Curso TROMBOcap 5

5 FÁRMACOS
ANTITROMBÓTICOS
FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS
5.1 ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Dr. Rafael Hidalgo

Dr. Ignacio Iglesias
L a aterosclerosis es un proceso multifactorial en el que, junto con procesos inflamatorios,

participan otros que incluyen la disfunción endotelial, la lesión tisular y los mecanismos de
trombosis. Todos estos procesos contribuyen a la progresión de las placas ateroscleróticas ha-
ciéndolas más vulnerables y susceptibles a la rotura. En concreto, la trombosis coronaria juega
un papel principal en la aparición de los síndromes coronarios agudos y ocurre tras la erosión o
rotura de placas ateroscleróticas de alto riesgo ricas en lípidos1. La erosión o rotura de la placa
aterosclerótica desencadena la activación del factor tisular, la formación de fibrina así como el re-
clutamiento de células inflamatorias y plaquetas al lugar de la lesión dando lugar a los fenómenos
de activación, adhesión y agregación plaquetaria.
Las plaquetas tienen un papel central en la fisiopatología de la trombosis coronaria y, por ello, en
los últimos años los esfuerzos se han centrado en la búsqueda de fármacos capaces de bloquear
o inhibir sus vías de señalización de manera eficaz. Sin embargo, el uso de cualquier fármaco an-
titrombótico se asocia a un incremento del riesgo hemorrágico, que condiciona un incremento
de la morbimortalidad, sobre todo en los pacientes con comorbilidades que han sufrido un
infarto agudo de miocardio o que son sometidos a intervencionismo coronario y que precisan
terapia antiagregante dual. Esto hace que sea muy importante conocer los fármacos antiplaque-
tarios para elegir el mejor para cada paciente y situación (Figura 1 y Figura 2).
La erosión o rotura de la placa aterosclerótica

desencadena la activación del factor tisular, la
formación de fibrina así como el reclutamiento de
células inflamatorias y plaquetas al lugar de la
lesión dando lugar a los fenómenos de activación,
adhesión y agregación plaquetaria
En este capítulo vamos a repasar los aspectos farmacocinéticos, las indicaciones y los prin-
cipales efectos adversos de los antiagregantes clásicos y de los nuevos antiagregantes.
FIGURA 1.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS DISTINTOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
Ca2+
Ca2+ Ca2+ Abciximab 5-HT2
Ca2+ Eptifibatida GPIIb/IIIa Vorapaxar
GPIIb/IIIa Serotonina
Tirofibán Atopaxar
Sistema
Lamifibán
tubular denso A1 A3 RGD FVW
RGD
Trombina
g P2X1 ADP
P2Y1
b
a
FIBRINÓGENO PAR-1
DAG
Gaq PKC
a2 a Terutrobán
RGD b
ATP g
Epinefrina PIP2
GPIIb/IIIa
VASP PLCb
PLCb
PI3
2A Triflusal Rho
Dipiridamol VASP-P PKA Gag TP
Ca2+ TX
Adenosina Ca2+ Ca2+ A Ga12/18
PGH2 sin
a AC AMPc PDE Ca2+ ta
Gi PGG2 sa
b PI3K TxA2
Gránulos
AAS
Co
Ticlopidina plaquetarios x- TxA2
ADP
1
Clopidogrel Triflusal
Prasugrel ADP
P2Y12
Congrelor Fg FvW
cPLA2
Ticagrelor
GAS6 Ca2+
Elinogrel
PLCy2 AA
ADP GPIb-IX-V
GPVI
anb3
A1 A3 GPIc/IIa
RGD GPIa/IIa
Fvw A1 A3
GAS6 RGD Colágeno VI
RGD A1 A3
FVW
Laminina
fibronectina
MATRIZ SUBENDOTELIAL
AA: ácido araquidónico; AC: adenilato ciclasa; ADP: adenosindifosfato; AMP: adenosinmonofosfato; ATP: adenosintrifosfato; COX:
ciclooxigenasa; DAG: diacilglicerol; FvW: factor de von Willebrand; GMP: guanidil monofosfato; IP3: 1,4,5-trifosfato; PAR: receptor
activado por proteasas; PDE: fosfodiesterasas; PG: prostaglandina; PI3K: fosfatidil-inositol trifosfato; PIP2: fosfoinositol 2; PKA:
proteincinasa A; PLA: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; TxA2: tromboxano
AAS y triflusal bloquean la enzima COX-1 y con ello la producción de tromboxano. Por su parte el trifusal bloquea de forma selectiva
la enzima fosfodiesterasa, con ello, aumenta la producción de AMPc encargado de activar la expresión en membrana de los recep-
tores IIb/IIIa. Los inhibidores del receptor para el ADP P2Y12 (ticoplidina, clopidogrel, prasugrel, y ticagrelor) producen la inhibición
de la agregación plaquetaria inducida por el ADP que, además, lleva consigo la inactivación del complejo GP IIb/IIIa y, con ello, la
inhibición de la agregación plaquetaria mediada por fibrina. El dipriridamol produce su efecto antiplaquetario mediante dos vías:
la primera, al igual que el triflusal, inhibiendo la PDE y, la otra, inhibiendo la entrada de adenosina en la plaqueta, lo que activa la
adenilcilcasa citosólica que aumenta el AMPc que previene la agregación plaquetaria. El cilostazol origina, de forma similar al tri-
flusaly el dipiridamol, una inhibición de la PDE, como el dipriridamol también impide la recaptación plaquetaria de adenosina que
lleva a un aumento del AMPc plaquetario.
FIGURA 2.
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
O O
N N
Cl S Cl S
Clopidogrel Ticlopidina
Antagonistas P2Y12
NH
N N O
N
N O
Cilostazol
N OH
N N
N OH
OH N
N N
OH N
Dipiridamol
Moduladores del AMPc
HO O CO2H
O Me
O CH3
O
O
CF3
AAS Triflusal
Inhibidores COX-1
ANTIAGREGANTES CLÁSICOS
• Salicilatos (ácido acetilsalicílico, triflusal).
• Derivados de la tienopiridina (ticlopidina, clopidogrel).
• Otros (dipiridamol, cilostazol).
Salicilatos
• Ácido acetilsalicílico
Mecanismo de acción
El ácido acetilsalicílico (AAS) es un antiagregante plaquetario que pertenece a la familia de los

inhibidores de la ciclooxigenasa plaquetaria a la que inhibe de forma irreversible a través de
la acetilación de la serina-529. De esta forma impide la conversión de ácido araquidónico en
prostaglandina G2/H2 y la conversión de esta en tromboxano A22, que es un potente inductor
de la agregación de las plaquetas y la vasoconstricción. Aunque ésta es su acción principal, di-
ferentes trabajos nos han dado a conocer que el tratamiento con AAS ocasiona una reducción de
los factores plaquetarios III y IV, disminuye los factores de coagulación II, VII, IX y X y, a dosis
elevadas, produce cierta actividad fibrinolítica3. Al igual que todos los fármacos antiinflamato-
rios no esteroideos, AAS puede inhibir la COX-2, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio directo,
como comprobó un estudio en el que se evidenció que la reducción del riesgo de un primer infarto
de miocardio mediante la administración de 325 mg de AAS a días alternos tenía relación con los
niveles de PCR4 (Figura 3).
Farmacocinética y farmacodinámica
AAS es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal alcanzando niveles plasmáticos

máximos a los 30 minutos de la ingestión provocando inhibición plaquetaria al cabo de una
hora. Las presentaciones con recubrimiento entérico se absorben de forma retardada, por lo
que no deben usarse en tratamiento agudo o, en último caso, deben masticarse. La semivida
del fármaco es de 15-20 minutos aunque la inhibición plaquetaria es irreversible y dura toda
la vida de la plaqueta (unos diez días)5.
La inhibición plaquetaria es irreversible y dura

toda la vida de la plaqueta (unos diez días)5
FIGURA 3.
MECANISMO DE ACCIÓN DE AAS
Fosfolípidos
Fosfolipasa
COOH
Ácido araquidónico
COOH
OCOCH3 Ciclooxigenasa
O
AAS COOH
COOH
O
OH
Prostaglandina G2
OOH
Salicilato
Agregación
Tromboxano A2 Vasodilatación
Proliferación CML
Ciclooxigenasa
inactiva
Prostaglandina D2, E2, y F2α
COX-1 (homodímero)
+AAS
Sitio activo Serina 529 Acetilserina
Prostaciclina Vasodilatación
Células endoteliales
Canal PGH2
hidrofobico
COOH
COOH
O
Ácido araquidónico
O
OH
TxA2
Activación Inhibición permanente

plaqueta por actividad de COX
Modificado de Arzamendi et al. Rev Esp Cardiol Supl. 2006.
El ácido acetilsalicílico (AAS) actúa como un inhibidor irreversible de la prostaglandina sintasa. Esta enzima, también es conocida como ciclooxigenasa (COX), es
una enzima clave en el metabolismo de los lípidos eicosanoides. Los lípidos eicosanoides derivan del ácido araquidónico que es sintetizado en el hígado a partir de
ácido linoleico (un ácido graso esencial) e incorporado a fosfolípidos, que serán integrados a las membranas celulares. El ácido araquidónico de los fosfolípidos de
las membranas es hidrolizado por la fosfolipasa A2 y, una vez liberado, puede seguir dos vías metabólicas importantes: la vía lineal (vía de la lipoxigenasa) que pro-
duce leucotrienos, o la vía cíclica (vía de la ciclooxigenasa o prostaglandina sintasa), que produce prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. La inhibición del
tromboxano A2 (TxA2) en la plaquetas por un lado (el TxA2 es un potente agonista plaquetario que induce la secreción de los gránulos de la plaqueta y su agregación)
y de la prostaciclina (PGI2) a nivel endotelial por otro condiciona la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por AAS.
La acción de la AAS sobre la prostaglandina sintasa (ciclooxigenasa) se basa en la transferencia del grupo acetilo de la AAS a un grupo hidroxilo de un aminoácido
serina 529 en el sitio activo de la enzima, mediante una reacción de esterificación, evitando así que la COX pueda alcanzar el sitio catalítico de la enzima, mediante
un enlace covalente, que implica una inhibición irreversible. La aspirina consigue una inactivación por acetilación casi completa (≥ 97%) y persistente (≥ 24 horas)
de la COX plaquetaria (isoforma COX-1). Esto implica que la inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta (7-9 días).
En la fase aguda, se recomienda una dosis oral de carga entre 150 y 300 mg sin cubierta en-
térica6. En la fase de mantenimiento y en el tratamiento crónico, las dosis bajas de AAS (75-100
mg/día) son igual de eficaces para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes de
alto riesgo, que dosis más elevadas y se asocian a menos complicaciones gastrointestinales7.
Eficacia clínica
El uso clínico de AAS como agente antiplaquetario data de los años 70 siendo el primer fár-
maco antiplaquetario empleado en clínica. El tratamiento con AAS ha demostrado un bene-
ficio clínico a pacientes con infarto agudo de miocardio reciente o antiguo, angina inestable,
infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios cerebrales y a individuos clasificados como
de alto riesgo para episodios trombóticos7, entre los que se incluyen los sometidos a interven-
cionismo coronario o bypass aortocoronario.
El estudio ISIS-28 demostró que, en los pacientes con infarto agudo de miocardio con eleva-
ción del ST tratados con AAS la mortalidad vascular a las cinco semanas fue inferior que en
los tratados con placebo siendo, esta disminución de la muerte, casi idéntica a la obtenida
con el uso de estreptocinasa, demostrándose además que los efectos beneficiosos del uso
conjunto de AAS y estreptocinasa eran aditivos.
El estudio RISC9 confirmó que AAS reduce el riesgo de muerte o infarto agudo de miocardio
en pacientes que acuden con angina o infarto sin onda Q, extendiéndose los beneficios en esta
población de pacientes cuando el fármaco se administra a largo plazo.
En pacientes con angina estable, el uso de AAS frente a placebo redujo en un 34% la inci-
dencia de infarto de miocardio o muerte súbita (SAPAT)10.
AAS es el fármaco más ampliamente utilizado en prevención secundaria, pero solo produce
una reducción del 22% del riesgo relativo de sufrir nuevos accidentes isquémicos y deja una
elevada proporción de pacientes en riesgo y, por ello, se han potenciado las investigaciones
encaminadas a bloquear más eficazmente las plaquetas a través del tratamiento combinado
con otros antiplaquetarios11 (Tabla 1).
Primer fármaco antiplaquetario empleado en clínica
TABLA 1.
BENEFICIO CLÍNICO EN PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA DE AAS
Evento por año en

Riesgo relativo (IC 95%) Diferencia absoluta
los estudios de
AAS vs. control (% por año)
prevención primaria
EVENTO
Control Prevención Prevención Prevención Prevención
AAS (%)
(%) primaria secundaria primaria secundaria
Cualquier evento 0,88 0,81

0,51 0,57 -0,07 -1,49
vascular serio (0,82-0,94) (0,75-0,87)
Cualquier evento 0,82 0,80

0,23 0,34 -0,06 -1,00
coronario mortal (0,75-0,90) (0,75-0,88)
0,95 0,87
Enfermedad coronaria mortal 0,11 0,12 NS* -0,34
(0,82-1,10) (0,78-0,98)
Infarto de miocardio 0,77 0,69

0,18 0,23 -0,05 -0,66
no fatal (0,69-0,86) (0,60-0,80)
Cualquier accidente vascular 0,95 0,81

0,20 0,21 NS -0,46
cerebral (AVC) (0,85-1,06) (0,71-0,92)
0,92
AVC no fatal 0,17 0,18 NS
(0,79-1,07)
1,21
AVC fatal 0,04 0,03 NS
(0,84-1,74)
1,32 1,67
AVC hemorrágico 0,04 0,03 0,01
(1,00-1,75) (0,97-2,90)
0,86 0,78
AVC isquémico 0,10 0,11 -0,02
(0,74-1,00) (0,61-0,99)
AVC de causa 0,97 0,77

0,07 0,07 NS
desconocida (0,80-1,18) (0,66-0,91)
Muerte por causas 0,97 0,91

0,19 0,19 NS -0,29
vasculares (0,87-1,09) (0,82-1,00)
1,54 2,69
Sangrado extracraneal mayor 0,10 0,06 0,03
(1,30-1,62) (1,25-5,76)
Adaptado de Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet. 2009.
NS: no significativo; AVC: accidente vascular cerebral
Efectos adversos
AAS se asocia con un aumento de síntomas gastrointestinales (náuseas, pirosis, estreñimiento,

epigastralgia y sangrado) dependiente de la dosis aunque el principal riesgo del tratamiento es el
ictus hemorrágico. En un metaanálisis12 que incluyó más de 55 000 pacientes, el riesgo relativo de
ictus hemorrágico aumentó un 84% frente a placebo aunque el beneficio clínico neto fue evidente a
expensas de una reducción marcada de la mortalidad por todas las causas, del infarto de miocardio
y del ictus isquémico.
Aunque algunos pacientes presentan hipersensibilidad al fármaco, lo que puede limitar su uso.
Recientemente se han desarrollado técnicas de desensibilización rápida mediante el uso del incre-
mento secuencial de dosis. Por otro lado, entre un 10 y un 15% de pacientes presentan pobre res-
puesta a la AAS o resistencia al fármaco siendo multifactoriales los mecanismos implicados que
incluyen la activación plaquetaria por vías alternativas a la COX-1, interacciones farmacológicas,
fuentes extraplaquetarias de producción de tromboxano, aumento de la renovación de plaquetas o
polimorfismos genéticos, entre otros13.
• Triflusal
Triflusal es un antiagregante plaquetario perteneciente a la familia de los salicilatos que actúa

inhibiendo de forma irreversible a la ciclooxigenasa lo que impide la formación de TxA2. Triflusal, a
diferencia del AAS, inhibe la fosfodiesterasa del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y del GMPc,
que limita la movilización de calcio y la agregación plaquetaria calcio dependiente. El fármaco
estimula la liberación de óxido nítrico en neutrófilos humanos, lo que contribuye al efecto anti-
plaquetario.
Tras la administración oral, triflusal se hidroliza rápidamente a su metabolito principal, el

3-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico que también tiene propiedades antiagregantes plaquetarias
y una elevada semivida plasmática (34 horas). Además, se elimina de forma rápida del plasma,
principalmente vía renal. Las semividas de absorción y de eliminación son de 0,44 y 0,53 horas,
respectivamente.
El estudio Triflusal in Myocardial Infarction (TIM) comparó la eficacia de 600 mg/día de triflusal
versus 300 mg de AAS durante 35 días en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en
pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). El fármaco mostró una eficacia similar a AAS en la
disminución de muerte, reinfarto no fatal y eventos cardiovasculares no fatales, aunque la inciden-
cia de eventos cerebrovasculares no fatales fue significativamente inferior con triflusal14.
Su uso está aprobado en la profilaxis de la trombosis coronaria y cerebral, aunque la consis-

tencia de la experiencia acumulada con el AAS y la aparición de los nuevos antiagregantes han
relegado su uso.
La consistencia de la experiencia acumulada con
el AAS y la aparición de los nuevos antiagregantes
han relegado su uso
En general, es un fármaco bien tolerado aunque entre sus efectos secundarios se encuen-
tran los fenómenos de hipersensibilidad, las alteraciones gastrointestinales y los sangrados.
Derivados de la tienopiridina
• Ticlopidina
La ticlopidina es un fármaco antiagregante de la familia de las tienopiridinas. Actúa inhibiendo

la activación plaquetaria mediada por el adenosín difosfato (ADP) al bloquear de forma se-
lectiva e irreversible su receptor en la superficie plaquetaria, ocasionando una disminución
de la amplificación de la activación plaquetaria evitando también la activación del receptor
de la GP IIb/IIIa, paso final de la agregación plaquetaria15. Aunque este es su mecanismo de
acción principal, también puede interferir la agregación plaquetaria mediada por la trombina
así como provocar un descenso de los niveles circulantes de fibrinógeno16.
Metabolismo
Ticlopidina se administra vía oral y se absorbe en un 80%. La biodisponibilidad aumenta cuando

se administra con las comidas. Aunque las concentraciones plasmáticas alcanzan su pico a las dos
horas, los efectos sobre la antiagregación plaquetaria son más tardíos y no se manifiestan hasta pa-
sadas 48 horas. La ticlopidina se metaboliza en su mayor parte habiéndose identificado en el hom-
bre varios metabolitos activos, alguno de ellos más potente como antiagregante que la ticlopidina.
La farmacocinética no es lineal y tiene un aclaramiento reducido con dosis repetidas. Se me-

taboliza en el hígado y se excreta por el riñón en un 60%. Con una administración continua, su
vida media es de 4-5 días.
Eficacia clínica
Ticlopidina demostró su eficacia en el tratamiento de diferentes contextos clínicos de la enfer-

medad cardio y cerebrovascular, tanto en monoterapia como formando parte de la terapia dual,
mostrándose como un fármaco útil en la prevención secundaria.
El ensayo STARS17 estableció el tratamiento con AAS y ticlopidina como el estándar después
de la implantación de un stent en las arterias coronarias y, este resultado, se refrendó posterior-
mente en el ensayo MATTIS18. Los pacientes en los que se implantaba un stent intracoronario
debían recibir ticlopidina 3 días antes, aunque alternativamente podían tomar una dosis de car-
ga de 500 mg. La dosis de mantenimiento es de 250 mg/12 h.
Ticlopidina también se mostró como una alternativa eficaz a AAS en el tratamiento de los
pacientes ingresados con infarto o angina inestable, ya que en un grupo amplio de pacientes
ingresados disminuyó la incidencia de muertes vasculares e infarto de miocardio no mortal casi
en un 50 % frente a placebo.
Además de su utilidad en la prevención de la enfermedad cerebrovascular, varios estudios19,20

demostraron mayor permeabilidad de los injertos aortocoronarios y una menor tasa de mor-
talidad vascular en los pacientes con enfermedad vascular periférica.
Efectos secundarios
Los efectos adversos incluyen exantema y efectos gastrointestinales. Ticlopidina causa neu-
tropenia en el 2,4% de los pacientes por lo que se recomienda vigilar los recuentos cada
dos semanas los tres primeros meses de tratamiento. La complicación vital más grave es
la púrpura trombocitopénica, en el 0,01% de los pacientes que presenta elevada mortalidad.
Además, puede provocar toxicidad hepática, diarrea y sangrados menores, todos ellos rever-
sibles16. Estos efectos secundarios, algunos de ellos potencialmente graves, y la aparición de
nuevos fármacos como clopidogrel y, más recientemente, los nuevos antiagregantes, hacen
problemático su uso.
• Clopidogrel
El clopidogrel es un antiplaquetario que pertenece al grupo de las tienopiridinas. Se trata de

un profármaco que antagoniza la agregación plaquetaria inducida por el ADP, mediante la
inhibición selectiva e irreversible del receptor P2Y12, lo cual condiciona una reducción de la
amplificación la activación plaquetaria así como la inactivación de la vía de la glicoproteína
IIb/IIIa21-23. Además de este mecanismo de acción principal, el clopidogrel produce inactiva-
ción de conjugados plaqueta-leucocito y la expresión en la membrana de plaquetas activadas
de marcadores inflamatorios como el CD40 ligando.
Absorción y metabolismo
Como profármaco, clopidogrel presenta una biodisponibilidad cercana al 50%, que no se

ve afectada por los alimentos. Cerca del 85% del clopidogrel sufre un proceso de inactivación
mediada por esterasas intestinales, hasta convertirlo en un metabolito inactivo (SR 26334)24.
En el hígado, clopidogrel sufre un proceso de oxidación en dos pasos mediados por el com-
plejo enzimático P450. En este proceso participan principalmente el complejo CYP3A4/3A5 y,
en mayor o menor proporción, los enzimas CYP2B6/1A2/2C9/2C19. Tras este proceso de oxi-
dación, se genera un principio activo con un grupo tiol de vida media muy corta (R130964), que
es el responsable de las acciones antiagregantes. Gran parte de la variabilidad interindividual
a la respuesta antiplaquetaria de clopidogrel viene determinada por la variabilidad genética
de los complejos enzimáticos; de todos ellos las variantes del CYP2C19 (principalmente el
alelo 2C19*2) se asocian a una respuesta antiplaquetaria disminuida a clopidogrel, son los
denominados “hiporrespondedores” (3% de la población), que se han asociado a un aumento
en la tasa de eventos a pesar de una adecuada adherencia al tratamiento25.
La vida media de clopidogrel es de unas 7-8 horas, siendo eliminado por vía urinaria y fecal
en un 50% y 46% respectivamente21,23,25. La inhibición de la agregación plaquetaria con clo-
pidogrel es dosis-dependiente, alcanzando un 40-60% entre los 3-7 días tras una dosis de 75
mg, un 80% a los 60-120 minutos tras dosis de carga de 600 mg. Se ha observado que dosis
de carga superiores a 600 mg no consiguen un aumento de la potencia antiplaquetaria, debi-
do principalmente a una limitación de la absorción intestinal mediada por glicoproteína-P26.
Tras la supresión de la administración de clopidogrel, la agregación plaquetaria se recupera
de forma completa en un plazo medio de 5-10 días, lo que traduce una recuperación lenta de
la función plaquetaria que solo puede ser parcialmente contrarrestada con transfusión de
plaquetas27,28 (Figura 4).
FIGURA 4.
METABOLISMO E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE CLOPIDOGREL
Fármacos que interfieren O OCH3

con pH gástrico
Capacidad de absorción (PPI, Bloqueantes
receptor H2)
N
Esterasas Metabolito inactivo de
ácido carboxílico (85%) S Cl
Bisulfato de Bisulfato de clopidogrel

Clopidogrel O OH
Absorción intestinal
N
Inductores del CYP3A4/A5:
S Cl
Hierba de San Juan, Rifampicina
Inhibidores del CYP3A4/ Metabolito inactivo
A5: eritromicina, nifedipina, (SR 26334)
troleandomicina, atorvastatina,
Oxidación en dos pasos
CYP3A4/A5 ketoconazol, itraconazol
CYP2C19 Inhibidores del CYP2C19: omeprazol

O OCH3
CYP2C9 Inhibidores del CYP2C9:
femprocumon N
O
CYP1A2 Inductor del CYP1A2: fumar S
Citocromo P450 Cl
CYP2B6 Metabolito intermedio

(2-Oxo-clopidogrel)
Metabolito activo de tiol (15%)
Cilostazol
AMPc receptor P2Y12 Cangrelor
Cafeína O OCH3
HOOO N
Inhibición de la activación
HS Cl
y agregación plaquetaria
Metabolito activo
(R-130964)
Adaptado de Bates E, et al. J Am Coll Cardiol. 2011.
Ruta metabólica del clopidogrel e interacciones farmacológicas.

El clopidogrel es absorbido a nivel gástrico por un mecanismo mediado por transportadores (glicoproteína-P), de modo que cualquier situación que altere
el vaciamiento gástrico como los mórficos puede reducir la biodisponibilidad del fármaco reduciendo su capacidad antiplaquetaria. De la misma manera
todos aquellos fármacos que interfieran con el pH gástrico (inhibidores de bomba de protones, antiH2…) pueden producir además un interferencia en el
proceso de absorción del mismo. En el intestino el 85% del clopidogrel absorbido sufre un proceso de hidrolisis por esterasas específicas, que lo convier-
ten en un metabolito inactivo (SR26334) que se elimina tanto por vía renal como digestiva. En el hígado el clopidogrel sufre un proceso de oxidación en dos
pasos mediado por el complejo enzimático P450 que origina finalmente el metabolito activo con un grupo tiol que ejerce su efecto uniéndose al receptor
plaquetario para el ADP P2Y12 para ejercer sus actividad antiplaquetaria.
Las posibles interacciones farmacológicas se producen en su paso por el hígado. Todos aquellos fármacos que se metabolizan usando el mismo com-
plejo enzimático que el clopidogrel, principalmente el CYP3A4/A5 pueden potencialmente reducir la cantidad de principio activo, entre ellas las estatinas
liposolubles como la atorvastina producen una reducción in vitro de la cantidad de metabolito activo de clopidogrel en plasma. Otros fármacos como el
omeprazol y esomeprazol se metabolizan mediante el CYP2C19 originando de igual manera un reducción en la activación del clopidogrel.
Interacciones farmacológicas
Cualquier fármaco que también se metabolice por la vía del citocromo P450 puede alterar sus
propiedades farmacodinámicas25,29. En este sentido, se ha documentado una interacción in vitro
tanto con atorvastatina (diana competitiva del CYP3A) y otras estatinas lipofílicas así como con
los inhibidores de la bomba de protones, especialmente omeprazol y esomeprazol (inhibidores
del CYP2C19, que originan un reducción del metabolito activo). Estas interacciones no parecen
tener repercusión clínica, habiéndose comprobado solamente en trabajos ex vivo.
Eficacia clínica
Clopidogrel ha demostrado su eficacia en distintos escenarios de protección cardiovascular,

tanto en monoterapia como en combinación con AAS, como parte de la terapia dual antipla-
quetaria (TDA). Estos ensayos han consolidado su indicación en la prevención secundaria de
eventos isquémicos en pacientes de alto riesgo cardiovascular y en pacientes con síndrome
coronario agudo (SCA)22,25,27.
El estudio CAPRIE confirmó la eficacia de clopidogrel 75 mg respecto a AAS a dosis de 325 mg

en una población heterogénea de pacientes con historia previa de infarto de miocardio, enfer-
medad cerebrovascular o arteriopatía periférica30.
El estudio CURE demostró la superioridad de la combinación de AAS y clopidogrel frente a

AAS sola en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCA-
SEST)31,32, con una reducción del 20% en el endpoint isquémico combinado de muerte car-
diovascular, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral (AVC) e isquemia refractaria a
costa de un aumento en el riesgo de hemorragias.
En el subgrupo de pacientes con SCACEST, el estudio COMMIT y el CLARITY-TIMI 28 de-

mostraron el beneficio de clopidogrel en aquellos pacientes que recibieron fibrinólisis (54%
de la población del COMMIT y el 100% de los integrantes del CLARITY)33-35.
En pacientes con cardiopatía isquémica estables sometidos a intervención coronaria per-

cutánea (ICP) electiva con implante de stent, clopidogrel también redujo la tasa de eventos
isquémicos a largo plazo (CREDO)36 (Tabla 2).
TABLA 2.
EFICACIA CLÍNICA DE CLOPIDOGREL
Comparador y duración
Ensayo clínico Población Objetivo primario
estudio
Pacientes con IM reciente, AVC reciente o EAP establecida
CAPRIE
Clop 75 mg/d vs. AAS 325
(Clopidogrel vs Aspirin in
19 185 ptes mg/d 1-3 años IM, AVC o muerte vascular
Patients at Risk os Ischemic
(media 1,6 años)
Events)
Pacientes con SCACEST y SCASEST
Clop 300mg seguidos de

CLARITY-TIMI 28
75 mg/d vs placebo como Flujo coronario TIMI
(CLopidogrel as Adjuntive 3491 pacientes con SCACEST
adyuvante a la fibrinólisis 0-1 en la angiografía o
Reperfusión Therapy- (en primeras 12 horas)
Alta hospitalaria o máximo muerte o reinfarto previo a
Thrombolysis in Myocardial y angiografía planeada
8 días (lo que ocurriera coronariografia
Infarction)
primero)
Clop 75 mg/d +AAS 162 mg/d

vs. AAS 162 mg/d
COMMIT
45 852 pacientes con Alta hospitalaria o 28 días Muerte por cualquier causa,
(Clopidogrel and Metoprolol in
SCACEST (primeras 24 horas) (lo que ocurriera primero) Infarto, AVC o muerte
Myocardial Infarction Trial)
(La mitad de los pacientes
recibieron fibrinolisis)
CURE Clop 300 mg carga seguidos

12 562 pacientes con
(Clopidogrel in Unstable de 75 mg/d+ AAS 75-325 Muerte cardiovascular, IM no
SCASEST
Angina to Prvent Recurrent mg/d vs. AAS 75-325 mg/d+ fatal, AVC, angina refractaria
(en primeras 24 h evolución)
Events) placebo 1 año
Pacientes con SCACEST y SCASEST
Clop 300 mg carga 3-24 h

previo a ICP seguidos de
CREDO Muerte, IM y AVC (1 año)
2116 pacientes con ICP 75 mg/d + AAS 325 mg/d
(Clopidogrel for Reducton of Muerte, IM, revascularización
electiva (1 año) vs. Clop 75 mg/d
Events During Observation) urgente vaso diana (28 días)
+AAS 325 mg/d tras la ICP
(28 días)
IM: infarto de miocardio, AVC: accidente vasculocerebral, EAP: enfermedad arterial periférica, Clop: clopidogrel, AAS: ácido acetilsalicílico, SCACEST: SCA con
elevación del segmento ST, SCASEST: SCA sin elevación del segmento ST, ptes: pacientes.
Las indicaciones actuales de clopidogrel se basan en los resultados de los ensayos clínicos sobre distintas poblaciones de riesgo: pacientes con infarto
de miocardio o AVC previos o con EAP establecida. En este subgrupo de pacientes de alto riesgo de eventos recurrentes clopidogrel demostró en el es-
tudio CAPRIE una reducción del endpoint de forma significativa. Fue el primer ensayo clínico que valido el papel del clopidogrel como agente reductor de
eventos recurrentes frente a AAS.
Pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). En este grupo de pacientes de alto riesgo, clopidogrel ha demostrado una amplia ventaja en terapia com-
binada junto a AAS en comparación a la AAS sola en pacientes con SCASEST en el estudio CURE, estudio que marcó las bases para el mantenimiento de la
doble terapia antiplaquetaria (AAS+clopidogrel) durante al menos 1 años tras un SCA independientemente de la realización o no de ICP. En el subanálisis
de pacientes en los que se realizó ICP (PCI-CURE), también se evidenció una reducción de eventos isquémicos tanto de forma precoz como mantenida en
el tiempo. Los ensayos CLARITY y COMMIT también validaron los mismos beneficios del clopidogrel en los pacientes con SCACEST que recibieron fibrinó-
lisis y también en aquellos no revascularizados (50% de la población del COMMIT).
Pacientes estables con ICP programada. En esta población de menor riesgo en los que se realizó ICP la terapia dual antiplaquetaria durante 1 año se aso-
ció a un beneficio clínico significativo, sentando las bases de la indicación de clopidogrel como coadyuvante tras ICP para prevenir los eventos trombóticos.
Efectos adversos
Clopidogrel se caracteriza por una menor incidencia de reacciones adversas que ticlopidina,
en particular, a nivel cutáneo, gastrointestinal o dermatológico. El principal efecto secundario
al igual que con otros antiplaquetarios es el sangrado31-36. La incidencia de los mismos es
similar a los obtenidos con AAS, aunque los sangrados gastrointestinales fueron menos fre-
cuentes que los asociados a AAS31. La combinación de ambos fármacos como base de la TDA,
incrementa la tasa de sangrados de forma significativa.
Clopidogrel también se ha asociado a efectos adversos como el rash cutáneo, la diarrea y las
náuseas y vómitos. Mucho más raro es la aparición de neutropenia o trombocitopenia, aun-
que de gran gravedad cuando aparece o la aparición de púrpura trombótica trombocitopénica
(PTT), que era más prevalente con el uso de ticlopidina.
Otros
• Dipiridamol
Dipiridamol es un modulador del AMPc que inhibe la absorción de adenosina al interior

de los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales; la inhibición es dosis dependiente a
concentraciones terapéuticas37. Este mecanismo produce una mayor concentración de ade-
nosina que, actuando sobre el receptor plaquetario A2, estimula la adenilciclasa plaquetaria
aumentando los niveles de AMPc que se acompaña de una reducción del calcio intracitoplas-
mático (por transporte al interior de los gránulos densos), lo que origina inhibición de la fun-
ción plaquetaria37,38. Pero, además, dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa 5, aumentando los
niveles de GMPc y la vasodilatación. Por otro lado, también inhibe la PDE asociada a AMPc,
impidiendo la degradación de este, aumentando su concentración intracitoplasmática38. Dipi-
ridamol, además, estimula la biosíntesis y liberación de prostaciclinas desde el endotelio,
aumentando las concentraciones de AMPc plaquetario y, así, inhibiendo adicionalmente la
agregación plaquetaria39.
Dipiridamol presenta otros efectos antiinflamatorios mediado por lavado de radicales libres
que inactivan la ciclooxigenasa40 (Figura 5).
FIGURA 5.
EFECTOS DE DIPIRIDAMOL
DIPIRIDAMOL
↑ Lavado Efectos ↓ Recaptación ↓ PDE 3-AMPc ↓ PDE 5-GMPc

radicales libres antiinflamatorios de adenosina plaquetas músculo liso vascular
↓Especies ↓ síntesis de IL, ↑Adenosina

reactivas oxígeno ↓Metaloproteinasas extracelular
↓ Moléculas de ↓ Degradación AMPc ↓ degradación
adhesión vascular plaquetario GMPc vascular
↓P38 MAPK Estimulación Adenil
ciclasa plaquetaria
↓Estrés oxidativo ↓ Degradación AMPc

↑AMPc plaquetario ↑GMPc plaquetario
↓ Inflamación plaquetario
↑Función endotelial
INHIBICIÓN AGREGACIÓN PLAQUETARIA VASODILATACIÓN
Protección vascular, prevención secundaria AVC/AIT
Modificado de P. Balakumar et al. Pharmacological Research. 2014.
AMPc: Adenosín monofosfato ciclíco, GMPc: Guanosín monofosfato ciclíco, PDE: Fosfodiesterasa.
Los efectos clásicos del dipiridamol están mediados por la vasodilatación dependientes del aumento del GMPc en el músculo liso vascular. Junto a este
efecto vasodilatador, el dipiridamol presenta otros efectos que incluyen la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por un aumento en la biodispo-
nibilidad del AMPc intraplaquetario que lo sitúan como protector vascular mediante la reducción de eventos cerebrovasculares isquémicos.
Unidos a estos bien conocidos efectos cardioprotectores, el dipiridamol origina además un estado antiinflamatorio a consecuencia de la inhibición en la
síntesis de interleucinas, metaloproteinasas, moléculas de adhesión vascular y quimiocinas de monocitos que conllevan una reducción del estrés oxidativo
y una mejoría de la función endotelial que de forma independiente a su efecto antiplaquetario condicionan un papel de protección vascular.
Farmacocinética
La absorción de dipiridamol después de una dosis oral es lenta, variable e impredecible. Se

ha observado que la biodisponibilidad oscila entre el 37-66% y necesita un medio de absor-
ción muy ácido (pH en torno a 4). Sin embargo, las nuevas formas de liberación prolongada
han venido a paliar esta absorción tan errática de las formulaciones iniciales de liberación
inmediata37. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (91-99%)38. Dipiri-
damol experimenta un metabolismo hepático y, solo una pequeña cantidad del fármaco, es
excretado en la orina.
Existe un riesgo potencial de hemorragias si el dipiridamol se administra en combinación

con otros fármacos: inhibidores plaquetarios, trombolíticos, anticoagulantes, antiinflamato-
rios no esteroideos (AINE) y ácido valproico. Dipiridamol puede potenciar la citotoxicidad del
fluorouracilo, 5-FU38. Puede contrarrestar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa, y
por lo tanto puede potencialmente agravar la miastenia gravis.
Eficacia clínica
Dipiridamol es un vasodilator coronario que también inhibe la agregación plaquetaria. Fue

aprobado en 1961 para el tratamiento de la angina, pero nunca se le ha encontrado eficaz en
esta condición. Debe ser combinado con otros fármacos anticoagulantes como la warfarina
para prevenir la trombosis en pacientes con desórdenes vasculares o valvulares40.
El dipiridamol intravenoso se utiliza conjuntamente con el cloruro de talio 201 para obtener
imágenes mediante perfusión coronaria en los laboratorios de medicina nuclear.
La mayor evidencia clínica con dipiridamol proviene de los estudios para la prevención de
AVC en combinación con AAS, de forma que, las guías actuales sobre el tratamiento antitrom-
bótico del AVC/AIT no cardioembólico, recomiendan la asociación de 25 mg de AAS y 200
mg/12 horas de dipiridamol de liberación prolongada (Clase IB)41.
Efectos adversos
Aparte de un incremento en la aparición de sangrados, el efecto más frecuente es la apari-

ción de cefalea vascular (2,3%), vómitos, diarreas, vértigo y mialgias sobre todo al inicio de
la terapia, siendo ligeros y transitorios. Como consecuencia de sus propiedades vasodilata-
doras, se han observado hipotensión, sofocación y taquicardia. En pacientes con cardiopatía
isquémica, puede originar robo coronario a altas dosis, así como infarto. Menos frecuente es
la aparición de broncoespamo, sobre todo cuando se usa de forma intravenosa. No se debe
utilizar en pacientes con hipotensión en particular si se administra por vía intravenosa.
• Cilostazol
Cilostazol es un derivado quinolínico, inhibidor específico de la fosfodiesterasa 3 (PDE 3) con

efectos vasodilatadores y propiedades antiplaquetarias. Además, también produce una in-
hibición de la recaptación celular de adenosina que conlleva al igual que el dipiridamol un
aumento en los niveles de adenosina y por ende de AMPc intracelular. También se ha de-
mostrado que cilostazol es capaz de prevenir la activación plaquetaria mediada por fuerzas
de cizallamiento endovascular. In vitro, también se ha documentado una inhibición de la ex-
presión en la membrana plaquetaria de P-selectina, tromboxano B2, así como una reducción
en la liberación de factor plaquetario 438,42. Como todos los inhibidores de PDE 3, cilostazol es
un fármaco inotrópico positivo (Figura 6).
FIGURA 6.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL CILOSTAZOL
A1
A2 AC
AC Gs
Gi
+ AMPc
AMPc PDE3
- PDE3 AMP
AMP
PKA
- PKA
-
Relajación
Contractilidad
CARDIOMIOCITO ↑Adenosina MÚSCULO LISO VASCULAR
Efectores
Cilostazol PDE3
Adenilato A2
AMPc 5’ AMP AC
ciclasa
Gs
PKA AMPc
PDE3
AMP
Fosforilación de sustratos de PKA
PKA
↑ Contractilidad cárdica ↓ Lípidos plasmáticos

