelompok sertraline-diperlakukan dan 9 (14%) dalam obat studi tinued kelompok plasebo-
diperlakukan discon- sebelum Minggu 12.
Pada Minggu 12, dokter studi diminta untuk menebak tugas pengobatan. Meskipun proporsional
140 Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 Copyright © Asosiasi Amerika untuk Geriatric Psychiatry.
Penggandaan artikel ini dilarang.
tion tebakan benar tidak berbeda dari kesempatan secara keseluruhan (proporsi 0,57, 95% CI (0,47-0,66, uji
binomial tepat, p 0,16), distribusi tebakan yang benar berbeda dengan kelompok perlakuan (Pearson 2 7.15 dengan 1
df, p 0,008) dengan proporsi tebakan yang benar pada kelompok sertraline yang lebih besar dari 0,5 (proporsi 0,70,
95% CI: 0,56-0,81, uji binomial tepat, p 0,005), sedangkan proporsi tebakan yang benar pada kelompok plasebo
tidak ent berbeda- dari 0,5 (proporsi 0,45, 95% CI: 0,32-0,58, uji binomial tepat, p 0,50).
Primer Hasil
skormADCS-CGIC yang diperhitungkan untuk 12 ticipants par- yang tidak memiliki minggu 12 kunjungan Educa-
tion yang diperhitungkan untuk. salah satu peserta Tidak ada perbedaan pada mADCS-CGIC di minggu 12 oleh tugas
pengobatan (Tabel 2) kemungkinan ratio (OR) menjadi pada atau lebih baik dari kategori CGIC diberikan untuk
sertraline dibandingkan dengan plasebo adalah 1,01 (95% CI..: 0,52-1,97,
Rosenberg et al.
Tabel 1. Demografi dan Variabel klinis di baseline
TABLE 2. CGIC oleh Treatment Group dan Kunjungi
Jumlah Sertraline Placebo
mADCS-CGICa
Sertraline,
Placebo,
Jumlah pasien
secara acak
131 67 64
Peringkat 7 “jauh lebih buruk” n 67b
1 (1,5) cn 64
0
(0) Umur, berarti (SD), tahun 77,3 (8,0) 6,5 (8,0) 78,2 (8,0) gender,%
Perempuan 54,2 59,7 48,4 Laki-laki 45,8 40,3 51,6 kelompok etnis,%
6 “buruk” 5 “sedikit lebih buruk” 4 “tidak ada perubahan” 3 “sedikit lebih baik” 2 “lebih baik” 1 “jauh lebih baik” 5 (7,5) 2 (3,1)
6 (9,0) 9 (14,1) 10 (14,9) 11 (17,2) 18 (26,9) 18 (28,1) 18 (26,9) 21 (32,8) 9 ( 13,4) 3 (4.7) Putih, non-Hispanik 67,2 73,1 60,9
Afrika Amerika Hispanik / Latino Asia Marital Status,% Menikah Duda Cerai / dipisahkan 21,4 17,9 25,0 10,7 7,5 14,1 0,8 1,5
Catatan: data disajikan sebagai n (%). aModified ADCS-CGIC dinilai pada Minggu 12. ADCS-CGIC, kesan global yang dokter-
dinilai perubahan dari baseline melalui Week 12, dimodifikasi, sehingga dokter adalah rating global yang
64,1 64,2 64,1 25,2 26,9 23,4 6,1 4,5
kesan suasana hati mengubah hanya.