Inhibición
agregación
↑ Relajación VSMC ↓ Agregación plaquetaria
Proliferación VSMC ↓ PLAQUETA
Modificado de Liu Y, et al. Cardiovascular Drug Reviews. 2001.
A1, receptor adenosínico A1; A2, receptor adenosínico A2; AC, adenilciclasa; PKA, proteín kinasa A; +, estimulación; –, inhibición; VSMC: célula muscular
lisa vascular
El cilostazol presenta un mecanismo de acción a través de su inhibición de la PDE3 a nivel de distintas células, que se une a su acción como inhibidor de
la recaptación celular de adenosina, estas acciones a nivel de distintos tipos celulares media su efecto farmacológico tanto vasodilatador del músculo liso
vascular como de inhibición de la agregación plaquetaria.
La adenilato ciclasa (AC) se encarga de producir el AMPc, que activa a la proteín quinasa A (PKA) que mediante un mecanismo de fosforilación de segun-
dos mensajeros se encarga de generar los efectos fisiológicos a nivel celular. La inhibición de la PDE3 (enzima que se encarga del metabolizar el AMPc
hacia AMP) origina un aumento del AMPc intracitoplasmático que origina vasodilatación (en las células de músculo liso vascular) e inhibición de la agre-
gación plaquetaria (e nivel de las plaquetas). La inhibición de la PDE3 también posee un efecto inotrópico y cronotrópico positivo a nivel del cardiomiocito,
que puede originar efectos adversos en población con cardiopatía de base, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca.
La inhibición de la recaptación de adenosina por parte del cilostazol produce un incremento de los niveles de la misma a nivel intersticial, así como a nivel
plasmático circulante. La adenosina, actuando a través de los receptores tipo A2, activa la AC mediante las proteínas Gs activadoras, lo que potencia la
producción de AMPc. Sin embargo, por otro lado, la adenosina también se une a receptores de adenosina A1 de los cardiomiocitos que mediante la inhi-
bición de la AC por proteínas Gi origina una disminución del AMPc, lo que atenuaría el incremento del inotropismo y cronotropismo mediado por la PKA.
Farmacocinética
Cilostazol es absorbido rápidamente tras su ingestión oral (dosis habitual 100 mg cada 12
horas). Alcanza la concentración pico plasmática en 2,4 horas, con una vida media de 11-13
horas42,43. Cilostazol se une, en un 95-98%, a las proteínas del plasma, en particular a la al-
búmina. No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con disfunción renal o hepática.
Su metabolización se realiza principalmente en el hígado por el complejo de isoenzimas del
citocromo P450, en especial las isoformas CYP3A4/5 y CYP2C19, cuyos polimorfismos pueden
alterar significativamente el metabolismo del cilostazol42.
La dosis de cilostazol debe reducirse un 50% cuando se toman junto a rifampicina, fenitoina
y carbamazepina (CYP3A4) o los barbitúricos (CYP2C19). El diltiazem, un inhibidor moderado
del CYP2A4 aumenta las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 53%.
Eficacia clínica
Existe evidencia comprobada de los beneficios de cilostazol 100 mg cada 12 horas para el
tratamiento de la enfermedad arterial periférica (EAP)43-45, siendo esta la indicación para la
que existe aprobación, aunque también ha sido estudiado y validado para la prevención de la
reestenosis en pacientes con ICP y con alguna contraindicación a AAS y/o clopidogrel (estudio
CREST)46 y para la prevención de secundaria del AVC47,48 (Figura 7).
Efectos adversos
Las únicas reacciones adversas que obligaron a la discontinuación del tratamiento en >3%
de los pacientes fueron las cefaleas que mostraron una incidencia del 1,3% y 3,5% con el ci-
lostazol 50 y 100 mg. Otras causas frecuentes de discontinuación fueron las palpitaciones y la
diarrea44. Cilostazol puede producir un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca preexis-
tente por su efecto inotropo positivo, por lo que está contraindicado en esta situación clínica.
FIGURA 7.
EFECTOS DEL CILOSTAZOL
Señal
Receptor
b adrenérgico
AD
AD Canal Ca2+ tipo L
AD - Adenil
ato
ciclasa
AD A1
AD r Gs AMPc
pto Gi
R ece ATP Ca2+
AD
PDE3
AD PKA
Gi
Ca2+
AMPc 5’ AMP Débil efecto inotrópico
Ca2+ positivo
X
Ca2+ Cilostazol Ca2+
Ca2+
Cilostazol Ca2+
Ca 2+
Sarcómero
Receptor de
Ca2+ rianodina
Ca2+
ATPasa
Fosfolamban
CARDIOMIOCITO
Tomado de Kanlop N, et al. J Cardiovasc Med 12:88–95
El efecto del cilostazol a nivel del cardiomiocito es dual, por un lado la inhibición de la PDE3 y por otro lado la inhibición de la recaptación de adenosina
originan un aumento del AMPc intracelular que llevaría a un aumento del inotropismo mediado por liberación de calico al citoplasma. A pesar de ello y
debido al aumento de adenosina en el espacio extracelular (a consecuencia de la inhibición de la recaptación de la misma por el receptor A1 adenosínico),
la actividad de la adenilato ciclasa puede atenuarse con el consigueinte menor efecto inotropo positivo del cilostazol en comparación a otros inhibidores
de la PDE3. Por este motivo su uso resulta seguro en pacientes con enfermedad coronaria y arteriopatía periférica.
NUEVOS ANTIAGREGANTES
Inicialmente, las posibilidades terapéuticas estaban restringidas fundamentalmente a la

utilización de AAS y algunos fármacos más, pero el desarrollo farmacológico ha permitido la
aparición de nuevas moléculas que incrementan notablemente las posibilidades terapeúticas.
Esta evolución en el tratamiento de los pacientes con patología aterotrombótica ha permiti-

do un importante avance en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad ateros-
clerótica coronaria y el desarrollo de estrategias de tratamiento que mejoran el pronóstico
de los pacientes.
En este apartado introducimos a los cursantes en el conocimiento de dos grupos de “nue-

vos” antiagregantes:
• Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (GP-inh), principalmente abciximab, tirofibán y ep-

tifibatide.
• Nuevos fármacos bloqueantes del receptor plaquetario P2Y12, prasugrel y ticagrelor.
Fisiopatología plaquetaria
La descripción detallada de la fisiología plaquetaria ya se aborda en el Módulo 1, sin embar-

go, es necesario un breve repaso para entender con más facilidad el efecto de los antiagre-
gantes que son objeto de análisis49.
El daño endotelial vascular expone el subendotelio donde se encuentran moléculas capa-

ces de interaccionar con los receptores plaquetarios de superficie. Entre estas moléculas
se encuentran el colágeno, el factor von Willebrand (FvW), la fibronectina y la laminina. Esta
interacción con los receptores plaquetarios inicia el proceso de hemostasia primaria con
la expresión de las glicoproteínas de superficie plaquetaria entre las que se encuentran el
complejo glicoproteína Ib/V/IX (interacción con factor von Willebrand) y la glicoproteína Ia/
VI (interacción con colágeno). Esta primera fase de adhesión va seguida de la liberación de
mediadores autocrinos y paracrinos por parte de las propias plaquetas y de otras células
(hematíes, neutrófilos, células del subendotelio) entre los que se encuentran las principales
moléculas proagregantes plaquetarias: la trombina, el tromboxano A2 y el adenosín difosfato.
Estas moléculas proagregantes, además de otros efectos, son las que interactúan con sus
propios receptores en la superficie plaquetaria: receptores PARs (receptores activados por
proteasa) para la trombina, TPa y TPb para el caso del tromboxano A2 y P2Y1 y P2Y12 para el
caso del ADP. Todo ello amplifica la respuesta de agregación (unión entre plaquetas) y secre-
ción (liberación de mediadores), con la expresión de una integrina de superficie esencial para
la adhesión y agregación plaquetaria, llamada integrina aIIbb3 o glicoproteína IIb/IIIa que se
considera la vía final común en la activación plaquetaria en la hemostasia primaria, siendo su
principal ligando el fibrinógeno (Figura 8).
FIGURA 8.
ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RECEPTOR GPIIB/IIIA Y DEL RECEPTOR P2Y12 Y
SU EFECTO INTRACELULAR
Subunidad aIIb
Subunidad b3
P2Y12 NH2
Glicoproteína IIb/IIIa
Alfa Beta Gamma

Gi
CITOPLASMA
Adenilato
iAMPc
ciclasa
Es necesario señalar, finalmente, que la superficie plaquetaria es esencial en la catalización
de la cascada de coagulación, siendo el soporte necesario para que se realice correctamente
la síntesis de los polímeros de fibrina insolubles que finalizarán con la formación del trombo.
Si bien este módulo está dedicado a los fármacos que bloquean la acción de la glicoproteína IIb/
IIIa y del receptor P2Y12, ya se han desarrollado fármacos antiplaquetarios que bloquean recep-
tores de trombina, en concreto vorapaxar que bloquea el receptor activado por proteasas PAR-1.
Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
Este grupo farmacológico comparte su mecanismo de acción, el bloqueo de la vía final co-
mún de la adhesión/agregación plaquetaria, la integrina de superficie plaquetaria αIIbβ3
o glicoproteína IIb/IIIa. Sin embargo, la estructura molecular y alguna de sus características
farmacológicas hacen que sean diferentes entre sí 50 (Tabla 3).
TABLA 3.
FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LA GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa.
PRINCIPALES DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICAS
Abciximab Tirofibán Eptifibatide
Peso molecular (D) 47 615 495 800
Molécula Anticuerpo monocolonal Derivado de la tirosina Heptapéptido
Selectividad receptor
GP IIb/IIIa +++ +++ +++
Vitronectina ++ + 0
MAC-1 (leucocitos) ++ 0 0
Unión plaqueta Renal (60-70%)

Aclaramiento Renal (98%)
Proteólisis fármaco libre y hepática (20-30%)
Vida media
Plasma 20-30 min 1,5-2,0 h 2-3 h
Plaquetas 4h - -
Restauración función
72 h 3-4 h 4h
plaquetaria
• Abciximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico de origen murino, llamado c7E3 Fab.
Mediante técnicas de biología molecular, se construye un anticuerpo mixto en el que la
zona variable de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo es de origen murino y las
zonas constantes (incluido el fragmento Fc) es de origen humano (Figura 9). Con ello, se
reduce, aunque no se elimina completamente, la inmunogenicidad de la molécula funda-
mentalmente mediada por la zona Fc del anticuerpo, manteniendo su especificidad. Adicio-
nalmente, abciximab puede bloquear otros receptores como la vitronectina en la superficie
de las células vasculares o el receptor MAC-1 activado en los leucocitos, cuya importancia
clínica es debatida.
• Eptifibatide. Es un pequeño péptido cíclico de 7 aminoácidos, con capacidad de bloquear la

glicoproteína IIb/IIIa de forma reversible. Presenta la secuencia KGD de aminoácidos lisina/
glicina/aspartato supuestamente es más específica para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa
que la secuencia RGD (arginina/glicina/aspartato) utiizada por abciximab y tirofibán. A ele-
vadas concentraciones también es capaz de unirse a vitronectina.
• Tirofibán. Es una pequeña molécula no peptídica derivada de tirosina, cuya unión al recep-
tor se realiza a través de la secuencia peptídica RGD.
Se sospecha que el lugar de unión a la glicoproteína IIb/IIIa de abciximab es diferente al de

eptifibatide y tirofibán puesto que una concentración elevada de fibrinógeno antagoniza la
inhibición competitiva que inducen las pequeñas moléculas (eptifibatide y tirifibán) y esto no
ocurre en el caso de abciximab.
FIGURA 9.
ESTRUCTURA DEL ANTICUERPO MONOCLONAL QUIMÉRICO ABCIXIMAB
• Efectos
Todos ellos poseen una potente acción antiagregante que es rápida desde el inicio del
tratamiento. Se considera que un bloqueo de >80% del número de receptores consigue una
antiagregación completa, y que esta se recupera cuando el número de receptores ocupados
baja de este umbral. Es por ello, que la función plaquetaria puede considerarse como norma-
lizada unas horas después de la suspensión del tratamiento (entre 4 horas para eptifibatide y
8-12 horas para tirofibán y abciximab) a pesar de que es posible detectar moléculas adheridas
al receptor incluso semanas después de terminar el tratamiento con abciximab.
• Metabolismo
La vía de eliminación principal es la renal (50-60%), lo que reduce el aclaramiento de las

moléculas en caso de insuficiencia renal, obligando al ajuste de dosis en el caso de tirofibán
y eptifibatide. Para el eptifibatide con aclaramientos de creatinina entre 30-50 ml/min, se
recomienda reducir un 50% la dosis de la perfusión intravenosa, sin modificar el bolo intrave-
noso y se recomienda no administrar por debajo de aclaramientos de 30 ml/min. En el caso
de tirofibán, se recomienda reducir la dosis del fármaco al 50% con aclaramientos inferiores
a 30 ml/min. Abciximab es metabolizado mediante proteólisis y son los productos obtenidos
del anticuerpo los que se eliminan vía renal, por lo que no se recomienda el ajuste de dosis en
caso de deterioro de la función renal.
• Reacciones adversas y efectos secundarios
Las reacciones adversas y los efectos secundarios esperados en este grupo pueden dividirse
en 2 grandes grupos: hemorrágicos (los más frecuentes) y no hemorrágicos, siendo éstos a
su vez específicos y no específicos.
Como fármacos antiagregantes el efecto colateral esperado más frecuente es la hemorragia

que puede aparecer en cualquier órgano durante su administración, pero que es más frecuente
que sea gastrointestinal o en la zona de punción de pruebas invasivas. Este hecho se ve poten-
ciado por el tratamiento antitrombótico concomitante que suelen llevar estos pacientes.
Las reacciones adversas no hemorrágicas son inespecíficas (cefalea, dolor lumbar, vómi-
tos…) y específicas, como la trombocitopenia, que se detecta en un 5-7% de los casos (es
necesaria su vigilancia durante el tratamiento).
Un efecto exclusivo del abciximab es la inmunogenicidad que ocurre en 5-6% de los pa-
cientes, generalmente con títulos de anticuerpos bajos (la modificación de la molécula pre-
tende evitar éste fenómeno, ver arriba). Ello puede ocasionar la aparición de reacciones de
hipersensibilidad en ocasiones graves (shock anafiláctico) en pacientes que han sido expues-
tos previamente al fármaco.
• Aplicación clínica
Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
Existen numerosos ensayos clínicos en los que se evalúa la utilidad clínica de estos fármacos en
pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. En general, han sido rea-
lizados antes de la introducción de las nuevas estrategias de tratamiento del síndrome coronario
agudo y de la aparición de nuevos antiagregantes con eficacia clínica vía oral. Por lo tanto, la apli-
cabilidad clínica de las conclusiones de estos estudios en la cardiología actual es discutible.
La inhibición de la función plaquetaria que inducen se traduce en un beneficio clínico a me-

dio plazo (30 días) cuando el objetivo de análisis combinado es muerte e infarto de miocardio
a expensas de una reducción de la incidencia de infarto de miocardio, mayor si la estrategia de
tratamiento es invasiva y en pacientes con elevación de los niveles de troponina51.
Estos resultados en estudios individuales son concordantes con los resultados de los metaanáli-
sis52. Sin embargo, los resultados entre los diferentes ensayos clínicos no son consistentes, incluso
con un incremento de eventos comparados con placebo53.
El efecto clínico de este grupo farmacológico en esta patología se muestra en la Figura 10. A
pesar de un mecanismo de acción similar, existen diferencias en la eficacia clínica entre ellos54
motivadas, aparentemente, por el grado de inhibición de la función plaquetaria alcanzada. Además,
el efecto puede ser diferente según el sexo (perjuicio en mujeres) y la administración oral a largo
plazo puede ser incluso perjudicial55 y la administración previa a la revascularización percutánea
únicamente parece reducir marginalmente la necesidad de coronariografía urgente, con un in-
cremento significativo del 40-45% en la incidencia de hemorragia sin ningún beneficio clínico a la
administración diferida en el momento del cateterismo56,57.
Por todo ello, este grupo farmacológico no debería ser de primera línea en la antiagregación de
pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.
En consecuencia, la utilización de este tipo de fármacos en la práctica clínica habitual está res-
tringido a escenarios clínicos muy concretos.
Las guías internacionales para el tratamiento de esta patología no recomiendan su uso sistemá-
tico y en el caso de indicarlos, que sea previo a intervencionismo coronario percutáneo, quedando
excluidos todos los pacientes en los que se decida una estrategia de tratamiento conservadora.
La utilización de este tipo de fármacos en

la práctica clínica habitual está restringido
a escenarios clínicos muy concretos
Se recomienda su uso en aquellos pacientes que, aun estando con doble terapia antiagre-
gante, la angioplastia sea de riesgo por tener la lesión un alto contenido trombótico siempre
con detección de daño miocárdico en la analítica y con una estimación de riesgo hemorrágico
bajo (indicación IIA en guías europeas y IIB en americanas)58,59. Únicamente se utilizarían pre
intervencionismo si no se ha realizado precarga con fármacos bloqueantes del receptor P2Y12
(indicación IIA en guías europeas)59.
Infarto agudo de miocardio con elevación del ST
La mayoría de la información obtenida del uso de este grupo farmacológico en pacientes

con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST es anterior al uso de la doble
antiagregación y a los nuevos fármacos antiagregantes vía oral.
La base teórica sobre la que se sustenta su utilización en este contexto clínico es la facili-
tación de la angioplastia, la reducción de la embolización distal una vez abierta la arteria
responsable del infarto, con la consiguiente mejor reperfusión tisular y la mayor recupe-
ración funcional miocárdica y un efecto beneficioso en el daño tisular por la acción sobre la
vitronectina y MAC-1 para el caso del abciximab.
Su uso concomitante con el tratamiento fibrinolítico, administrado generalmente a dosis

inferiores a las habituales, no se traduce en un beneficio clínico, detectándose un incremen-
to en la tasa de hemorragia, motivo por el cual esta estrategia de tratamiento no tiene sentido
clínico60.
Ningún estudio individual realizado en pacientes sometidos a angioplastia primaria muestra

una reducción de la mortalidad o de la tasa de reinfarto con la utilización de abciximab61,62. El
efecto clínico conseguido está en una reducción en la necesidad de nueva revascularización
de la arteria responsable en el seguimiento. Los metaanálisis muestran una significativa y
ligera reducción de estos objetivos (muerte y reinfarto) de análisis60.
La administración precoz (en ambulancia o sala de urgencias) de abciximab se asocia a un

incremento de arterias con flujo (clasificación TIMI 2-3, es decir flujo presente) en el momento
de la angioplastia, sin que esto se traduzca en un beneficio clínico en el seguimiento63. Ello
dio lugar al concepto de angioplastia facilitada: el uso precoz de GP-inh produciría un mayor
porcentaje de arterias permeables en el momento de la angioplastia lo que facilitaría el pro-
cedimiento. Sin embargo, ensayos a gran escala posteriores en los que se incluyeron asocia-
ciones de fibrinolíticos y abciximab no consiguieron demostrar un beneficio clínico a pesar de
inducir una mayor recanzalización de la arteria responsable del infarto63.
El fracaso en demostrar un beneficio clínico, junto con el beneficio teórico, ha llevado a en-
sayar la administración intracoronaria de abciximab, que no ha mostrado ser más eficaz que
la administración intravenosa64,65.
Sistemáticamente, la utilización de este grupo farmacológico se asocia a un incremento en
la tasa de hemorragia, motivo por el cual la evaluación del riesgo hemorrágico del paciente
de acuerdo con las escalas validadas clínicamente es esencial.
Los consensos internacionales recomiendan hoy que los inhibidores de la GPIIb/IIIa en el

contexto de infarto de miocardio con elevación del ST tengan un uso restringido a pacientes
en los que, en el momento de la angioplastia:
- Se detecte un gran contenido trombótico
- El resultado postangioplastia muestre una mala perfusión tisular con embolización dis-
tal (no-reflow).
- No pueda garantizarse una dosis de carga adecuada de un fármaco bloqueante de los

receptores plaquetarios P2Y12 (recomendación y evidencia IIA)66,67.
Los consensos internacionales recomiendan

hoy que los inhibidores de la GPIIb/IIIa en el
contexto de infarto de miocardio con elevación
del ST tengan un uso restringido
Conclusión
• La eficacia modesta e inconsistente, la dependencia del nivel de antiagregación consegui-

do, el efecto diferente según el sexo, el incremento de la mortalidad cuando se administran
vía oral y el incremento en la tasa de hemorragia y la mayor eficacia en la antiagregación
con nuevos fármacos hace que este grupo farmacológico sea utilizado con frecuencia de-
creciente para el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo.
• Es posible que en un subgrupo específico de pacientes (diabéticos, pacientes con resisten-

cia insulínica), este grupo de fármacos pueda garantizar una adecuada antiagregación que,
por otros medios, sea difícil de conseguir68.
Nuevos fármacos bloqueantes del receptor plaquetario P2Y12
La aparición de estos fármacos que, como clopidogrel, bloquean el receptor plaquetario

P2Y12 activado por ADP, ha supuesto un gran avance en el tratamiento farmacológico de la
cardiopatía isquémica (Tabla 4).
• Prasugrel. Es una tienopiridina, por lo tanto, pertenece al mismo grupo farmacológico que
clopidogrel que es el fármaco con el que se compara. Es un profármaco que precisa con-
versión hasta su metabolito activo. En esta metabolización participan esterasas y, en un
segundo tiempo, la familia de enzimas del citocromo P450 (Figura 10).
Su metabolismo, por tanto, es menos dependiente del citocromo P450 que clopidogrel, lo
que permite una obtención más rápida del metabolito activo a una concentración mayor
que clopidogrel (Figura 11).
De este hecho se derivan consecuencias prácticas de gran importancia:
- Prasugrel es más rápido y eficaz antiagregante que clopidogrel.
- El metabolismo de prasugrel depende menos del citocromo P450 y, por lo tanto, de

sus polimorfismos genéticos.
- La variabilidad de la respuesta individual es mucho menor con una reducción del nú-
mero de pacientes resistentes a la acción antiagregante.
• Ticagrelor. Pertenece a una nueva clase de fármacos antiagregantes, los derivados del
ciclopentil-triazolo-pirimidina (CPTP). No se trata, por tanto, de una tienopiridina. No es
un profármaco, por lo tanto, no precisa conversión previa. En su unión al receptor P2Y12 no
compite con ADP, hecho que sugiere que su unión al receptor es diferente de la zona de
unión del ADP. La unión es reversible, lo cual puede tener teóricas ventajas clínicas. Su vida
media es inferior a prasugrel y clopidogrel, motivo por el cual es necesaria una administra-
ción cada 12 horas.
Ticagrelor, además, inhibe la captación celular de adenosina a través del bloqueo de un

transportador de membrana (probablemente ENT1), lo cual induce un incremento en la
concentración extracelular de adenosina. Este mecanismo adicional de acción puede teóri-
camente tener efectos potencialmente beneficiosos, entre otros una acción antiagregante
adicional69.
TABLA 4.
FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES P2Y12. PRINCIPALES
DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICAS
Composición Profármaco Administración Inhibición P2Y12 Vida media Excreción Otros

Renal
Clopidogrel Tienopiridina Sí Oral Irreversible 8 h (metabolito)
y hepática
Prasugrel Tienopiridina Sí Oral Irreversible 4 h (metabolito) Renal
Ciclopentil-triazolo- Metabolito activo
Ticagrelor No Oral Reversible 12 h Hepática
pirimidina de igual potencia
Cangrelor Análogo ATP No Intravenosa Reversible 5-10 min Metabolismo
FIGURA 10.
REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA GENERAL DEL EFECTO CLÍNICO DE LOS
BLOQUEANTES DE LA GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa. ENMARCADOS LOS EVENTOS
CLÍNICOS COMBINADOS SOBRE LOS QUE SE HA DEMOSTRADO BENEFICIO
↑ HEMORRAGIA Inhibidores de la Gp-IIb/IIIa
Estabilización de la placa
↓ Necesidad de revascularización ↓ Isquemia recurrente
↓ Infarto de miocardio
↓ Mortalidad
FIGURA 11.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL CITOCROMO P450 2C19 Y SU CLASIFICACIÓN
SEGÚN LA CAPACIDAD METABOLIZADORA DE CLOPIDOGREL
*1 *2 - *8 *17
Pérdida de función Ganancia función

Normal
Portadores Portadores
*1 *2 - *8 *17
*1 Extensivos Intermedios Rápidos
*2 - *8 Pobres Desconocidos
*17 Ultrarápidos
Aunque fuera del objetivo del capítulo, hay que nombrar otro bloqueante del receptor P2Y12
por sus peculiaridades. Se trata de un análogo de adenosín trifosfato (ATP) que produce
una inhibición del receptor reversible, teniendo una vida media plasmática muy corta (3-6
minutos) y que se administra vía intravenosa, el cangrelor.
• Potencia farmacológica y eficacia terapeútica
Los nuevos fármacos antiagregantes (prasugrel y ticagrelor) no poseen, en contra de la opi-

nión generalizada, una mayor potencia farmacológica que clopidogrel, su fármaco de referen-
cia. A dosis equimolares de sus metabolitos activos, la capacidad antiagregante es similar70.
Su perfil favorable respecto a clopidogrel reside en su farmacocinética y farmacodinámica.
Como ya se ha comentado con anterioridad, se alcanzan concentraciones plasmáticas efica-
ces más rápido y el efecto antiagregante es mayor. Un porcentaje elevado de pacientes some-
tidos a tratamiento con clopidogrel, estimado entre un 30-40% son resistentes a la acción del
fármaco71. La mayor eficacia terapéutica de estos fármacos parece residir en reclutar un ele-
vado número de pacientes que no responden adecuadamente a clopidogrel, incrementando el
número de pacientes que obtienen beneficio y también incrementando el riesgo hemorrágico.
• Importancia de una adecuada antiagregación
Numerosos estudios han evaluado el impacto del nivel de antiagregación tras revasculari-
zación percutánea. Una reactividad plaquetaria elevada se asocia a un incremento en los
eventos cardiovasculares en el seguimiento: muerte, infarto y trombosis del stent72. Se con-
sidera que un valor entre 230 y 240 de unidades de reactividad plaquetaria, determinadas
mediante el aparato VerifyNow, discrimina a los pacientes en 2 grupos: uno de mayor y otro
de menor riesgo de eventos. Si bien esto es cierto, es necesario señalar que:
• El valor predictivo positivo de esta prueba es bajo (aproximadamente un 12%).
• El valor predictivo negativo es alto, para una tasa de eventos en el seguimiento de aproxi-
madamente un 10% y que su poder de discriminación es modesto (estadístico C de 0,6)72.
Por ello, este tipo de test no se aplica de forma generalizada a pacientes revascularizados,
teniendo en cuenta además que la terapia guiada por el resultado de los test de agregación
plaquetaria no ha demostrado un claro beneficio clínico en ensayos realizados con este ob-
jetivo. Sin embargo, teniendo en cuenta la importancia de una correcta antiagregación tras
revascularización percutánea y teniendo fármacos que garantizan un elevado porcentaje de
pacientes con antiagregación correcta, parece razonable, salvo contraindicación, la utilización
de los nuevos antiagregantes en detrimento de clopidogrel.
Polimorfismos del citocromo P450
Los polimorfismos del citocromo P450 son muy frecuentes en la población general. Se
calcula que un 30% de la población (más en la raza negra y en asiáticos) es portadora de mu-
taciones que modifican la función de algunas subunidades del citocromo P450. El análisis de
este fenómeno ha revelado información crucial para la decisión del tratamiento antiagregante
en pacientes con síndrome coronario agudo. Como se ha señalado anteriormente, clopidogrel
y prasugrel son profármacos que precisan metabolización por el citocromo P450 para que se
produzca el metabolito activo. Esta transformación es en 2 pasos, para el caso del clopidogrel
y en 1 paso, para el caso de prasugrel. El metabolismo de clopidogrel es más dependiente
del citocromo P450 y, por lo tanto, más susceptible a los cambios genéticos que modifican la
actividad del citocromo. Sin embargo, la amplia variabilidad en la respuesta a clopidogrel es
sólo parcialmente explicada por las variaciones genéticas en el citocromo P450, estimándose
esta explicación en aproximadamente un 12%71.
Los polimorfismos del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) pueden aparecer con alelos que in-
ducen pérdida de función o ganancia de función (Figura 12). Una pérdida de función se asocia
a una menor concentración del metabolito de clopidogrel en sangre y, en consecuencia, a una
menor eficacia antiagregante73. Por el contrario, aquellos individuos que son metabolizadores
extensivos o ultrametabolizadores tienen concentraciones elevadas del metabolito, con una
actividad antiagregante mayor73. Clínicamente este hecho se traduce en una menor eficacia
clínica, si el paciente es portador de alelos que inducen pérdida en la capacidad de metabo-
lización y un incremento en la tasa de hemorragia cuando es un metabolizador extensivo, es
decir, es portador de alelos que inducen un incremento en la función74.
De todo ello parece deducirse que el menor beneficio clínico obtenido en los ensayos clí-
nicos con clopidogrel respecto a los nuevos fármacos prasugrel y ticagrelor, está mediado
por su menor eficacia antiagregante y por la gran variabilidad en la respuesta.
Este hecho está en consonancia con la idea de que una adecuada antiagregación está aso-
ciada a una reducción de eventos como se ha señalado con anterioridad. Por el contrario,
cuando la eficacia antiagregante es muy elevada (el paciente es un metabolizador extensivo
de clopidogrel), se produce un incremento en la tasa de hemorragia que explicaría el incre-
mento en el sangrado cuando se consigue una adecuada antiagregación. Por tanto, las dife-
El 30% de la población porta mutaciones

para la función de algunas subunidades del
citocromo P450
FIGURA 12.
REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL METABOLISMO DE PRASUGREL EN
COMPARACIÓN CON CLOPIDOGREL
CYP3A4
CYP2C19 CYP2B16
CYP1A2 CYP2C9
CYP2B6 CYP2C19
Clopidogrel tiolactona Metabolito ACTIVO

CLOPIDOGREL
(2-Oxo-clopidogrel) Clopidogrel
CYP3A4
CYP2B6
CYP2C9
Esterasas CYP2C19
Prasugrel tiolactona Metabolito ACTIVO

PRASUGREL
(R-95913I) Prasugrel
rencias encontradas entre los diferentes productos no parecen ser debidas a las diferencias
en la potencia farmacológica del producto, que son prácticamente inexistentes como ya se ha
señalado, sino a la mayor eficacia antiagregante de los nuevos fármacos. Cuando se “garan-
tiza” una adecuada antiagregación con clopidogrel encontramos resultados paralelos al uso
de prasugrel o de ticagrelor. Esta idea parece confirmarse cuando se analiza por quintiles la
respuesta al clopidogrel tras revascularización percutánea75.
• Eficacia clínica
La eficacia clínica de los 2 fármacos antiagregantes se ha demostrado en comparación con

clopidogrel en ensayos clínicos que incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo tanto
con elevación como con descenso del ST, si se sigue una estrategia de tratamiento invasiva
precoz y no en tratamiento exclusivamente farmacológico.
Prasugrel reduce el objetivo de análisis mortalidad, infarto y accidente cerebrovascular

en pacientes con síndrome coronario agudo (tanto elevación como descenso del ST) some-
tidos a tratamiento revascularizador en un seguimiento mediano de 14,5 meses. El beneficio,
como parece razonable, se centra en la reducción de eventos trombóticos (infarto de miocar-
dio). El beneficio, en términos absolutos, parece ser superior en el grupo de pacientes dia-
béticos y en el grupo de pacientes sometidos a angioplastia primaria. La información clínica
de prasugrel aporta además otros interesantes datos. Analizando el subgrupo de pacientes
con accidente cerebrovascular previo (incluido el accidente isquémico transitorio), existe un
perjuicio del tratamiento cuando se analiza el beneficio clínico neto (suma del objetivo de
análisis primario y hemorragia mayor no asociada a cirugía de revascularización coronaria).
Los pacientes con edad ≥75 años y los que pesan <60 kg no tuvieron un beneficio clínico neto76.
Ticagrelor, en comparación con clopidogrel, también mejora el mismo objetivo primario de

análisis en un seguimiento mediano de 277 días77. Dos efectos colaterales son caracterís-
ticos de ticagrelor, una sensación de disnea no relacionada con patología pulmonar previa y
pausas cardiacas mayores de 3 segundos que no incrementan la necesidad de implantación
de marcapasos. Se han relacionado con la capacidad de bloqueo de la captación de adenosi-
na. Existen diferencias entre los 2 trabajos que han dado lugar a multitud de debates sobre
cuál debería ser el fármaco a elegir, pero no existen estudios comparativos prasugrel versus
ticagrelor que permitan dar una respuesta definitiva a esta pregunta. Ninguno de estos fár-
macos se ha estudiado conjuntamente con fibrinolíticos.
Las guías europeas de práctica clínica recomiendan el uso de prasugrel o ticagrelor en el

síndrome coronario agudo sin elevación del ST antes que clopidogrel (indicación IA)59. Ticagre-
lor, independientemente de la estrategia de tratamiento adoptada y de si el paciente recibía
previamente o no clopidogrel (IB), y prasugrel, en aquellos pacientes que no recibían clopido-
grel con anatomía coronaria conocida, especialmente diabéticos y si el riesgo de hemorragia
no es alto (IB)59. Sin embargo, las guías americanas excluyen prasugrel de las recomendacio-
nes en pacientes con esta patología, optando por clopidogrel o ticagrelor58.
En pacientes con síndrome coronario agudo y elevación del ST, las guías de actuación clínica
europeas recomiendan ticagrelor o prasugrel (IB), exceptuando el caso de prasugrel en los
pacientes con accidente cerebrovascular previo o mayores de 75 años. Solamente se reco-
mienda clopidogrel en caso de no disponer de uno de estos dos fármacos67.
Las guías americanas recomiendan con igual nivel de evidencia clopidogrel, prasugrel y ti-
cagrelor (indicación IB), contraindicando el uso de prasugrel si hay accidente cerebrovascular
previo (indicación III)66.
Eficacia en pretratamiento
Dos ensayos clínicos analizan el tratamiento con prasugrel y con ticagrelor antes de la rea-
lización de la coronariografía y la decisión terapéutica oportuna. La justificación teórica de los
2 ensayos se basa en las dudas sobre el efecto beneficioso del pretratamiento con clopidogrel
en pacientes con síndrome coronario agudo.
• En el escenario clínico del síndrome coronario agudo sin elevación del ST, el pretratamien-
to con prasugrel (30 mg) antes de la realización de la coronariografía no se asoció a ningún
beneficio clínico a los 7 días, detectándose un incremento en el riesgo de hemorragias
mayores y menores78. Este hecho se constató igualmente en el subgrupo de pacientes que
fueron sometidos a intervencionismo percutáneo, aproximadamente un 69% de la muestra
total79. Es necesario señalar que un 24% de los pacientes incluidos en el estudio tenían una
escala GRACE de riesgo ≥140 en el grupo pretratamiento y que la escala de riesgo CRU-
SADE mediana era de 34,0. Por tanto, un elevado porcentaje de pacientes incluidos no se
considerarían a priori como alto riesgo, siendo su riesgo hemorrágico moderado/alto. Asi-
mismo, el tiempo desde la administración del fármaco a la coronariografía fue corto, algo
superior a 4 horas.
• El pretratamiento con ticagrelor (180 mg) se ensayó en pacientes con infarto y elevación del
segmento ST, con un objetivo angiográfico y electrocardiográfico en el momento de realizar
la angioplastia primaria: resolución del segmento ST igual o superior al 70% y permeabili-
dad de la arteria TIMI 3. No se encontraron diferencias en el objetivo de análisis entre los 2
grupos, aunque sí una tendencia a beneficio del pretratamiento a la hora de realización de
la angioplastia. Nuevamente, los tiempos de actuación fueron extraordinariamente cortos,
con un retraso mediano desde la aleatorización hasta la angiografía de 48 minutos y entre
las 2 dosis de carga de 31 minutos. En el ensayo se encontró una interacción significativa
entre el efecto del ticagrelor y la administración de morfina, de manera que se detectó un
beneficio en el grupo de pacientes a los que no se administró morfina. No se encontraron
diferencias entre los grupos en las tasas de hemorragia80.
Los resultados de estos 2 grandes ensayos clínicos apoyan la no utilización de estos antia-
gregantes previos a la realización del cateterismo cardiaco. Sin embargo, estudios previos
realizados con clopidogrel muestran que el beneficio del pretratamiento podría estar circuns-
crito al grupo de pacientes con mayor riesgo (p. ej. no hay evidencia de beneficio en pacientes
estables81) y con un tiempo de retraso mayor a 6 horas desde el inicio del tratamiento hasta
la coronariografía82. En la práctica clínica habitual, parece razonable el pretratamiento en
pacientes con elevado riesgo isquémico, bajo riesgo hemorrágico y a los que se va a realizar
un cateterismo con un retraso >6 horas. El papel del cangrelor en estas estrategias de trata-
miento es todavía discutido.
Los resultados de estos 2 grandes ensayos clínicos

apoyan la no utilización de estos antiagregantes
previos a la realización del cateterismo cardiaco
Recientemente, se ha demostrado un beneficio clínico del tratamiento con ticagrelor a dosis
de 60 y 90 mg cada 12 horas añadida a AAS en pacientes con antecedentes de infarto agudo
de miocardio (1 a 3 años previos), con criterios de riesgo adicionales que fueron seguidos du-
rante una mediana de tiempo de 33 meses83.
Eficacia en pacientes con accidente cerebrovascular previo
Este grupo de pacientes es de especial interés por tratarse de un grupo de alto riesgo de eventos
en el seguimiento, tanto de muerte, infarto o nuevo accidente cerebrovascular y están expuestos,
bajo tratamiento antiagregante, a un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal.
El estudio TRITON alertó de un perjuicio neto de tratamiento con prasugrel, lo que llevó a
la contraindicación de este tratamiento en estos pacientes.
Existe la duda sobre si una antiagregación correcta con otros fármacos antiagregantes pue-
de tranquilizar al médico sobre el riesgo incrementado de eventos hemorrágicos intracranea-
les en este subgrupo.
El estudio PLATO con ticagrelor84, en un análisis de subgrupos no preespecificado que abar-

ca aproximadamente el 6% de la muestra total, con notables desequilibrios entre grupos,
mostraron una reducción de eventos isquémicos similar al del estudio general, con una tasa
de hemorragia intracraneal baja en los 2 grupos clopidogrel y ticagrelor, sin diferencias sig-
nificativas entre ellos. Sin embargo, las evidentes limitaciones metodológicas no calman la
inquietud sobre un incremento de hemorragia intracraneal en este subgrupo. Más aún, si se
tiene en cuenta que otros antiagregantes inducen también un incremento de hemorragia in-
tracraneal en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular85.
Por tanto, este subgrupo de pacientes es especialmente dificultoso en su tratamiento y la

elección del mismo debe ser especialmente cuidadosa, atendiendo a un incremento del ries-
go de hemorragia intracraneal con las importantes consecuencias clínicas que puede tener.
• Efectos colaterales y reacciones adversas
El incremento en el riesgo de hemorragia mayor y menor con el uso de estos fármacos ha

sido objeto de intenso debate, más teniendo en cuenta que la aparición de un evento hemo-
rrágico induce un incremento de evento cardiovascular. Como se ha señalado anteriormente,
la potencia farmacológica de prasugrel y ticagrelor son similares a las de clopidogrel70, motivo
por el cual el incremento de hemorragia podría estar ocasionado por alguna característica
intrínseca del fármaco.
Sin embargo, el incremento en el riesgo de hemorragia es un hecho documentado desde el inicio
de la terapia antiplaquetaria dual: una mayor antiagregación induce un incremento en el riesgo de
hemorragia. Más aún, cuando los pacientes bajo tratamiento con clopidogrel se subdividen según
sean buenos o malos respondedores a la acción antiagregante, el grupo de respondedores tiene
un incremento en el riesgo de hemorragia respecto a los no respondedores (Tabla 5).
Ya se ha señalado con anterioridad que la amplia exposición al metabolito activo de clopi-

dogrel según los polimorfismos del citocromo P450, incrementaba el riesgo de hemorragia.
Parece, por tanto, razonable pensar que el incremento en el riesgo de hemorragia en los pa-
cientes con una antiagregación eficaz (bien por el uso de estos fármacos o por una adecuada
respuesta al clopidogrel) va asociado al reclutamiento de un numeroso grupo de pacientes
que no responde correctamente al clopidogrel, lo cual incrementa el número de pacientes en
riesgo y en consecuencia el número de hemorragias.
Es, por tanto, imprescindible encontrar un equilibrio entre la eficacia necesaria para re-
ducir el riesgo isquémico del paciente en el seguimiento y el incremento del riesgo de he-
morragia que sucederá, aparentemente, siempre que el paciente esté bien antiagregado.
Si la antiagregación es necesaria porque reduce el número de eventos cardiovasculares
en el seguimiento, no parece razonable dar un fármaco con el que existen dudas sobre si
mantendrá correctamente antiagregado al paciente con el argumento de que el riesgo de
hemorragia es menor, porque probablemente el paciente sin riesgo hemorrágico tampoco
esté antiagregado correctamente. Este hecho hay que tenerlo en cuenta a la hora de decidir
la estrategia de tratamiento del paciente.
TABLA 5.
INCIDENCIA DE HEMORRAGIAS EN ESTUDIOS REALIZADOS CON CLOPIDOGREL,
PRASUGREL Y TICAGRELOR
Clopidogrel Clopidogrel
Placebo Prasugrel Ticagrelor Incremento
(*no respondedor) (respondedor)
CURE86 (N=6259)
Mayor (%) 3,7 2,7 37
Menor (%) 5,1 2,4 113
TRITON76 (N=13 608)
Mayor (%) 1,8 2,4 33
Menor (%) 2,0 2,6 30
PLATO77(N=18 624)
Mayor (%) 2,2 2,8 27
Sibbing75 (N=1608)
Mayor (%) 1,3 0,7 46
Menor (%) 3,1 2,4 29
Dos reacciones adversas son características de ticagrelor y, probablemente, estén media-
das por su capacidad de bloqueo de captación de adenosina. Un porcentaje entre un 10-15%
de pacientes tratados experimentan una sensación de disnea que raramente obliga a retirar
el tratamiento y que, en principio, no tiene relación con la presencia de enfermedad pulmo-
nar previa. El tratamiento con ticagrelor puede inducir, asimismo, bradicardia, con pausas
ventriculares que superan los 3 segundos en un porcentaje superior a los pacientes tratados
con clopidogrel. También se ha relacionado este efecto con la inhibición de la recaptación de
adenosina. Raramente es necesaria la implantación de marcapasos por este motivo.
CONCLUSIONES
• El tratamiento antiagregante es esencial en el tratamiento del paciente con enfermedad

coronaria.
• El desarrollo de nuevos fármacos más eficaces y con diferentes modos de acción conlleva
una reducción de eventos trombóticos, pero expone al paciente a un mayor riesgo hemorrá-
gico. Es necesario una estimación del balance riesgo/beneficio en el momento de decidir
la mejor estrategia de tratamiento, conocer las limitaciones de cada uno de los fármacos
disponibles valorar la duración de la terapia antiagregante.
• Es posible que el beneficio clínico, y también el perjuicio hemorrágico, observado con los
nuevos antiagregantes no tenga que ver específicamente con la molécula ni con el meca-
nismo de acción similar en los fármacos aquí analizados, más bien con un mayor número
de pacientes correctamente antiagregados en el momento de iniciar el tratamiento.
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5.2 ANTICOAGULANTES
Dr. Juan Carlos Souto

Dr. Fernando Arribas
Dr. Juanjo Gómez Doblas
Dr. Xavier García-Moll
Dr. Iñaki Lekuona
ANTICOAGULANTES CLÁSICOS
Es importante recordar la cascada de la coagulación, así como el lugar donde actúan los
diferentes fármacos anticoagulantes. Hay anticoagulantes de administración parenteral o de
administración oral (Figura 1).
FIGURA 1.
DIANA DE LOS ANTICOAGULANTES
ORAL DIRECTO TF/VIIa PARENTAL INDIRECTO
Los AVK inhiben la síntesis hepática de X IX

varios factores de la coagulación
IXa
VIIIa
Va AT
Fondaparinux
Rivaroxabán
Apixabán Xa
Edoxabán
Betrixabán AT HBPM
II
AT HNF
Dabigatrán
AZD 0837 IIa
Fibrinógeno Fibrina
Adaptado de Weitz et al. 2005. Weitz et al. 2008.

HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; AT: antitrombina; AVK: antagonistas vitamina K
Heparinas no fraccionadas
• Estructura y mecanismos de acción
La heparina es un mucopolisacárido altamente sulfatado presente en un gran número de

tejidos, como pulmón, hígado e intestino. Su peso molecular varía entre 3000 y 30 000 Da, con
una media de 15 000 Da, que corresponde a una cadena de, aproximadamente, 45 sacáridos.
El efecto de la heparina está mediado por su interacción con la antitrombina (AT). Las he-
parinas contienen secuencias específicas de cinco sacáridos, denominadas “pentasacáridos
esenciales”, que se unen a una región de la antitrombina cargada positivamente por su com-
posición de residuos lisina. Al producirse esta unión, se produce un cambio conformacional
en la antitrombina con la consiguiente exposición de su centro activo. De esta manera, la an-
titrombina aumenta su eficacia como inhibidora de diferentes proteínas relacionadas con la
coagulación. Los factores más sensibles al complejo heparina-antitrombina son el factor IIa
(trombina) y el factor Xa, siendo la trombina diez veces más sensible que el factor Xa. Dicho
complejo también es capaz de inhibir los factores IXa, XIa y XIIa, aunque con menor eficacia.
La unión del complejo heparina-antitrombina es reversible, por lo que la molécula de hepa-

rina puede ser reutilizada varias veces.
Cabe destacar que la unión a la trombina por el complejo heparina-antitrombina precisa

de una cadena de heparina con más de 18 sacáridos. Este hecho explica que las heparinas
de bajo peso molecular (HBPM), al contrario que las heparinas no fraccionadas (HNF), tienen
mayor preferencia para inhibir el factor Xa que la trombina.
Las HNF, mediante la inactivación indirecta de la trombina y del factor Xa, previenen la for-
mación de fibrina e inhiben la activación de plaquetas inducida por trombina.
In vitro, la heparina es capaz de unirse a las plaquetas y, en función de las condiciones expe-
rimentales, inducir o inhibir la agregación plaquetar1,2. Además, la interacción de la heparina
con las plaquetas y las células endoteliales puede facilitar el sangrado por mecanismos inde-
pendientes de su efecto anticoagulante3.
Como otros efectos adicionales de la heparina, es preciso destacar la disminución de la

proliferación del músculo liso vascular (efecto antiangiogénico) y la activación de los os-
teoclastos (efecto osteopénico) (Tabla 1).
La unión del complejo heparina-antitrombina

es reversible
TABLA 1.
EFECTOS ASOCIADOS A LAS HEPARINAS NO FRACCIONADAS
Efectos anticoagulantes Otros efectos

Potenciación antitrombina > inactivación
Osteopenia
trombina y factor Xa
Inhibición agregación plaquetar Antiangiogénesis
Interacción con células endoteliales Otros
• Farmacocinética
La administración de la HNF es vía intravenosa en infusión continua o vía subcutánea. La

administración subcutánea tiene una menor biodisponibilidad, por lo que requiere una mayor
dosis para conseguir el mismo efecto.
Las heparinas se unen a diferentes proteínas plasmáticas y a ciertos receptores celulares

(células endoteliales y macrófagos) que disminuyen su actividad anticoagulante. Este fenó-
meno explica la variabilidad de la respuesta anticoagulante al tratamiento con heparina y
el fenómeno conocido como “resistencia a la heparina”, del que se hablará más adelante.
La heparina se elimina a través de dos mecanismos: uno rápido, dependiente de su unión

a las células endoteliales y macrófagos, y otro más lento, básicamente renal. Con las dosis
usadas para tratar el tromboembolismo venoso, la heparina se elimina básicamente por la
vía rápida. A medida que se aumentan las dosis, la vía de eliminación lenta o renal cobra
mayor importancia.
Por esta razón, la respuesta anticoagulante y la vida media de la heparina no se correspon-

den de manera lineal con la dosis administrada cuando esta es elevada. Por ejemplo: un bolo
intravenoso (iv) de 25 unidades/kg tiene una vida media de 30 minutos; un bolo iv de 100 uni-
dades/kg tiene una vida media de 60 minutos y un bolo iv de 400 unidades/kg tiene una vida
media de 150 minutos (Figura 2).
FIGURA 2.
FARMACOCINÉTICA DE LAS HEPARINAS NO FRACCIONADAS
Vida media plasmática
Bajas Terapéuticas Supraterapéuticas

Dosis de heparina
Adaptado y traducido de Hirsch et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physician evidence-based clinical prac-
tice guidelines (8th edition). Chest. 2008; 133 (6 suppl): 141s: 159s
• Dosificación
La dosis inicial depende de la indicación:
- Enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Para el tratamiento de la ETV, es preciso ini-

ciar dosis altas.
En un estudio con 400 pacientes con tromboembolismo pulmonar agudo, aquellos que con-
siguieron un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en rango terapéutico en las
primeras 24 horas, tuvieron una mortalidad intrahospitalaria y en los primeros 30 días, in-
ferior4 (Tabla 2).
En otro estudio, se aleatorizaron pacientes en dos grupos: uno en que se administraban

dosis ajustadas al peso (bolo inicial de 80 unidades/kg seguido de infusión continua de 18
unidades/kg/hora) y, otro, en que se administraban dosis fijas (bolo inicial de 5000 unidades
seguido de infusión continua de 1000 unidades/hora). En el grupo en que se ajustaron las
dosis según el peso, se recibieron dosis más altas de heparina y hubo una tasa de recurren-
cia de tromboembolismo venoso inferior5.
Por lo tanto, sería preferible iniciar el tratamiento con heparina ajustando la dosis al
peso (p. ej. bolo inicial de 80 unidades/kg seguido de 20 unidades/kg/hora). Posteriormente,
la dosis se debería modificar según los controles de TTPA (ver apartado de Monitorización).
TABLA 2.
DOSIFICACIÓN Y MONITORIZACION DE HNF
TTPA (en segundos) Ajuste

Ratio TTPA<1,4 Aumentar 4 unidades/Kg/hora
Ratio TTPA 1,4 - 1,7 Aumentar 2 unidades/Kg/hora
Ratio TTPA 1,7 - 2,7 Mantener
Ratio TTPA 2,7 - 3,5 Disminuir 2 unidades/Kg/hora
Parar infusión durante 1-2 horas
Ratio TTPA>3,5
Disminuir 4 unidades/Kg/hora
Ejemplo de ajuste de pauta de heparina para un rango de TTPA diana de entre 1,7 - 2,7 (el rango varía según el centro y los reactivos
usados para monitorizar TTPA).
De todos modos, la indicación de las heparinas no fraccionadas en la ETV ha sido desplazada

en favor de las heparinas de bajo peso molecular y, actualmente, solo se usan en escenarios
concretos (p. ej. insuficiencia renal severa o ETV aguda en paciente con elevado riesgo de
hemorragia grave en que se prefiera un tratamiento anticoagulante de vida media corta).
- Síndrome coronario agudo (SCA). La dosis necesaria de heparina para el tratamiento del
SCA es inferior a aquella usada para la ETV.
El tratamiento aconsejado para el síndrome coronario agudo sin elevación del ST es un

bolo de 60 unidades/kg, seguido de una infusión continua de 12 unidades/kg/hora. Se
debe ajustar la dosis según el TTPA. En pacientes sometidos a intervencionismo coronario
percutáneo se administra también un bolo y el resto de la infusión se controla mediante el
tiempo de coagulación activado (ACT). Se recomienda un ACT de entre 250 y 350 segundos
y, si se administran inhibidores de la GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide o tirofibán), el ACT
debe mantenerse entre 200 y 300 segundos.
En caso de pacientes con SCA con elevación del ST en que se realiza fibrinólisis, se em-
plea habitualmente la heparina intravenosa antes, durante y después de la fibrinólisis.
La indicación de las heparinas no fraccionadas

en la ETV ha sido desplazada en favor de las
heparinas de bajo peso molecular
• Monitorización
La evidencia de ajustar la dosis de heparina a un “rango terapéutico”, para mejorar la efi-

cacia y la seguridad, es débil. Un estudio retrospectivo publicado en 1972 sugirió que un ratio
de TTPA entre 1,5 y 2,5 se asociaba con un riesgo reducido de recurrencia de ETV6. A partir
de este estudio, las guías posteriores aconsejaron este rango, que es el que se ha mantenido
hasta nuestros días, pese a que no se ha comprobado en ensayos clínicos posteriores7. Ade-
más, la respuesta del TTPA varía según la técnica e instrumentos usados. Se aconseja que el
rango de TTPA se ajuste en cada centro según los reactivos y coagulómetros usados.
- Fenómeno de “resistencia a la heparina”. La resistencia a la heparina es aquella situación

en la que el paciente requiere dosis muy elevadas de heparina para alcanzar un TTPA en
rango terapéutico. Algunos mecanismos relacionados con la resistencia a la heparina son:
- el déficit de antitrombina (genético, asociado a hepatopatía, pérdida urinaria por síndro-

me nefrótico, etc.)
- el aclaramiento aumentado de heparina
- el aumento en la concentración de proteínas a las que se une la heparina
- los niveles aumentados de factor VIII o de fibrinógeno8-12.
- algunos fármacos, como la aprotinina o la nitroglicerina13,14.
En las situaciones en que los pacientes requieran altas dosis de heparina, se podría ajustar
los niveles según su efecto anti-Xa10.
• Efectos adversos
El principal efecto adverso de la heparina, como el de cualquier tratamiento anticoagulante,

es la hemorragia, por lo que se deberá tener especial precaución si se usa en pacientes con
elevado riesgo hemorrágico. De todos modos, su vida media corta y la posibilidad de revertir
su efecto mediante el sulfato de protamina, hacen que este fármaco pueda ser de elección
en ciertas situaciones específicas (p. ej. paciente inestable que pueda requerir intervención
quirúrgica urgente o alta posibilidad de hemorragia súbita y grave).
Otro efecto adverso a tener en cuenta es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH).
La heparina es capaz de unirse al factor plaquetar 4 (PF4) de la plaqueta y formar un com-
plejo (Tabla 3). Este complejo puede ser reconocido por un anticuerpo tipo IgG. Al unirse el
anticuerpo a este complejo, se activa la plaqueta. La plaqueta activada libera diferentes mi-
TABLA 3.
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA Y OTROS EFECTOS ADVERSOS2
2 puntos 1 punto 0 puntos

Trombocitopenia
(descenso recuento Descenso superior a 50% Descenso entre 30 y 50% Descenso inferior al 30%
plaquetar)
Entre 5 y 10 días o menos
Tiempo entre exposición
de 2 días si exposición a Menos de 2 días, sin
a heparina y aparición de Resto de casos
heparina en los 30 días exposición reciente
trombocitopenia
previos
Otras causas de
No Dudosa Confirmada
plaquetopenia
Posible, pendiente de
Trombosis Sí No
confirmar
Algoritmo de sospecha diagnóstica de TIH. Se suma el total de los puntos obtenidos en la tabla según los cuatro criterios.
6-8: probabilidad alta; 4-5: probabilidad intermedia; 0-3: probabilidad baja.
cropartículas protrombóticas que acaban induciendo generación de trombina de manera des-

controlada y daño endotelial directo. Este fenómeno puede desencadenar trombosis venosa o
arterial, siendo la venosa más frecuente15.
Además, las plaquetas marcadas con el anticuerpo son secuestradas por los macrófagos
esplénicos, con lo que aparece una plaquetopenia. Es importante resaltar que, pese a tratar-
se de un fenómeno que cursa con plaquetopenia, causa un estado protrombótico. Este efecto
adverso es relativamente frecuente (cerca de un 5%)16, aunque tiene una incidencia muy varia-
ble según las diferentes series recogidas. Siempre que se inicie tratamiento con HNF, se debe
monitorizar periódicamente el recuento plaquetario, especialmente a partir del cuarto día. Se
deberá sospechar una TIH cuando aparezca una plaquetopenia progresiva entre los días 5º y
10º de iniciar heparina, especialmente si se presenta un fenómeno tromboembólico a la vez.
Cuando se sospeche una TIH se debe suspender la heparina e iniciar tratamiento con ar-
gatrobán, un inhibidor directo de la trombina y mantenerlo hasta normalización del recuento
plaquetar. Esto debe realizarse aunque no se haya documentado trombosis, pues el riesgo de
trombosis durante una TIH es elevado. Pese a que no está aprobado para esta indicación, el
fondaparinux se puede administrar también.
Siempre que se inicie tratamiento con HNF, se debe

monitorizar periódicamente el recuento plaquetario,
especialmente a partir del cuarto día
Las heparinas de bajo peso molecular están contraindicadas por la similitud antigénica con
la HNF y la posibilidad consiguiente de mantener o agravar la TIH.
Otro efecto adverso frecuente de la HNF es la osteoporosis. Sin embargo se trata de un

efecto asociado a tratamientos prolongados, contexto en que actualmente se han dejado de
usar.
Como efectos adversos infrecuentes están las reacciones de hipersensibilidad cutáneas,

la alopecia o la necrosis.
Las HNF pueden causar elevación de las transaminasas sin aumento de bilirrubina. Este
fenómeno no tiene relevancia clínica y dicha alteración suele ser transitoria.
• Neutralización del efecto anticoagulante
Como ya se ha comentado, la HNF se puede revertir fácilmente mediante el sulfato de pro-

tamina. Cada 100 unidades de HNF se revierten con 1 mg de sulfato de protamina. Dada la
vida media corta de la heparina no fraccionada, se deberá calcular una dosis de sulfato de
protamina suficiente para neutralizar la dosis administrada de heparina no fraccionada en las
últimas 2 horas.
La administración del sulfato de protamina debe ser en inyección lenta por el riesgo de hi-
potensión y bradicardia. En dosis repetidas o en pacientes alérgicos al pescado (la protamina
se obtiene del semen de salmón y de otros peces) hay posibilidad de reacciones alérgicas. En
ciertos casos, se puede administrar premedicación con antihistamínicos o corticoides.
Heparinas de bajo peso molecular
• Estructura y mecanismo de acción
Las heparinas de bajo peso molecular se sintetizan a partir de la despolimerización de las

heparinas no fraccionadas. Actúan potenciando el efecto de la antitrombina, aunque ejercen
un efecto más específico frente al factor Xa que las HNF (Figura 3).
Tienen un peso molecular promedio de unos 4500 Da, correspondiente a unos 15 sacáridos.
Su rango varía de los 2000 a los 9000 Da. En función del método usado para su síntesis, las
HBPM varían en su peso molecular. Según este peso, sus propiedades son ligeramente di-
ferentes, por lo que las diferentes HBPM no se consideran intercambiables entre sí (Tabla 4).
Las diferentes HBPM no se consideran

intercambiables entre sí
FIGURA 3.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE HNF Y DE HBPM
A. Heparina no
fraccionada
Factor Xa
Secuencia de
pentasacárido
Antitrombina
Trombina
Heparina de Factor Xa
B. bajo peso
molecular
TABLA 4.
ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Peso molecular medio Relación anti Xa/

Molecula
(Daltons) antitrombina
HNF 15000 1/1
Tinzaparina 6500 2/1
Dalteparina 5700 2,5/1
Enoxaparina 4500 3/1
Nadroparina 4300 3/1
Bemiparina 3600 8/1
Como hemos visto en el apartado anterior, las HNF actúan potenciando la antitrombina,
consiguiendo así una inhibición indirecta de los factores Xa y trombina. Las HNF tienen un
ratio de inhibición Xa/trombina de 1:1. En cambio, las HBPM, al ser de menor tamaño, tienen
una capacidad reducida para unirse simultáneamente a la antitrombina y la trombina, por
lo que su efecto de inhibición de la trombina es menor. Por tanto, son más selectivas para
potenciar la inhibición del factor Xa. En las HBPM, la ratio de inhibición Xa/trombina oscila
entre 2:1 y 8:1, siendo más específica para el factor Xa cuanto menor es el tamaño (2:1 para
la tinzaparina [6500 Da], 8:1 para la bemiparina [3600 Da]).
Al tener un tamaño menor, también tienen una menor carga negativa y una menor afinidad
por proteínas plasmáticas, por lo que su efecto es más predecible. Al unirse con menor afini-
dad a los macrófagos y las células endoteliales, su vida media es mayor que la HNF. Además,
su menor unión a las plaquetas y a su receptor PF4 explica la menor incidencia de trombope-
nia inducida por heparina. Producen una activación menor de los osteoclastos que las HNF
por lo que su efecto osteopénico es menos marcado.
Las HBPM tienen ciertas ventajas sobre las HNF: cuando se administran vía subcutánea,
tienen una biodisponibilidad del 90% (en las HNF es de un 20% por esta vía) y su efecto anti-
coagulante es más predecible. La vida media mayor (de unas 3 a 6 horas por vía subcutánea)
permite que se pueda administrar con una frecuencia menor. Además, a diferencia de las
HNF, la vida media es independiente de la dosis usada17,18.
El pico de su efecto anticoagulante aparece entre las 3 y las 5 horas después de su admi-
nistración.
El mecanismo de eliminación a través de macrófagos y células endoteliales de las HNF no

se produce en las HBPM. Por esta razón, la principal limitación de las HBPM es que su eli-
minación es predominantemente renal19. En pacientes con insuficiencia renal, la vida media
puede prolongarse excesivamente, por lo que requieren un ajuste cuidadoso en estos casos.
• Dosificación
• Según peso. La dosis debe ajustarse al peso, según la posología descrita para cada una de
las HBPM. Se aconseja ajustar las dosis profilácticas al peso en pacientes con obesidad, ya
que la posología fija definida en las fichas técnicas de algunas HBPM podría ser insuficien-
te para estos pacientes.
• Según función renal. Se ha comprobado que la disminución del filtrado glomerular au-
menta el riesgo de sangrado en los pacientes con HBPM. Se aconseja reducir la dosis en
estos casos de manera empírica (p. ej. con filtrados glomerulares inferiores a 30ml/min
reducir enoxaparina de 1 mg/kg/12h a 1 mg/kg/24h para tratamiento de la ETV o reducir
enoxaparina de 40 mg/kg/24h a 20 mg/kg/24h como dosis profiláctica). De todos modos,
no hay recomendaciones específicas en cuanto a la reducción de dosis en pacientes con
insuficiencia renal. Las recomendaciones aún son más dudosas en lo referente a las dosis
profilácticas (Tabla 5).
• Monitorización
La monitorización de las HBPM se podría realizar mediante la determinación de su efecto

antiXa, ya que, al contrario que las heparinas no fraccionadas, el TTPA apenas se ve alterado
tras su administración. Sin embargo, al tener un efecto predecible, la monitorización no se-
ría necesaria en todos los casos (Tabla 6).
TABLA 5.
DOSIFICACIÓN DE LAS HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
Profilaxis (dosis para pacientes

Molécula Tratamiento
de “alto riesgo”)
Tinzaparina 175 UI/kg/24h 4500 UI/24h
100 UI/kg/12h o
Dalteparina 5000 UI/24h
200 UI/kg/24h
1mg/kg/12h o
Enoxaparina 40mg/24h
1,5mg/kg/24h
85,5 UI/kg/12h o
Nadroparina 3800 UI/24h
171 UI/kg/24h
Bemiparina 115 UI/kg/24h 3500 UI/24h
TABLA 6.
MONITORIZACIÓN DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Situaciones en que se puede valorar monitorización mediante test antiXa
Insuficiencia renal (FG < 30 ml/min)
Embarazo
Pesos extremos (IMC > 30 o peso <50 kg)
Elevado riesgo tromboembólico (p. ej. válvulas cardíacas mecánicas)
Elevado riesgo hemorrágico
Recidiva tromboembólica o ausencia respuesta al tratamiento anticoagulante
De todos modos, hay situaciones concretas en que se aconseja el ajuste de la dosis tera-
péutica mediante tests antiXa:
• Obesidad. En pacientes obesos, la relación entre volumen intravascular y el peso no es

lineal, por lo que la distribución de la HBPM y el efecto anticoagulante no sería, en teoría,
previsible en estos casos. En algunos estudios con pacientes con un índice de masa corpo-
ral superior a 30 no hubo una mayor tasa de sangrado al ajustar por el peso20. Sin embargo,
al tratarse de estudios escasos con pocos individuos, parece adecuado realizar un test an-
tiXa en obesidad.
• Insuficiencia renal. Como ya se ha explicado en apartados previos, la eliminación de las

HBPM es básicamente renal. En casos en que hay una insuficiencia renal severa, la vida
media de las HBPM se alarga y su efecto anticoagulante es más imprevisible. Tras varias
administraciones, el efecto antiXa se iría acumulando y aumentando progresivamente, in-
cluso en situaciones en que se administren dosis profilácticas21,22. Además, en la mayoría
de ensayos clínicos realizados con las HBPM, se excluyeron pacientes con filtrados glo-
merulares (FG) inferiores a 30 ml/min. Por estas razones se aconseja ajustar la dosis según
efecto antiXa en los pacientes con FG inferiores a 30 ml/min.
• Otras posibles situaciones en que podría realizarse control mediante antiXa: 1) embarazo,
peso inferior a 50 kg, 2) riesgo hemorrágico basal aumentado, 3) recidiva tromboembólica,
4) ausencia de respuesta pese a correcto tratamiento o 5) válvulas cardiacas mecánicas que
requieran HBPM.
No están claros los puntos de corte de los niveles antiXa. El intervalo terapéutico más usa-
do estaría entre 0,6 y 1 UI/ml; sin embargo, en función de la posología de la heparina y de los
diferentes estudios realizados, estos niveles son variables. Se debería realizar pasadas cuatro
horas tras la administración, que es cuando se observa el pico plasmático del efecto de las
HPBM.
Como en todo tratamiento anticoagulante, su principal efecto adverso es la hemorragia.
La incidencia de trombopenia inducida por heparina es tres veces menor que con la hepa-
rina no fraccionada23, debido a que la interacción de la heparina con el receptor PF4 plaque-
tar depende del tamaño de la cadena. De todos modos, pese a que su unión al receptor PF4
es reducida, en caso de TIH en paciente con heparina no fraccionada, no se debe iniciar HBPM
por existir reactividad cruzada.
Ventajas y particularidades respecto a otros anticoagulantes
• El riesgo de osteoporosis es menor con HBPM que con la heparina, debido a su menor afi-
nidad por los osteoclastos.
• A diferencia de los fármacos antivitamina K, carecen de efecto teratogénico, por lo que las
HBPM son el anticoagulante de elección durante el embarazo. Debido a las variaciones
del volumen de distribución del fármaco, se recomienda realizar controles antiXa trimes-
trales cuando las HBPM se administren en gestantes.
• Además, la ausencia de interacciones medicamentosas de las HBPM las convierte en el

fármaco de elección en pacientes que requieran anticoagulación y que estén a la vez reci-
biendo tratamiento que interaccione intensamente con otros anticoagulantes (p. ej. quimio-
terapia intravenosa).
• También se postula que las HBPM poseen cierto efecto antineoplásico por inhibición del
crecimiento celular a través de su efecto antiangiogénico, modulación de la respuesta in-
munitaria frente al tumor, limitación de la capacidad de metástasis del mismo e inhibición
de mecanismos de resistencia a fármacos quimioterápicos.
• Neutralización de la acción anticoagulante
El sulfato de protamina revierte principalmente el efecto antitrombina de las HBPM y, en

menor medida, su efecto antiXa. Su efecto de reversión sobre las HBPM es variable según el
tamaño de la cadena, pero generalmente escaso. Cuanto menor es el tamaño de la HBPM,
más específico es su efecto antiXa y responde peor al sulfato de protamina.
De todos modos, al carecer de un agente neutralizante mejor, se recomienda el uso de sulfa-

to de protamina en casos de hemorragia severa si se ha administrado la HBPM en las últimas
8 horas, en una dosis de 1 mg por cada 100 unidades antiXa de HBPM, con un máximo de 50
mg. Se puede administrar una segunda dosis de 0,5 mg de sulfato de protamina por cada 100
unidades antiXa de la HBPM (Tabla 7).
TABLA 7.
NEUTRALIZACIÓN DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Peso molecular Relación antiXa / Neutralización por

Molécula
medio (Daltons) antitrombina protamina (%)
HNF 15000 1/1 100%
Tinzaparina 6500 2/1 85%
Dalteparina 5700 2,5/1 75%
Enoxaparina 4500 3/1 55%
Nadroparina 4300 3/1 55%
Bemiparina 3600 8/1 30%
Fármacos antivitamina K
Los fármacos antivitamina K (AVK) usados en nuestro medio son acenocumarol (Sintrom®)
y warfarina (Aldocumar®). Otros fármacos AVK usados fuera de nuestro medio son fenprocu-
mona y fluindiona.
• Mecanismo de acción
La enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR) modula la carboxilación, mediante la re-

ducción de la vitamina K, de los llamados factores coagulantes vitamina K dependientes: IIa
(trombina), VII, IX y X. Al carboxilarse, estos factores se pueden unir a la superficie fosfolípi-
dica plaquetaria y ejercer su acción procoagulante. Los fármacos antivitamina K bloquean la
VKOR inhibiendo, de esta manera, la carboxilación necesaria para que dichos factores actúen
plenamente.
Es necesario precisar que las proteínas inhibitorias de la coagulación C, S y Z también re-

quieran esta carboxilación. Los niveles de estas proteínas, al tener una vida media más corta,
descienden más acusadamente que las proteínas procoagulantes al inicio del tratamiento
con los fármacos AVK. Este hecho explica el efecto procoagulante transitorio que se observa
en algunos pacientes al inicio del tratamiento con los fármacos AVK.
Acenocumarol es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponi-

bilidad superior al 60%. Está compuesto por dos isómeros: R y S. El isómero R tiene una vida
media de 8 a 12 horas, mientras que el S tiene una vida media de 30 minutos. Ambos circulan
unidos a la albúmina y otras proteínas plasmáticas en un porcentaje superior al 98% y se acu-
mulan en el hígado, donde son metabolizados por enzimas de la familia de la citocromo P450,
principalmente la CYP2C9.
Warfarina se absorbe, también, rápidamente en el tracto gastrointestinal. La ingesta simul-

tánea de alimentos retarda pero no disminuye su absorción. También está compuesta por un
isómero R y otro S. La forma S es 5 veces más activa que la R. La vida media de warfarina es
superior a la de acenocumarol: 29 horas para el isómero S, 45 horas para el isómero R.
La máxima actividad, tras administrar una dosis de acenocumarol, se obtiene a las 36 - 48

horas y con warfarina a las 72 - 96 horas. La duración de la acción de acenocumarol es de
unos 2 días y de la warfarina de entre 2 y 5 días.
• Variaciones inter e intraindividuales
La respuesta a los AVK y la dosis necesaria para conseguir su efecto terapéutico es muy
variable según el paciente.
La gran variabilidad interindividual está determinada parcialmente por la genética. Varias

proteínas de la familia citocromo P450 están implicadas en el metabolismo de los AVK. La
más importante es la CYP2C9. Algunos de sus polimorfismos (CYP2C9*2 y CYP2C9*3), que
se encuentran en, alrededor, del 10% de los individuos de raza caucásica, están relacionados
con la necesidad de dosis menores de AVK para alcanzar el efecto terapéutico por asociarse
a un aumento de la vida media de los AVK. Algunas mutaciones en el gen que codifica para la
proteína VKOR (VKORC1) se han asociado a necesidades elevadas de AVK24. De todos modos,
los factores genéticos explican solo un 40% de la variabilidad interindividual de la dosis
necesaria para que los AVK alcancen su efecto terapéutico.
Además, un mismo paciente puede precisar temporalmente una dosis diferente de AVK
para alcanzar el mismo efecto. La causa más frecuente son las interacciones medicamen-
tosas, bien por alteración de la absorción o aclaramiento metabólico de los AVK o bien por
su influencia sobre la absorción de la vitamina K exógena. Como algunos ejemplos están ri-
fampicina, potente inductora enzimática que inhibe el efecto de los AVK, o metronidazol, que
lo potencia. Se han descrito más de 200 fármacos con potencial interacción con los AVK. Sin
embargo, la concordancia entre los fármacos que, según diferentes compendios, pueden inte-
raccionar con los AVK y las interacciones reales, es baja. Esto se debe a que muchas de estas
interacciones teóricas se basan en reportes de casos aislados y no están bien documentadas.
La respuesta a los AVK y la dosis necesaria para conseguir su

efecto terapéutico es muy variable según el paciente
En una revisión reciente de tres compendios farmacológicos, entre fármacos, alimentos y su-
plementos dietéticos, se contabilizaron un total de 648 compuestos que podían interaccionar
con warfarina, de los cuales solo 50 eran comunes en los tres compendios25.
Los suplementos alimentarios y los productos de herboristería son otra razón para la
inestabilidad de los controles de los AVK que, al no ser reconocidos como ‘fármacos’ por los
pacientes, si no se les interroga a propósito, pueden ser obviados. Al contener dosis no estan-
darizadas y variables de sus diferentes componentes, la interacción de estos productos con
los AVK puede llegar a ser muy errática y dificultar el ajuste de dosis.
Otra causa para que el mismo paciente precise dosis diferentes de AVK es el aporte exóge-
no de vitamina K. La modificación del hábito dietético hacia una dieta con mayor proporción
de vegetales de hoja verde aporta más vitamina K y, por tanto, puede incrementar las dosis
necesarias de AVK. Un ejemplo es el té verde, que contiene dosis muy elevadas de vitamina K.
De todos modos, no se recomiendan restricciones dietéticas específicas en los pacientes que
toman AVK, exceptuando los productos de herboristería, suplementos dietéticos reforzados
con vitamina K y alcohol ingerido en cantidades elevadas.
Es preciso tener en cuenta que las reducciones de ingesta por hiporexia aumentan el efecto
de los AVK, así como las diarreas prolongadas o los vómitos.
La insuficiencia hepática, con su déficit asociado de síntesis de factores de coagulación y la

malabsorción de grasas, pueden aumentar el efecto de los AVK.
Los estados hipermetabólicos causados por alteraciones hormonales (p. ej. hipertiroidis-
mo) o por procesos infecciosos, aumentan el consumo de los factores de coagulación, con el
consiguiente aumento del efecto de los AVK.
El tabaco es un inductor enzimático que disminuye el efecto de los AVK. Se ha observado

que los fumadores que dejan de fumar necesitan menos dosis de AVK26.
La descompensación de una insuficiencia cardíaca aumenta el efecto de los AVK, debido a

los cambios metabólicos de los AVK secundarios a la congestión hepática.
La insuficiencia renal severa se asocia a una actividad reducida de la CYP2C9, causando

una disminución del aclaramiento de los AVK y un aumento de su efecto.
Los requerimientos de dosis de AVK se reducen con la edad debido a la disminución de la

síntesis de los factores de la coagulación.
Cabe añadir que un 20-25% de los pacientes no consigue

una dosis estable de fármacos AVK a pesar de no hallarse
ninguna de las alteraciones descritas
• Dosificación
Los AVK son fármacos de inicio lento. Además, la extrema variabilidad interindividual va a
hacer que se deban realizar controles muy frecuentes al inicio para encontrar la dosis que
un paciente concreto necesita. A pesar de que el genotipo de CYP2C9, de VKORC1, la edad
y la superficie corporal son determinantes en el efecto de los AVK, el conocimiento de estos
factores no permite predecir la dosis.
Se aconseja que los ajustes de la fase de inicio se realicen en centros especializados en

terapia anticoagulante. La primera determinación se deberá realizar tras tres o cuatro dosis
y deberá seguirse con varias determinaciones semanales hasta obtener dosis estables y óp-
timas de tratamiento. Es aconsejable que en situaciones de elevado riesgo tromboembólico,
durante el inicio se administre concomitantemente heparina de bajo peso molecular o hepa-
rina no fraccionada.
La primera determinación para el cálculo de la

dosis de AVK se deberá realizar tras tres o cuatro
dosis y deberá seguirse con varias determinaciones
semanales hasta obtener dosis estables y óptimas
de tratamiento
• Monitorización
Los AVK deben alterar la coagulación en la medida justa para evitar el fenómeno tromboem-
bólico sin inducir la hemorragia espontánea.
El método más comunmente usado para monitorizar el efecto de los AVK es el tiempo de
protrombina. El tiempo de protrombina se alarga cuando se reducen tres de los cuatro fac-
tores de la coagulación vitamina K dependientes (trombina, VII y X). El tiempo de protrombina
se realiza añadiendo calcio y tromboplastina a plasma citratado. Cada tromboplastina varía
en su respuesta al efecto de los AVK por lo que, un mismo efecto con diferentes tromboplas-
tinas, da como resultado diferentes tiempos de protrombina. Por esta razón, es preciso tener
en cuenta la sensibilidad del efecto a los AVK de la tromboplastina usada. El tiempo de pro-
trombina se debe ajustar según el Índice de Sensibilidad Internacional (ISI), propio de cada
tromboplastina.
La monitorización de los fármacos AVK mediante el tiempo de protrombina no está estanda-

rizado cuando se expresa en segundos.
Un método de calibración publicado en el 198327 es el que se utiliza actualmente para con-
vertir el tiempo de protrombina de un laboratorio concreto en una medida estandarizada;
es la llamada INR (del inglés, International Normalized Ratio). Esta INR se calcula mediante la
siguiente fórmula:
INR = (tiempo de protrombina del paciente / media de tiempo de protrombina de sujeto sano)ISI
Existe una relación importante entre INR y el riesgo de complicación:
• Para la mayor parte de las indicaciones, el punto inferior está en el 2, por debajo del cual el
riesgo tromboembólico es elevado.
• El punto superior es 3, por encima del cual el riesgo hemorrágico aumenta, especialmente
a partir de 5.
Es importante recalcar que, generalmente, el riesgo absoluto de trombosis o hemorragia

tras una determinación puntual de INR fuera de rango es bajo.
En el inicio de tratamiento, en situaciones de elevado riesgo tromboembólico, hasta que la

INR esté estabilizada por encima de 2, se aconseja administrar concomitantemente heparina
de bajo peso molecular o heparina no fraccionada.
Una vez se ha encontrado la dosis que requiere el paciente para mantener su INR dentro del
margen terapéutico (entre 2 y 3 para la mayoría de indicaciones), se debe mantener al pacien-
te dentro de este margen el mayor tiempo posible. A mayor porcentaje de tiempo en rango
terapéutico, habrá un riesgo menor de complicaciones. En pacientes con controles de INR
estables, se puede realizar un control de INR cada 3 a 5 semanas. En el caso de pacientes con
INR inestables o que se encuentren en situaciones que puedan inestabilizarlo (ingreso hospi-
talario, inicio de fármacos que puedan interferir, gastroenteritis, etc.) se deberá aumentar la
frecuencia de dichos controles.
Aunque son varios modelos clínicos los que existen para monitorizar el efecto de los AVK
(control en ambulatorio, por médico especializado, por ordenador, etc.), el que ha demostrado
una mayor eficacia en mejorar el porcentaje de tiempo en rango terapéutico y en disminuir las
complicaciones es el autocontrol por parte del propio paciente28.
En el inicio de tratamiento, en situaciones de

elevado riesgo tromboembólico, hasta que la INR
esté estabilizada por encima de 2, se aconseja
administrar concomitantemente heparina de bajo
peso molecular o heparina no fraccionada
El principal efecto adverso de los fármacos AVK es el sangrado. Cuando este ocurre, inde-
pendientemente de la INR del paciente en el momento de la hemorragia, es imprescindible
considerar la posibilidad de lesiones anatómicas subyacentes. En general, los fármacos an-
ticoagulantes exacerban hemorragias preexistentes, aunque sean microscópicas, y en muy
escasas situaciones las provocan de manera espontánea. En pacientes con sangrado gas-
trointestinal que estén siendo tratados con fármacos AVK se aconseja realizar un estudio
endoscópico aunque esta hemorragia suceda con INR supraterapéuticas.
Aunque infrecuentes, también pueden verse complicaciones trombóticas agudas causadas

por los AVK, debido al descenso de las proteínas anticoagulantes C y S, de vida media más
corta que los factores procoagulantes vitamina K dependientes (Tabla 8).
La necrosis cutánea sucede en este contexto, sobre todo en pacientes con déficits previos de
proteína C o S, aunque también se puede ver fuera de este escenario. Esta necrosis se debe
a la trombosis de vénulas y capilares subcutáneos que sucede normalmente en los primeros
días (del tercer al octavo) del tratamiento con los fármacos AVK.
Los fármacos AVK también intervienen en la carboxilación de proteínas implicadas en el cre-

cimiento óseo. Además, también cruzan la placenta, llegando a concentraciones plasmáticas
fetales similares a las maternas. Por esta razón, los AVK pueden causar anormalidades óseas
fetales al administrarse en mujeres embarazadas. Durante el embarazo, en el primer trimestre,
pueden inducir sobre el feto hipoplasia nasal y anormalidades epifisarias entre un 14,6 y un
46,3%. También se han documentado anormalidades en el desarrollo del sistema nervioso
central29,30. El riesgo hemorrágico durante el parto también aumenta con los AVK, tanto sobre la
madre como sobre el neonato (riesgo de hemorragia intracraneal). Es por estas razones que se
desaconseja el uso de fármacos AVK durante el embarazo, especialmente en el primer trimes-
tre y el último mes de embarazo. Es aconsejable que las mujeres embarazadas sean tratadas
con HBPM, ya que no atraviesan la barrera placentaria y no se asocian a malformaciones.
TABLA 8.
COMPLICACIONES TROMBÓTICAS AGUDAS POR AVK
Efectos adversos diferentes a la hemorragia
Complicaciones trombóticas (necrosis cutánea)
Teratogenia ósea y del SNC (evitar en embarazo, especialmente primer trimestre y