nomor bThese termasuk diperhitungkan nilai-nilai dari siklus tion imputa- pertama. Analisis gabungan hasil di lima siklus tion
imputa-. Tidak pernah menikah 4,6 4,5 4,7
cPercentages mungkin tidak menambah 100% karena
pembulatan. Pendidikan, berarti (SD), tahun 12,5 (3,7) 13,2 (3,6) 11,8 (3,8) Durasi demensia, berarti
2,8 (2,2) 2,6 (2,1) 3,1 (2,3) (SD), tahun Depresi episode sebelum gejala kognitif,% Tidak ada episode
74,0 77,6 70,3 satu episode 16,8 13,4 20,3
minggu 8, dan 12 peserta untuk minggu 12. CSDD saya- skor dian tidak berbeda dengan tugas pengobatan selama
12 minggu (Tabel 3). Tingkat perubahan dalam Dua atau lebih episode 7,6 6,0 9,4
skor CSDD berubah dari waktu ke waktu tidak
berbeda be- Hilang 1,5 3,0 0 episode depresi sejak
gejala kognitif,% Satu episode 86,3 86,6 85,9
kelompok perlakuan tween (Kemungkinan uji rasio, 2 0,26, 3 df, p 0,97). The lintasan rata-rata untuk masing-
masing kelompok perlakuan ditampilkan pada Gambar. 2. Dua atau lebih episode 12,9 12,0 14,1
Tidak ada peningkatan signifikan secara statistik
pada Hilang 0,8 1,5 0 Sejarah gangguan mood di
16,0 13,4 18,8 kerabat tingkat pertama,% sejarah pribadi dari suasana hati
estimasi kemungkinan remisi pada sertraline memperlakukan ment dibandingkan dengan plasebo (OR 2,06, 95% CI:
27,5 25,4 29,7
0,84-5,04, Wald 2 2,55 dengan 1 df, p 0,11), dengan
gangguan,%
33% peserta sertraline-diperlakukan mencapai re-
Cornell Skala untuk Depresi
di Demensia, median, (1 kuartil,ke-3
misidi minggu 12 dibandingkan dengan 19% dari pasien plasebo diobati. kuartil)
Adverse Event
 enam puluh enam peserta pada sertraline dan 63 pasien plasebo memiliki setidaknya satu tindak lanjut kunjungan
dan disediakan secara Data AE menggunakan checklist gejala. Dari jumlah tersebut, diare, gangguan pencernaan,
mulut kering, dan ness dizzi- lebih umum pada kelompok sertraline, sedangkan agitasi lebih umum pada kelompok
plasebo (Tabel 4). Setelah mengontrol ketidakseimbangan dalam distribusi sejarah tremor pada awal, tremor juga
lebih umum pada kelompok sertraline selama masa tindak lanjut (OR 2,94, 95% CI: 1.15- 7.54, Wald 2 5.1 dengan 1
df, p 0,02) . Laporan tremor selama masa tindak lanjut terkait dengan pemutusan memperlakukan ment sebelum
Minggu 12 hanya pada kelompok garis sertra- (uji Fisher, p 0,04) tetapi tidak
Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 141
Copyright © Asosiasi Amerika untuk Geriatric Psychiatry. Penggandaan artikel ini dilarang.
13 (9, 18) 13 (9, 19) 13 (9,5, 17)
Mini-Mental State Examination,
mean (SD)
20,0 (4,6) 20,6 (4,5) 19,3 (4,8)
Mengambil hanya cholinesterase
inhibitor (%)
38 40 36
mengambil hanya memantine (%) 6.1 6.0 6.3 mengambil baik memantine dan
cholinesterase inhibitor (%)
26 25 26
Diagnosis MDE,% 39,7 38,8 40,6
Wald 2 0,001 dengan 1 df, p 0,98). Tidak ada interaksi pengobatan situs yang signifikan bagi mary pri- ini juga salah
satu hasil sekunder.
Hasil sekunder
skor CSDD yang diperhitungkan untuk 2 peserta untuk Minggu 2, 4 peserta untuk Minggu 4, 7 peserta untuk
Sertraline untuk Perawatan di AD
TABEL 3. CSDD Perbedaan (Placebo-Sertraline) di median dan Keyakinan Intervalsa oleh Visit
Minggu 2 Minggu 4 Minggu 8 minggu 12
0,80 (1,63-3,23) 0,80 (1,75-3,35) 1,20 (1,18-3,58) 1,20 (1,65-4,05)
kesalahan aStandard untuk median dihitung dengan bootstrap. Hasil dari semua lima imputations digabungkan.
GAMBAR 2. CSDD median * di Setiap KunjunganPerawatan Group
bar Kesalahanmewakili kisaran antara kuartil pertama dan ketiga.
terkait dengan berada di dosis yang lebih rendah dari 100 mg pada minggu ke 4 (uji Fisher yang tepat, p 0,68) atau
Minggu 12 (uji Fisher, p 0,46) di antara mereka masih dalam pengobatan, mengalami SAE sebelum Minggu 12 (uji
Fisher, p 0.60) atau yang kalah fol- rendah sebelum minggu 12 (uji Fisher, p 0,67). Tidak ada perbedaan dalam proporsi
ipants partic- mengalami SAE dalam dua kelompok; 13 ser- traline-diperlakukan dan 7 peserta yang diobati dengan
plasebo mantan-perienced SAE (uji Fisher, p 0,23). Empat sertraline-diperlakukan tetapi tidak ada peserta yang diobati
dengan plasebo mengalami SAE yang berkaitan dengan sistem pernapasan (pneumonia atau infeksi pernapasan
lainnya). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam SAE oleh tugas pengobatan di sistem lain organ (neurologis:
sertraline 4, plasebo 3; muskuloskeletal: sertraline 3, plasebo 1, dan jantung: sertraline 3, plasebo 5). Ada satu
kematian pada kelompok plasebo dan tidak ada pada kelompok sertraline. Keempat peserta tersebut adalah
142 Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 Asosiasi Amerika Copyright © untuk Geriatric Psychiatry.
Penggandaan artikel ini dilarang.
perempuan, dan tiga berada di obat studi pada saat acara.
PEMBAHASAN
Selama 12 minggu, hampir 40% dari populasi penelitian itu dinilai untuk menjadi baik “baik” atau “lebih baik” dalam
hal suasana hati dibandingkan dengan baseline, dan hampir 70% yang dinilai paling “sedikit lebih baik.” Selain itu,
depresi keparahan, yang diukur dengan skor CSDD, meningkat hampir 50%. Namun, tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok ment memperlakukan pada salah satu dari tiga hasil suasana ary primer atau kedua. Selain
itu, pengobatan sertraline dikaitkan dengan tingkat peningkatan umum SSRI AE, dan SAE yang umum di kelompok
ini, meskipun temuan terakhir secara statistik tidak sig-
Rosenberg et al.
TABEL 4. Terjadinya Efek Samping Berasal Dari Checklist Selama Follow-Up
Sertraline Versus Placebo
Sertraline
Disesuaikan OR (N 66)
(95% CI) p (Exact)
Agitasi 38 46 0,50 (0,22-1,12) 0,10 Kecemasan 54 53 0,85 (0,30 -2,36) 0,82 Kebingungan 38 36 1,02 (0,48-2,17) 1,00 Sembelit
22 18 1,25 (0,55-2,84) 0,57 Penurunan libido 10 7 1,42 (0,45-4,75) 0,61 Diare 34 19 2,44 (1,13-5,42) 0,02 Pusing 39 19 3,31 (
1,52-7,41) 0,001 alergi obat 4 0-0,12 mulut kering 30 17 2.24 (1,02-5,07) 0,04 disfungsi ejakulasi 7 6 1,13 (0,30-4,32) 1,00
Niagara 16 11 1,51 (0,59-3,97) 0,39 Kelelahan 53 50 1,06 (0.41- 2,75) 1.00 Kiprah ketidakstabilan 35 31 1,16 (0,55-2,46) 0,73
Sakit kepala 29 22 1,46 (0,68-3,16) 0,37 Gangguan pencernaan 23 11 2,51 (1,04-6,39) 0,03 Insomnia 32 32 0,91 (0,43-1,93) 0,87
Mual 15 8 2,01 (0,73 -5,97) 0,17 Gugup 37 35 1,02 (0,48-2,17) 1,00 Miskin nafsu makan 29 28 0,98 (0,46-2,08) 1,00 mengantuk
35 32 1,09 (0,52-2,31) 0,91 Tremor 23 15 1,70 (0,74-4,00) 0,18 Visual gangguan 14 13 1,04 (0,41-2,66) 1,00 Muntah 11 4 2,93
(0,81-13,35) 0,10 Gejala lain 32 35 0,75 (0,36-1,59) 0,48
Catatan: uji Fisher digunakan untuk menghitung nilai p.
Am J Geriatr Psychiatry 18: 2 Februari 2010 143
Copyright © Asosiasi Amerika untuk Geriatric Psychiatry. Penggandaan artikel ini dilarang.