último mes)
Otros: reacciones hipersensibilidad, diarreas en intolerantes a lactosa, calcificación

vascular (teórica)
Durante la lactancia se pueden administrar acenocumarol o warfarina, ya que no pasan a
la leche materna.
Los fármacos AVK pueden también inducir la calcificación vascular. Pero este efecto en los
humanos es teórico y está basado en reportes de casos31.
• Neutralización de la acción anticoagulante
Procedimientos quirúrgicos
Algunos procedimientos cruentos menores pueden ser realizados sin necesidad de revertir
el efecto del AVK (p. ej. extracciones dentarias). En este tipo de procedimientos, se aconseja
tener un control de INR reciente en que el efecto no sea supraterapéutico (INR inferior a 3
para poder realizarlo).
Sin embargo, en procedimientos cruentos programados de mayor riesgo hemorrágico, se

aconseja la retirada previa del AVK. En caso de acenocumarol, se aconseja retirarlo 3 días an-
tes. Warfarina, por su vida media mayor, debe ser retirada unos 5 días antes del procedimien-
to. Se aconseja mantener HBPM a dosis profilácticas, intermedias o terapéuticas (en función
de riesgo tromboembólico) entre la retirada del AVK y el procedimiento, administrando el día
anterior al mismo HBPM a dosis profilácticas en todos los casos.
El reinicio del AVK deberá hacerse cuando la hemostasia esté asegurada, cosa que depen-
derá del procedimiento realizado y de las complicaciones hemorrágicas que hayan sucedido
durante el mismo. Se aconseja solapar el reinicio del AVK con la HBPM hasta que el AVK inicie
su efecto terapéutico (3-4 días para acenocumarol, 4-5 días para warfarina).
El efecto de los AVK puede revertirse con un aporte de vitamina K1 (fitonadiona), que no
debe sobrepasar los 10 mg. Se puede usar para procedimientos quirúrgicos “urgentes” que
puedan esperar 24 horas. La reversión del efecto del AVK sucederá normalmente entre las 6
y las 24 horas tras su administración. Se aconseja una INR inferior a 1,5 para poder realizar
intervenciones de elevado riesgo hemorrágico.
Hemorragia
En todos los casos de hemorragia, deberá tenerse en cuenta que la reversión del efecto de
los AVK comportará cierto riesgo tromboembólico, siendo mayor éste cuanto más potente sea
el método de neutralización usado. Por esa razón, es preciso ajustar las medidas menciona-
das a la gravedad de la hemorragia y al riesgo tromboembólico basal del paciente.
En caso de hemorragias leves, se puede valorar aplicar tratamiento local sin retirar el tra-
tamiento con AVK.
En caso de hemorragias moderadas y severas, se debe suspender el antivitamina K y

usar vitamina K1 para revertir el efecto del AVK, aparte de aplicar las medidas pertinentes
(compresión local, abordaje quirúrgico, endoscopia, procedimiento angiográfico, etc.). La
vía intravenosa no aumenta la velocidad de reversión cuando la vitamina K1 se administra a
dosis bajas, por lo que en hemorragias moderadas en que no sea precisa la canalización de
una vía de acceso venoso, la administración de vitamina K1 oral puede ser preferible.
Cuando la hemorragia sea severa y de riesgo vital, el efecto tardío de la vitamina K1 hace
de esta medida insuficiente, por lo que también deberán administrarse factores de coagu-
lación por otros métodos más rápidos.
El uso de plasma fresco no se aconseja por su inefectividad en estos casos, pues se pre-
cisaría administrar la mitad de la volemia del paciente para aportar los factores necesarios
en un paciente tratado con AVK con hemorragia severa.
La forma más eficaz y rápida de aportar dichos factores sería mediante la administración
de complejo protrombínico, que contiene factor II, IX y X (con factor VII a dosis bajas o altas
según su formulación). La dosis recomendada dependerá de la INR, y será de entre 15 y 50
UI por kilogramo de peso del paciente. El factor VII recombinante es una alternativa que se
puede usar en caso de no disponer de concentrado de complejo protrombínico o de refrac-
tariedad del sangrado a este. Este tema se ampliará en otro capítulo.
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Panorama actual de la anticoagulación
La anticoagulación es la base del tratamiento para la prevención del ictus, en pacientes

con fibrilación auricular (FA). La anticoagulación oral con antivitaminas K, warfarina en la
mayoría de los países o acenocumarol en nuestro país, se ha utilizado durante décadas pero
todos conocemos que tienen un número importantes de limitaciones como son la variabili-
dad en la respuesta a la dosis, el estrecho margen terapéutico, los frecuentes y complejos
ajustes que dan lugar a niveles inadecuados de anticoagulación, bien por exceso, con el
consiguiente peligro de hemorragias o bien por defecto con el consiguiente peligro de trom-
bosis y embolias.
Es de sobra conocido el incremento del riesgo de hemorragias mayores, en especial las

hemorragias intracraneales, en pacientes añosos en los que la fibrilación auricular no val-
vular (FANV) es más prevalente. Además los AVK presentan numerosas interacciones con
alimentos y fármacos. El comienzo de acción es lento, es necesaria la monitorización y la
discontinuación del tratamiento es frecuente1-3. Alcanzar el INR óptimo, generalmente entre
2-3 con la dosis óptima, es a menudo difícil, sobre todo al comienzo de la anticoagulación,
como lo demuestra el tiempo que se suele necesitar en práctica clínica para alcanzar niveles
terapéuticos previos a la cardioversión eléctrica que se puede demorar entre 2 y 3 meses.
Por otra parte, existen diversos genotipos que pueden dificultar el alcanzar los niveles tera-
péuticos como el gen CYP2C94 que codifica uno de los principales enzimas que intervienen en
el metabolismo de la warfarina. Algunas variantes de alelos de CYP2C9, cuya prevalencia se
estima entre un 10-20%, están asociadas a una reducción de la actividad del enzima y a un
menor aclaramiento.
Algunos pacientes portadores de, al menos, una copia de estos alelos, como CYP2C9*2 y
CYP2C9*3, tienen el metabolismo reducido y por tanto obtienen mayores concentraciones re-
quiriendo dosis diarias menores que pacientes que son homocigóticos para el tipo CYP2C9*1.
El gen VKORC1 codifica el enzima epóxido reductasa de la vitamina K. Los pacientes porta-
dores del polimorfismo 1639G>A son más sensibles a la warfarina y requieren menores dosis.
Conocidas estas variantes, se han realizado diferentes estudios farmacogenéticos para co-
nocer la utilidad del genotipado a la hora de decidir la dosis inicial de AVK que han mostrado
poca utilidad y solo una mejoría marginal frente a la dosificación estándar5-7.
Cada día hay más pacientes anticoagulados para la prevención del ictus en la FANV pero
todavía se observa que un porcentaje importante de pacientes que deberían estar anticoa-
gulados y no lo están por el temor, tanto de médicos como de pacientes, al posible riesgo de
hemorragia8.
Después de décadas de utilización de AVK se han desarrollado diferentes anticoagulantes
orales que actúan sobre el factor II (trombina) (dabigatrán) o sobre el factor Xa (rivaroxabán,
apixabán, betrixabán y edoxabán). El proceso de la coagulación es un proceso de amplificación
en cascada en el cual una molécula de factor Xa genera unas 1000 moléculas de trombina9.
El panorama de la anticoagulación ha cambiado con la aparición de estos nuevos anticoagu-

lantes que tienen muchas ventajas pero también algunos inconvenientes en la prevención del
ictus relacionado con la FANV y para la prevención o el tratamiento de la ETV.
Las guías de práctica clínica más recientes como la de la Sociedad Europea de Cardio-
logía o la Canadiense de 2012 se decantan por preferir estos nuevos anticoagulantes orales
(NACO) sobre la warfarina en pacientes con FANV con riesgo de tromboembolismo10,11.
Las guías de FA de la American Heart Association (AHA)/ American College of Cardiology (ACC)/
Heart Rhythm Society (HRS) recomiendan que en pacientes con FANV e ictus previo / accidente
cerebrovascular isquémico transitorio (AIT) o una puntuación de riesgo CHA2DS2-VASc de 2 re-
comiendan tratamiento anticoagulante oral con warfarina INR (2-3), dabigatrán, rivaroxabán o
apixabán. En pacientes que no pueden mantener un INR estable cuando son tratados con war-
farina recomiendan pasar a uno de los NACO citados12. Además señalan a estos, como alterna-
tiva a la warfarina en pacientes candidatos sin afectación severa de la función renal13.
Para pacientes con ETV, las guías del American College of Chest Physicians (ACCP) reco-
miendan comenzar el tratamiento con heparina por vía parenteral o fondaparinux asociado a
warfarina, dabigatrán o rivaroxabán14.
En 2014, se ha publicado un metaanálisis15 de los cuatro estudios pivotales de fase III rea-
lizados con NACO en FANV para la prevención del ictus isquémico con un número de 71 683
pacientes. Los NACO redujeron el riesgo relativo de ictus o embolismo sistémico (ES) en un
19%. La hemorragia mayor en un 14% y la hemorragia intracraneal en un 52% comparado con
warfarina.
Los NACO ofrecen algunas ventajas que son importantes frente a los AVK como son el co-
mienzo de acción más rápido, menores interacciones con alimentos y fármacos y el efecto
anticoagulante más predecible que evita tener que realizar continuos controles como en el
caso de los AVK.
Presentamos una tabla donde se muestran las principales diferencias farmacológicas de los
nuevos anticoagulantes orales, así como la comparación de sus características farmacológi-
cas (Tabla 9).
TABLA 9.
COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS NUEVOS
NACO
Parámetro Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa
Biodisponibilidad oral 6,5% 80–100%* ~50% 62%
Fijación a proteínas
34–35% 92–95% 87% 40–59%
plasmáticas
Dosis (en prevención Fija, dos veces
Fija, una vez al día Fija, dos veces día Fija, una vez al día
del ictus en FA) día
Profármaco Sí No No No
5–9 (jóvenes sanos)
Vida media (h) 12–14 8–13 10–14
11–13 (ancianos)
Tmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2
Monitorización rutinaria
No No No No
de la coagulación
Eliminación renal 80% 33% inalterado ~25% 35%
Rifampicina, Inhibidores
Inhibidores
Interacciones quinidina, potentes del Inhibidores
potentes del
potenciales con amiodarona, CYP3A4 y gp-P†, potentes del
CYP3A4
fármacos inhibidores inductores poten- CYP3A4†
y gp-P
potentes gp-P tes del CYP3A4
*15-20 mg deben tomarse con alimentos
† *CYP, isoenzimas del citocromo P450;gp-P, glicoproteína P. Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P incluyen antimicóticos
azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH, como el ritonavir.
Inhibidores directos de la trombina
La anticoagulación a largo plazo está indicada en el tratamiento de diversas entidades, como

son la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular no val-
vular o en la prevención secundaria de fenómenos tromboembólicos venosos1,2.
Tal y como se ha descrito en capítulos anteriores, durante más de 60 años los fármacos
antagonistas de la vitamina K han sido el tratamiento de elección en estos contextos. Sin
embargo, a pesar de su innegable utilidad, los AVK presentan una serie de características
que limitan su eficacia1. En primer lugar, presentan un inicio y fin de acción lento, lo que a
menudo prolonga la estancia hospitalaria y aumenta los costes asociados. En segundo lu-
gar, presentan una marcada variabilidad dosis-efecto y un rango terapéutico muy estrecho.
Como consecuencia, requieren una monitorización estricta y un continuo ajuste de la pauta de
administración. Las frecuentes interacciones alimentarias suponen una dificultad añadida a
este manejo. Así, diversos estudios han demostrado que un alto porcentaje de pacientes con
FA no valvular tratados con AVK presentan niveles de anticoagulación fuera de rango durante
una importante proporción del tiempo3,4. Esto se traduce en un mayor riesgo tanto de fenóme-
nos hemorrágicos como tromboembólicos.
Todas estas limitaciones han llevado al desarrollo de nuevos agentes anticoagulantes ora-
les, que actúan inhibiendo factores específicos de la coagulación como la trombina o el factor
X activado5-7.
• Dabigatrán
En el proceso de desarrollo de nuevos agentes anticoagulantes, el primer fármaco en ver

la luz fue el inhibidor directo de la trombina ximelagatrán. Se llevaron a cabo varios ensayos
clínicos aleatorizados en fase III para evaluar la eficacia de una dosis fija y, sin necesidad de
monitorización en la prevención del ictus en pacientes con FA, y también como tratamiento de
la trombosis venosa profunda. El fármaco fue aprobado en 2003 gracias a los resultados de
estos estudios, pero tuvo que ser retirado del mercado en 2006 debido a su hepatotoxicidad8.
Dos años más tarde, dabigatrán etexilato fue autorizado bajo el nombre de Pradaxa®.
La trombina es la enzima que media el último paso en la formación del trombo, a través de
la conversión del fibrinógeno en fibrina (Figura 4).
FIGURA 4.
CASCADA DE LA COAGULACIÓN Y SITIO DE EFECTO DE DABIGATRÁN
Vía intrínseca Vía extrínseca
XIIa
XIa VIIa
IXa
VIIIa
Vía común Va Xa
Protrombina (II) Trombina (IIa) Dabigatrán
Fibrinógeno (I) Fibrina (Ia)
El esquema muestra los pasos de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación y la vía final común. Dabigatrán actúa uniéndose
a la trombina (factor II activado) y por tanto inhibiendo la conversión de fibrinógeno en fibrina.
Los inhibidores directos de la trombina pueden ejercer su acción mediante su unión a dicha
molécula en tres sitios distintos7:
• Sitio activo o catalítico.
• Exositio 1. Garantiza la adecuada orientación de los enlaces peptídicos en el sitio activo,

actúa de muelle para sustratos como la fibrina.
• Exositio 2. Lugar de unión de los inhibidores indirectos de la trombina, como las heparinas.
Dabigatrán se une al sitio activo de la molécula de trombina, lo que le permite actuar no

solo sobre la trombina libre, sino también sobre la que ya se ha unido a la fibrina.9 De esta
manera, dabigatrán actúa: en primer lugar inhibiendo la conversión de fibrinógeno a fibrina
y en segundo, al unirse a la trombina ya unida a fibrina, evitando la expansión del trombo
desencadenada por esta10,11 .
Aunque es un potente inhibidor directo de la trombina, dabigatrán, no presenta absorción vía
oral. Con vistas a permitir la administración del fármaco por esta vía, se desarrolló, de ma-
nera específica, su profármaco, dabigatrán etexilato12. Este es una molécula de bajo peso que
carece de efecto farmacológico hasta que es metabolizada13,14. Una vez administrado, dabiga-
trán etexilato es absorbido rápidamente en el intestino e hidrolizado por esterasas a su forma
activa, dabigatrán. Esta conversión tiene lugar, principalmente, en el hígado pero también en
el intestino y a nivel plasmático. Una vez absorbido, su biodisponibilidad es relativamente baja
(6,5%), lo que explica que se necesiten dosis relativamente altas para alcanzar las concen-
traciones plasmáticas deseadas15. El bajo grado de unión a proteínas plasmáticas permite
que, tanto estas concentraciones plasmáticas como su efecto anticoagulante (puesto que es
dosis-dependiente), sean predecibles16.
El pico de acción tiene lugar a los 30-120 minutos, mientras que el estado estacionario
(para las dosis administradas habitualmente) se alcanza a los tres días17.
La vida media de dabigatrán es de 12-14 horas tras la administración de varias dosis. Su

vía de eliminación es principalmente renal (80%), mientras que tan solo un pequeño porcen-
taje es excretado por vía biliar18. Por esta razón, tanto las concentraciones plasmáticas como
la vida media del fármaco pueden verse aumentadas en pacientes con disfunción renal19.
En cuanto a las interacciones medicamentosas, hay que destacar que dabigatrán etexilato
es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P). Por tanto, aquellos fármacos que inhiban de ma-
nera potente la glicoproteína-P (verapamilo, amiodarona, quinidina, ketoconazol) pueden
aumentar sus niveles plasmáticos, mientras que los inductores potentes de esta proteína
(rifampicina) pueden disminuirlos20.
La absorción de dabigatrán no se ve disminuida por la comida.
Propiedades farmacológicas
Las principales propiedades farmacológicas de dabigatrán se muestran comparadas con las

de warfarina en la Tabla 10.
Dabigatrán etexilato es absorbido rápidamente en

el intestino e hidrolizado por esterasas a su forma
activa, dabigatrán
TABLA 10.
COMPARATIVA DE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE WARFARINA Y
DABIGATRÁN
Propiedades Warfarina Dabigatrán

Reducción en la síntesis de Inhibición directa de la
protrombina y otros factores trombina
Administración Oral Oral
Variable para alcanzar el
Posología Fija
rango deseado
Inicio de acción (h) 36-72 0,5-2
Vida media (h) 20-60 12-14
Duración del efecto 48-96 24
Vía eliminación Renal Renal
Efecto predecible No Sí
Monitorización Necesaria No requiere
Ajuste de dosis Necesario frecuentemente No suele requerir
Interacción con alimentos Sí No
Tal y como se ha descrito previamente, dabigatrán inhibe de forma rápida y selectiva la trom-
bina e inhibe la agregación plaquetaria inducida por ella. Dabigatrán prolonga, de un modo
dosis-dependiente, el tiempo de tromboplastina parcial activada, el tiempo de trombina (TT) y
el tiempo de coagulación con ecarina (TE). De esta manera, la prolongación máxima de estos
tiempos coincide con el pico plasmático, que tiene lugar a las dos horas de su administración.
Por otra parte, dabigatrán apenas interfiere, a concentraciones habituales, sobre el tiempo de
protrombina (TP) o el INR17,21.
De todos ellos, el más sensible en la práctica clínica en cuanto a su prolongación por el

efecto de dabigatrán (y el recomendado para detectar su actividad) es el TTPA. El test de
tiempo de trombina diluido (Hemoclot®), calibrado específicamente para dabigatrán, es el
más preciso a la hora de monitorizar el efecto de es te fármaco. Sin embargo, su uso no está
extendido y únicamente está disponible en algunos laboratorios, habitualmente con fines ex-
perimentales22.
Uso clínico
Hoy en día, el uso de dabigatrán etexilato está autorizado para tres indicaciones terapéuti-
cas distintas:
• Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a
cirugías programadas de reemplazo total de cadera o de rodilla
Tras los resultados del estudio de fase II BISTRO, en el que dabigatrán etexilato demostró
ser eficaz en la prevención de fenómenos tromboembólicos venosos, se llevaron a cabo
varios estudio en fase III en distintos contextos23.
La primera de sus indicaciones se basó en los resultados del estudio RE-MODEL, un en-
sayo clínico aleatorizado y doble ciego, diseñado para comparar la eficacia del tratamiento
con dos dosis distintas de dabigatrán (150 o 220 mg, una vez al día) o 40 mg de enoxaparina
en la prevención de fenómenos tromboembólicos venosos después de una cirugía progra-
mada de reemplazo total de rodilla. Se incluyeron 2076 pacientes en 105 centros distintos.
La primera dosis de enoxaparina se administró la noche antes de la cirugía, mientras que la
primera de dabigatrán tuvo lugar de 1 a 4 horas tras la cirugía. El tratamiento se prolongó
durante al menos 6-10 días. Como variable principal del estudio, se comparó la incidencia
de un compuesto de eventos tromboembólicos [trombosis venosa profunda (TVP) o trom-
boembolia pulmonar (TEP)] y muerte por cualquier causa. El estudio mostró la ausencia
de diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la variable principal en los
grupos de tratamiento con dabigatrán 150 mg (40,5% vs. 37,7%; p= 0,017 para no inferiori-
dad) ó 220 mg (36,4% vs. 37,7%; p <0,001 para no inferioridad). Tampoco hubo diferencias
significativas en la tasa de sangrado mayor (1,5% vs. 1,3% vs. 1,3%)24.
El estudio RE-NOVATE comparó la incidencia de la misma variable principal, pero en este

caso en el contexto de la cirugía programada de reemplazo total de cadera. Se evaluaron
las mismas dosis de dabigatrán y enoxaparina, con la misma pauta de administración que
en el estudio RE-MODEL. Los resultados mostraron la no inferioridad tanto de dabigatrán
150 mg (8,6% vs. 6,7%; p <0,001) como 220 mg (6,0% vs. 6,7%; p <0,001) frente a enoxapari-
na para el compuesto de eventos tromboembólicos o muerte por cualquier causa. No hubo
diferencias entre los tres grupos en cuanto a la incidencia de sangrados mayores25.
Finalmente, el estudio RE-NOVATE II comparó únicamente la dosis de 220 mg de dabigatrán

frente a 40 mg de enoxaparina en un contexto similar al estudio RE-NOVATE, pero prolon-
gando el periodo de administración hasta los 28-35 días. Los resultados fueron congruentes
con los objetivados en los estudios previos, con una incidencia de eventos tromboembólicos
o muerte de cualquier causa similar en el grupo de dabigatrán 220 mg y enoxaparina (7,7%
vs. 8,8%; p <0,001 para no inferioridad) y sin diferencias estadísticamente significativas en-
tre ambos grupos en cuanto a la incidencia de sangrados mayores26.
• Tratamiento y prevención de las recurrencias de la TVP y de TEP
La evidencia para esta aprobación proviene de los resultados de dos estudios en los que
se comparó el tratamiento con 150 mg de dabigatrán cada 12 horas frente a warfarina, en
pacientes con un evento tromboembólico venoso agudo. En ambos estudios, tras el trata-
miento inicial con heparina de bajo peso molecular o no fraccionada, se mantuvo la anti-
coagulación durante 6 meses. La variable principal en ambos estudios fue un compuesto
de eventos tromboembólicos o de muerte relacionada.
En el primero de ellos, el estudio RE-COVER, se incluyeron 2564 pacientes en 228 centros

de 29 países. El estudio mostró una incidencia similar para la variable principal en el grupo
de dabigatrán respecto al de warfarina (2,4% vs. 2,1%; p <0.001 para no inferioridad) du-
rante los seis meses de seguimiento. No se encontraron diferencias en la tasa de sangrado
mayor (1,6% vs. 1,9%)27.
Posteriormente, con el objetivo de confirmar estos resultados en la terapia de mantenimien-

to, se llevó a cabo el estudio RE-COVER II, que incluyó a pacientes similares al RE-COVER
y en el que se valoró la misma dosis de dabigatrán frente a warfarina. Sus resultados son
superponibles a los previos, con una incidencia de eventos tromboembólicos o muerte rela-
cionada similar en el grupo de dabigatrán respecto al de warfarina (2,4% vs. 2,2%; p <0,001
para no inferioridad). De manera similar a lo descrito en el estudio RE-COVER, dabigatrán se
relacionó con una tasa de sangrado mayor inferior a warfarina, sin alcanzar la significación
estadística (1,2% vs. 1,7%)28.
Los estudios RE-MEDY y RE-SONATE evaluaron la eficacia de dabigatrán en la prevención

a largo plazo de la recurrencia de fenómenos tromboembólicos. En el primero de ellos,
dabigatrán presentó una eficacia similar a warfarina, con un menor riesgo de sangrado.
El estudio RE-SONATE demostró una mayor eficacia de dabigatrán frente a placebo en la
prevención de fenómenos tromboembólicos, a expensas de una mayor tasa de sangrado29.
• Prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con FA no valvular, que
presenten al menos un factor de riesgo, como78:
- Ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) previo.
- Edad mayor o igual a 75 años.
- Insuficiencia cardiaca (Clase NYHA igual o mayor a II).
- Diabetes mellitus.
- Hipertensión arterial.
En el estudio PETRO, un ensayo clínico controlado y aleatorizado en fase II diseñado para
identificar una dosis segura de dabigatrán etexilato en 502 pacientes con FA permanente,
se compararon dosis de 50, 150 y 300 mg de dabigatrán etexilato administradas cada 12
horas en monoterapia o asociado a 81 ó 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS). Las variables
clínicas estudiadas fueron la incidencia de sangrados mayores y de eventos tromboembóli-
cos. Respecto a los eventos tromboembólicos, únicamente se observaron en el grupo de 50
mg de dabigatrán. Por su parte, los sangrados mayores solo tuvieron lugar en el grupo de
300 mg de dabigatrán en asociación con AAS31.
Con estos resultados, y con el objetivo de demostrar la no inferioridad frente a warfarina

en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular, se diseñó
el estudio RE-LY, un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, en fase III. En
este estudio, 18 113 pacientes con FA no valvular y al menos un factor de riesgo para ictus
fueron reclutados en 951 centros de 44 países. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir
warfarina (con ajuste de dosis para un INR entre 2 y 3), 110 ó 150 mg de dabigatrán etexilato
cada 12 horas. La mitad de los pacientes incluidos en el estudio no habían recibido trata-
miento anticoagulante previamente. Respecto al grado de anticoagulación alcanzado en el
brazo de tratamiento con warfarina, el INR se mantuvo dentro del rango deseado, el 64%
del tiempo, un valor similar al observado en otros estudios.
La variable principal del estudio fue un compuesto de ictus o embolia sistémica, mientras
que la variable principal de seguridad fue la incidencia de sangrados mayores. Otras va-
riables secundarias fueron la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), fenómenos
tromboembólicos pulmonares, AIT u hospitalización. La mediana de seguimiento fue de
dos años.
Dentro de los resultados, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una reducción en la in-
cidencia de ictus o embolia sistémica, comparado con warfarina (1,11%/año vs. 1,71%/año;
RR =0,65; IC 95%: 0,52-0,81; p <0,001; para superioridad). La incidencia de muerte de causa
cardiovascular también fue menor en el grupo de dabigatrán 150 mg (RR= 0,85; IC 95%:
0,72-0,99). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia
de la variable principal al comparar dabigatrán 110 mg y warfarina (1,54%/año vs. 1,71%/
año; RR=0,90; IC 95%: 0,74-1,10; p <0,001 para no inferioridad y p= 0,30 para superioridad).
La incidencia de sangrados mayores fue menor en el grupo de dabigatrán 110 mg, com-
parado con el grupo de warfarina (2,87%/año vs. 3,57%/año; RR=0,80; IC 95%=0,70-0,93;
p=0,003). Al comparar dabigatrán 150 mg y warfarina no hubo diferencias en la tasa de
sangrados mayores (3,32%/año vs. 3,57%/año; RR=0,93; IC 95%: 0,81-1,07; p= 0,31). Tanto
el grupo de dabigatrán 110 mg (0,23%/año vs. 0,76%/año RR=0,30; IC 95%: 0,19-0,45) como
el de dabigatrán 150 mg (0,32%/año vs. 0,76%/año; RR=0,41; IC 95%: 0,28-0,60) demostra-
ron una reducción en la incidencia de hemorragias intracraneales, comparado con el grupo
de warfarina. Sin embargo, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una mayor inciden-
cia de sangrados gastrointestinales, comparado tanto con warfarina (1,56%/año vs. 1,07%/
año; RR=1,48; IC 95%: 1,18-1,85) como con dabigatrán 110 mg (1,56%/año vs. 1,15%/año;
RR=1,36; IC 95%: 1,09-1,70). El riesgo de sangrado resultó mayor en el subgrupo de pacien-
tes bajo tratamiento con AAS y dabigatrán, comparado con dabigatrán en monoterapia, si
bien dicho aumento también fue observado en aquellos pacientes tratados concomitante-
mente con AAS y warfarina. De similar manera, la presencia de disfunción renal aumentó
el riesgo de sangrado en los tres grupos de tratamiento.
Tanto el grupo de dabigatrán 150 mg (0,82%/año vs. 0,64%/año; RR=1,29; IC 95%: 0,96-1,75)
como el de dabigatrán 110 mg (0,81%/año vs. 0,64%/año; RR=1,27; IC 95%: 0,94-1,71) mos-
traron una mayor incidencia de infarto agudo de miocardio respecto al grupo de warfarina,
si bien las causas de estas diferencias no han sido claramente determinadas, puesto que
no había diferencias reseñables en las características basales de cada grupo.
Como conclusiones, el estudio RE-LY demostró que el tratamiento con 150 mg cada
12 horas de dabigatrán etexilato produce una reducción del riesgo de ictus y embolia
sistémica, con una incidencia de sangrado mayor similar al de warfarina. Por otra
parte, el tratamiento con 110 mg cada 12 horas de dabigatrán etexilato se asocia a
una menor tasa de sangrado mayor, manteniendo una incidencia similar de ictus o
embolia sistémica que warfarina32,33. Estos hallazgos fueron consistentes e indepen-
dientes de la calidad del control del INR en cada centro. Asimismo, el beneficio se man-
tuvo en el subgrupo de pacientes con ictus o AIT previo34. En cuanto a la incidencia de
toxicidad hepática, no se identificó ningún caso en ninguno de los grupos.
Posteriormente, se han publicado varios estudios coste-eficacia favorables al tratamiento

de primera línea con dabigatrán etexilato en pacientes seleccionados con FANV.35,36
En base a estos datos, el tratamiento con dabigatrán etexilato para la prevención de ictus
y embolia sistémica en pacientes con FANV y, al menos, un factor de riesgo para ictus, fue
autorizado por la FDA en octubre de 2010 y por la European Medicines Agency (EMA) en
agosto de 2011. Según las últimas guías de práctica clínica, el tratamiento anticoagulante
con dabigatrán está indicado como primera línea en este contexto (junto con los AVK y los
inhibidores directos del factor Xa edoxabán, apixabán y rivaroxabán) en pacientes con una
puntuación en la escala CHA2DS2-VASc ≥2 (Clase I, Nivel de evidencia A) ó =1 (Clase IIA, Ni-
vel de evidencia A)37.
El estudio RELY-ABLE es un estudio de continuación del estudio RE-LY. Fueron incluidos
todos aquellos pacientes asignados a alguno de los grupos de tratamiento con dabigatrán
en el estudio RE-LY, siempre y cuando no hubieran suspendido el tratamiento de manera
permanente tras la última visita de dicho estudio. Cada paciente siguió recibiendo la dosis
a la que se la había aleatorizado durante el estudio RE-LY durante otros 28 meses tras la
finalización del mismo.
Al compararla con la del estudio RE-LY, la población del estudio RELY-ABLE incluía una
mayor proporción de pacientes varones y con FA paroxística. Asimismo, los pacientes que
habían presentado un evento mayor durante el estudio RE-LY fueron incluidos en menor
medida en el estudio RELY-ABLE que aquellos que no lo habían presentado.
Durante los 28 meses de seguimiento, la tasa anual de ictus o embolia sistémica fue similar
en el grupo de dabigatrán 110 mg y dabigatrán 150 mg (1,60% vs. 1,46%; RR=0,91; IC 95%:
0,69-1,20). Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a la tasa anual de IAM
(0,72% y 0,69%, respectivamente), que fue inferior a la objetivada en el estudio RE-LY.
Respecto a la tasa de sangrados mayores, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una ma-
yor incidencia (3,74%/año vs. 2,99%/año; RR=1,26; IC 95%: 1,04-1,53). No hubo diferencias
en la incidencia de sangrado gastrointestinal o la tasa de mortalidad entre ambos grupos.
Por tanto, el estudio RELY-ABLE mostró una tasa similar de ictus o embolia sistémica con
ambas dosis de dabigatrán, pero una incidencia superior de sangrado mayor con la dosis
de 150 mg. Es de destacar que la tasa de ictus o embolia sistémica aumentó en este estu-
dio respecto a la mostrada en el estudio RE-LY, sobre todo en el grupo asignado a la dosis
mayor. Estos hallazgos han sido atribuidos a una mayor edad de los pacientes y al hecho de
que en el estudio RELY-ABLE no se realizara una adjudicación de los eventos adversos38.
Estudios de dabigatrán en otras situaciones
El uso de dabigatrán etexilato ha sido estudiado en otros contextos relacionados con FA:
• Prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA no valvular sometidos a

cardioversión. Los datos extraídos de cardioversiones realizadas durante el estudio RE-
LY, así como los derivados de metaanálisis (en los que se valoró la eficacia de dabigatrán
junto a la de otros NACO) sugieren un perfil de eficacia y seguridad similar del tratamiento
anticoagulante con dabigatrán frente a warfarina, junto con una reducción en los tiempos
hasta la realización de la cardioversión en el grupo de dabigatrán, debido al rápido efecto
y la estabilidad de los niveles plasmáticos39,40. En las últimas guías de práctica clínica para
el tratamiento de la FA de la Sociedad Canadiense Cardiovascular, se recomienda el trata-
miento con un NACO frente a warfarina en el contexto de la cardioversión electiva (CVE)41.
• Prevención de fenómenos tromboembólicos en pacientes portadores de una prótesis me-
cánicas en posición aórtica o mitral. El estudio RE-ALIGN comparó el tratamiento con 150,
220 ó 300 mg de dabigatrán cada 12 horas frente a la anticoagulación con warfarina en dichos
pacientes. El estudio tuvo que ser suspendido de manera prematura, debido a un exceso de
eventos tromboembólicos y de sangrado en los grupos de tratamiento con dabigatrán42.
Posología
Actualmente, en base a los estudios previamente descritos, las dosis aprobadas por la EMA
en cada una de las indicaciones previamente descritas para la prevención del ictus o el em-
bolia sistémica en pacientes con FA no valvular y, al menos, un factor de riesgo para ictus se
resumen en la Tabla 1130.
Aspectos relacionados con la seguridad
Toxicidad hepática
Esta fue una de las principales preocupaciones durante las fases iniciales del desarrollo del
fármaco, puesto que la incidencia de hepatotoxicidad motivó la suspensión de su precursor, el
ximelagatrán. Sin embargo, su incidencia en ambos grupos de tratamiento con dabigatrán fue
del 0% en el estudio RE-LY; en el estudio RELY-ABLE únicamente un 0,09% de los pacientes
presentó una alteración patológica del perfil hepático33,38.
TABLA 11.
DOSIS DE DABIGATRÁN ETEXILATO EN FUNCIÓN DE LA INDICACIÓN
TERAPÉUTICA
Paciente RTC/RTRa TVP/TEPc FA

General 110 mg/12 horas 150 mg/12 h 150 mg/12 horas
>80 años 75 mg/12 horasb 110 mg/12 h 110 mg/12 horas
Tratamiento con
75 mg/12 horas 110 mg/12 h 110 mg/12 horas
verapamilo
Alto riesgo de sangrado - 110 mg/12 horas 110 mg/12 horas
Aclaramiento de Valorar 110 mg Valorar 110 mg
75 mg/12 horas
creatinina 30-50 ml/min /12 horas /12 horas
Aclaramiento de
No indicado No indicado No indicado
creatinina <30 ml/min
< 18 años No indicado No indicado No indicado
RTC/RTR: Reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla. TVP/TEP: Trombosis venosa profunda, fenómenos tromboembólicos
pulmonares. a El tratamiento se iniciará a las 1-4 horas del fin de la cirugía, administrando la mitad de la dosis diaria. b Se reducirá
la dosis a 75 mg/12 horas también en pacientes entre 75 y 80 años. c Se iniciará el tratamiento con dabigatrán tras al menos cinco
días de tratamiento con un anticoagulante parenteral.
Infarto agudo de miocardio
Los resultados del estudio RE-LY mostraron un aumento en la incidencia de IAM en los pa-
cientes tratados con dabigatrán en comparación con los tratados con warfarina34. Posterior-
mente, un subanálisis de dicho estudio mostró una tendencia no significativa hacia una mayor
incidencia de IAM o síndrome coronario agudo en los grupos tratados con dabigatrán 150 mg
(RR=1,27; p=0,012) y dabigatrán 110 mg (RR=1,29; p=0,09) frente al grupo de warfarina. En
este subanálisis se comparó también la incidencia de un compuesto de eventos isquémicos
miocárdicos (IAM, angina inestable, parada cardiorrespiratoria o muerte de causa cardioló-
gica), sin encontrar diferencias entre los tres grupos. Finalmente, al valorar un compuesto
de eventos isquémicos aún más amplio (en el que se añadió el desarrollo de ictus o embolia
sistémica a las variables previas) el grupo de dabigatrán 110 mg mostró una tendencia hacia
una menor incidencia (RR=0,93; p=0,24) respecto al brazo de tratamiento con warfarina. Esta
diferencia sí alcanzó la significación al comparar el grupo de dabigatrán 150 mg con el de
warfarina (RR=0,88; p= 0,03)39.
A pesar de este beneficio global, el mayor riesgo de presentar un IAM bajo tratamiento
anticoagulante ha sido ratificado en varios metaanálisis y debe tenerse en cuenta a la hora
de valorar el riesgo-beneficio de su uso43,44.
Insuficiencia renal
Dabigatrán es eliminado, principalmente, vía renal. Por este motivo, puesto que en pacientes
con insuficiencia renal la vida media del fármaco puede prolongarse significativamente, se re-
comienda monitorizar la función renal antes de iniciar tratamiento con dabigatrán, así como
periódicamente tras su inicio. En Europa, el uso de dabigatrán está contraindicado en pacientes
con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. En el resto de pacientes, no se reco-
mienda el ajuste de dosis, si bien en aquellos con un aclaramiento entre 30-50 ml/min y un
riesgo de sangrado alto (HAS-BLED ≥3) se debe valorar reducirla a 110 mg cada 12 horas30,37.
Uso concomitante con antiagregantes
Tanto los resultados del estudio PETRO, como los del RE-LY y el RE-DEEM han demostrado
un aumento dosis-dependiente del riesgo de sangrado mayor y sangrado gastrointestinal
en los pacientes tratados concomitantemente con dabigatrán y AAS o clopidogrel31,45,46 . No
hay datos consistentes de su uso asociado a otros antiagregantes como prasugrel o ticagrelor.
Por tanto, en aquellos pacientes que requieran tratamiento antiagregante, se recomienda la
anticoagulación con AVK como primera elección47 .
Reversión de la anticoagulación
• Manejo periprocedimientos invasivos o quirúrgicos. Actualmente, se recomienda la sus-

pensión de dabigatrán etexilato antes de la realización de un procedimiento invasivo o qui-
rúrgico. El periodo de suspensión varía en función, principalmente, del aclaramiento renal
que presente el paciente y del riesgo de sangrado que presente la intervención30,48. Se resu-
men las recomendaciones para su suspensión en la Tabla 12.
Se recomienda la reintroducción del tratamiento una vez que se logre una adecuada he-
mostasia tras el procedimiento6,31,48.
En 2012, un subanálisis del estudio RE-LY comparó la tasa de sangrados periprocedimien-

to en los pacientes de ambas dosis de dabigatrán respecto a warfarina. El protocolo del
estudio contemplaba la suspensión de dabigatrán de una manera similar a la descrita en
la Tabla 12, aumentando 24-48 horas dichos tiempos en caso de alto riesgo de sangrado.
Se consideró como periodo perioperatorio el comprendido entre los 7 días antes del pro-
cedimiento y los 30 después del mismo. La variable principal de estudio fue la incidencia
de sangrado mayor. Durante un seguimiento medio de dos años, en 4591 pacientes se sus-
pendió la anticoagulación de manera temporal con motivo de un procedimiento quirúrgico o
invasivo. Las características basales de estos pacientes fueron similares en los tres grupos
de tratamiento. Se realizó tratamiento puente con heparina de bajo peso molecular o hepa-
rina sódica en el 15,3% de los pacientes del grupo de dabigatrán 110 mg, el 17% del grupo
de dabigatrán 150 mg y el 28,5% del grupo tratado con warfarina (p <0,001).
TABLA 12.
RECOMENDACIONES PARA LA SUSPENSIÓN DE DABIGATRÁN ANTES DE UN
PROCEDIMIENTO INVASIVO O QUIRÚRGICO
Aclaramiento de
Bajo riesgo hemorrágico Alto riesgo hemorrágico
creatinina
≥ 80 ml/min 24 horas antes 48 horas antes
50 - 80 ml/min 36 horas antes 72 horas antes
30 - 50 ml/min 48 horas antes 96 horas antes
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la incidencia de
sangrado mayor en ninguno de los tres grupos. Tampoco hubo diferencias en la incidencia
del resto de variables de sangrado, ni en la tasa de ictus o fenómenos tromboembólicos. Sin
embargo, el estudio sí mostró un mayor porcentaje de pacientes en los que la intervención
pudo llevarse a cabo dentro de las primeras 48 horas tras la retirada de la anticoagulación
en los grupos tratados con dabigatrán respecto al tratado con warfarina (46% vs. 46% vs
11%, respectivamente; p <0,001).
Dicho estudio concluyó que la tasa de sangrados mayores periprocedimiento es similar en

pacientes tratados con dabigatrán, respecto a los tratados con warfarina. Además, debido
a su vida media más corta, el tratamiento con dabigatrán permitió realizar la intervención
dentro de las primeras 48 horas en un porcentaje mayor que warfarina49.
Por otra parte, en el contexto concreto de procedimientos de ablación con acceso a aurícula
izquierda, inicialmente se describió un mayor riesgo tanto de sangrado como de fenómenos
tromboembólicos en los pacientes tratados con dabigatrán respecto a aquellos anticoagu-
lados con warfarina50. Metaanálisis más recientes parecen desmentir esos resultados51,52.
• Manejo del sangrado. Si bien la vida media corta de dabigatrán permite realizar única-
mente tratamiento de soporte, se ha planteado repetidamente la conveniencia de disponer
de un antídoto específico para el manejo de algunos casos de sangrado.11 Actualmente, ya
disponemos de los resultados del estudio RE-VERSE AD, un ensayo clínico en fase III para
la evaluación del antídoto específico de dabigatrán, idarucizumab. (El manejo del sangrado
en pacientes tratados con NACO se trata en detalle en Módulo 5.4)
Cambio de tratamiento anticoagulante
Deben tenerse en cuenta una serie de directrices a la hora de modificar el tratamiento anti-
coagulante, pasando de un agente a otro. Las principales recomendaciones se recogen en la
Tabla 1330.
TABLA 13.
RECOMENDACIONES EN EL PASO DE UN AGENTE ANTICOAGULANTE A OTRO
Agentes Recomendación
AVK  Dabigatrán Suspender el AVK e iniciar dabigatrán una vez el INR sea <2.
Iniciar el AVK dos días antes de suspender dabigatrán. En caso de que