Plasebo (N 63)
nifikan. Pengamatan SAE, terutama yang
perbedaan kecil tidak mungkin untuk menjelaskan
hasil yang melibatkan sistem pernapasan, menjadi perhatian di
disajikan. Diakui, ada kemungkinan cahaya
menguntungkan laporan kasus pneumonitis eosinophilic dengan
efek dari partisipasi dalam persidangan termasuk
sertraline.34
intervensi psikososial, mengingat tingginya tingkat
ob- Data ini mungkin mencerminkan benar “null” menemukan atau yang
melayani plasebo respon yang umum di antide- efek
sertraline itu dikacaukan oleh aspek-aspek lain
uji pressant dan akan melayani untuk mencairkan
diamati prosedur penelitian, seperti penurunan kepatuhan,
efek obat. Pengamatan bahwa peneliti tidak efek
samping yang lebih besar, atau lebih tinggi dari putus sekolah di
dapat menebak tugas pengobatan lebih akurat
kelompok sertraline-diobati. Namun, hanya ada
daripadakesempatan pada kelompok sertraline bisa
memperkenalkan perbedaan kecil dalam kepatuhan antarasertraline-
Biasdi kedua arah karena pengamat yang dan
peserta yang diobati dengan plasebo dan tingkat tinggi
menduga bahwa pasien berada di sertraline
mungkin kepatuhan pada kedua kelompok , dan meskipun tingkat yang lebih tinggi
 lebih mungkin untuk melaporkan efek yang
menguntungkan atau lebih mungkin efek samping pada kelompok sertraline-diobati, ada
untuk melaporkan kejadian buruk. Tidak ada bukti
ini menyebabkan dosis menurun atau
alasanlain untuk hasil yang berbeda dari tingkat
yang lebih besar dari sebelumnya putus sekolah. Kami percaya bahwadicapai
studiadalah bahwa sebagian besar penelitian
sebelumnya terdaftar dosis pa- dari 90-100 mg merupakansasaran yang tepat
tientsdengan MDE, sedangkan Depresi Alzheimer
dosis untuk populasi lemah lansia ini, mengingat sub
Penyakit-2 menggunakan definisi yang lebih luas
depresi pada tingkat stantial efek samping yang berhubungan dengan sertraline ob-
AD dengan daftar gejala yang disesuaikan terhadap
NPS disajikan pada kelompok sertraline-diobati. Meskipun
cluster umum di sindrom afektif di AD. Hal ini
pengobatan kepatuhan sedikit lebih rendah disertra-
mungkinyang sertraline lebih efektif dalam
kelompok yang lebih nar- line-diperlakukan (83%) dibandingkan dengan plasebo (90%),ini
rowlydidefinisikan MDEs daripada di lebih luas de-
Sertraline untuk Pengobatan di AD
didenda depresi sindrom AD yang digunakan dalam penelitian ini
• Jacobo Mintzer telah menerima dukungan
penelitian dari atau bahwa ada sub kelompok responden tidak iDEN-
Abbot untuk belajar donepezil dan divalproex
natrium, tified dalam analisis primer.
dari AstraZeneca untuk belajar quetiapine, dari
BMS dengan Kekuatan penelitian ini meliputi: 1) acak
aripiprazole studi, dari Eli Lilly untuk
mempelajari tugas pengobatan olanzap- dengan dimasukkannya plasebo con-
ine, dari Forest untuk belajar baik citalopram
dan trol me-; 2) tugas pengobatan double-blind denganrig-,
mantine dari Janssen untuk belajar
galantamine dan kepatuhan orous ke Peringkat bertopeng; 3) high retention
risperidone, and from Pfizer to study
donepezil and rates ( 90% over 12 weeks) and a high rate of adher-
memantine; Dr. Mintzer also has been a
consultant, ence to study drug, which may have been bolstered by
paid directly or indirectly, for AstraZeneca,
BMS, the psychosocial intervention; 4) use of a consensus
Eli Lilly, Janssen, Pfizer, Forest, and Aventis.
He definition of depression of AD; 5) use of a semistruc-
also has been an unpaid consultant for
Targacept tured psychosocial intervention in a multicenter trial
and has participated in Speaker's Bureaus for
Jans- with centralized training and monitoring of adherence
 sen, Forest, and Pfizer. to the protocol; and 6)
relatively few medical or medi-
• Daniel Weintraub has received research
support cation exclusions resulting in a study population that is
from Boehringer Ingelheim; Dr. Weintraub
also has broadly representative of the population with AD.
been a paid consultant for Acadia
Pharmaceuticals, Limitations of the study include: 1) the psychoso-
Novartis Pharmaceuticals, Boehringer
Ingelheim, cial intervention may have impacted study outcomes
Osmotica Pharmaceutical, BrainCells Inc.,
EMD as reviewed earlier; 2) participants comprised a sam-
Serono, and Sanofi Aventis, and has
participated on ple of convenience in US academic medical centers,
a Speaker's Bureau for Pfizer. and hence may
not generalize to other settings, and
• Anton P. Porsteinsson is involved in
research spon- 3) we lacked sufficient detail on SAE events to iden-
sored by Pfizer to study donepezil and
PF04494700, tify whether respiratory system SAEs reflected the
Eli Lilly to study atomoxetine, a gamma-
secretase diagnosis of eosinophilic pneumonitis.
inhibitor and a beta amyloid antibody, Wyeth to
In short, 12 weeks of sertraline treatment for de-
study a beta amyloid antibody, GSK to study a
pression in AD was not associated with clinical im-
PPAR inhibitor and Forest to study
memantine and provement and was associated with a higher risk of
neramexane; Dr. Porsteinsson has been a paid
con- adverse events. These results did not reproduce pre-
sultant and participated on a Speaker's Bureau
for vious results of a smaller trial of sertraline in patients
Pfizer and Forest. with AD with MDE and do
not support the wide-
• Lon S. Schneider is involved in research
sponsored by spread use of SSRIs for depression in AD.
Pfizer; Dr. Schneider has been a paid consultant for Forest, GlaxoSmithKline, Lilly, Merck, and Wyeth.
This work was supported by grants from Nati- onal Institute of Mental Health, 1U01MH066136,
1U01MH068014, 1U01MH066174, 1U01MH066175, 1U01MH066176, and 1U01MH066177.
All authors participated in data collection and revision of the paper. Drafting of the paper was done by PBR
Data analyses were performed by LTD, CF, BKM, and CLM.
These disclosures refer to the period between 7/1/02 and 10/31/08, and include any anticipated conflicts through
12/31/09, according to the DIADS-2 Conflict of Interest Policy (available upon request from the study PI).
144 Am J Geriatr Psychiatry 18:2, February 2010 Copyright © American Association for Geriatric Psychiatry.
Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
• Constantine Frangakis has no conflict of interests.
• Lea T. Drye has no conflict of interests.
• Peter V. Rabins has participated on Speaker's Bu- reaus for Wyeth, Eli Lilly, and Pfizer, and has re- ceived
reimbursement for legal testimony from Jans- sen Pharmaceutica.
• Cynthia A. Munro has no conflict of interests.
• Curtis L. Meinert is involved in another trial for which Pfizer donated a different drug; Dr. Meinert owns shares of
GSK stock.
• Constantine G. Lyketsos was involved in another trial for which Pfizer donated a different drug; he
• Barbara K. Martin is involved in another trial for
also was involved in research sponsored by Forest
to which Pfizer donated a different drug.
study escitalopram and citalopram and Pfizer to
• Paul B. Rosenberg has received research funds from
study sertraline and donepezil; Dr. Lyketsos served
Pfizer, Elan, Lilly and Merck in amounts greater
as a consultant for Organon, Eisai, GSK, Lilly, than
$10,000.
Wyeth, and Pfizer.
Rosenberg et al.
References
1. Jonsson L, Eriksdotter Jonhagen M, et al: Determinants of costs of care for patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr
Psychiatry 2006; 21:449–459 2. Steinberg M, Shao H, Zandi P, et al: Point and 5-year period prevalence of neuropsychiatric
symptoms in dementia: the Cache County Study. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23:170–177 3. Lyketsos CG, Sheppard JM,
Steinberg M, et al: Neuropsychiat- ric disturbance in Alzheimer's disease clusters into three groups: the Cache County Study. Int
J Geriatr Psychiatry 2001; 16:1043–1053 4. Olin JT, Schneider LS, Katz IR, et al: Provisional diagnostic criteria for depression
of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10:125–128 5. Olin JT, Katz IR, Meyers BS, et al: Provisional diagnostic
criteria for depression of Alzheimer disease: rationale and background. Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10:129–141 6. Lyketsos
CG, Olin J: Depression in Alzheimer's disease: overview
and treatment. Biol Psychiatry 2002; 52:243–252 7. Rosenberg PB, Onyike CU, Katz IR, et al: Clinical application of
operationalized criteria for 'depression of Alzheimer's disease.' Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20:119–127 8. Garre-Olmo J,
Lopez-Pousa S, Vilalta-Franch J, et al: Evolution of depressive symptoms in Alzheimer disease: one-year follow-up. Alzheimer
Dis Assoc Disord 2003; 17:77–85 9. Steinberg M, Tschanz JT, Corcoran C, et al: The persistence of neuropsychiatric symptoms
in dementia: the Cache County Study. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19:19–26 10. Kessing LV, Harhoff M, Andersen PK:
Treatment with antidepres- sants in patients with dementia—a nationwide register-based study. Int Psychogeriatr 2007; 19:902–
913 11. Reifler BV, Teri L, Raskind M, et al: Double-blind trial of imipra- mine in Alzheimer's disease patients with and without