Dabigatrán AVK el paciente presente un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min,
iniciarlo tres días antes.
Suspender el tratamiento parenteral y administrar la primera dosis de

dabigatrán 0-2 horas antes de la siguiente dosis prevista. En caso de
AC parenterales  Dabigatrán
tratamiento continuo, administrar la primera dosis al interrumpir la
perfusión.
Suspender tratamiento parenteral y administrar la primera dosis del

Dabigatrán AC parenterales
anticoagulante parenteral a las 12 horas.
Suspender el NACO e iniciar dabigatrán en el momento de la siguiente

NACO  Dabigatrán
dosis prevista.
Suspender dabigatrán e iniciar el NACO en el momento de la siguiente

Dabigatrán  NACO
dosis prevista.
AVK: Antagonistas de la vitamina K; AC: Anticoagulantes; NACO: Nuevos anticoagulantes orales.
Inhibidores del factor Xa
• Rivaroxabán
Rivaroxabán es un nuevo anticoagulante de administración oral que ha mostrado alta efi-

cacia y seguridad en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes
intervenidos de artroplastia total de cadera o rodilla1,2 y en la prevención de ictus y embolia
sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular3.
Su acción anticoagulante se lleva a cabo a través de la inhibición directa del factor Xa, tanto
en su forma libre como en la unida al coágulo. Su perfil farmacocinético y farmacodinámico
es muy favorable y las características esenciales del fármaco se exponen a continuación, así
como su desarrollo clínico.
Farmacocinética y farmacodinámica
Rivaroxabán es una pequeña molécula, no peptídica, que se une de forma selectiva y compe-
titiva al sitio activo del FXa. Rivaroxabán inhibe el FXa libre y también el integrado en el com-
plejo protrombinasa presente en la membrana celular, así como el incluido en el trombo.
La inhibición por parte de rivaroxabán permite la generación de pequeñas trazas de trombina
mejorando así su perfil de seguridad. En estudios preclínicos, rivaroxabán ha demostrado
una inhibición de FXa de forma dependiente de la dosis junto con una prolongación tanto del
tiempo de protrombina como del tiempo de tromboplastina parcial activada in vitro e in vivo;
sin embargo, ni el TP ni el TTPA son útiles para monitorizar su acción, ya que los tiempos
van a depender del reactivo que se utilice. No tiene efecto sobre la agregación plaquetaria
inducida por colágeno, ADP o trombina. En modelos animales, rivaroxabán inhibe de forma
efectiva la formación del trombo sin afectar al tiempo de sangría4,5.
Rivaroxabán es rápidamente absorbido y presenta una biodisponibilidad del 60-80% tras su

administración oral6. Un análisis farmacocinético poblacional del rivaroxabán, muestra que la
absorción oral es rápida, con un tiempo máximo (tmáx) de 2-4 h.
En estado estacionario, y administrado junto con la comida, el tmáx se retrasa a 2,5-3 h. En

comparación con la cinética en ayunas, al tomarlo con la comida se produce un incremento en
la concentración máxima (Cmáx) y en el área bajo la curva (AUC) cercano al 30%, mientras el
tmáx se retrasa significativamente (de 2,75 h en ayunas hasta 4 h con alimentos), si bien tam-
bién se observa una reducción en la variabilidad farmacocinética. Además, estas diferencias
farmacocinéticas se trasladan a los valores farmacodinámicos; la administración en ayunas
reduce ligeramente el valor máximo del tiempo de protrombina y la máxima inhibición de la
actividad del factor Xa. Estos datos han conducido a que rivaroxabán se administre junto
con la comida en todos los ensayos clínicos7. La administración de ranitidina o antiácidos no
afecta significativamente a su absorción en sujetos sanos8.
Rivaroxabán se excreta mediante un proceso dual, vía renal (66%) y biliar (28%). Un 36% del
fármaco se excreta de forma inalterada por la orina; otra vía de eliminación incluye el metabo-
lismo hepático vía citocromo P450-A423. En sujetos jóvenes, rivaroxabán presenta una semivida
de eliminación de unas 9 h, que puede incrementarse hasta 12 h en pacientes ancianos, en pa-
cientes con insuficiencia renal y posquirúrgicos.
El aclaramiento plasmático de rivaroxabán se correlaciona con el aclaramiento de crea-

tinina (ClCr). El AUC del fármaco se incrementa en un 44, un 52 y un 64% en pacientes con
insuficiencia renal leve (ClCr, 30-49 ml/min), moderada (30-49 ml/min) o grave (< 30 ml/min)
en comparación con el grupo control de pacientes con función renal normal9. Esta elevación
en el AUC también se traslada al efecto farmacodinámico: la actividad anti-Xa, el TP y el TPPA
se incrementan de forma muy significativa.
Los estudios demuestran que el sexo y el peso corporal no influyen significativamente en las
propiedades farmacológicas de rivaroxabán, de ahí que se recomienden dosis fijas diarias en
una amplia serie de pacientes: edad (18-94 años), sexo, peso corporal (37-173 kg), insufi-
ciencia renal leve a moderada e insuficiencia hepática leve. En cualquier caso, debe tenerse
presente que se ha excluido a los pacientes con insuficiencia renal y hepática grave de los
ensayos clínicos disponibles.
Rivaroxabán no muestra interacciones farmacológicas relevantes con antiinflamatorios

no esteroideos (AINE) o digoxina, y aunque se encontraron efectos aditivos con enoxaparina
en la actividad anti-Xa (del 48 y el 43% comparado con rivaroxabán y enoxaparina solos, res-
pectivamente) y del TP (incremento del 38% comparado con enoxaparina) no fueron relevan-
tes desde el punto de vista clínico. Estos hallazgos indican que rivaroxabán y enoxaparina
pueden administrarse concomitantemente o en terapia secuencial.
Rivaroxabán prolonga el tiempo de hemorragia cuando se administra conjuntamente con áci-

do acetilsalicílico o clopidogrel, si bien la relevancia de esta interacción es escasa por no afectar
a la agregación plaquetaria. Dada la elevada unión a proteínas plasmáticas (90%) de rivaroxa-
bán, es posible que se produzcan interacciones. Rivaroxabán es metabolizado por el CYP3A4 y
es un sustrato de la proteína transportadora gp-P (glicoproteína P-I). En consecuencia, aquellos
fármacos que inhiban o induzcan de manera significativa a ambos, el CYP3A4 y la P-gp, pueden
presentar interacciones relevantes con el rivaroxabán y, por lo tanto, su uso concomitante no se
recomienda. Así, por ejemplo, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes que reci-
ban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol,
voriconazol y posaconazol) o con inhibidores de la proteasa del VIH, ya que son inhibidores
potentes del CYP3A4 y de la gp-P. Los inductores del CYP3A4, como la rifampicina, la fenitoína,
la carbamacepina o el fenobarbital, pueden causar una disminución en la concentración plas-
mática de rivaroxabán, por lo que deben administrarse con precaución10.
Un aspecto que fue controvertido con la llegada de los nuevos anticoagulantes era la au-
sencia de un antídoto. Aunque la vitamina K no cumple de forma estricta las características
de un antídoto, se ha utilizado como una desventaja de los nuevos tratamientos la ausencia
de antídoto. Sin embargo, en concreto para los anti factor Xa como rivaroxabán se dispone de
andexanet alfa, un antídoto universal para este conjunto de anticoagulantes que actúan inhi-
biendo a dicho factor. En el estudio ANNEXA-R presentado en el American College of Cardio-
logy (2015), 41 voluntarios sanos recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día durante cuatro
días hasta el equilibrio. A continuación, se aleatorizaron en proporción 2:1 a recibir, a Cmáx,
andexanet alfa en bolo IV de 800 mg (n=27) o placebo (n=14). Los resultados mostraron que,
para el criterio de valoración principal, andexanet alfa redujo la actividad del anti-factor Xa de
rivaroxabán desde el valor basal hasta el mínimo en >90%, una diferencia altamente significati-
va (p<0,0001). En el estudio, andexanet alfa fue bien tolerado. No se produjeron acontecimientos
adversos graves ni intensos, no hubo episodios trombóticos y no se observaron anticuerpos
contra el factor X o Xa. Aunque son necesarios estudios de mayor tamaño en la población con
fibrilación auricular, son datos prometedores que harán olvidar esta posible limitación de los
anticoagulantes directos.
Uso clínico
El programa de desarrollo clínico de rivaroxabán abarca todas las áreas que afectan al trom-
boembolismo venoso y arterial. No solo no ha finalizado, sino que actualmente el programa
sigue siendo muy activo, lo que sin duda aportará información muy relevante acerca del ma-
nejo de este fármaco en diferentes situaciones clínicas.
• Profilaxis de la enfermedad tromboembólica.
Los resultados del programa RECORD permitieron la aprobación de la indicación de riva-

roxabán para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a
cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. En la Tabla 14 se recogen las poblaciones
estudiadas y los resultados principales de los estudios RECORD1,2,11,12.
TABLA 14.
ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE III EN PREVENCIÓN DEL TROMBOEMBOLISMO
VENOSO EN PACIENTES ADULTOS SOMETIDOS A CIRUGÍA ELECTIVA DE
REEMPLAZO DE CADERA O RODILLA
Estudio Población Resultados principales
En comparación con 40 mg od de enoxaparina sc comenzando

Pacientes a los que se
la tarde anterior a la cirugía, el tratamiento con rivaroxabán
va a realizar artroplastia
RECORD1 10 mg od, comenzando tras la cirugía, redujo el riesgo de TVP,
total de cadera de
EP no fatal o muerte por cualquier causa, a los 36 días de
manera programada
seguimiento, con un riesgo similar de sangrados mayores
Pacientes a los que se En comparación con 40 mg od enoxaparina sc, rivaroxabán

va a realizar artroplastia 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal y muerte
RECORD2
total de cadera de por cualquier causa hasta el día 30-42 tras la cirugía, sin
manera programada aumentar el riesgo de sangrado

En comparación con 40 mg od de enoxaparina sc, rivaroxabán
RECORD3 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal y muerte por
total de rodilla de
cualquier causa, con un riesgo similar de sangrados mayores
manera programada

En comparación con 30 mg bid de enoxaparina sc, rivaroxabán
RECORD4 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal o muerte por
total de rodilla de
cualquier causa, con un riesgo similar de sangrados
manera programada
Para todos los objetivos primarios y secundarios de eficacia considerados, tanto en cirugías
de cadera como de rodilla, rivaroxabán en dosis de 10 mg diarios por vía oral fue superior
a las HBPM y no se presentaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los
eventos de sangrado, aunque hay tendencia a que este sea mayor con el uso de rivaroxa-
bán, pero no hay diferencias en el caso de sangrados en órganos críticos.
La dosis recomendada es de 10 mg al día, en toma única diaria. La dosis de inicio se

tomará entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya
establecido la hemostasia.
La duración del tratamiento vendrá determinada por el tipo de cirugía: en cirugía mayor
de cadera se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas y, en cirugía mayor de
rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas.
Para la prevención de enfermedad tromboembólica en pacientes ≥40 años hospitalizados

por una enfermedad médica aguda, se diseñó el estudio MAGELLAN. Este estudio compara
la dosis de 10 mg de rivaroxabán una vez al día frente a enoxaparina subcutánea 40 mg, así
como el papel de la extensión de la tromboprofilaxis a 5 semanas. Los pacientes incluidos
al menos tenían una patología médica aguda. Al décimo día, fue no inferior a enoxaparina
durante la duración estándar de la tromboprofilaxis y redujo el riesgo de enfermedad trom-
boembólica para una duración extendida, pero aumentó el riesgo de sangrado, aunque las
tasas de sangrado globales fueron bajas al día 10 (2,8 vs. 1,2%, respectivamente; p < 0,0001)
y al 35 (4,1 vs. 1,7%, respectivamente; p < 0,0001)13.
Esta indicación en prevención de paciente hospitalizado no está aprobada actualmente

para rivaroxabán.
• Tratamiento enfermedad tromboembólica venosa y tromboembolismo pulmonar
Los resultados del programa EINSTEIN (DVT, PE y EXTENSION), permitieron la aprobación

de rivaroxabán para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmo-
nar, así como para la prevención de las recurrencias de la trombosis venosa profunda y de
la embolia pulmonar en pacientes adultos.
En la Tabla 15 se recogen las poblaciones estudiadas y los resultados principales de estos

estudios14,15.
TABLA 15.
ENSAYOS CLÍNICOS FASE III YA PUBLICADOS14,15
Estudio Población Resultados principales

En comparación con enoxaparina sc seguida
de tratamiento con AVK, el tratamiento con
rivaroxabán (15 mg bid durante 3 semanas
Pacientes con TVP aguda
EINSTEIN DVT seguido de 20 mg od) fue no inferior para el riesgo
sintomática
de recurrencia de ETV, con tasas similares de
sangrados mayores o sangrados no mayores
clínicamente relevantes.
En comparación con el tratamiento estándar
(enoxaparina seguido de AVK, rivaroxabán (15 mg
Pacientes con EP aguda bid durante 3 semanas, seguido de 20 mg od)
EINSTEIN PE
sintomática fue no inferior para el riesgo de recurrencia de
ETV sintomática, pero con un menor riesgo de
sangrados mayores.
En comparación con placebo, el tratamiento con
Aquellos pacientes que
rivaroxabán solo (20 mg od) durante un periodo
EINSTEIN completaron los 6-12 meses de
adicional de 6 ó 12 meses, redujo el riesgo de
EXTENSION tratamiento para la ETV aguda (TVP
recurrencia de ETV, sin un incremento significativo
o EP sintomática)
en el riesgo de sangrados mayores no mortales.
Construido a partir de Bauersachs R, et al. N Engl J Med. 2010; Büller HR, et al. N Engl J Med. 2012
TVP: trombosis venosa profunda; EP: embolia pulmonar; ETV: enfermedad tromboembólica venosa; AVK: antagonistas de la vitamina K;
od: una vez al día; bid: 2 veces al día
Los resultados del programa EINSTEIN (DVT, PE, EXTENSION), permitieron la aprobación de rivaroxabán para el tratamiento de
la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar, así como para la prevención de las recurrencias de la trombosis venosa
profunda y de la embolia pulmonar en pacientes adultos.
• Fibrilación auricular
El estudio ROCKET-AF ha comparado rivaroxabán con warfarina en pacientes con FA no

valvular. Se incluyeron a más de 14 000 pacientes con FA no valvular y un riesgo modera-
do a elevado de ictus (antecedentes de ictus/ accidente isquémico transitorio/ embolismo
sistémico, o al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: insuficiencia cardiaca o una
fracción de eyección ≤35%, hipertensión, una edad ≥75 años, o diabetes). Se excluyeron a
los pacientes con enfermedad valvular mitral significativa o cualquier prótesis valvular, FA
transitoria de causa reversible, riesgo hemorrágico excesivo o pacientes con cardioversión
programada (Tabla 16).
TABLA 16.
ROCKET-AF: CARACTERÍSTICAS BASALES3
Rivaroxabán (N=7081) Warfarina (N=7090)

Edad (años) 73 73
Mujeres (%) 40 40
CHADS2 (promedio) 3,48 3,46
Uso previo de AVK (%) 62 63
ICC (%) 63 62
Hipertensión (%) 90 91
Diabetes mellitus (%) 40 39
Ictus previo/AIT/embolia (%) 55 55
Infarto del miocardio previo (%) 17 18
Adaptado de Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011
ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; AIT = Ataque isquémico transitorio; AVK = antagonista de la vitamina K
Los pacientes fueron aleatorizados a rivaroxabán 20 mg/día (15 mg/día si aclaramiento de

creatinina 30-49 ml/min) o a warfarina (INR de 2,0-3,0).
La variable primaria de eficacia del estudio fue ictus o embolismo sistémico.
En cuanto a las características basales de los pacientes incluidos, la edad media fue de
73 años, el 54,8% tenía antecedentes de ictus/accidente isquémico transitorio/embolismo
sistémico y el CHADS2 medio fue de 3,47.
En el análisis primario, la variable primaria ocurrió en 188 pacientes del grupo de rivaroxabán
(1,7% por año) y en 241, en el grupo de warfarina (2,2% por año; HR=0,79; IC95%: 0,66-0,96;
p<0,001 para no inferioridad). En el análisis por intención por tratar, la variable primaria ocurrió
en 269 pacientes en el grupo de rivaroxabán (2,1% por año) y en 306 pacientes, en el grupo de
warfarina (2,4% por año; HR=0,88; IC95%: 0,74-1,03; p<0,001 para no inferioridad; p = 0,12 para
superioridad) (Figura 5).
FIGURA 5.
ROCKET AF. CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL DE EFICACIA ITT3
Ictus o embolia sistémica

6
HR=0,88 (IC95%: 0,75-1,03); p<0,001 (no inferioridad)
Warfarina
p=0,12 (superioridad)
5
Tasa acumulada de eventos (%)
Rivaroxabán
4
0
0 120 240 360 480 600 720 840
Días desde la aleatorización
Adaptado de Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011
ITT: Intención de tratar
Tras finalizar el estudio, el 92,2% de los pacientes continuaron con warfarina. Durante el
periodo de transición, los pacientes que habían recibido rivaroxabán tardaron una media de
13 días en llegar al margen terapéutico de INR (3 días los que ya habían recibido warfarina).
En este lapso se observaron más eventos en los pacientes que previamente habían recibido
rivaroxabán (22 vs. 7; p = 0,008). Esto puede explicarse porque la semivida del rivaroxabán
es corta y su efecto desaparece rápidamente. En cambio, la warfarina tarda varios días en
llegar a concentraciones terapéuticas, por lo que los pacientes que realizaron el cambio
de rivaroxabán a warfarina estuvieron desprotegidos cierto tiempo, mientras que los que
siguieron con warfarina no.
Los sangrados mayores y no mayores clínicamente relevantes ocurrieron en 1475 pacien-

tes en el grupo de rivaroxabán (14,9% por año) y en 1449 sujetos en el grupo de warfarina
(14,5% por años; HR=1,03; IC 95%: 0,96-1,11; p= 0,44). El tratamiento con rivaroxabán se
asoció con un menor riesgo de hemorragias intracraneales (0,5% vs. 0,7%, p= 0,02) y de los
sangrados fatales (0,2% vs. 0,5%, p= 0,003).
En consecuencia, en pacientes con FA no valvular, rivaroxabán fue no inferior a warfarina

en la prevención de ictus o embolismo sistémico. No hubo diferencias significativas entre
los grupos en el riesgo de hemorragias mayores, si bien los sangrados intracraneales y los
fatales ocurrieron menos frecuentemente en el grupo de rivaroxabán3.
Recientemente, se han publicado los resultados del estudio XVERT. Este es un estudio
prospectivo aleatorizado de rivaroxabán en pacientes con FA que van a ser sometidos a
cardioversión electiva, comparado con antagonistas de la vitamina K. Se asignaron 1504 pa-
cientes a rivaroxabán (20 mg una vez al día, 15 mg si el aclaramiento de creatinina estaba
entre 30 y 49 ml/min) o a una dosis ajustada de warfarina en una proporción 2:1.
El objetivo primario de eficacia fue un compuesto de ictus, ataque isquémico transitorio,

embolismo periférico, infarto de miocardio y muerte cardiovascular.
El objetivo primario de seguridad fue el sangrado mayor. Los investigadores seleccionaron

entre una estrategia de cardioversión precoz (periodo objetivo de 1-5 días tras la aleatoriza-
ción) o diferida (3-8 semanas). La incidencia de acontecimientos de los criterios principa-
les de valoración de eficacia y seguridad fue baja y similar entre los grupos de tratamiento.
El tiempo hasta la cardioversión fue similar (estrategia precoz) o significativamente más

corto (estrategia diferida) con rivaroxabán en comparación con AVK. El tratamiento con
rivaroxabán se asoció con un tiempo significativamente más corto que AVK para la realiza-
ción de la cardioversión (p <0,001). Las implicaciones en la práctica clínica es que se podría
facilitar muchísimo el manejo de estos pacientes al usar nuevos anticoagulantes como
rivaroxabán, ya que como sabemos programar las cardioversiones bajo AVK puede ser en-
gorroso en ocasiones por mal control de INR, y además se reduciría el tiempo en que se
realizaría la cardioversión, lo que finalmente acabaría suponiendo un ahorro de recursos y
una mayor calidad de vida para el paciente16 (Figura 6).

En relación con la ablación percutánea de la fibrilación auricular, se ha testado la eficacia
de rivaroxabán en esta población en el estudio VENTURE-AF. Es un estudio fase IIIb abierto
en el que se incluyeron 248 pacientes con FA no valvular paroxística, persistente o persis-
tente de larga duración a los que se realiza ablación con catéter.
La variable primaria es la incidencia de sangrado mayor a los 30 ± 5 días tras la ablación.

Las variables secundarias incluyen la incidencia de infarto de miocardio, ictus isquémico,
embolia sistémica fuera del sistema nervioso central y muerte vascular durante los 30 ± 5
días posteriores al procedimiento, considerados individualmente o combinados. La tasa de
eventos tromboembólicos y de hemorragias fue similar en ambos grupos de tratamiento.
Este estudio apoya el uso de rivaroxabán ininterrumpidamente frente a warfarina en esta
población de forma segura17.
Actualmente, como todos los NACO, rivaroxabán no tiene indicación en pacientes con
prótesis valvulares, especialmente las mecánicas.
FIGURA 6.
X-VERT: TIEMPO HASTA LA CARDIOVERSIÓN POR ESTRATEGIA DE
CARDIOVERSIÓN16
Mediana de tiempo Pacientes cardiovertidos

hasta la cardioversión según programación*
100 100
Rivaroxabán
AVK p<0,001
80 80 77,0 p<0,001
60 60
Pacientes (%)
p=0,628
Días
36,3
40 40
30
días
22
20 días 20
0 0
Precoz Diferida Rivaroxabán AVK
Cardioversión diferida
Adaptado de Cappato R, et al. Eur Heart J. 2015.
*Razón para no realizar la cardioversión tal y como se había programado originalmente a los 21-25 días principalmente por anticoagulación
inadecuada (indicado por cumplimiento de rivaroxabán <80 % o INR semanales fuera del rango de 2,0-3,0 durante 3 semanas consecutivas
antes de la cardioversión para el AVK).
• Cardiopatía isquémica
La presencia de cardiopatía isquémica es frecuente en el paciente con FA. De hecho, está

presente hasta en el 20% de los pacientes con FA. En el estudio ROCKET-AF, la incidencia
de infarto de miocardio fue similar en ambos grupos de tratamiento: 0,9 y 1,1% por año, con
rivaroxabán y warfarina, respectivamente (HR = 0,81; IC 95%: 0,63-1,06; p = 0,12).
Rivaroxabán también ha sido evaluado en pacientes con cardiopatía isquémica sin fibri-
lación auricular. El estudio ATLAS ACS 2–TIMI 51 aleatorizó en 15 526 pacientes con un
síndrome coronario agudo reciente, a recibir 2,5 o 5 mg de rivaroxabán dos veces al día o
placebo. Rivaroxabán comparado con el placebo, redujo el end point primario combinado
(muerte de causa cardiovascular, IAM o ictus) con mejoría significativa para las dos dosis
de rivaroxabán (HR: 0,84; 95% CI: 0,74–0,96; p= 0,008). Solo la dosis de 2,5 mg dos veces
al día de rivaroxabán redujo la tasa de muerte cardiovascular (2,7 vs. 4,1%; p= 0,002) y de
cualquier causa (2,9 vs. 4,5%; p = 0,002). Comparado con placebo, rivaroxabán aumento la
tasa de sangrados mayores no relacionados con la cirugía coronaria (2,1 vs. 0,6%; p< 0,001)
y hemorragias intracraneales (0,6 vs. 0,2%; p= 0,009) sin incremento significativo en san-
grados fatales (0,3 vs. 0,2%; p= 0,66)18.
• Insuficiencia renal
En el estudio ROCKET-AF los pacientes con un CrCl entre 30 y 49 ml/min (algo más del
20% de la población de estudio) fueron aleatorizados a rivaroxabán 15 mg/día o a warfarina.
Aunque en los pacientes con insuficiencia renal los episodios globalmente fueron mayores,
la incidencia de ictus o embolia sistémica fue similar en ambos grupos de tratamiento (HR:
0,86; IC del 95%: 0,63-1,17). El riesgo de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante
así como el de sangrados intracraneales fueron similares en ambos grupos de tratamien-
to. Sin embargo, los sangrados fatales fueron menos frecuentes con rivaroxabán (el 0,28
frente al 0,74% por 100 pacientes/año, respectivamente; p= 0,047). Como consecuencia de
estos resultados en los sujetos con un CrCl 50 ml/min no es necesario ajustar la dosis de
rivaroxabán y, en consecuencia, se empleará la dosis de 20 mg/día, mientras que en los pa-
cientes con un CrCl 15-49 ml/min la dosis a emplear para la prevención del ictus y embolia
sistémica en pacientes con FANV será de 15 mg una vez al día, si bien la información ac-
tualmente disponible en los sujetos con un CrCl 15-29 ml/min es limitada, por lo que habrá
que ser cautos en esta población. Finalmente, en los sujetos con un CrCl < 15 ml/min no se
recomienda el empleo de rivaroxabán al igual que el resto de NACO.
Estudios clínicos en desarrollo
En la actualidad existen múltiples estudios en desarrollo que intentaran responder a algunas

de las cuestiones que se plantean sobre el uso de rivaroxabán en determinadas poblaciones.
Uno de los estudios más relevantes es el estudio NAVIGATE ESUS es un estudio fase III
aleatorizado, doble ciego, que analizará si rivaroxabán es superior a la aspirina para reducir
el riesgo de recurrencia de ictus, embolia sistémica e infarto de miocardio en pacientes con
un ictus criptogénico reciente. Los pacientes se aleatorizarán a rivaroxabán 15 mg una vez al
día o aspirina 100 mg. Se estima que se reclutarán aproximadamente 7000 pacientes de 350
centros de 30 países. Se estima que el periodo de estudio será entre 2014 y 2018 (Figura 7).
Otro estudio fase III es el COMPAAS (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagula-
tion StrategieS) que evaluará si el tratamiento con rivaroxabán y aspirina o rivaroxabán solo es
mejor que aspirina sola en la prevención de eventos adversos cardiacos mayores en pacientes
con cardiopatía isquémica o enfermedad arterial periférica. Es un ensayo clínico fase III doble
ciego, aleatorizado y controlado que incluirá a 19 500–20 000 pacientes de más de 450 centros
y más de 25 países.
FIGURA 7.
ESTUDIO NAVIGATE ESUS. PREVENCIÓN SECUNDARIA DEL ICTUS EMBÓLICO
IDIOPÁTICO
Estudio Población Objetivos
Prevención del ictus

secundario en pacientes Evaluar la eficacia de rivaroxabán en prevención
Navigate ESUS con ESUS reciente secundaria del ictus embólico idiopático. El estudio incluirá
aproximadamente a 7000 pacientes
Fase III
Rivaroxabán 15 mg od
N=7000
Población: pacientes con 30 días

Dirigido por número de eventos seguridad
reciente ictus embólico R
de causa indeterminada (seguimiento)
1:1
Día 1 ASA 100 mg od

Fecha análisis Fin estudio
eficacia
Duración total del estudio: ~3 años.

Duración media del tratamiento por paciente: ~2 años.
Se incluirán a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad arterial periférica y, al me-

nos, uno de los siguientes: edad ≥65 años o <65 años más aterosclerosis documentada en al
menos 2 lechos vasculares o al menos 2 factores de riesgo. Los pacientes se aleatorizarán a
rivaroxabán 5 mg bid, rivaroxabán 2,5 mg bid en combinación con AAS 100 mg od o a AAS 100
mg od. La variable primaria de eficacia es muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus,
y la variable primaria de seguridad sangrado mayor (Figura 8).
El estudio comenzó en febrero 2013 y se estima que finalizará en febrero de 2018.
FIGURA 8.
ESTUDIO COMPAAS. ESTUDIO EN ARTROPATÍA CORONARIA Y PERIFÉRICA
Arteriopatía coronaria/ Eficacia y seguridad de 5 mg de rivaroxabán dos veces al día

arteriopatía periférica frente a 2,5 mg de rivaroxabán dos veces al día con AAS o AAS
COMPAAS
en monoterapia, en la reducción del riesgo de complicaciones
Fase III cardíacas graves
Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día + AAS 100 mg

una vez al día ± pantoprazol 40 mg una vez al día
Aleatorización Período de
1:1:1 lavado de 30
Dirigido por número de eventos días*
Población del estudio:
pacientes con AC o AP R
documentada
Rivaroxabán 5,0 mg dos veces al día
N=19 500 - 20 000 ±pantoprazol 40 mg una vez al día
Preinclusión de 30 días AAS 100 mg una vez al día

AAS 100mg ± pantoprazol 40 mg una vez al día
Visita final de Visita final del

seguimiento* período de
lavado
AAS: Ácido Acetilsalicílico; AC: Arteriopatía Coronaria; AP: Arteriopatía Periférica.
*Pacientes tratados según el tratamiento de referencia local.

*≤30 días después de que se hayan producido el número preespecificado requerido de eventos.
El estudio COMMANDER HF valorará si rivaroxabán es superior a placebo, añadido al trata-

miento estándar, en sujetos con insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica, tras un ingre-
so reciente por exacerbación de insuficiencia cardiaca. Es un ensayo clínico fase III, doble cie-
go, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos. Se incluirán aproximadamente
5000 pacientes. Los pacientes serán aleatorizados a recibir rivaroxabán 2,5 mg bid o placebo
bid, añadido al tratamiento estándar. La variable primaria es muerte por cualquier causa, in-
farto de miocardio o ictus. La variable primaria de seguridad es sangrado fatal y hemorragia
en un espacio crítico con posibilidad de discapacidad permanente. El estudio comenzó en
septiembre 2013 y se estima que finalizará en febrero de 2016 (Figura 9).
FIGURA 9.
ESTUDIO COMMANDER HF. INSUFICIENCIA CARDÍACA/ ARTERIOPATÍA
CORONARIA
Insuficiencia cardíaca/
Eficacia y seguridad de rivaroxabán frente a placebo en
COMMANDER HF arteriopatía coronaria pacientes que reciben doble tratamiento antiagregante
plaquetario (N = 5000)
Fase III
Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día

+ simple o doble antiagregación plaquetaria
Población del estudio:

pacientes con IC crónica Seguimiento
y AC tras hospitalización R 6-30 meses
de 15-45 días
reciente
N=5.000
Placebo
+simple o doble antiagregación plaquetaria
Fecha de finalización Visita de final

del tratamiento global* del estudio
AC: Arteriopatía Coronaria; IC: Insuficiencia cardiaca.
*Fecha en la que se produzcan 984 eventos de la variable principal de eficacia.
El estudio PIONEER AF-PCI (oPen-label, randomized, controlled, multicentre study explorIng

twO treatmeNt stratEgiEs of Rivaroxabán and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treat-
ment strategy in patients with Atrial Fibrillation who undergo Percutaneous Coronary Intervention)
analizará la seguridad de 2 estrategias de tratamiento con rivaroxabán y una estrategia con
AVK tras un implante de stent en pacientes con FA no valvular. Es un estudio fase IIIb abierto,
aleatorizado y multicéntrico, que incluirá aproximadamente 2100 pacientes con FA no valvular
a los que se va a realizar un intervencionismo coronario percutáneo. Los pacientes se aleato-
rizarán a rivaroxabán 15 mg od (10 mg si insuficiencia renal moderada) en combinación con
inhibidores P2Y12 durante 12 meses, rivaroxabán 2,5 mg bid más doble antiagregación durante
1, 6 o 12 meses, o AVK más doble antiagregación durante 1, 6 o 12 meses. La variable primaria
del estudio será sangrado clínicamente significativo a los 12 meses. El estudio comenzó en
mayo de 2013, y se estima que finalizará en agosto de 2016.
Registros poscomercialización
Aunque disponemos de ensayos clínicos de calidad, existe la necesidad de registros pos-

comercialización. Varias son las razones por las que tienen interés este tipo de registros. En
primer lugar aportar información de los pacientes con FA en una situación de vida real. Por
otro lado, los registros son necesarios para evaluar la efectividad y seguridad de los nuevos
anticoagulantes una vez introducidos en la oferta terapéutica así como evaluar los cambios
en los patrones de tratamiento en la práctica clínica habitual. Por último, en un registro es
posible analizar la importancia de determinadas comorbilidades que en muchos casos son
excluidas en los ensayos clínicos.
En concreto, con rivaroxabán, tenemos múltiples registros que confirman la seguridad y efi-
cacia del fármaco en la vida real.
En especial con respecto a la seguridad de rivaroxabán a destacar el registro del Minis-

terio de Defensa americano que evalúa los sangrados mayores en 27 467 pacientes con FA
tratados con rivaroxabán seguidos durante 15 meses, la incidencia de sangrado mayor fue
de 2,86 por 100 personas/año principalmente de origen gastrointestinal con una incidencia
de mortalidad de 0,08 por 100 personas/año, datos que son similares a los descritos en el
estudio ROCKET-AF19.
Otro registro de menor tamaño, Dresden NOAC registry, con 1776 pacientes tratados con
rivaroxabán mostró una incidencia de sangrado mayor de 3,1 por 100 personas/año en la indi-
cación de FA no valvular similar a lo apreciado en ROCKET-AF (3,4%) con una muy baja inci-
dencia de sangrados fatales. Más del 90% de todas las complicaciones hemorrágicas fueron
sangrados no mayores20.
+ 90% de todas las complicaciones hemorrágicas

fueron sangrados no mayores20
• Apixabán
El apixabán es un inhibidor del lugar activo del FXa de la cascada de la coagulación. No es

un profármaco, es selectivo y reversible que inhibe tanto el FXa libre como el unido al com-
plejo protrombinasa.
Metabolismo y características
Se metaboliza a nivel hepático vía el CYP3A4. Prolonga tanto el TTPA como TP. Su actividad
debe medirse mediante la determinación de anti-FXa (Figura 10, Tabla 17).
FIGURA 10.
SUPERFICIE DE LA ESTRUCTURA CRISTALINA DE APIXABÁN EN EL FACTOR Xa
Phe 174
Cys 220
Gly 216
Cys 191
S4
Arg 143
Trp 215
Gln 192
S1 Tyr 99
Adaptado de Wong et al. J Thromb Thrombolysis 2011.
TABLA 17.
CARACTERISTICAS MOLECULARES Y METABÓLICAS DE APIXABÁN
Peso molecular 460

Unión a proteínas plasmáticas ≈87%
Absorción GI
Metabolismo CYP450 Mínimo
Sustrato de P-glicoproteína Sí
Tiempo pico máximo 3-4 h
Vida media ≈12 h
Eliminación renal ≈27%
Metabolitos activos Carece
Apixabán, tiene una vida media aproximada de 12 horas, alcanza su concentración máxima
en 1-3 horas. Se administra en 2 dosis diarias.
Apixabán se elimina un 27% aproximadamente, vía renal (es el anticoagulante oral directo
con menor excreción renal).
No requiere monitorización y, al igual que el resto de fármacos inhibidores directos del fac-
tor Xa, reduce en el estudio básico de coagulación el tiempo de protrombina, aunque no sirve
para su monitorización.
El ajuste de las dosis de apixabán según aclaramiento de creatinina es el siguiente (Tabla 18):
TABLA 18.
INDICACIÓN DE LA DOSIS DE APIXABÁN SEGÚN EL ACLAREAMIENTO DE
CREATININA
ACLARAMIENTO DE CREATININA
≥ 50 ml/min 30-49 ml/min 15-29 ml/min < 15 ml/min
5 mg/12 h 2,5 mg/12 h 2,5 mg/12 h Contraindicado
Estudios con apixabán
En la actualidad están en marcha o se han completado 77 estudios con apixabán, de los

que 27 son de apixabán y fibrilación auricular, y 26 son de apixabán y embolia o trombosis
(www.clinicaltrials.gov).
Los estudios pivotales de apixabán son:
• ADVANCE-2 (cirugía de rodilla)
• ADVANCE-3 (cirugía de cadera)
• AMPLIFY (AMPLIFY-EXTENSION) (trombosis venosa)
• Botticelli-DVT (thrombosis venosa profunda)
• ADOPT (pacientes médicos)
• ARISTOTLE (FA)
• AVERROES (FA)
• APPRAISE-2 (SCA)
• Estudio ADVANCE-3. Se trata de un estudio doble ciego que valoró 5407 pacientes some-
tidos a recambio de cadera aleatorizados a apixabán (2,5 mg c/12 h por vía oral, iniciado
12-24 h poscierre de la cirugía) o enoxaparina (40 mg subcutáneo c/24 h, iniciada 12 h
antes de la cirugía). El tratamiento se prolongó 35 días tras la intervención quirúrgica y
entonces se realizó una flebografía bilateral.
El objetivo principal de eficacia era compuesto de trombosis de venas profundas asinto-
mática o sintomática, embolia pulmonar no mortal y muerte de cualquier causa durante el
período de tratamiento. Se prolongó el seguimiento 60 días adicionales tras la última dosis de
medicación.
Un 1,4% del grupo apixabán tuvo un episodio de eficacia, mientras que del grupo enoxapa-
rina lo tuvo un 3,9%. La razón de riesgo de apixabán fue de 0,36 (IC 95%: 0,22-0,54), con una
elevada significación estadística para no inferioridad de apixabán respecto a enoxaparina
(p<0,001) y también de superioridad de apixabán frente a enoxaparina (p<0,001).
El objetivo principal de seguridad (compuesto de hemorragia mayor y no mayor pero clí-

nicamente relevante), el grupo apixabán lo tuvo un 4,8% y el grupo placebo un 5,0%, sin
diferencias estadísticas.
Por tanto, los autores concluyeron que en pacientes sometidos a recambio de cadera la
tromboprofilaxis con apixabán se asoció con menor tasa de tromboembolismo venoso
que con enoxaparina, sin que aumentaran las complicaciones hemorrágicas.
• Estudio APPRAISE-2. Fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que
comparó 5 mg c/12 h de apixabán con placebo. Los pacientes debían haber tenido un sín-
drome coronario agudo reciente, estar estables, doble antiagregados y presentar dos o
más características de riesgo para episodios isquémicos recurrentes: edad de 65 años o
más, diabetes mellitus, infarto de miocardio en los 5 años previos, enfermedad cerebrovas-
cular, enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardiaca clínica o fracción de eyección
ventricular izquierda de menos del 40% a causa del episodio índice, insuficiencia renal con
un aclaramiento de creatinina calculado inferior a 60 ml/min (los pacientes con un aclara-
miento inferior a 40 ml/min se aleatorizaban a apixabán 2,5 mg c/12 h o placebo) y ausencia
de revascularización tras el síndrome coronario agudo índice.
El objetivo principal de eficacia fue uno compuesto de: muerte cardiovascular, infarto de
miocardio, accidente vascular cerebral isquémico. El objetivo principal de seguridad fue
hemorragia mayor definida según la definición del grupo TIMI (Figura 11).
El estudio se tuvo que interrumpir tras un seguimiento medio de 241 días, habiendo reclutado
7392 pacientes. La razón fue que se detectó un incremento de hemorragias importantes en
un grupo de tratamiento (apixabán) en ausencia de beneficios isquémicos que lo contrarres-
taran. Así, el objetivo principal de eficacia lo presentó un 7,5% de los pacientes apixabán por
un 7,9% de los pacientes placebo (HR con apixabán: 0,95; IC 95%: 0,80-1,11; p=0,51).
El objetivo principal de seguridad lo presentó un 1,3% del grupo apixabán frente a un 0,5% del
grupo placebo (HR con apixabán, 2,59; IC 95%: 1,50-4,46; p= 0,001). Además, también se obser-
varon más hemorragias intracraneales y fatales con apixabán que con placebo (Figura 12).
FIGURA 11.
APPRAISE-2. OBJETIVO PRINCIPAL DE EFICACIA
1,00 0,16
HR con apixabán: 0,95 (95% IC: 0,80-1,11); p=0,50
Probabilidad de muerte cardiovascular, infarto de miocardio,
0,12
0,80
accidente cerebrovascular isquémico
0,08
0,60 Placebo
Apixabán
0,04
0,40
0,00
0 3 6 9 12 15
0,20
0,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Meses desde la aleatorización
Nº en riesgo
Apixabán 3705 3356 3048 2799 2552 2312 2025 1739 1525 1277 1021 797 561 390 254 154
Placebo 3687 3316 3014 2751 2537 2272 2030 1728 1495 1248 987 803 571 412 267 164
FIGURA 12.
APPRAISE-2. OBJETIVO PRINCIPAL DE SEGURIDAD
1,00 0,04
HR con apixabán: 2,59 (95% IC: 1,50-4,46); p=0,001
0,80
Probabilidad sangrado mayor TIMI
0,02
0,60 Apixabán
0,40
Placebo
0,00
0 3 6 9 12 15
0,20
0,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Meses desde la aleatorización
Nº en riesgo
Apixabán 3672 3187 2815 2558 2264 2063 1794 1517 1326 1104 884 698 506 344 225 143
Placebo 3643 3178 2881 2600 2339 2133 1884 1573 1369 1137 905 734 532 380 240 151
Los autores concluyeron que añadir apixabán 5 mg c/12 h al tratamiento antiagregante do-
ble habitual, en pacientes con riesgo elevado de presentar recurrencias isquémicas incre-
menta el riesgo hemorrágico sin que disminuya significativamente el riesgo isquémico.
Frecuentemente se compara la negatividad del estudio APPRAISE-2 con el ATLAS-2 rea-

lizado con rivaroxabán. El estudio ATLAS-2 fue especialmente atractivo con una dosis de
rivaroxabán 2,5 mg cada 12 h añadido al tratamiento doble antiagregante con aspirina y
clopidogrel. Se trata, pues, de una dosis claramente inferior a la de 20 mg al día para el
tratamiento de la fibrilación auricular (15 mg al día en caso de insuficiencia renal). Por el
contrario, la dosis utilizada de apixabán el APPRAISE-2 es la que se usa habitualmente en
fibrilación auricular sin fármacos antiagregantes concomitantes.
En un subestudio posterior, se observó que los resultados no se modificaban según los
pacientes estuvieran tratados con AAS únicamente o con doble antiagregación (AAS y clo-
pidogrel). Tampoco se observaron resultados diferentes al analizar los pacientes con insu-
ficiencia cardiaca postsíndrome coronario agudo.
• Estudio ADOPT. Este estudio valoró la eficacia y seguridad de prolongar la profilaxis de trom-
boembolismo venoso en pacientes con patología médica aguda (insuficiencia cardiaca, insufi-
ciencia respiratoria u otras patologías) más allá del ingreso hospitalario. Los pacientes, además,
debían tener otro factor de riesgo adicional de tromboembolismo y debían estar ingresados. Fue
un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que aleatorizaba apixabán 2,5 mg/12 h
durante 30 días o enoxaparina subcutánea 40 mg al día durante 6 a 14 días.
El objetivo principal de eficacia fue compuesto de muerte relacionada con tromboembolis-

mo venoso, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda sintomática o trombosis venosa
profunda proximal de la pierna, todo ello a los 30 días, detectada mediante ultrasonografía
por compresión sistemática bilateral (Figura 13).
FIGURA 13.
CURVAS DE KAPLAN-MEIER DEL OBJETIVO COMPUESTO DE EFICACIA:
TROMBOEMBOLISMO VENOSO SINTOMÁTICO O MUERTE RELACIONADA CON
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
100 1,6
90 1,4
1,2
80
1,0 Enoxaparina
70
Pacientes con eventos (%)
0,8
60
0,6
50
0,4
Apixabán
40 0,2
30 0,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
Días
Nº en riesgo
Apixabán 3251 3098 2998 2935 2889 2850 2830 2810 2736 157 10 2
Enoxaparina 3266 3136 3049 2993 2946 2925 2892 2865 2783 195 12 1
El objetivo principal de seguridad fue la hemorragia (Figura 14). Un 2,71% de los pacien-
tes apixabán y un 3,06% de los pacientes enoxaparina tuvieron un episodio del objetivo
principal de eficacia (RR de apixabán 0,87; IC 95%: 0,62-1,23; p= 0,44). Respecto el objetivo
de seguridad, un 0,47% del grupo apixabán y un 0,19% del grupo enoxaparina tuvieron una
hemorragia mayor (RR 2,58; IC 95%: 1,02-7,24; p= 0,04).
Por tanto, los autores concluyeron que en pacientes con patología médica aguda la exten-
sión de la tromboprofilaxis con apixabán no es superior a un tratamiento más corto con
enoxaparina y, además, apixabán se asoció con un mayor riesgo hemorrágico.
FIGURA 14.
CURVAS DE KAPLAN–MEIER DEL OBJETIVO COMPUESTO DE SEGURIDAD:
HEMORRAGIA MAYOR Y HEMORRAGIA NO MAYOR CLÍNICAMENTE RELEVANTE
100 1,6
90 1,4
1,2
80 Apixabán
1,0
70
Pacientes con eventos (%)
0,8
60 Enoxaparina
0,6
50
0,4
40 0,2
30 0,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
Días
Nº en riesgo
Apixabán 3184 3042 2840 2664 2569 2493 2447 2392 1559 154 10
Enoxaparina 3217 3078 2885 2705 2627 2562 2513 2457 1640 192 12
• Estudio AVERROES. Valoró la eficacia de apixabán en la profilaxis de ictus en pacientes
con fibrilación auricular que no pudieran ser tratados con fármacos antivitamina K o
que no quisieran ser tratados con dichos fármacos. Los pacientes incluidos debían tener
50 años de edad o más, fibrilación auricular documentada en los 6 meses previos al inicio
del estudio, y además uno de los siguientes factores de riesgo de ictus: ictus o accidente
isquémico transitorio previos, edad de 75 años o superior, hipertensión arterial (con trata-
miento), diabetes mellitus (con tratamiento), insuficiencia cardiaca (clase 2 o superior de
la New York Heart Association), fracción de eyección ventricular izquierda inferior o igual al
35% o enfermedad arterial periférica documentada. Además, los pacientes no podían estar
tratados con un antagonista de la vitamina K porque se había demostrado previamente que
no era adecuado para ellos o porque se esperaba que no iba a ser adecuado para ellos.
Las razones recogidas fueron:
• Valoración que la cifra de INR no se podía medir o era poco probable que se pudiera me-
dir en los intervalos requeridos (43%).
• Rechazo por el paciente a tomar AVK (37,5%).
• Puntuación CHADS2 de 1 y tratamiento con AVK no recomendada por el médico (21,5%).
• Valoración de que la cifra de INR no se podía mantener dentro del margen terapéutico
(17%).
• Dudas sobre la capacidad del paciente para seguir las instrucciones respecto al trata-
miento con AVK (15,5%).
• Razones múltiples para la no conveniencia del tratamiento con AVK (51,5%).
Los criterios de exclusión fueron los habituales (fibrilación auricular valvular, antecedentes
de hemorragias graves, valvulopatía significativa, consumo de alcohol o estupefacientes,
problemas psicosociales, esperanza de vida de menos de 1 año, insuficiencia renal grave
definida como aclaramiento de creatinina inferior a 25 ml/minuto, alteraciones de la fun-
ción hepática o de la coagulación, y alergia a AAS. Los pacientes se aleatorizaron a apixa-
bán 5 mg cada 12 horas o AAS con una dosis de entre 81 y 324 mg/día (Figura 15).
FIGURA 15.
EFECTIVIDAD DE APIXABÁN RESPECTO AAS
Ictus o embolia sistémica

HR con apixabán: 0,45 (95% IC: 0,32-0,62); p<0,001
1,0
0,05
Aspirina
0,04
0,8
0,03
Riesgo acumulado
0,6
0,02
Apixabán
0,4 0,01
0,00
0,2 0 3 6 9 12 18
0
0 3 6 9 12 18
Meses
Nº en riesgo
Aspirina 2791 2716 2530 2112 1543 628
Apixabán 2808 2758 2566 2125 1522 615
En AVERROES se dio el caso contrario que en el APPRAISE-2. El estudio se suspendió an-

ticipadamente por el análisis de los datos de seguridad y eficacia a favor de apixabán. Un
1,6% anual de los pacientes apixabán presentaron el objetivo principal de eficacia por un
3,7% anual del grupo AAS (HR apixabán: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62; p<0,001). Considerando
los componentes individuales del objetivo compuesto, la muerte también se redujo en el
grupo de apixabán respecto placebo (3,5% anual por 4,4% anual con aspirina (HR: 0,79; IC
95%: 0,62-1,02; p = 0,07). Respecto la hemorragia mayor, en el grupo apixabán se observó
un 1,4% anual, muy similar al 1,2% anual con aspirina (HR con apixabán: 1,13; IC 95%, 0,74-
1,75; p = 0,57). La tasa de hemorragias intracraneales también fue similar. Finalmente, el
riesgo de un primer ingreso por causa cardiovascular se redujo con apixabán (12,6% anual
por un 15,9% anual con aspirina, p<0,001) (Figura 16).
FIGURA 16.
SEGURIDAD DE APIXABÁN RESPECTO AAS
Sangrado mayor
HR apixabán: 1,13 (95% IC: 0,74-1,75); p=0,57
1,0
0,020
Apixabán Aspirina
0,8 0,015
Riesgo acumulado
0,010
0,6
0,005
0,4
0,000
0,2 0 3 6 9 12 18
0
0 3 6 9 12 18
Meses
Nº en riesgo
Aspirina 2791 2738 2557 2140 1571 642
Apixabán 2808 2759 2566 2120 1521 622
Por tanto, en pacientes con fibrilación auricular no valvular en los que no se puede tratar
con antivitamina K, apixabán redujo el riesgo de ictus o embolia sistémica sin aumentar
de manera significativa el riesgo de sangrado mayor o de hemorragia intracraneal.
La principal crítica que recibió el estudio en su momento fue la definición de la imposibili-

dad de tratar los pacientes con antivitamina K.
Subestudios posteriores del estudio AVERROES han demostrado que el beneficio de apixa-
bán respecto AAS es mayor en pacientes con edad avanzada, en los que se reduce más
el riesgo relativo y el riesgo absoluto de episodios isquémicos sin que se incrementen los
episodios hemorrágicos.
Respecto al estudio por sexos, el beneficio de apixabán respecto a AAS fue similar en mu-
jeres y en hombres; hallazgo similar cuando los pacientes habían tenido previamente ante-
cedentes de accidente cerebral vascular (AVC) o AIT.
• Estudio ARISTOTLE. Al haberse demostrado que apixabán era superior a AAS en la pre-
vención de episodios isquémicos, ARISTOTLE quiso valorar si apixabán era superior a war-
farina (AVK) en la prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
ARISTOTLE fue un estudio aleatorio, doble ciego, en el que se comparaba apixabán (5 mg
cada 12 horas) con warfarina (INR: de 2,0 a 3,0) en pacientes con fibrilación auricular y, al
menos, un factor de riesgo adicional de ictus.
La variable principal de efectividad fue el ictus isquémico o hemorrágico o la embolia sisté-

mica. El ensayo se diseñó para demostrar la no inferioridad. Si esta se cumplía, se reana-
lizaría para demostrar la superioridad.
El grupo apixabán tuvo una tasa de objetivo de efectividad del 1,27% anual por un 1,60%
del grupo warfarina (HR apixabán: 0,79; IC 95%: 0,66-0,95; p<0,001 para no inferioridad;
p=0,01 para superioridad) (Figura 17).
FIGURA 17.
VARIABLE PRINCIPAL DE EFECTIVIDAD
Variable principal de valoración: ictus o embolia sistémica

HR= 0,79 (95% IC: 0,66-0,95); p=0,01
100
4
Warfarina
80 3
Pacientes con evento (%)
Apixabán
2
60
1
40
0
20 0 6 12 18 24 30
0
0 6 12 18 24 30
Meses
Nº en riesgo
Apixabán 9120 8726 8440 6051 3464 1754
Warfarina 9081 8620 8301 5972 3405 1768
Respecto al objetivo principal de seguridad, apixabán tuvo menos hemorragia mayor que
warfarina: 2,13% anual por 3,09%, respectivamente (HR=0,69; IC 95%: 0,60-0,80; p<0,001).
Por otro lado, las tasas de mortalidad de cualquier causa también fueron significativamente
menores en el grupo apixabán que en el grupo warfarina (3,52% y 3,94%, respectivamente;
HR=0,89; IC 95%: 0,80-0,99; p=0,047). La tasa de ictus hemorrágico fue del 0,24% anual con
apixabán por un 0,47% anual con warfarina (HR=0,51; IC 95%: 0,35-0,75; p<0,001) (Figura 18).
Por todo ello, los autores concluyeron que en pacientes con fibrilación auricular no valvu-
lar apixabán fue superior a warfarina para evitar el ictus o embolia sistémica y, además,
provocando menos hemorragia, lo que ocasionó una menor mortalidad.
FIGURA 18.
VARIABLE PRINCIPAL DE SEGURIDAD
Variable principal de valoración: sangrado mayor

HR= 0,69 (95% IC: 0,60-0,80); p<0,001
100
4
Warfarina
80 3
2
60 Apixabán
1
40
0
20 0 6 12 18 24 30
0
0 6 12 18 24 30
Meses
Nº en riesgo
Apixabán 9088 8103 7564 5365 3048 1515
Warfarina 9052 7910 7335 5196 2956 1491
Tras la publicación del estudio pivotal ARISTOTLE se han publicado muchos subanálisis.
Algunos de los más atractivos son los que demuestran que los pacientes con mayor ries-
go hemorrágico (HAS-BLED elevado) son los que más se benefician de apixabán por-
que tienen la mayor reducción (relativa y absoluta) de hemorragia intracraneal. Por
otro lado, los pacientes con un CHADS2 elevado también se benefician especialmente de
apixabán. El beneficio de apixabán también se mantiene en pacientes con antecedentes
de hemorragia, en los que los resultados respecto warfarina son muy similares a los de
la población general del estudio. También se ha observado que las mujeres tienen un
riesgo similar de AVC o embolia sistémica que los hombres, pero con un menor riesgo
de mortalidad y hemorragias clínicamente menos relevantes que ellos. Los beneficios
observados con apixabán fueron similares para ambos sexos.
Se ha valorado la incidencia y manejo de las hemorragias mayores en ARISTOTLE. En ge-

neral se asociaron a peor pronóstico, mayor riesgo de muerte, de AVC isquémico, de IAM,
sobretodo tras una hemorragia intracraneal. El riesgo fue similar, independientemente del
grupo de tratamiento, lo que subraya la relevancia de una buena prevención de las hemo-
rragias. Por otro lado, también pone de manifiesto que warfarina, a pesar de poder revertir
su efecto con vitamina K (al menos desde una perspectiva teórica), no mejora el pronóstico.
Un interesante subestudio ha valorado la influencia que tiene amiodarona sobre el manejo

de la anticoagulación. Amiodarona es un fármaco que se utiliza con cierta frecuencia en
pacientes con FA. Se observó que amiodarona se asociaba con un incremento del riesgo de
AVC y embolia sistémica, así como con riesgo de menor tiempo en rango terapéutico en el
grupo warfarina, mientras que no influyó en los resultados en el grupo apixabán.
Respecto a la caracterización de las hemorragias y su pronóstico, se observó que apixabán

se asoció con menos hemorragias intracraneales, menos hemorragias extracraneales y
una reducción del 50% en las complicaciones fatales a 30 días tras una hemorragia mayor.
El subestudio de pacientes con edad avanzada mostró resultados similares respecto a la

reducción del riesgo absoluto y relativo en los pacientes tratados con apixabán. La principal
diferencia es que al tener un mayor riesgo absoluto de nuevos episodios y de hemorragias,
a la misma reducción del riesgo relativo se asocia una mayor reducción del riesgo absoluto.
Algo similar se observó en el grupo de pacientes con cardiopatía isquémica de base. Apixa-
bán redujo el riesgo relativo de forma similar que en otras poblaciones. Sin embargo, al
tener mayor riesgo absoluto, la reducción del riesgo también fue mayor.
Apixabán se asoció con menos hemorragias

intracraneales, menos hemorragias extracraneales y
una reducción del 50% en las complicaciones fatales a
30 días tras una hemorragia mayor
El subestudio de cardioversión incluyó 743 cardioversiones en 540 pacientes. Se observó
que el riesgo de episodios cardiovasculares fue similar en ambos grupos de tratamiento.
Lo que no se incluye en las conclusiones principales del estudio es que un porcentaje signi-
ficativo de las cardioversiones no se debieron suspender/retrasar en los pacientes tratados
con apixabán, mientras que en el grupo warfarina esta situación fue más frecuente.
El uso de AAS tampoco modificó los resultados entre ambos grupos, manteniéndose el be-
neficio de apixabán, así como tampoco al tipo y duración de FA o presencia de insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección conservada o deprimida, o con presencia de insuficiencia
renal o no (de hecho, se observó un mayor beneficio en los pacientes con la función renal
más deprimida, básicamente por una mayor reducción del riesgo hemorrágico).
Conclusiones
Los resultados que se han obtenido con apixabán en fibrilación auricular son muy consistentes:
• Se reduce la incidencia de nuevos episodios isquémicos.
• Se reduce mortalidad.
• Las tasas de hemorragias mayores son menos frecuentes que con warfarina.
Además, en los múltiples subestudios publicados posteriormente se reproducen los resul-

tados en prácticamente todas las variables analizadas.
Respecto otras patologías, los resultados son diferentes:
• En síndrome coronario agudo tratado con AAS o con doble antiagregación (AAS y clopido-
grel), se ha observado que se produce un incremento hemorrágico sin que disminuyan los
nuevos episodios isquémicos.
• En la prevención de la trombosis venosa profunda en patologías quirúrgicas (cirugía or-

topédica y traumatológica) ha demostrado beneficio respecto enoxaparina, mientras que en
la misma profilaxis pero en patologías médicas no lo ha demostrado.
• Edoxabán
Edoxabán es un anticoagulante oral de toma única que inhibe de forma selectiva el factor
Xa de una forma dependiente de su concentración.
La idea del capítulo es revisar el desarrollo del fármaco y los estudios aleatorizados que los
sustentan y que lo han llevado a la aprobación para su uso clínico tanto en la prevención del
ictus en pacientes portadores de fibrilación auricular no valvular como en el tratamiento del
tromboembolismo venoso sintomático.
En concreto analizaremos el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, con 21 105 participantes y una
puntuación de riesgo medio CHADS2 de 2,8 que comparó una dosis de edoxabán 60 mg día
(régimen de dosis alta) y de edoxabán 30 mg (régimen de dosis baja) con una dosis de war-
farina ajustada con un INR 2-3 demostrando que los dos regímenes de tratamiento no eran
inferiores a la warfarina en la prevención del ictus y del embolismo arterial sistémico en los
pacientes que presentaban FANV.
Como hallazgo muy importante: ambos regímenes de tratamiento redujeron de forma signi-
ficativa el riesgo de ictus hemorrágico, de mortalidad cardiovascular, de hemorragia mayor y
de hemorragia intracraneal.
El ensayo Hokusai-VTE, con 8292 participantes en pacientes con ETV sintomático con un
tratamiento flexible de 3 a 12 meses de duración, demostró que, después de un tratamiento
inicial con heparina, edoxabán 60 mg/24 horas en una sola dosis fue no inferior a warfarina
ajustada a un INR 2-3 para la prevención del ETV recurrente, demostrando una mayor segu-
ridad en relación a una disminución de los eventos hemorrágicos.
Ambos estudios aleatorizaron pacientes similares a los que se presentan en práctica clínica
de moderado-alto riesgo tromboembólico y ajustaron la dosis (mitad) a la entrada en el es-
tudio o durante el seguimiento y trataron de alcanzar el mejor ajuste posible del INR en los
pacientes.
En la actualidad está en marcha el estudio ENSURE-AF, edoxabán vs. warfarina en pa-

cientes que van a ser sometidos a cardioversión por fibrilación auricular con el propósito de
comparar edoxabán, con warfarina y enoxaparina y comprobar su efectividad y seguridad en
la prevención del ictus y otras complicaciones en sujetos con FANV a los que se indica cardio-
versión eléctrica, esperándose reclutar en torno a 2200 pacientes.
Farmacocinética
Los estudios farmacocinéticos demuestran que tiene un perfil consistente y predecible. En

individuos sanos, el perfil farmacocinético se relaciona con la dosis.
Se absorbe de forma rápida y alcanza una concentración pico en plasma en 1-2 horas, con
un pico de actividad anti factor Xa de 1 hora y media después de la administración oral, per-
maneciendo por encima de los niveles basales más de 24 horas1,2. Presenta una vida media
de 10-14 horas. La biodisponibilidad es del 62% en individuos normales. Edoxabán se une a
proteínas plasmáticas en un 55%3 (Figura 19).
Los alimentos no interfieren en la absorción, concentración máxima, vida media o actividad

anti factor Xa, al igual que la raza o el género4,5.
Edoxabán se biotransforma en varios metabolitos, el más abundante se forma por hidrólisis6.

La mayor parte de la dosis de edoxabán se excreta en 24 horas, el 70% se excreta sin cambios.
Se elimina por heces y orina, aproximadamente, un 35% se elimina vía renal.
FIGURA 19.
FARMACOCINÉTICA EDOXABÁNa
Inhibidor oral directo del factor Xaa,b
Sitio de ~62% biodisponibilidad orala

unión a
Rápido comienzo de accióna,c
arilo
~35% de la sustancia administrada y 50% de la
absorbida es excretada por riñón
Vida media eliminación: 8 a 10 horas
No interferencia con alimentos

Bolsillo S1 Sustrato del transportador de la glicoproteína Pd
Metabolismo <4%d
a. Ogata K, et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–753; b. Nutescu et al. J Thromb
Thrombolysis 2011;31:326-343; c. Matsushima et al. Poster presented at: AAPS An-
nual Meeting 2011; October 25, 2011; d. Ansell. Thromb Haemost 2012;107:1009-1011
Una pequeña proporción, en torno a un 4%, se metaboliza a través del citocromo P450 y el
transporte intestinal está mediado por la glicoproteína P7. La interacción potencial entre los
inhibidores de la glicoproteína P y edoxabán han sido bien caracterizadas:
• Quinidina incrementa la exposición a edoxabán en un 76,7%.
• Verapamilo la incrementa en un 52,7%.
• Dronedarona la incrementa en un 84,5%.
La administración conjunta obligaría a reducir la dosis de edoxabán, aunque en la práctica

clínica no es necesario reducir la dosis ni con quinidina ni con verapamilo de acuerdo a la fi-
cha técnica aprobada por la EMA.
• Amiodarona aumenta en un 39,8% la exposición a edoxabán lo que permite utilizarla de

forma conjunta sin modificar la dosis.
• Algunos macrólidos (eritromicina, azitromicina y claritromicina), los antifúngicos azólicos

(ketoconazol, itraconazol) y algunos inhibidores potentes de gp-P (p. ej, ritonavir), incre-
mentan las concentraciones plasmáticas de edoxabán en el estado estable lo que contrain-
dica su utilización con el mismo8.
La utilización con AAS a dosis de 325 mg aumenta la exposición a edoxabán en un 30%9,

mientras que la dosis de 100 mg no influye en su farmacocinética; por ello, en los ensayos en
fase III, la dosis de AAS está limitada a 100 mg.
Farmacodinámica
Edoxabán produce un cambio sustancial en el tiempo de protrombina, INR, actividad anti fac-
tor X y tiempo parcial de tromboplastina activado, de una manera concentración dependiente10.
Por otra parte, edoxabán inhibe la generación de trombina más allá de las 24 horas2. Una dosis
supraterapéutica de edoxabán de 90 o 180 mg, no alargó el intervalo QT corregido (QTc) frente a
placebo en sujetos voluntarios sanos por lo que no presenta un perfil potencialmente arritmo-
génico ya que las dosis empleadas en el tratamiento están entre 30 y 60 mg/día11.
Edoxabán realizó los programas más extensos
de fase II de todos los anticoagulantes
inhibidores directos
Ensayos clínicos
Estudios Fase I
Fundamentalmente, han sido estudios de ensayo de dosis en voluntarios sanos. En un estudio se

valoró la seguridad de dosis única de edoxabán desde 10 a 150 mg día y dosis múltiples de 90-120
mg así como dosis de 60 mg dos veces al día. Todas las dosis probadas fueron bien toleradas y no
hubo incremento de efectos adversos1.
Después de dosis únicas de edoxabán se reportaron efectos adversos en el 17,4% de los sujetos
frente a un 9,5% en el grupo placebo. No hubo efectos adversos graves y el 76,7% los efectos fueron
leves. Sucedió prácticamente lo mismo con las dosis múltiples que produjeron un 77% de efectos
adversos leves.
El tratamiento con edoxabán producía un incremento del INR que alcanzaba un valor máximo
de 3,5 y era reversible en 24-36 horas.
Estudios Fase II
• Prevención del ictus en fibrilación auricular no valvular.
Edoxabán realizó los programas más extensos de fase II de todos los anticoagulantes inhibidores
directos.
Un estudio multinacional de búsqueda de dosis con 1146 pacientes, de 12 semanas de duración

con grupos paralelos, aleatorizó de forma doble ciego, edoxabán 30 mg/día, 60 mg/día, 30 mg dos
veces al día, 60 mg dos veces al día y una dosis en abierto de warfarina ajustada por el INR 2-3.
La incidencia de hemorragias mayores no clínicamente relevantes fue significativamente
mayor en el grupo tratado con edoxabán 60 mg dos veces al día (10,6%), p=0,002 y 30 mg
(7,8%), p=0,029; comparado con el grupo de warfarina (3,2%). Sin embargo, no hubo diferen-
cias significativas entre las dosis de 30 y 60 mg una vez al día frente a warfarina12. Además, las
concentraciones valle (Cmín) estuvieron más relacionadas con la hemorragia que las Cmáx
(Figura 20). Las altas concentraciones valle alcanzadas con dos dosis frente a una pue-
den explicar la mayor incidencia de hemorragia con la administración de dos dosis diarias.
FIGURA 20.
INCIDENCIA DE HEMORRAGIAS MAYORES EN TRATAMIENTO CON EDOXABÁN
A Cmaxss AUC Cminss

300
4000
150 150
200 3000
100
ng. h/ml
ng/ml
ng/ml
150
2000
100
50
50 1000
0 0
30 60 30 60 30 60 30 60 30 60 30 60
QD QD BID BID QD QD BID BID QD QD BID BID
B
Edoxabán (mg) p=0,002 vs. warfarina
12
Incidencia de hemorragia mayor y NMCR (%)
10,6
10 p=0,029 vs. warfarina
7,8
8
p=NS vs. warfarina

6
p=NS vs. warfarina
3,8
4
3,2 3,0
0
Warfarina Edoxabán 30 mg Edoxabán 60 mg Edoxabán 30 mg Edoxabán 60 mg
QD QD BID BID
A. Cmaxss: Concentraciones máxima en estado estable; AUC: área bajo la curva de concentración; Cminss: concentración mínima en
estado estable de diferentes dosis de edoxabán. QD: una vez al día BID: dos veces día.
B.NMCR: mayor no clínicamente relevante; NS: No significativo.
En pacientes asiáticos, edoxabán, 60 mg y 30 mg administrados una vez al día, se asoció a
una frecuencia similar de hemorragias mayores y menores que warfarina. En ambas dosis
la incidencia de hemorragia fue mayor en los que tenían un peso corporal inferior a 60 kg13.
Para el estudio de la farmacocinética, previo al inicio de los estudios en fase III, se realizó un
análisis conjunto de los estudios en fase I y II con el fin de identificar los factores que pudie-
ran influir y los posibles biomarcadores que tuvieran relación con el riesgo de hemorragia y
fueran de ayuda para elegir la dosis adecuada del fármaco para los estudios de fase III.
Se incluyeron los datos de un total de 15 estudios clínicos con un total de 1281 sujetos, 494
voluntarios sanos y 787 pacientes con fibrilación auricular no valvular14. Los análisis mos-
traron un efecto, estadísticamente significativo, del aclaramiento de creatinina del paciente
en el aclaramiento sistémico de edoxabán, siendo este el factor más significativo que influía
en la disposición de edoxabán.
El peso corporal y el estatus de la fibrilación auricular tenían un efecto significativo en el

volumen aparente del compartimento central. La utilización concomitante de inhibidores
de la gp-P tenía un efecto significativo en el aclaramiento de edoxabán y aumentaba la bio-
disponibilidad del mismo.
Cuando la exposición a inhibidores de la gp-P se realiza en pacientes con función renal

moderadamente alterada, los niveles de edoxabán podían alcanzar el triple en el estado
estable comparado con pacientes con la función renal normal de pacientes que no tomaban
inhibidores de gp-P.
En base a cifras de hemorragia similares a warfarina con dosis de 30 y 60 mg de edoxabán,

se eligieron estas dosis para el estudio pivotal en fase III, el estudio ENGAGE AF-TIMI 48,
en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
Teniendo en cuenta los mencionados análisis, se decidió reducir la dosis en un 50%, en pa-
cientes que tuvieran una disminución del aclaramiento de creatinina (30-50 ml/min) o que
tomaran un inhibidor potente de gp-P.
• Prevención del tromboembolismo venoso después de la cirugía ortopédica
Se recomienda que los pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla reciban un mínimo
de 10-14 días de tratamiento antitrombótico porque son individuos de alto riesgo de ETV. El
tratamiento puede reducir el riesgo de trombosis venosa profunda en un 50-60% y el riesgo
de embolia pulmonar en torno a un 66%15.
- Edoxabán fue estudiado en EE.UU.16 en la prevención de la ETV en 903 pacientes some-

tidos a cirugía de la cadera. El estudio fue controlado y aleatorizado y utilizó diferentes
dosis de edoxabán de 15, 30, 60 y 90 mg/día o dalteparina una vez al día con una dosis
inicial de 2500 unidades seguido de 5000 unidades comenzando el tratamiento 6-8 horas
después de la intervención y continuándolo durante 7-10 días.
La incidencia de ETV fue 28,1; 21,2; 15,2 y 10,6%, en pacientes que recibieron edoxabán
a las dosis de 15, 30, 60 y 90 mg respectivamente, comparado con una cifra del 43,8% en
el grupo tratado con dalteparina p=0,005.
Hubo una eficacia significativamente mayor con todas las dosis de edoxabán para la ETV
y unas cifras de hemorragia comparables en todos los grupos tratados con edoxabán y
dalteparina.
- En relación a la cirugía de la rodilla un estudio17 de búsqueda de dosis en población ja-

ponesa, aleatorizado y controlado con 523 pacientes, comparó edoxabán 5, 15, 30, 60 mg
una vez al día durante 11-14 días después de la cirugía frente a placebo.
En este estudio no se utilizó heparina de bajo peso molecular o fondaparinux durante el

tratamiento, puesto que no estaban aprobados en Japón al inicio del mismo.
Edoxabán redujo de una forma dosis dependiente la incidencia de ETV en concreto 29,5;
26,1; 12,5 y 9,1% en los grupos de 5, 15, 30 y 60 mg de edoxabán, respectivamente, com-
parado con 48,3% en el grupo placebo (p<0,001) para todas las dosis de edoxabán vs.
placebo. No hubo diferencias significativas en las cifras de hemorragia mayor o menor.
De esta forma los estudios en fase II demostraron que edoxabán es seguro y eficaz en la
prevención del ETV después de la cirugía ortopédica de cardera o rodilla y similar a los
estudios de fase III en este campo se programaron con la dosis de 30 mg de edoxabán una
vez al día.
• Pacientes con alteración de la función renal
- En un estudio abierto, de 8 semanas de duración en 96 pacientes con FANV y afectación

de la función renal, se compararon 15 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con
alteración severa de la función renal con edoxabán 30, 60 mg, una vez al día, con alte-
ración leve de la función renal o normal. Los eventos hemorrágicos fueron similares en
cada grupo y no hubo hemorragias mayores en ninguno de los grupos de tratamiento.
La dosis que parece adecuada de forma preliminar en pacientes con severa alteración
de la función renal es la de 15 mg una vez al día.18
- Un estudio similar realizado en población japonesa con alteración severa de la función

renal en 80 pacientes sometidos a cirugía ortopédica, comparó 15 mg de edoxabán una
vez al día con 30 mg de edoxabán en pacientes con alteración de la función renal leve y
fondaparinux 1,5 mg en pacientes con alteración severa de la función renal. Al séptimo
día, las concentraciones plasmáticas de edoxabán estaban solapadas entre los que te-
nían alteración severa o ligera de la función renal y que recibían 15 o 30 mg del fármaco,
respectivamente.
De nuevo, el estudio sugería que en pacientes con alteración severa de la función renal
la dosis a probar en estudios de fase III sería la de 15 mg de edoxabán.
La hemodiálisis tiene un efecto mínimo en el aclaramiento de edoxabán, de modo que

no es un método efectivo para reducir los niveles de edoxabán.
Ensayos en Fase III
• Edoxabán en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Estudio ENGAGE AF-TIMI 48
El estudio ENGAGE AF-TIMI 4819 es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, que com-
paró dos regímenes diarios de edoxabán frente a warfarina en 21 105 pacientes con FAVN
de moderado a alto riesgo, con una mediana de seguimiento de 2,8 años (Figura 21).
Las dosis utilizadas de edoxabán fueron 30 o 60 mg, en administración única diaria, ya

que en estudios previos dicha dosificación fue más segura que dos tomas diarias.
FIGURA 21.
DISEÑO DEL ESTUDIO ENGAGE-TIMI 4819
PACIENTES
Fibrilación auricular últimos 12 meses N=21 105
Anticoagulantes orales planeados
CHADS2 ≥2
ALEATORIZACIÓN
La aleatorización 1:1:1 se estratifica por CHADS2 2-3 frente a 4-6 y la necesidad
de reducción de la dosis de edoxabán
Warfarina Edoxabán Edoxabán

(INR 2,0-3,0) 60 mg QD 30 mg QD
Duración mediana del seguimiento de 2,8 años
Construido de Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.