depres- sion. Am J Psychiatry 1989; 146:45–49 12. Nyth AL, Gottfries CG: The clinical efficacy of citalopram in treatment of
emotional disturbances in dementia disorders. A Nordic multicentre study. Br J Psychiatry 1990; 157:894–901 13. Magai C,
Kennedy G, Cohen CI, et al: A controlled clinical trial of sertraline in the treatment of depression in nursing home patients with
late-stage Alzheimer's disease. Am J Geriatr Psychiatry 2000; 8:66–74 14. Petracca GM, Chemerinski E, Starkstein SE: A
double-blind, pla- cebo-controlled study of fluoxetine in depressed patients with Alzheimer's disease. Int Psychogeriatr 2001;
13:233–240 15. Petracca G, Teson A, Chemerinski E, et al: A double-blind place- bo-controlled study of clomipramine in
depressed patients with Alzheimer's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996; 8:270–275 16. Roth M, Mountjoy CQ,
Amrein R: Moclobemide in elderly patients with cognitive decline and depression: an international double- blind, placebo-
controlled trial. Br J Psychiatry 1996; 168:149–157 17. Lyketsos CG, Sheppard JM, Steele CD, et al: Randomized, place- bo-
controlled, double-blind clinical trial of sertraline in the treat-
Am J Geriatr Psychiatry 18:2, February 2010 145
Copyright © American Association for Geriatric Psychiatry. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
ment of depression complicating Alzheimer's disease: initial re- sults from the depression in Alzheimer's Disease Study. Am J
Psychiatry 2000; 157:1686–1689 18. Lyketsos CG, DelCampo L, Steinberg M, et al: Treating depression in Alzheimer disease:
efficacy and safety of sertraline therapy, and the benefits of depression reduction: the DIADS. Arch Gen Psy- chiatry 2003;
60:737–746 19. Teri L: Behavior and caregiver burden: behavioral problems in patients with Alzheimer disease and its
association with caregiver distress. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11(suppl 4):S35–S38 20. Teri L, Gibbons LE, McCurry
SM, et al: Exercise plus behavioral management in patients with Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA 2003;
290:2015–2022 21. Garre-Olmo J, Lopez-Pousa S, Vilalta-Franch J, et al: Carer's bur- den and depressive symptoms in patients
with Alzheimer's dis- ease. State after twelve months. Rev Neurol 2002; 34:601–607 22.Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR:
“Mini-mental state.” A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;
12:189–198 23. Alzheimer's Association: Research consent for cognitively im- paired adults: recommendations for institutional
review boards and investigators. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18:171–175 24. Martin BK, Frangakis CE, Rosenberg PB, et
al: Design of depres- sion in Alzheimer's disease study-2. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14:920–930 25. Schneider LS, Olin JT,
Doody RS, et al: Validity and reliability of the Alzheimer's Disease Cooperative Study—clinical global im- pression of change.
The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11(suppl 2):S22–S32 26. Alexopoulos GS,
Abrams RC, Young RC, et al: Cornell Scale for
Depression in Dementia. Biol Psychiatry 1988; 23:271–284 27. Shrout PE, Fleiss JL: Intraclass correlations: uses in assessing
rater
reliability. Psychol Bull 1979; 86:420–428 28. Food and Drug Administration: Food and Drug Administration, code of federal
regulations title 21, section 310, Part D [online]. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/
cfcfr/CFRSearch.cfm?FR 310.305. Accessed June 6, 2009 29. Mace NL, Rabins PV: The 36-Hour Day: A Family Guide to
Caring for Persons with Alzheimer Disease, Related Dementing Illness, and Memory Loss in Later Life. Baltimore, Johns
Hopkins Univer- sity Press, 2000 30. Rabins PV, Lyketsos CG, Steele C: Practical Dementia Care. New
York, Oxford University Press, 1999 31. Rubin DB: Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. New
York, John Wiley, 1996 32. Rubin DB: Multiple imputation after 18 years. J Am Stat Assoc
1996; 91:473–489 33. Development Core Team, R: A language and environment for statis- tical computing. [online].
Available at: http://www.R-project.org. Accessed June 6, 2009 34. Haro M, Rubio M, Xifre B, et al: Acute eosinophilic
pneumonia associated to sertraline. Med Clin (Barc) 2002; 119:637–638