QD: una vez al día; INR: cociente normalizado internacional.
En pacientes con bajo peso, insuficiencia renal moderada o severa o con uso conco-
mitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P, la dosis de edoxabán se debía
reducir en un 50%. Los pacientes debían tener, además, una FA documentada en los 12
meses anteriores y una puntuación de riesgo CHADS2 igual o superior a 2. Se excluyeron
pacientes con insuficiencia renal grave (FG <30 ml/min), alto riesgo de sangrado, uso de
doble terapia antiagregante, estenosis mitral moderada o severa y síndrome coronario
agudo, ACV o revascularización coronaria en los 30 días anteriores entre otros.
Cada régimen de edoxabán (30 o 60 mg) se testó para no-inferioridad con warfarina
durante el periodo de tratamiento (aleatorización 1:1:1). En cada grupo de edoxabán, la
dosis podía ser reducida a la mitad durante el estudio en caso de disminución del filtrado
glomerular a 30-50 ml/min, reducción del peso a 60 kg o menos o toma de verapamilo,
dronedarona o quinidina. El objetivo principal fue el ictus o embolismo sistémico. El prin-
cipal criterio de seguridad fue el sangrado mayor.
Las características de los pacientes se exponen en la Figura 22 y en la Tabla 19.
FIGURA 22.
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES19
Diagrama de flujo de pacientes
21 105 aleatorizados
Warfarina Edoxabán 60 mg Edoxabán 30 mg

(n=7036; ITT) (n=7035; ITT) (n=7034;ITT)
N=24 no recibieron N=23 no recibieron N=23 no recibieron

fármaco de estudio fármaco de estudio fármaco de estudio
7012 incluidos en mITT y 7012 incluidos en mITT y 7002 incluidos en mITT y

análisis de seguridad análisis de seguridad análisis de seguridad
6157 incluidos 6228 incluidos 6250 incluidos

completaron la visita final completaron la visita final completaron la visita final
879 no completaron la 807 no completaron la 783 no completaron la

visita final: visita final: visita final:
- 811 muertes - 746 muertes - 720 muertes
- 68 retiradas del - 61 retiradas del - 62 retiradas del
consentimiento consentimiento consentimiento
- 0 pérdidas del - 0 pérdidas del - 1 pérdidas del
seguimiento seguimiento seguimiento
Construido de Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.
ITT: población por intención de tratar
TABLA 19.
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES19
Características basales
Warfarina Edoxabán 60 mg Edoxabán 30 mg

Características
(n=7036) (n=7035) (n=7034)
Mediana de edad [RIC], años 72 [64-78] 72 [64-78] 72 [64-78]
Sexo femenino, n (%) 2641 (37,5) 2669 (37,9) 2730 (38,8)
Región, n (%)
Norteamérica 1562 (22,2) 1559 (22,2) 1560 (22,2)
Latinoamérica 888 (12,6) 886 (12,6) 887 (12,6)
Europa occidental 1078 (15,3) 1079 (15,3) 1079 (15,3)
Europa oriental 2381 (33,8) 2383 (33,9) 2380 (33,8)
Asia-Pacífico y Sudáfrica 1127 (16,0) 1128 (16,0) 1128 (16,0)
Fibrilación auricular paroxística, n (%) 1778 (25,3) 1753 (24,9) 1835 (26,1)
Factores de riesgo limitantes, n (%)
Edad ≥75 años 2820 (40,1) 2848 (40,5) 2806 (39,9)
Accidente cerebrovascular o AIT previo 1991 (28,3) 1976 (28,1) 2006 (28,5)
Insuficiencia cardíaca crónica 4048 (57,5) 4097 (58,2) 3979 (56,6)
Diabetes mellitus 2521 (35,8) 2559 (36,4) 2544 (36,2)
Hipertensión que requiera tratamiento 6588 (93,6) 6591 (93,7) 6575 (93,5)
CHADS2, media±DE, n (%) 2,8±1,0 2,8±1,0 2,8±1,0
2-3 5445 (77,4) 5422 (77,1) 5470 (77,8)
4-6 1591 (22,6) 1613 (22,9) 1564 (22,2)
Reducción de la dosis en la aleatorización, n (%) 1787 (25,4) 1784 (25,4) 1785 (25,4)
Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min 1361 (19,3) 1379 (19,6) 1334 (19,0)
Peso ≤60 kg 701 (10,0) 684 (9,7) 698 (9,9)
Verapamilo o quinidina 243 (3,5) 258 (3,7) 260 (3,7)
Antagonistas vitamina K previos durante ≥60 días,
4138 (58,8) 4140 (58,8) 4163 (59,2)
n (%)
Medicación en el momento de la aleatorización, n (%)
Aspirina 2092 (29,7) 2070 (29,4) 2018 (28,7)
Tienopiridina 164 (2,3) 174 (2,5) 149 (2,1)
Amiodarona 827 (11,8) 866 (12,3) 799 (11,4)
Digoxina o preparaciones digitálicas 2176 (30,9) 2078 (29,5) 2073 (29,5)
Adaptado de Giuliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.
RIC: rango intercuartílico; AIT: ataque isquémico transitorio; DE: desviación estándar.
La frecuencia anual del objetivo principal de eficacia (Figura 23) durante el tratamiento
fue 1,50% con warfarina (mediana de tiempo en rango terapéutico 68,4%) en compara-
ción con 1,18% con altas dosis de edoxabán (HR frente a warfarina: 0,79; IC 97,5%: 0,63-
0,99; p≤0,001 para no-inferioridad y p= 0,02 para superioridad) y 1,61% con bajas dosis
de edoxabán (HR=1,07; IC 97,5%: 0,87-1,31; p= 0,005 para no inferioridad y p = 0,44 para
superioridad). En el análisis pre-especificado de superioridad que se realizó por inten-
ción de tratar (ITT), la tasa anualizada del objetivo final primario fue 1,80% en el grupo
de warfarina, en comparación con 1,57% en grupo de alta dosis de edoxabán (HR frente
a la warfarina: 0,87; IC 97,5%: 0,73-1,04, p= 0,08) y de 2,04% en el grupo de dosis baja de
edoxabán (HR frente a la warfarina: 1,13; IC 97,5%: 0,96-1,34; p= 0,10).
FIGURA 23.
OBJETIVO PRIMARIO DE EFICACIA: ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO19
HR e IC 97,5%:
100
Dosis alta de Edoxabán vs. warfarina: 0,87 (0,73-1,04); p=0,08
Dosis baja de Edoxabán vs. warfarina: 1,13 (0,96-1,34); p=0,10
90
80 8
Dosis baja edoxabán
70 6
60 4 Warfarina
Dosis alta edoxabán
50 2
40
0
30 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
20
10
0
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
Años
Nº en riesgo
Warfarina 7036 6798 6615 6406 6225 4593 2333 536
Alta dosis
7035 6816 6650 6480 6283 4659 2401 551
edoxabán
Baja dosis
7034 6815 6631 6461 6277 4608 2358 534
edoxabán
En relación con el objetivo primario de seguridad, la incidencia anual de hemorragia
(Figura 24) mayor fue 3,43% con warfarina vs. 2,75% con altas dosis de edoxabán (hazard
ratio, 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,91; p <0,001) y 1,61% con bajas dosis de edoxabán (hazard
ratio, 0,47; IC 5%, 0,41 a 0,55; p <0,001). Las correspondientes frecuencias anuales de
mortalidad por causas cardiovasculares fueron 3,17% con warfarina versus 2,74% grupo
de alta dosis (hazard ratio, 0,86; IC 95%, 0,77 a 0,97; p = 0,01), y 2,71% grupo de baja dosis
(hazard ratio 0,85; IC 95%, 0,76 a 0,96; p = 0,008), y las correspondientes frecuencias del
objetivo secundario (compuesto de ictus, embolia sistémica o muerte de causa cardio-
vascular) fueron 4,43% versus 3,85% (hazard ratio, 0,87; IC 95%, 0,78 a 0,96; p = 0,005), y
4,23% (hazard ratio, 0,95; IC 95%, 0,86 a 1,05; p = 0,32) con warfarina vs régimen de alta
dosis y baja dosis respectivamente.
FIGURA 24.
OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD. HEMORRAGIAS MAYORES19
HR e IC 95%:
100
Dosis alta de Edoxabán vs. warfarina: 0,80 (0,71-0,91); p<0,001
Dosis baja de Edoxabán vs. warfarina: 0,47 (0,41-0,55); p<0,001
90
12
80 Warfarina
10
70
8
Dosis alta edoxabán
60 6
50 4 Dosis baja edoxabán

2
40
0
30 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
20
10
0
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
Años
Nº en riesgo
Warfarina 7012 6116 5630 5278 4941 3446 1687 370
Alta dosis
7012 6039 5594 5232 4910 3471 1706 345
edoxabán
Baja dosis
7002 6218 5791 5437 5110 3635 1793 386
edoxabán
Con relación a la hemorragia intracraneal tanto la estrategia de 60 mg (0,39%) como la
estrategia de 30 mg (0,26%), tuvieron menores cifras de hemorragia que la warfarina
(0,85%; p<0,001). Asimismo, la estrategia de 30 mg produjo significativamente menos
hemorragia gastrointestinal que la warfarina (1,23%; p<0,001). Los pacientes con dosis
de 30 mg tuvieron una incidencia de hemorragia mayor significativamente más baja que
los que emplearon 60 mg. Ambas estrategias de tratamiento tuvieron similar frecuencia
de efectos adversos relacionados con el fármaco comparado con warfarina. No hubo
diferencias tampoco en la seguridad hepática, daño hepatocelular o colestasis entre
edoxabán y warfarina.
De forma global los resultados de eficacia y seguridad con edoxabán en el ensayos EN-
GAGE AF-TIMI 48:
- Mostraron la no inferioridad de edoxabán frente a warfarina (TRT 68,4%) en pacientes

con FANV.
- Se asociaron a un significativo menor riesgo de hemorragia o muerte de causa cardio-

vascular.
• SubanáIisis pre-espeficados del ENGAGE AF-TIMI 48
- Un análisis secundario de los eventos cerebrovasculares con edoxabán comparado con

warfarina mostró que mientras el régimen de dosis alta de edoxabán se asoció con tasas
más bajas de ictus en los pacientes que estaban en tratamiento (HR=0,80; IC 95%: 0,65-
0,98), el régimen de dosis baja de edoxabán mostró tasas similares (HR=1,10; IC 95%:
0,91-1,32). Ambos regímenes de edoxabán redujeron significativamente el ictus hemo-
rrágico y otros subtipos de sangrado intracraneal20.
- Otro análisis secundario mostró que los pacientes que tenían antecedentes de ictus
isquémico o ataque isquémico transitorio tenían una predisposición más alta a sufrir
isquemia cerebral recurrente y hemorragia intracraneal. En esos pacientes, los dos
regímenes de edoxabán redujeron significativamente los eventos hemorrágicos cere-
brovasculares21.
- En otro subanáIisis, la eficacia y seguridad de edoxabán comparada con una warfarina

bien controlada fueron consistentes independientemente de la edad22. En este análisis
los pacientes se estratificaron en 3 grupos pre-especificados: <65 años (n=5497), 65 a 74
años (n=7134), y ≥75 años (n=8474). Entre los pacientes más ancianos hubo más muje-
res, tenían peso corporal más bajo y un aclaramiento de creatinina más reducido, lo que
llevó a tasas más altas de reducción de la dosis de edoxabán (10%; 18% y 41% para los
3 grupos de edad, p<0,001). Las tasas de eventos de ictus y embolismo sistémico (1,1%;
1,8% y 2,3%) y sangrado mayor (1,8%; 3,3% y 4,8%) se incrementaron con warfarina a lo
largo de los grupos de edad (p interacción <0,001 para ambos). No hubo interacción entre
los grupos por edad y el tratamiento aleatorizado en cuanto a los resultados de eficacia y
seguridad. En los pacientes mayores (≥75 años), las tasas de ictus/embolismo sistémico
fueron similares con edoxabán versus warfarina (HR=0,83 [0,66–1,04]), mientras que el
sangrado mayor se redujo significativamente con edoxabán (HR= 0,83 [0,70–0,99]). Es de
destacar que la diferencia en números absolutos del sangrado mayor (-82 eventos/10
000 pacientes-año) y de la hemorragia intracraneal (-73 eventos/10 000 pacientes-año)
estuvieron en favor de edoxabán sobre warfarina en los pacientes más añosos22.
- En otro subanáIisis se analizaron los pacientes con FANV que recibieron simultánea-
mente tratamiento antiplaquetario y anticoagulante23. Esto se asoció con un riesgo signi-
ficativamente más alto de sangrado. Sin embargo, independientemente del tratamiento
concomitante antiplaquetario, los dos regímenes de edoxabán redujeron significativa-
mente el sangrado comparados con una warfarina bien controlada23.
- En otro subanáIisis pre-especificado se estudió las posibles razones que llevaron a que
edoxabán comparado con warfarina, redujera significativamente la mortalidad cardio-
vascular24. Las causas de muerte en la población por intención de tratar se clasificaron
como cardiovasculares (incluyendo el sangrado mortal y el ictus isquémico) debidas a
malignidad o no cardiovasculares/no debidas a malignidad. Las muertes también fueron
adjudicadas como debidas directamente a sangrado (p. ej. mortal), sangrado que contri-
buye o no a la muerte. Hubo un total de 839 muertes (4,35%/año) en el brazo de warfa-
rina comparado con 773 (3,99%/año; p=0,08) con el régimen de dosis alta de edoxabán y
737 (3,80%/año; p=0,006) con el régimen de dosis baja de edoxabán. No hubo diferencias
significativas entre ninguna de las 3 causas más comunes de mortalidad cardiovascular
(muerte cardiaca súbita, insuficiencia cardiaca, ictus isquémico), mortalidad por causas
malignas y otras muertes no cardiovasculares. Hubo 124 sangrados mortales, 65 con
warfarina y significativamente menos con el régimen de dosis alta (n=35; p=0,003) y el
de dosis baja (n=24, p< 0,001). Hubo 101 eventos de sangrado con warfarina que fueron
mortales o que contribuyeron a la muerte. Hubo significativamente menos con el régi-
men de dosis alta (n=59; p=0,001) y dosis baja (n=54; p< 0,001). Así, edoxabán reduce la
mortalidad tanto de forma directa (menos sangrado mortal) como de forma indirecta
(menos complicaciones relacionadas con el sangrado y con las interrupciones del trata-
miento después de sangrados no mortales).
- El siguiente subanáIisis correlacionó la dosis de edoxabán, la concentración en plasma y
la actividad anti factor Xa y comparó los resultados de eficacia y seguridad con respecto
a warfarina estratificados por la necesidad de reducción de dosis25. Los pacientes que
tenían criterios para reducción de dosis en el momento de la aleatorización (n=5356) tu-
vieron tasas más altas de ictus, sangrado y mortalidad comparados con aquellos que no
tuvieron reducción de dosis (n=15 749). El rango de dosis de edoxabán fue de 15 mg a 60
mg, resultando en un gradiente de niveles plasmáticos medios de exposición al fármaco
de 2 a 3 veces (16,0–48,5 ng/ml en 6780 pacientes con datos disponibles) y una media de
niveles de actividad anti-FXa (0,35–0,85 IU/ml en 2865 pacientes). La reducción de dosis
disminuyó la exposición media en un 29% (de 48,5 ng/ml [DS 45,8] a 34,6 ng/ml [30,9]) y
35% (de 24,5 ng/ml [DS 22,7] a 16,0 ng/ml [DS 14,5]) y la actividad media anti-FXa en un
25% (de 0,85 IU/ml [DS 0,76] a 0,64 IU/ml [DS 0,54]) y 20% (de 0,44 IU/ml [DS 0,37] a 0,35
IU/ml [DS 0,28]) en los regímenes de alta dosis y baja dosis respectivamente. A pesar de
la actividad anti-FXa más baja, la reducción de dosis preserva la eficacia de edoxabán
comparada con warfarina (eventos de ictus o embolismo sistémico: dosis alta p interac-
ción=0,85, dosis baja p interacción=0,99) y aportó seguridad aún mayor (sangrado mayor:
dosis alta p interacción=0,02, dosis baja p interacción=0,002). Estos hallazgos validan la
estrategia de ajuste de dosis de edoxabán, en base a solo factores clínicos, para prevenir
el exceso de concentraciones del fármaco y ayuda a optimizar la previsión del riesgo de
eventos isquémicos y de sangrado de forma individual.
- En otro análisis pre-especificado se estudió el impacto de la amiodarona tomada conco-

mitantemente con edoxabán26. Debido a que la amiodarona es un inhibidor de la gp-P, esto
resulta en un incremento en las concentraciones plasmáticas de edoxabán. La coadminis-
tración de amiodarona en los pacientes que tomaron el régimen de dosis baja de edoxa-
bán llevaron a unas tasas significativamente más bajas del criterio de valoración principal
de eficacia comparado con warfarina versus pacientes sin amiodarona (HR=0,60; IC 95%:
0,36-0,99 y HR=1,20; IC 95%: 1,03-1,40, respectivamente; p de interacción <0,01), pero esto
no tuvo ninguna influencia sobre las tasas de sangrado mayor. Por otro lado, en los pacien-
tes que tomaban el régimen de dosis alta de edoxabán, la coadministración de amiodarona
no afectó ni el riesgo de ictus/ES ni las tasas de sangrado mayor.
- Finalmente, se ha realizado un análisis pre-especificado de los hallazgos ecocardiográfi-

cos de la estructura y función de la aurícula izquierda, teniendo en cuenta que su remo-
delamiento es un punto clave en la patogénesis de la FA. Aunque los índices de la estruc-
tura y función de la aurícula izquierda no han sido aún tenidos en cuenta en el proceso
de decisión con respecto al manejo de la anticoagulación de rutina, estos datos aportan
información importante al respecto. La estructura y la función de la aurícula izquierda
se evaluaron en 971 pacientes reclutados para el subestudio ecocardiográfico27. Tanto el
tamaño de la aurícula izquierda como la fracción de eyección y la función contráctil se
compararon en todos los tipos de FA (paroxística, persistente y permanente) y la pun-
tuación CHADS2 para estimar el riesgo de ictus. La mayoría de pacientes con FA (55%)
tenían un agrandamiento de la aurícula izquierda y una reducción de la fracción de eyec-
ción de la aurícula izquierda (FEAI), con una relación inversa entre el tamaño de la aurí-
cula izquierda y la FEAI (R=-0,57; p<0,001). Al incrementarse la carga eléctrica de la FA
y con una puntuación CHADS2 más alta, se aumentó el tamaño de la aurícula izquierda y
disminuyó la FEAI. Además, 19% de los pacientes con FA tenían un deterioro de la FEAI
a pesar de tener una aurícula izquierda de tamaño normal; y, la disfunción contráctil de
la aurícula izquierda se presentó entre el subgrupo de pacientes con FA en ritmo sinusal
en el momento de la ecocardiografía, lo que sugiere que la evaluación de la función de
la aurícula izquierda puede ofrecer una información importante en la evaluación de los
pacientes con FA.
• Edoxabán en pacientes con FANV sometidos a cardioversión. Estudio ENSURE-AF
El estudio ENSURE-AF28 es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, abierto, de grupos

paralelos con evaluación ciega del criterio principal de eficacia que comparó dos regímenes
diarios de edoxabán frente a enoxaparina-warfarina en 1199 pacientes con fibrilación auricu-
lar no valvular, con un seguimiento de 58 días. La dosis utilizada de edoxabán fue 60 mg de
administración única diaria. En pacientes con bajo peso, insuficiencia renal moderada o se-
vera (aclaramiento de creatinina entre 15-50 ml/min) o con uso concomitante de inhibidores
potentes de la glicoproteína P (excepto amiodarona), la dosis de edoxabán se debía reducir en
un 50%. Los pacientes debían tener FA documentada de más de 48 horas y menos de 12 me-
ses de evolución en los que estaba planeado hacer una cardioversión (CV) eléctrica y recibir
terapia anticoagulante.
Los pacientes se estratificaron por los siguientes criterios: método de cardioversión (guia-
do por una ecocardiografía transesofágica (ETE) o no guiado por ETE), según determinación
del investigador; experiencia previa de tratamiento con anticoagulantes en el momento de
la aleatorización y, dosis de edoxabán (60 mg una vez al día o reducida a 30 mg una vez al
día). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a dos grupos de tratamiento den-
tro de cada estrategia y la selección se gestionó buscando un equilibrio de asignación de
tratamiento dentro de cada estrategia (CV con ETE previa y CV sin ETE previa).
En la estrategia sin ETE previa, en el momento de la aleatorización (día 21) los pacientes
comenzaron el tratamiento con edoxabán o warfarina, con o sin enoxaparina. Todos los pa-
cientes fueron sometidos a cardioversión el día 0; que tuvo lugar como mínimo a los 21 días
del inicio del tratamiento con el fármaco en estudio asignado o en los tres días siguientes.
Los pacientes transferidos de otro anticoagulante a edoxabán debían seguir el algoritmo de
transición definido para el estudio: los pacientes en tratamiento con antivitamina K debían
interrumpirlo e iniciar el tratamiento con edoxabán cuando el INR era ≤2,5; los pacientes
en tratamiento con NACO o anticoagulantes parenterales debían iniciar el tratamiento con
edoxabán cuando fuera necesario recibir la siguiente dosis de NACO/anticoagulantes pa-
renterales (en caso de tratamiento con heparina no fraccionada, debía recibirse edoxabán
4 horas después de la última dosis de HNF). Tras la cardioversión eléctrica, el tratamiento
del estudio continuó hasta el día 28 después del procedimiento. Se realizó un seguimiento
de seguridad de todos los pacientes durante los 30 días siguientes a la finalización del tra-
tamiento con warfarina o edoxabán (día 58).
En la estrategia con ETE previa, en el momento de la asignación aleatoria (día –3) los pa-
cientes comenzaron el tratamiento con edoxabán o warfarina, con o sin enoxaparina. La
ETE y la CV podían realizarse el mismo día de la asignación aleatoria. La cardioversión no
podía realizarse más de tres días después de la asignación aleatoria. Los pacientes trans-
feridos de otro anticoagulante a edoxabán debían seguir el algoritmo de transición defini-
do para el estudio: los pacientes en tratamiento con AVK debían interrumpirlo e iniciar el
tratamiento con edoxabán cuando el INR era ≤2,5. Los pacientes en tratamiento con NACO
o anticoagulantes parenterales debían iniciar el tratamiento con edoxabán cuando fuera
necesario recibir la siguiente dosis de NACO/anticoagulantes parenterales (en caso de tra-
tamiento con HNF, debía recibirse el edoxabán 4 horas después de la última dosis de HNF).
Tras la cardioversión eléctrica, el tratamiento del estudio continuó hasta el día 28 después
del procedimiento. Se realizó un seguimiento de seguridad de todos los pacientes durante
los 30 días siguientes a la finalización del tratamiento con warfarina o edoxabán (día 58). El
criterio de valoración principal de eficacia fue el compuesto de ictus, embolismo sistémico,
infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular y se analizó en la población ITT (todos los
pacientes asignados aleatoriamente) durante el periodo global. El criterio de valoración
principal de seguridad fue el compuesto de sangrado mayor y no mayor clínicamente re-
levante (NMCR). La población para el análisis de seguridad fueron todos los pacientes que
recibieron ≥1 dosis del fármaco en estudio durante el periodo de tratamiento. El criterio de
valoración secundario fue el beneficio clínico neto compuesto de ictus, ES, IM, mortalidad
CV y sangrado mayor en la población ITT. El tiempo medio entre asignación aleatoria y car-
dioversión fue el mismo en los dos grupos de tratamiento (estrato con ETE previa: 2 días en
ambos grupos, estrato sin ETE: 23 días en ambos grupos). Casi todos los pacientes (99,9%)
asignados aleatoriamente a edoxabán cumplieron el tratamiento del estudio tal como se
determinó por el recuento de comprimidos. En el estudio ENSURE-AF solo hubo un pa-
ciente al que no se le realizó el seguimiento (participaron 2199 pacientes). Los motivos para
no completar el tratamiento fueron: eventos adversos grupo edoxabán 24 (2,2%), warfarina 22
(2,0%); muertes grupo edoxabán 1 (0,1%), warfarina 2 (0,2%); INR no estabilizado (<2,0) edoxa-
bán 0 warfarina 21 (1,9%); decisión facultativa: edoxabán 10 (0,9%), warfarina 9 (0,8%); retirado
por el paciente: edoxabán 10 (0,9%), warfarina 24 (2,2%); otros: edoxabán 21 (1,9%), warfarina 35
(3,2%). Motivos para no completar el estudio: por pérdida del seguimiento edoxabán 0, warfari-
na 1 (0,1%); eventos adversos: edoxabán 7 (0,6%), warfarina 6 (0,5%); muerte: edoxabán 1 (0,1%)
warfarina 6 (0,5%); decisión facultativa: edoxabán 5 (0,5%), warfarina 10 (0,9%); incumplimiento
del protocolo: edoxabán 10 (0,9%) warfarina 9 (0,8%); retirada del consentimiento: edoxabán 17
(1,6%), warfarina 29 (2,6%); otros: edoxabán 14 (1,3%), warfarina 29 (2,6%). No se aprecian di-
ferencias significativas en las características demográficas de referencia de los dos grupos del
estudio: la puntuación de CHA2DS2-VASc media fue de 2,6, lo que indica la presencia de un gru-
po de pacientes de alto riesgo, mientras que la proporción de pacientes con riesgo de moderado
a alto (puntuación ≥2) fue aproximadamente del 76%; el tiempo medio en rango terapéutico de
los pacientes tratados con warfarina fue del 70,8% (SD 27,44%); aproximadamente el 27% de
los pacientes no estaban bajo la influencia de anticoagulantes orales (según el criterio de no
haber recibido ningún anticoagulante 30 días antes de la asignación aleatoria) en el momento
de la aleatorización; el 47% de los pacientes tratados previamente con anticoagulantes orales
estaban recibiendo AVK y fueron transferidos de AVK al grupo de edoxabán.
El criterio de valoración principal combinado en la población global (análisis de ITT) se

presentó en 5/1095 (0,5%) de los pacientes del grupo de edoxabán frente a 11/1104 (1,0%)
en el grupo de enoxaparina/warfarina (OR=0,46; IC 95%: 0,12–1,43). La principal diferen-
cia entre los grupos de tratamiento fue la establecida por la mortalidad CV. Dos pacientes
sufrieron ictus (0,2%) en el grupo de edoxabán y tres (0,3%) en el grupo de enoxaparina/
warfarina, pero no se observaron hemorragias intracraneales en ninguno de los grupos. De
los 16 eventos del estudio, 12 se produjeron durante el periodo de tratamiento del estudio;
de ellos, 4 (0,4%) correspondieron al grupo de edoxabán y 8 (0,7%) al grupo de enoxaparina/
warfarina (OR=0,51; IC 95%: 0,11–1,89).
El criterio de valoración principal de seguridad combinado de sangrado mayor y NMCR se

presentó en 16/1067 (1,5%) de los pacientes del grupo de edoxabán frente a 11/1082 (1,0%)
en el grupo de enoxaparina/warfarina (OR=1,48; IC 95%: 0,64–3,55). Aparecieron menos
episodios de sangrado mayor en el grupo de edoxabán que en el grupo de enoxaparina/
warfarina. No se observaron hemorragias intracraneales durante el estudio en ninguno de
los grupos. Se registró una hemorragia mortal en un paciente del grupo de enoxaparina/
warfarina, y se observaron hemorragias potencialmente mortales en un paciente (1/1067;
0,1%) del grupo de edoxabán y en un paciente (1/1082; 0,1%) del grupo de enoxaparina/
warfarina.
Menos episodios de sangrado mayor en el grupo de

edoxabán que en el grupo de enoxaparina/warfarina
Eventos adversos (EA): no aparecen diferencias significativas entre los grupos de edoxabán
y de enoxaparina/warfarina en EA surgidos durante el tratamiento, EA graves o EA que
provocaron la interrupción o suspensión del fármaco sometido a estudio. Cinco muertes se
atribuyeron a EA, uno en el grupo de edoxabán y 5 en el grupo de warfarina/enoxaparina.
El resultado clínico neto (combinación de ictus / ES / IM / muerte CV / sangrado mayor) fue

numéricamente inferior en el grupo de edoxabán frente al grupo de enoxaparina/warfa-
rina, independientemente de la función renal, aunque no significativamente distinto.
Este ensayo no tenía adecuada potencia estadística para demostrar las diferencias de los
criterios de valoración de eficacia y seguridad, y el 95% de los intervalos de confianza eran
amplios y no significativos. Teniendo en cuenta la tasa de episodios registrados en este
estudio, habrían sido necesarios más de 10 000 pacientes para efectuar un estudio con po-
tencia estadística para determinar la no inferioridad de edoxabán frente al tratamiento de
referencia o de 40 000 pacientes para demostrar la superioridad. Un diseño abierto podría
haber introducido un sesgo en el resultado registrado, aunque todos los episodios fueron
sometidos a la evaluación ciega del comité de adjudicación de episodios clínicos.
Como conclusiones, el estudio ENSURE-AF es el ensayo clínico prospectivo aleatorizado de

anticoagulación para cardioversión eléctrica en FA no valvular más amplio efectuado hasta la
fecha. En conjunto, las tasas de los criterios de valoración principales de eficacia y de segu-
ridad fueron similarmente bajas en ambos grupos de tratamiento, con independencia de la
estrategia de ETE previa, el resultado clínico neto fue numéricamente inferior pero no esta-
dísticamente significativo en el grupo de edoxabán frente al grupo de enoxaparina/warfarina.
Por tanto, edoxabán es una alternativa eficaz y segura al tratamiento con una estrategia de
enoxaparina/AVK en pacientes sometidos a cardioversión eléctrica de FA no valvular y puede
permitir la realización rápida de la cardioversión tras el comienzo de la anticoagulación (≥2
horas en el caso de estrategia con ETE previa, y ≥3 semanas sin ETE).
Edoxabán es una alternativa eficaz y segura al

tratamiento AVK en pacientes sometidos a CV eléctrica
de FANV
• Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. Estudio Hokusai-VTE
Es el mayor estudio internacional realizado en enfermedad tromboembólica venosa sinto-

mática con 8292 pacientes aleatorizados. El estudio29 se diseñó aleatorizado, doble ciego, de
grupos paralelos de no inferioridad con tratamiento de duración flexible entre 3-12 meses.
El estudio comparó la eficacia de edoxabán 60 mg/día en una toma vs. el estándar de
cuidados habituales, es decir, enoxaparina/heparina no fraccionada continuada con
warfarina INR 2-3 en el tratamiento de la ETV sintomática.
El objetivo primario de eficacia fue la recurrencia de ETV sintomática y el objetivo prima-

rio de seguridad la hemorragia mayor o la hemorragia no mayor clínicamente relevante.
Se utilizó una estrategia de reducción de dosis al 50% de edoxabán, es decir, 30 mg una

vez al día en aquellos pacientes que presentaban un aclaramiento de creatinina entre
30-50 ml/min, un peso corporal inferior a 60 Kg o la necesidad de administrar de forma
concomitante inhibidores potentes de la gp-P.
En la aleatorización, 17% de los pacientes en cada grupo tuvieron una reducción de dosis
y, aproximadamente, un 65% de los pacientes tuvieron un evento índice ETV no provoca-
da, con alta probabilidad de recurrencia. Otras características basales fueron similares
entre los 3 grupos de tratamiento. Un 40% de los pacientes aleatorizados tuvieron un
embolismo pulmonar (EP), de los cuales un 46% fue extenso definido por la afectación de
múltiples lóbulos con 25% o más de la vasculatura pulmonar y, en el 42% de los pacien-
tes, la ETV fue clasificada como extensa, definida como el lugar más proximal la vena
femoral común o la ilíaca.
La duración del tratamiento fue flexible y un 40% de los pacientes recibieron el tra-
tamiento a 12 meses mientras que un 61% lo recibió durante 6 meses en el grupo de
warfarina. El tiempo en rango terapéutico (TRT) medio fue de 63,5% indicando que los
pacientes estaban razonablemente bien controlados con warfarina.
El estudio demostró que edoxabán, 60 mg una vez al día después de un tratamiento ini-
cial con heparina, fue no inferior al tratamiento estándar bien controlado en un amplio
abanico de pacientes con ETV. La incidencia de ETV recurrente sintomático fue del 3,2%
por año en el grupo de edoxabán comparado con el 3,5%/año en el grupo de tratamiento
estándar p<0,001 para no inferioridad (Figura 25).
Desde el punto de vista de la seguridad, edoxabán 60 mg una vez al día se asoció a me-
nores cifras de hemorragia no mayor clínicamente relevante comparado con el grupo
control (8,5% al años 10,3% por año; p=0,004 para la superioridad) (Figura 26).
FIGURA 25.
OBJETIVO 1º EFICACIA: RECURRENCIA DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
VENOSA29
100 4,0
3,5
90
3,0
Warfarina
80
2,5
ETV recurrente adjudicada (%)
70 2,0
Edoxabán
60 1,5
1,0
50
0,5
40
0,0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
30
20
10
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Días
Nº en riesgo
Edoxabán 4118 4050 4024 4002 3985 3974 3959 3885 3692 3524 3358 3190 2918
Warfarina 4112 4055 4023 4001 3992 3975 3962 3864 3683 3519 3367 3184 2936
Adaptado de Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013.
FIGURA 26.
OBJETIVO 1º SEGURIDAD: HEMORRAGIAS29
100
Aparición de sangrado mayor o no-mayor clínicamente relevante (%)
14
90
12 Warfarina
80
10
70
8
Edoxabán
60
6
50
4
40 2
30 0,0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
20
10
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Días
Nº en riesgo
Warfarina 4122 3757 3627 3522 3313 3218 2979 2165 2007 1883 1754 1613 1212
Edoxabán 4118 3840 3695 3587 3382 3308 3038 2192 2043 1904 1764 1650 1241
Adaptado de Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013.
El índice de eventos ETV recurrentes observado fue del 3,4 para edoxabán y 3,3% para
warfarina HR=1,02 (0,75-1,38). En los pacientes con EP edoxabán demostró mayor efi-
cacia que warfarina 3,3 vs. 6,2% por año en el subgrupo de pacientes con EP y disfun-
ción ventricular derecha asociada a niveles elevados de propéptido natriurético cerebral
N-terminal (NT-proBNP).
En los pacientes con dosis reducida de edoxabán 30 mg una vez al día, tanto las recu-
rrencias de ETV como las hemorragias, fueron también menores que en el grupo de
warfarina.
La incidencia de efectos adversos graves, que llevaron a la discontinuación del trata-
miento, fueron similares en edoxabán y warfarina, al igual que la seguridad hepática, de
hecho no hubo efectos adversos hepáticos en pacientes con ETV sintomática.
En el grupo preespecificado de pacientes con cáncer, 9,3% de los pacientes del ensayo
n= 771 la incidencia de eventos recurrentes fue del 3,7% en el grupo edoxabán vs. 7,1%
en warfarina30. La hemorragia se dio en el 12,4% vs. 18,8%.
Este hallazgo sugiere la probable mayor efectividad de edoxabán en pacientes con cán-
cer y ETV.
• Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa después de cirugía ortopédica
Dos programas clínicos aleatorizados, doble ciego, con doble enmascaramiento STARS E-3,
STARS J-4 y STARS J-5 con edoxabán establecieron la eficacia y seguridad en la prevención
de la ETV después de cirugía ortopédica.
- El ensayo STARS E-331 realizado en 716 pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla alea-
torizó a los mismos a edoxabán 30 mg una vez al día o enoxaparina 20 mg cada 12 horas, du-
rante 11-14 días. El objetivo primario de eficacia fue ETV sintomática, que ocurrió en el 13,9%
de los pacientes en el grupo de enoxaparina y en el 7,4% de los tratados con edoxabán, p<0,001
para no inferioridad y p=0,001 para superioridad. La hemorragia mayor fue del 1,1% en edoxa-
bán vs. 0,3% en enoxaparina.
Por tanto, el STARS E-3 demostró la superioridad de edoxabán frente a enoxaparina en la

prevención de ETV tras remplazo total de rodilla sin aumento significativo de hemorragias.
- El ensayo STARS J-532 utilizó un esquema análogo al STARS-E3, aleatorizó a 610 pacientes so-
metidos a remplazo de cadera, mostrando el grupo de enoxaparina una incidencia de ETV del
6,9% vs. 2,4% en el grupo edoxabán p<0,001 para no inferioridad y p=0,0157 para superioridad.
Además hubo menos hemorragias mayores no relevantes clínicamente en el grupo edoxabán
2,6% edoxabán vs. 3,7% enoxaparina, mientras que la hemorragia mayor fue del 0,7% vs. 2%,
demostrando de nuevo la superioridad de edoxabán frente a enoxaparina tanto en eficacia
como en seguridad en esta situación clínica.
- Un ensayo multicéntrico, abierto en población japonesa33 con 92 participantes con fractura de

cadera aleatorizó a los mismos a edoxabán 30 mg una vez al día o enoxaparina subcutánea a
la dosis de 2000 unidades internacionales cada 12 horas durante 11-14 días. La incidencia de
hemorragia mayor y hemorragia no relevante fue del 3,4% en edoxabán y 6,9% en enoxaparina.
En conjunto, el programa de estudio STARS demostró que edoxabán era más efectivo y tan se-
guro como enoxaparina en la prevención de la ETV en cirugía de remplazo de rodilla y cadera
lo que motivó su aprobación en Japón en el año 2011.
Podemos concluir que edoxabán, tanto en la estrategia de dosis de 60 mg como en la de 30 mg

una vez al día, es un inhibidor del factor Xa que ha demostrado su eficacia al ser no inferior a
warfarina en la prevención del ictus y del embolismo sistémico en pacientes con FANV y en la
prevención de la ETV sintomática recurrente.
Además, edoxabán muestra un perfil de seguridad superior al tratamiento anticoagulante op-

timizado con warfarina o estándar, tanto en FANV como en la prevención de la ETV recurrente.
Es de destacar la significativa reducción del ictus hemorrágico y de la mortalidad cardiovascu-

lar en ausencia de una monitorización como la que requiere la warfarina.
Ha recibido la autorización en diversos países y ha sido aprobado para su comercialización por la

FDA y por la EMA.
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5.3 IMPORTANCIA
DE LAS COMPLICACIONES
DERIVADAS DEL TRATAMIENTO
ANTITROMBÓTICO
Dr. Domingo Marzal
L a evidencia científica disponible ha permitido establecer recomendaciones sólidas para la

utilización del tratamiento antitrombótico, antiagregación plaquetaria y anticoagulación,
en la enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, fibrilación auricular, prótesis val-
vulares cardíacas mecánicas, etc.), pero es esencial el conocimiento de las complicaciones
asociadas a dicho tratamiento, en especial las hemorragias, que representan una de las
primeras causas de consultas en las urgencias médicas1.
PREVALENCIA DEL SANGRADO ASOCIADO AL TRATAMIENTO

ANTITROMBÓTICO
Sangrado asociado a los antiagregantes plaquetarios
• Ácido acetilsalicílico
La importancia de identificar a los pacientes que se benefician del tratamiento con ácido
acetilsalicílico (AAS), y no utilizarla en aquellos sin indicación, radica en que no es un trata-
miento inócuo. El ácido acetil salicílico, recomendado hasta no hace mucho tiempo en pa-
cientes con fibrilación auricular (FA) etiquetados de bajo riesgo, además de disponer de una
débil evidencia acerca de su eficacia en la prevención del ictus en estos pacientes2-4, se asocia
a un riesgo de hemorragias mayores o hemorragia intracraneal (HIC) similar a los anticoa-
gulantes orales, especialmente en el paciente anciano5-7.
Baigent C et al.8, publicaron un metaanálisis que puso de manifiesto el riesgo de sangrado

con AAS en los estudios de prevención primaria y secundaria8 (Tabla 1).
TABLA 1.
SANGRADO CON AAS EN PREVENCIÓN PRIMARIA O SECUNDARIA8
RR (95% IC)
p para heterogeneidad
AAS vs. control
Prev. primaria Prev. secundaria
Ictus hemorrágico 1,32 (1,00-1,75) 1,67 (0,97-2,90) 0,4

Sangrado mayor
1,54 (1,30-1,82) 2,69 (1,25-5,76) 0,2
extracraneal
Adaptada de Baigent C et al. Lancet. 2009.

AAS: ácido acetilsalicílico; IC: intervalo de confianza; Prev. prevención; RR: riesgo relativo.
• Inhibidores del receptor plaquetario P2Y12
La doble terapia antiagregante plaquetaria (DTAP), asociando a AAS un inhibidor del re-
ceptor plaquetario P2Y12, mostró una reducción de eventos isquémicos tras un síndrome
coronario agudo (SCA), a expensas de incrementar el riesgo de sangrado, con clopidogrel
(Tablas 2 y 3)9,10, prasugrel (Tabla 4)11 y ticagrelor (Tabla 5)12.
TABLA 2.
EVENTOS HEMORRÁGICOS ASOCIADOS A CLOPIDOGREL (ESTUDIO CURE)9
AAS + clopidogrel AAS + placebo RR (IC95%) p
Sangrado mayor 3,7% 2,7% 1,38 (1,13-1,67) 0,001

Sangrado
2,2% 1,8% 1,21 (0,95-1,56) 0,13
potencialmente letal
Sangrado no
1,5% 0,9% 1,70 (1,22-2,35) 0,002
Hemorragia GI 1,3% 0,7%
Hemorragia IC 0,3% 0,3% 0,96 (0,56-1,65) 0,89
Adaptada de CURE Investigators. N Engl J Med. 2001.

AAS: ácido acetilsalicílico; IC: intervalo de confianza; GI: gastrointestinal; RR: riesgo relativo; IC: intracraneal.
TABLA 3.
SANGRADOS ASOCIADOS A CLOPIDOGREL (ESTUDIO CHARISMA)10
AAS AAS
RR (IC 95%) p
+ clopidogrel + placebo
Sangrado severo 1,7% 1,3% 1,25 (0,97-1,61) 0,09
Sangrado fatal 0,3% 0,2% 1,53 (0,83-2,82) 0,17
Hemorragia IC 0,3% 0,3% 0,96 (0,56-1,65) 0,89
Sangrado moderado 2,1% 1,3% 1,62 (1,27-2,08) <0,001
Adaptada de Bhatt et al. N Engl J Med. 2006.

IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo; IC: intracraneal.
TABLA 4.
EVENTOS HEMORRÁGICOS RELACIONADOS CON PRASUGRELa11
Prasugrel Clopidogrel RR (IC 95%) p
Sangrado mayor TIMI

2,4% 1,8% 1,32 (1,03-1,68) 0,03
no relacionado con la cirugía
Sangrado
1,4% 0,9% 1,52 (1,08-2,13) 0,01
Hemorragia IC 0,3% 0,3% 1,12 (0,58-2,15) 0,74
Adaptada de Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007.

a
En el estudio TRITON TIMI-38 a los 15 meses.
IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo; IC: intracraneal.
TABLA 5.
EVENTOS HEMORRÁGICOS RELACIONADOS CON TICAGRELOR12
Ticagrelor Clopidogrel RR (IC 95%) p
Sangrado mayor 11,6% 11,2% 1,04 (0,95-1,13) 0,43

Sangrado potencialmente letal
5,8% 5,8% 1,03 (0,90-1,16) 0,70
o fatal
Hemorragia intracraneal 0,3% 0,2% 1,87 (0,98-3,58) 0,06
Sangrado mayor no
4,5% 3,8% 1,19 (1,02-1,38) 0,03
relacionado con la cirugía
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009.

IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.
Sangrado asociado a los anticoagulantes
• Warfarina
La incidencia de sangrado mayor con warfarina es de 1,40 a 3,40% por año. La tasa anual
de HIC, la más temida en pacientes con FA bajo tratamiento con warfarina, varía entre un
0,33% a un 0,80% por año13 (Figura 1). Se asocia a elevados costes sanitarios y lo más impor-
tante, puede producir discapacidad severa o muerte hasta en el 76% de los casos14.
FIGURA 1.
TASA DE HEMORRAGIA MAYOR CON WARFARINA
5
hemorragias mayores
La incidencia de sangrado mayor con

4 warfarina es de 1,40 a 3,40% por año
(%/año)
3
Tasa de
2
Media = 1,2% año
1
0
AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF
Agarwal et al. Arch Intern Med. 2012.
En este metaanálisis que evaluó los estudios con warfarina para la prevención del ictus isquémico en fibrilación auricular, se pone
de manifiesto una incidencia de sangrado mayor con warfarina es de 1,40 a 3,40% por año, con una media de 1,2% por año. La tasa
anual de hemorragia intracraneal en pacientes con fibrilación auricular bajo tratamiento con warfarina varía entre un 0,33% a un
0,80% por año. Se asocia a elevados costes sanitarios y, lo más importante, puede producir discapacidad severa o muerte hasta en
el 76% de los casos.
• Anticoagulantes de acción directa
Los anticoagulantes de acción directa (AAD) frente a warfarina, reducen la incidencia de

eventos tromboembólicos, la mortalidad y el riesgo de hemorragias letales15, pero es impor-
tante conocer la incidencia de hemorragias mayores (Tabla 6), el sangrado gastrointestinal
(Tabla 7) y la HIC (Tabla 8) en lo diferentes ensayos clínicos16-19.
TABLA 6.
HEMORRAGIAS MAYORES CON ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA
Hemorragias mayores anuales AAD vs. warfarina RR (IC 95%) p
2,71% (110 mg/12 horas) vs. 3,36% 0,80 (0,69-0,93) 0,003

Dabigatrána
3,11% (150 mg/12 horas) vs. 3,36% 0,93 (0,81-1,07) 0,31
Rivaroxabánb 3,6% vs. 3,4% 1,04 (0,90-1,20) 0,58
Apixabánc 2,13% vs. 3,09% 0,69 (0,60-0,80) <0,001
1,61% (30 mg/24 horas) vs. 3,43% 0,47 (0,41-0,55) <0,001
Edoxabánd
2,75% (60 mg/24 horas) vs. 3,43% 0,80 (0,71-0,91) <0,001
AAD: anticoagulantes de acción directa; IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.
a
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
b
Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-91.
c
Adaltada de Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-92.
d
Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-104.
TABLA 7.
HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES CON ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN
DIRECTA
Hemorragias GI anuales AAD vs. warfarina RR (IC 95%) p
1,12% (110 mg/12 horas) vs. 1,02% 1,10 (0,86-1,41) 0,43

Dabigatrána
1,51% (150 mg/12 horas) vs. 1,02% 1,50 (1,19-1,89) <0,001
Rivaroxabánb 3,61% vs. 2,60% 1,39 (1,19-1,61) <0,001
Apixabánc 0,76% vs. 0,86% 0,89 (0,70-1,15) 0,37
0,82% (30 mg/24 horas) vs. 1,23% 0,67 (0,53-0,83) <0,001
Edoxabánd
1,51% (60 mg/24 horas) vs. 1,23% 1,23 (1,02-1,50) 0,03
AAD: anticoagulantes de acción directa; GI: gastrointestinales; IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.
a
b
c
d
Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-104..
TABLA 8.
HEMORRAGIAS INTRACRANEALES CON ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA
HIC anuales AAD vs. warfarina RR (IC 95%) p
0,23% (110 mg/12 horas) vs. 0,74% 0,31 (0,20-0,47) <0,001

Dabigatrána
0,30% (150 mg/12 horas) vs. 0,74% 0,40 (0,27-0,60) <0,001
Rivaroxabánb 0,5% vs. 0,7% 0,67 (0,47-0,93) 0,02
Apixabánc 0,33% vs. 0,80% 0,42 (0,30-0,58) <0,001
0,26% (30 mg/24 horas) vs. 0,85% 0,30 (0,21-0,43) <0,001
Edoxabánd
0,39% (60 mg/24 horas) vs. 0,85% 0,47 (0,34-0,63) <0,001
AAD: anticoagulantes de acción directa; HIC: hemorragias intracraneales; IC: intervalo de confianza;
RR: riesgo relativo.
a
b
c
d
Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-104.
Ruff et al.15, observaron una reducción del riesgo de hemorragia intracraneal del 52%
(Figura 2) y hemorragias mayores del 14% (Figura 3), con los AAD frente a warfarina,
fundalmentalmente con apixabán y edoxabán.
FIGURA 2.
EVENTOS SECUNDARIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD
NACO warfarina
RR (IC 95%) p
(eventos) (eventos)
Eficacia
Accidente cerebrovascular
665 / 29292 724 / 29221 0,92 (0,83-1,02) 0,10
isquémico
Accidente cerebrovascular
130 / 29292 263 / 29221 0,49 (0,38-0,64) <0,0001
hemorrágico
Infarto de miocárdio 413 / 29292 432 / 29221 0,97 (0,78-1,20) 0,77
Todas las causas
2022 / 29292 2245 / 29221 0,90 (0,85-0,95) 0,0003
de mortalidad
Seguridad
Hemorragia intracraneal 204 / 29287 425 / 29211 0,48 (0,39-0,59) <0,0001
Hemorragia gastrointestinal 751 / 29287 591 / 29211 1,25 (1,01-1,55) 0,043
0,2 0,5 1 2
NACO favorable AVK favorable
Adaptada de Ruff CT, et al. Lancet. 2014.
FIGURA 3.
HEMORRAGIAS MAYORES CON LOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA
NACO warfarina
RR (IC 95%) p
(eventos) (eventos)
RE-LY 375 / 6022 397 / 6022 0,94 (0,82-1,07) 0,34
ROCKET AF 395 / 7111 386 / 7125 1,03 (0,90-1,18) 0,72
ARISTOTLE 327 / 9088 462 / 9052 0,71 (0,61-0,81) <0,0001
ENGAGE AF-TIMI 48 444 / 7012 557 / 7012 0,80 (0,71-0,90) 0,0002
Combinada (aleatorio) 1541 / 29287 1802 / 29211 0,86 (0,73-1,00) 0,06
0,5 1,0 2,0
NACO favorable AVK favorable
Adaptada de Ruff CT, et al. Lancet. 2014.
Es importante tener en consideración que las hemorragias mayores se relacionan con la

función renal del paciente (Tabla 9)20.
TABLA 9.
RELACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL Y EL RIESGO DE HEMORRAGIA MAYOR20
Fármaco Función renal
Dabigatrán ClCr ≥80 ml/min ClCr 50-79 ml/min ClCr <50 ml/min
110 mg/12 horas 1,53% 2,89% 5,29%
150 mg/12 horas 2,09% 3,33% 5,44%
Rivaroxabán ClCr ≥50 ml/min ClCr <50 ml/min
20 vs. 15 mg/día 3,39% 4,49%
Apixabán FR nomal IR ligera IR moderada-severa
5 vs. 2,5 mg/12 horas 1,5% 2,5% 3,2%

Warfarina FR nomal IR ligera IR moderada-severa
En RELYa 2,36% 3,76% 5,41%

En ROCKET-AFb 3,17% 4,70%
En ARISTOTLEc 1,8% 3,2% 6,4%
ClCr: aclaramiento de creatinina; FR: función renal; IR: insuficiencia renal; min: minuto; ml: mililitro.
a
b
c
Adaltada de Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011.
ESCALAS PARA LA VALORACIÓN DEL RIESGO HEMORRÁGICO
El score HAS-BLED (Tabla 10) ha sido validado en múltiples estudios de cohorte inde-
pendientes21-24 y se correlaciona con el riesgo de hemorragias mayores (Tabla 11) y con el
riesgo de la complicación más temida, la hemorragia intracraneal. Otras escalas de va-
loración del riesgo hemorrágico son menos prácticas, como el score ATRIA25 (Tabla 12) o
más complicadas, como el score HEMORR2HAGES26 (Tabla 13).
TABLA 10.
SCORE HAS-BLED
Factor de riesgo Puntuación

Hipertensión arteriala 1
Función renalb o hepática anormalc (1 punto cada una) 1o2
Ictus 1
Sangradod 1
INR lábilese 1
Mayores - edad > 65 años 1
Fármacos o alcoholf (1 punto cada una) 1o2
INR: razón internacional normalizada.

a
Definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg.
b
Diálisis, trasplante renal o creatinina ≥ 200 µmol/l.
c
Enfermedad hepática crónica (cirrosis) o alteración bioquímica significativa de la función hepática (ele-
vación de bilirrubina o transaminasas > 2 o 3 veces límite superior de la normalidad respectivamente).
d
Historia de sangrado previo, predisposición al mismo, anemia, etc.
e
INR lábil es INR inestable, INR elevado o poco tiempo en rango terapéutico (< 60%).
f
Uso concomitante de otros fármacos como antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroi-
deos, o abuso del alcohol.
TABLA 11.
RIESGO HEMORRÁGICO SEGÚN EL SCORE HAS-BLED
Puntuación score HAS-BLED Riesgo anual de hemorragia mayora (%)

0 1,13
1 1,02
2 1,88
3 3,74
4 8,70
≥5 12,50
a
Hemorragias mayores según la definición de la ISTH (International Society on Thrombosis and Haemosta-
sis): sangrado fatal, y/o sangrado sintomático en un área u órgano crítico (intracraneal, intrarraquídeo, intraocu-
lar, retroperitoneal, intraarticular o pericárdico, o intramuscular con síndrome compartimental) y/o sangrado con
descenso de los niveles de hemoglobina ≥ 2 g/dl, o que requiere la transfusión ≥ 2 unidades de sangre completa
o eritrocitos.
TABLA 12.
SCORE ATRIA
Variables Puntuación
Anemia 3
Insuficiencia renal severa 3
Edad ≥75 años 2
Cualquier hemorragia previa 1
Hipertensión arterial 1
Adaptada de Fang MC, et al. JAm Coll Cardiol. 2011.
TABLA 13.
SCORE HEMORR2HAGES
Variables Puntuación
Enfermedad renal o hepática (un punto por cada anomalía) 1o2
Abuso del alcohol 1
Malignidad 1
Edad ≥75 años 1
Plaquetopenia o disfunción plaquetaria 1
Resangrado 2
Hipertensión arterial 1
Anemia 1
Factores genéticos 1
Elevado riesgo de caídas 1
Ictus 1
Adaptada de Gage BF, et al. Am Heart J. 2006.
Las 3 escalas de predicción del riesgo de sangrado, han demostrado una utilidad moderada
en la predicción de eventos clínicos significativos relacionados con el sangrado, aunque el
score HAS-BLED ha mostrado ser mejor que los score HEMORR2HAGES y ATRIA como re-
flejan el análisis de las curvas ROC, la reclasificación de pacientes y el análisis de las curvas
de decisión27. Asimismo, solamente el score HAS-BLED es útil en la predicción de la HIC.
Dada su simplicidad, el score HAS-BLED es un método atractivo en la práctica clínica para

la estimación del riesgo de sangrado relacionado con los anticoagulantes orales y, por tanto,
así es recomendado en las guías de práctica clínica28.
En todos los pacientes con FA se recomienda una valoración del riesgo hemorrágico y, en pacientes
con score HAS-BLED ≥3, se recomienda precaución con el tratamiento anticoagulante, revisiones
regulares y corregir los factores de riesgo de sangrado potencialmente reversibles o controlables28.
El score HAS-BLED por sí mismo no contraindica la anticoagulación:
• Permite a los médicos realizar una valoración razonada del riesgo de sangrado.
• Pone de manifiesto factores de riesgo de sangrado corregibles como: hipertensión arterial

no controlada, utilización concomitante de AAS o antiinflamatorios no esteroideos, etc.
Solamente el score HAS-BLED es útil en la

predicción de la HIC
MANEJO DEL PACIENTE CON SANGRADO
En este apartado nos vamos a centrar en el manejo del sangrado secundario al tratamien-
to con anticoagulantes orales.
En todos los casos debemos realizar una aproximación basada en los siguientes puntos:
1. Valoración inicial para:
• Comprobar estabilidad hemodinámica
• Localizar la hemorragia
• Determinar el tiempo transcurrido desde la última dosis del fármaco
• Conocer la función renal
• Identificar otros fármacos que incrementan el riesgo de sangrado
2. Medidas iniciales:
• Iniciar medidas de soporte vital si fueran necesarias
• Iniciar medidas de soporte hemodinámico
• Solicitar una analítica (hemograma, función renal y hepática)
• Evaluar la actividad anticoagulante según el tratamiento del paciente
3. Estratificación del riesgo:
• Hemorragia escasa o local
• Hemorragia moderada / severa: caída de la hemoglobina (Hb) >2 g/l o transfusión ≥2 uni-
dades de concentrados de hematíes
• Hemorragia con compromiso vital: hemorragia en área crítica, caída de la Hb >5 g/l o hi-
potensión arterial que no responde a las medidas de soporte habituales
4. Pautas de actuación en función del fármaco anticoagulante y la estratificación del riesgo

(Figuras 4 a 9).
FIGURA 4.
MANEJO DE LA HEMORRAGIA ESCASA O LOCAL
Hemorragia escasa / local
Dabigatrán Acenocumarol / warfarina

Rivaroxabán
Apixabán
Edoxabán
• Hemostasia local
• Retrasar o suspender ACOa
• Con INR 2-10 sin sangrado no es
• Hemostasia local
preciso administrar vitamina K
• Retrasar o suspender ACOa
• La vitamina K se puede dar oral
• Valorar la medicación concomitanteb
• Valorar la medicación concomitanteb
ACO: anticoagulante oral; INR: razón internacional normalizada.

a
En función del balance entre el riesgo trombótico y hemorrágico del paciente.
b
Ejemplo: antiagregantes plaquetarios.
FIGURA 5.
MANEJO DE LA HEMORRAGIA MODERADA / SEVERA
Hemorragia moderada / severa
Suspender el tratamiento anticoagulante
Dabigatrán Acenocumarol / warfarina

Rivaroxabán
Apixabán
Edoxabán
• Carbón activado con <2-3 horas de la ingesta del ACO

• Hidratación adecuada para favorecer la eliminación del ACO (especialmente dabigatrán)
• Hemostasia local: compresión mecánica y considerar intervención radiológica o quirúrgica
Considerar:
• Fluidoterapia
• PFC si coagulopatía (CID, coagulopatía dilucional), también como expansor de volumen
• Transfusión de CE según el nivel de Hb
• Transfusión de plaquetas si AT o <50-60.000 plaquetas/mm3
• Intervenciones radiológicas o quirúrgicas para identificar y tratar hemorragia

• Hemostasia local: compresión mecánica y considerar intervención radiológica o quirúrgica
• Vitamina K5-10 mg iv lenta
• Asociar 1-2 unidades de PFC o CCP-4a (Ej. Kanokad®) 50ui/kg
Considerar:
• Fluidoterapia
• PFC si coagulopatía (CID, coagulopatía dilucional)
• Transfusión de plaquetas si AT o <50-60.000 plaquetas/mm3
ACO: anticoagulante oral; AT: antiagregantes plaquetarios; CE: concentrados de hematíes; CID: coagu-
lación intravascular diseminada; Hb: hemoglobina; PFC: plasma fresco congelado; CCP-4: concentra-
do de complejo de protrombínico de 4 factores
a
CCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X. Los CCP son capaces de nor-
malizar la coagulación en un corto periodo de tiempo, y existen algunos autores que consideran que
se toleran mejor que el PFC. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados y controlados que
hayan comparado los diferentes tratamientos que reviertan los efectos de los AVK.
FIGURA 6.
MEDIDAS GENERALES EN LAS HEMORRAGIAS CON COMPROMISO VITAL
Hemorragia con compromiso vital
Suspender el tratamiento anticoagulante
• Medidas generales de soporte

• Reposición de volúmenes (coloides si fueran necesarios)
Considerar:
• CCP (Ej. Prothrombinex-VF®) 25-50 ui/kg si existe disponibilidad
CCP: concentrado de complejo protrombínico; CE: concentrados de hematíes; Hb: hemoglobina; ui:
unidades internacionales.
FIGURA 7.
MEDIDAS ESPECÍFICAS PARA ACENOCUMAROL O WARFARINA EN LAS HEMORRAGIAS
CON COMPROMISO VITAL
Acenocumarol / warfarina

• Vitamina K5-10 mg iv lenta
• 2 unidades de PFC o CCP-4a (Ej. Kanokad®) 50ui/kg
• Otras alternativas: asociar a la vitamina K el rFVIIa (Novoseven®) o el CCPa (FEIBA®)
Reversión de fármacos AVK (acenocumarol / warfarina)
Agente Inicio del efecto Duración del efecto

Vitamina K oral 24 horas días
Vitamina K iv 6-12 horas días
PFC inmediato 12-24 horas
CCP inmediato 12-24 horas
rF-VIIa inmediato 2-6 horas
AVK: antivitamina K; iv: intravenosa; CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCPa: concentra-
do de complejo protrombínico activado; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores;
PFC: plasma fresco congelado; rF-VIIa: factor VII recombinante activado.
a
CCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X. Los CCP son capaces de nor-
malizar la coagulación en un corto periodo de tiempo, y existen algunos autores que consideran que
se toleran mejor que el PFC. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados y controlados que
hayan comparado los diferentes tratamientos que reviertan los efectos de los AVK.
FIGURA 8.
MEDIDAS ESPECÍFICAS PARA DABIGATRÁN EN LAS HEMORRAGIAS CON COMPROMISO
VITAL
Dabigatrán
Considerar el uso de agente prohemostático si TTPA/TP anormal o el nivel de dabigatrán >50 µg/l
• CCPa (FEIBA®) 25-100 ui/kg y repetir a las 12 horasa
• rF-VIIa (Nososeven®) 90 µg/kg cada 2-3 horas (máximo 200 µg/kg/día)b
• CCP (Ej. Prothrombinex-VF®) 25-50 ui/kg si no se ha administrado antesc
• CCP-4d (Ej. Kanokad®) 50 ui/kg
• Ácido tranexánicoe (Amchafibrin©) 15-30 mg/kg iv + perfusión continua (1 mg/kg/hora)
Repetir los parámetros de coagulación 10 minutos después de la administración del fármaco hemostático
Considerar la diálisis:
• Según la situación clínica del paciente
• ClCr< 30 ml/min
• Niveles de dabigatrán > 50 µg/l
ClCr: aclaramiento de creatinina; CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCPa: concentrado

de complejo protrombínico activado; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores; iv:
intravenoso; rF-VIIa: Factor VII recombinante activado; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de
tromboplastina parcial activada; ui: unidades internacionales.
a
Probablemente beneficioso, es el agente preferido para revertir dabigatrán.
b
Posiblemente beneficioso.
c
Es el agente preferido para revertir rivaroxabán o apixabán.
d
CCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X y como CCP es el agente preferido
revertir rivaroxabán y apixabán.
e
Para el sangrado mucosas.
FIGURA 9.
MEDIDAS ESPECÍFICAS PARA APIXABÁN, EDOXABÁN O RIVAROXABÁN EN LAS
HEMORRAGIAS CON COMPROMISO VITAL
Rivaroxán
Apixabán
Edoxabán
Considerar el uso de agente prohemostático si TTPA/TP anormal

• CCP (Ej. Prothrombinex-VF®) 25-50 ui/kg si no se ha administrado antesa
• CCPa (FEIBA®) 25-100 ui/kg y repetir a las 12 horasb
• rF-VIIa (Nososeven®) 90 µg/kg cada 2-3 horas (máximo 200 µg/kg/día)c
• CCP-4d (Ej. Kanokad®) 80 ui/kg
• Desmopresina (Minirin©) 0,03 µg/kg (máximo 20 µg)e
• Ácido tranexánicof (Amchafibrin©) 15-30 mg/kg iv + perfusión continua (1 mg/kg/hora)
Repetir los parámetros de coagulación 10 minutos después de la administración del fármaco hemostático
CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCPa: concentrado de complejo protrombínico activa-

do; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores; iv: intravenoso; rF-VIIa: Factor VII
recombinante activado; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada;
ui: unidades internacionales.
a
Es el agente preferido para revertir rivaroxabán o apixabán.
b
Probablemente beneficioso, es el agente preferido para revertir dabigatrán.
c
Posiblemente beneficioso.
d
CCP-4 incluye los siguientes factores de la coagulación: II, VII, IX y X y como CCP es el agente preferido
revertir rivaroxabán y apixabán.
e
En casos de coagulopatía o trombopatía asociada.
f
Para el sangrado mucosas.
Métodos para revertir el efecto antitrombótico
• Plasma fresco congelado (PFC)
• Se obtiene de la sangre humana y contiene todos los factores de la coagulación.
• La dosificación se basa en el peso del paciente y se expresa en número de unidades. Cada

unidad de PFC contiene 200-250 ml. Una dosis de 10-20 ml produce un incremento del
20-30% de los niveles de los factores de coagulación plasmáticos. En práctica clínica, dos
unidades de PFC es la dosis fija prescrita. Esta dosis puede ser no adecuada para pacientes
de muy alto peso y puede producir sobrecarga de volumen en pacientes con insuficiencia
cardiaca u otras situaciones que se agraven por exceso de volumen.
• Complicaciones asociadas al PFC:
- TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury): Síndrome Pulmonar grave que puede ser
mortal si no es reconocido y tratado de forma apropiada.
- TACO (Transfusion Associated Circulatory Overload): lo desarrollaron el 6% de los 901

pacientes transfundidos que fueron incluidos en un estudio de 2 años en pacientes que
recibieron productos sanguíneos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Mayor riesgo
en ancianos con insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar crónica y anemia.
• Complejo protrombínico activado (CCPa)
• Incluye los factores de la coagulación: II, VIIa, IX y X. El factor VIIa es la diferencia con el
concentrado de complejo protrombínico (Tabla 14).
• Dosificación. Tiene la ventaja teórica de combinar el efecto del FVIIa y del CCP, de modo
que una dosis de 50 ui/kg de FEIBA® (marca comercial del complejo protombínico activado)
corresponde a 37 μg/kg del FVIIa junto a 50 U/kg de CCP. Altas dosis de FEIBA® incremen-
tan la generación de trombina, lo que puede aumentar el riesgo trombótico. Sin embargo,
la incidencia reportada de eventos trombóticos es baja (4 por 100 000 infusiones de FEIBA®)
y es dosis dependiente. Por tanto, hay que tratar de evitar una sobrerreversión y definir
mejor la dosis potencial mínima que consiga la reversión.
• Es el agente preferido para revertir dabigatrán.
TABLA 14.
CONCENTRADO DE COMPLEJO PROTROMBÍNICO
CCPa CCP-4b
FACTOR II
Niveles no terapéuticos del factor VII Niveles terapéuticos del factor VII
FACTOR IX
FACTOR IX
- Proteína C y proteína S
Beriplex®
Bebulin® Cofact®
Profilnine® Kanokad®
Prothrombinex-VF® Kcentra®
Octaplex®
CCP: concentrado de complejo protrombínico; CCP-4: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores.
a
Descrito según autores como concentrado de complejo protrombínico de 3 factores o el complejo del factor IX
(humano).
b
Descrito según autores como concentrado de complejo protrombínico (humano).
• Antídotos específicos
En la actualidad disponemos de antídotos específicos para los AAD en fase de desarrollo que
han demostrado una reversión rápida y completa de los distintos AAD (Tabla 15). Estos fár-
macos, en breve, se incorporarán a los esquemas de manejo de los pacientes con sangrado.
TABLA 15.
ANTÍDOTOS DE LOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA
Antídoto Idarucizumab Andexanet alpha Aripazine
Anticuerpo
Estructura Molécula
monoclonal rFXa truncado
química catiónica
humanizado
- Inhibidores FXaa
- Inhibidores directos de
Target Dabigatrán Inhibidores FXaa la trombinab
- Heparinas
a
Apixabán, edoxabán, rivaroxabán, fondaparinux o heparina de bajo peso molecular.
b
Dabigatrán.
c
Heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular.
rFXa: factor Xa recombinante.
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5.4 RIESGO Y MANEJO DE LOS
SANGRADOS CON
ANTICOAGULANTES ORALES
Dr. Pedro Ruiz Artacho
Dra. Sònia Jiménez
L as complicaciones más relevantes asociadas al tratamiento anticoagulante, son los tras-

tornos hemorrágicos.
Hasta la reciente aparición de los nuevos anticoagulantes orales (NACO), el único tratamien-
to anticoagulante oral (ACO) disponible eran los antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocu-
marol y warfarina)1; que aunque son eficaces, tienen numerosas desventajas:
- Tienen una estrecha ventana terapéutica por debajo de la cual se expone al paciente a un
mayor riesgo de eventos tromboembólicos y, por encima, el riesgo de hemorragias aumen-
ta de forma exponencial2.
- Tienen numerosas interacciones con otros fármacos y alimentos y la respuesta anticoa-

gulante es impredecible. Esto hace que sea necesario realizar controles periódicos de an-
ticoagulación, así como ajustes frecuentes de dosis para mantener al paciente en un rango
terapéutico entre 2,0 y 3,0 de INR (del inglés, International Normalized Ratio)3.
- Tienen un comienzo y final de acción lentos, lo que obliga a emplear terapia puente ante
cualquier intervención, generalmente con heparinas de bajo peso molecular4.
Aunque los NACO (también llamados anticoagulantes orales directos, ACOD) han demos-
trado ser más seguros que los AVK, principalmente en la reducción del riesgo de hemorra-
gias intracraneales, no están exentos de presentar complicaciones hemorrágicas5-7.
Uno de los grandes argumentos utilizados en contra de la utilización de estos fármacos es
la falta de un antídoto específico capaz de revertir rápidamente los efectos anticoagulantes
en caso de presentar el paciente una hemorragia grave, mientras que los AVK cuentan con
la vitamina K como antídoto de sus efectos anticoagulantes.
Actualmente, en nuestro país, más de 800 000 pacientes se encuentran anticoagulados.

Aunque la introducción de los NACO se puede asociar a una reducción de las complicaciones
hemorrágicas asociadas a los tratamientos anticoagulantes y, por tanto, del número y severi-
dad de las mismas que deban atenderse en los Servicios de Urgencias, existe un desconoci-
miento, hasta el momento actual, tanto de la carga asistencial como del consumo de recursos
asociadas a las mismas en dichos Servicios.
Actualmente, en nuestro país, más de 800 000

pacientes se encuentran anticoagulados
La experiencia del manejo de las complicaciones hemorrágicas de los NACO es escasa, y

la información que manejamos procede de pequeños estudios en sujetos sanos o experimen-
tación animal.
Por otro lado, algunas Sociedades Científicas han emitido una serie de recomendaciones
basadas en datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los fármacos8.
De todos modos, a día de hoy, las recomendaciones no difieren de los protocolos de actua-
ción ante una hemorragia secundaria a un fármaco antitrombótico, ya que no disponemos
aún de ningún antídoto comercializado que neutralice la acción de lo anti-Xa aunque sí de
dabigatrán. En cualquier caso, la corta vida media de estos fármacos, junto con una far-
macocinética predecible, hace que en muchos casos la única maniobra necesaria sea sus-
pender dicho fármaco. Además, los ensayos han demostrado que la tasa de hemorragias
mayores es menor5-7, 9-15.
VALORACIÓN INICIAL DE LA HEMORRAGIA: CLASIFICACIÓN EN
FUNCIÓN DE LA SEVERIDAD
En caso de complicación hemorrágica lo primero que habría que hacer es establecer la se-
veridad de la hemorragia y localización.
Las hemorragias se clasifican en función de la severidad y localización en: leve, moderada

y severa (riesgo vital):
a. Hemorragia leve: aquellas hemorragias en órganos no críticos y que no cumplen los crite-
rios para hemorragia moderada o severa.
b. Hemorragia moderada: aquellas hemorragias en área u órgano crítico, o que producen

una reducción de Hb ≥ 2 g/dl, o bien requieren transfusión de ≥ 2 unidades de concentrados
de hematíes (CE).
c. Hemorragia grave: si se trata de una hemorragia intracraneal, o que produce una reduc-
ción de Hb ≥ 5 g/dl, o bien requiere una transfusión de ≥ 4 unidades de CE. Si provocan hi-
potensión que requiere agentes inotrópicos o si la hemorragia requiere cirugía de urgencia.
MANEJO GENERAL DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTI-

COAGULADO CON UN ACO
El manejo de cualquier paciente anticoagulado con un ACO (antivitamina K o NACO), se debe

realizar en función de la severidad de la hemorragia.
En primer lugar, es importante registrar la hora de la última dosis tomada, especialmente

con los NACO, de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación.
Con los AVK esto tiene menor relevancia por su mayor estabilidad plasmática y su mayor
vida media y porque tenemos pruebas de coagulación fiables y accesibles para conocer el
grado de anticoagulación del paciente en el momento de la hemorragia.
Se debe solicitar una analítica general, especialmente, para conocer si existe anemización
secundaria a la hemorragia, número de plaquetas, pruebas de coagulación y la función hepá-
tica y renal del paciente que, nuevamente, tiene una gran relevancia sobre todo en el paciente
en tratamiento con un NACO, ya que todos tienen un mayor o menor grado de eliminación
por vía renal. Poco influye, en cambio, la función renal en el paciente en tratamiento con AVK.
El resto de medidas generales a llevar a cabo en el paciente con hemorragia, en tratamiento
con un ACO, será en función de la severidad de la hemorragia:
- Hemorragia leve
Bastará, en general, con retrasar o suspender temporalmente el fármaco. Si se puede, se

debe realizar hemostasia local. En caso de epistaxis o gingivorragias, que suelen ser muy
molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinolíticos tópicos (ácido trane-
xámico, etc.).
- Hemorragia moderada
En estos casos, además de las medidas de la hemorragia leve, serán necesarias las siguien-
tes medidas:
• Suspender el fármaco.
• Vitamina K, en caso de tratamiento con AVK e INR aumentado.
• Control hemodinámico del paciente. Esto puede implicar la administración de suerotera-

pia, transfusión, o incluso drogas inotrópicas, en función de la severidad y necesidades del
paciente.
• Corrección de acidosis, hipoxia e hipotermia.
• Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco, hacer un lavado con carbón activado.
Esto es especialmente útil en los pacientes con NACO (dabigatrán).
• Localización de la hemorragia y hemostasia quirúrgica o endoscópica.
• Considerar la transfusión de plaquetas si existe un defecto cuantitativo o cualitativo de estas.
• Si existe una deficiencia de factores de coagulación, considerar la administración de plas-

ma fresco congelado (PFC), crioprecipitados o concentrado de fibrinógeno.
• Si hay compromiso hemodinámico o se trata de una hemorragia en órgano crítico, adminis-

trar plasma fresco congelado, concentrado de complejo protrombínico (CCP), concentrado
de complejo protrombínico activado (CCPa) o factor VII recombinante activado (rFVIIa) , en
función del tipo de ACO que tomaba el paciente. El objetivo del CCP y otros es contribuir a
la generación de trombina mientras se produce la eliminación del fármaco.
Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventos tromboembólicos su
administración debería obviarse. Respecto al CCPa, no existe experiencia fuera del ámbito de
la hemofilia y las dosis recomendadas parecen muy elevadas.
-Hemorragia grave
Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia es secundaria a dabigatrán,

se puede utilizar idarucizumab, un antídoto recientemente aprobado por la Agencia Europea
del Medicamento (EMA) para revertir la acción de forma inmediata. Otra opción puede ser dia-
lizar al paciente durante 4 horas o hacer una hemofiltración con carbón activado. Esta opción
no es válida para los fármacos anti-Xa ni AVK.
MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTICOAGU-

LADO CON LOS ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K
Como es común a todos los tratamientos anticoagulantes, los AVK tienen un riesgo inheren-
te de sangrado.
En toda hemorragia, es fundamental valorar la situación hemodinámica del paciente, así

como la gravedad del sangrado. Si la hemorragia es significativa, puede ser necesaria la
administración de sueroterapia, la transfusión de concentrados de hematíes, fármacos ino-
trópicos, etc.
Para conseguir la hemostasia se realizará compresión mecánica, endoscopia o inter-

vención quirúrgica, según los casos. Asimismo, se interrumpirá el tratamiento con AVK, y
se administrará vitamina K iv (5-10 mg) y se valorará la administración de CCP y/o PFC. En
caso de que se sospeche sobredosis, si el paciente está consciente y orientado, y nos halla-
mos en las primeras 2 horas tras la ingesta del fármaco, se puede considerar el empleo de
carbón activado16,17.
Una de las teóricas ventajas de los AVK con respecto a otros anticoagulantes es que tienen
un antídoto específico, la vitamina K. Sin embargo, el mecanismo de acción de la vitamina K
es lento, de tal forma que se ha demostrado que cuando se administra de manera intraveno-
sa, existe un inicio en la normalización del INR a partir de las 6 horas de su administración,
aunque el efecto completo puede tardar 24 horas o más en obtenerse, incluso a altas dosis,
dependiendo de los valores de partida del INR17.
La vitamina K administrada vía oral es aún más lenta. No se recomienda el empleo de la

vitamina K vía intramuscular o subcutánea, ya que la respuesta es impredecible y ,en algunos
casos, hasta más lenta. Además, la inyección intramuscular puede causar un hematoma. La
administración oral de la vitamina K es la forma de elección cuando no sea necesaria una
reversión rápida del efecto anticoagulante de los AVK, como en el caso de la detección en un
paciente asintomático de un valor INR por encima de 5.
En caso de urgencia, cuando existe una hemorragia y, debido a todo lo comentado, el em-
pleo únicamente de la vitamina K es insuficiente16-20.
Dada la lentitud en la reversión de la anticoagulación

por la vitamina K, si fuera necesario revertir de
manera rápida el efecto de los AVK, se puede
emplear PFC o CCP16
Dada la lentitud en la reversión de la anticoagulación por la vitamina K, si fuera necesario

revertir de manera rápida el efecto de los AVK, se puede emplear bien plasma fresco con-
gelado o concentrados de complejo protrombínico16. Los CCP son capaces de normalizar la
coagulación en un corto periodo de tiempo y existen algunos autores que consideran que se
toleran mejor que el PFC. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados y controla-
dos que hayan comparado los diferentes tratamientos que reviertan los efectos de los AVK21.
MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTICOAGULA-

DO CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA
Mientras que con los AVK es necesario monitorizar su actividad anticoagulante mediante el
INR, debido a la cinética predecible de los NACO, no es necesario monitorizar su actividad
de manera rutinaria. Sin embargo, en algunas circunstancias como en caso de sobredosis,
accidental o voluntaria, cuando exista un sangrado activo, o cuando haya necesidad de inter-
vención quirúrgica urgente, podría ser útil la monitorización de la actividad anticoagulante
de estos fármacos1,22-25. También podría ser útil la monitorización para conocer si el paciente
está tomando la medicación, si existen complicaciones tromboembólicas, para la evaluación
de efectos adversos o de posibles interacciones con otros fármacos25.
A la hora de interpretar de manera correcta los resultados de las pruebas de coagulación, es

fundamental conocer las características farmacocinéticas de los nuevos anticoagulantes.
En todos ellos, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas es corto y, globalmen-
te, la vida media se sitúa entre las 9-12 horas, aunque en el caso de dabigatrán esta depende
de la función renal26-28.
Por ello, es importante conocer la función renal, la dosis del anticoagulante oral suministra-
da, la hora en la que se tomó la última dosis y la medicación concomitante25.
Dabigatrán prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) pero solo propor-
ciona una medida cualitativa de la actividad anticoagulante. En cambio, el tiempo de ecarina
(TE) proporciona una información más precisa del efecto anticoagulante y si afecta de forma
dosis-dependiente. El tiempo de trombina (TT) detecta la presencia del fármaco en plasma,
si bien no sirve para monitorizar la dosis. El test del inhibidor de la trombina Hemoclot®
(Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia), un método de TT diluido, puede proporcionar
información en urgencias acerca de la actividad anticoagulante de dabigatrán1,22,25-27.
Rivaroxabán prolonga tanto el TTPA como el tiempo de protrombina (TP) y no tiene efecto
sobre el TT. El TP, medido en segundos, es modificado por rivaroxabán de una manera dosis-
dependiente, con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas cuando se
emplea neoplastín para el análisis. El INR no es útil. La determinación de la actividad anti-Xa
mediante métodos cromogénicos con calibradores específicos para rivaroxabán y controles
(Technoclone, Hyphen-Biomed, Stago) tiene una mayor sensibilidad y precisión que el TP.
Los resultados se expresan en ng/ml de rivaroxabán1,25,28,32.
Apixabán, también prolonga el TP y el TTPA. Sin embargo, los cambios observados son
pequeños y no se recomiendan para valorar el efecto anticoagulante de apixabán. El empleo
de métodos que emplean sustratos cromogénicos de medición de actividad anti-Xa, como el
ensayo cromogénico de Rotachrom Heparin, podrían ser útiles25,32,33.
Edoxabán prolonga tanto el TTPA como el TP de forma lineal, con menor variabilidad en la
relación con el TTPA. El mejor método para prever el grado de anticoagulación con edoxabán
parece ser la actividad anti factor Xa. No hay datos aún sobre métodos cromogénicos34.
NACO, ¿cómo se puede revertir su efecto anticoagulante?
Los NACO no están exentos de presentar complicaciones hemorrágicas. Se ha indicado que

la falta de un antídoto específico podría suponer un problema en el manejo de las hemorra-
gias en pacientes que están tomando los NACO16,35,36. Al respecto, existen algunos ejemplos de
fármacos anticoagulantes sin antídoto o con antídotos de efecto parcial, que se utilizan desde
hace décadas en nuestro medio sin que hayan supuesto un riesgo añadido a los pacientes.
El sulfato de protamina (antídoto específico para la heparina no fraccionada), tiene un efecto
parcial o nulo sobre las heparinas de bajo peso molecular, por lo que su utilidad es relativa en
el manejo de hemorragias en pacientes tratados con estos fármacos. El fondaparinux es un
inhibidor directo del factor X inyectable que no cuenta con un antídoto específico para revertir
sus efectos16.
Por otro lado, los NACO tienen una vida media corta, lo que hace que en la mayoría de los
casos de hemorragia, con suspender su administración, observación y tratamiento de soporte
sea suficiente. Solo en las situaciones más graves será necesario el empleo de tratamientos
que sean capaces de revertir el efecto anticoagulante de estos fármacos16,35.
NACO tienen una vida media corta, lo que hace

que en la mayoría de los casos de hemorragia,
con suspender su administración, observación y
tratamiento de soporte sea suficiente
El carbón activado oral adsorbe en su superficie, a su paso por el tracto gastrointestinal,

fármacos y toxinas, evitando así su absorción a nivel sistémico. Cuando la administración del
anticoagulante ha sido reciente, la administración de carbón activado oral podría disminuir
su absorción. Sin embargo, dado que con estos fármacos la concentración máxima se alcanza
rápidamente, solo es útil en las primeras horas tras su ingesta25,26,28,33,36.
La administración de PFC no se recomienda como tratamiento reversor de

los NACO, si bien sí se recomienda para el tratamiento de la coagulopa-
tía (coagulopatía dilucional, coagulación intravascular diseminada) que
se puede desarrollar en procesos hemorrágicos graves16,36.
La información disponible sobre la reversión de los nuevos an-

ticoagulantes orales procede de guías, opiniones y recomen-
daciones de expertos35-38. En general, las recomendacio-
nes se basan en estudios ex vivo, en modelos animales
de experimentación y en voluntarios sanos39,40. Estudios
realizados en animales indican que la administración
del factor VII recombinante activado es capaz de re-
vertir de manera eficaz el efecto anticoagulante de
dabigatrán16,41.
En cuanto al CCP, en un ensayo clínico aleatoriza-

do, doble ciego y controlado con placebo, realizado
en 12 voluntarios sanos, el CCP fue capaz de revertir
de manera inmediata y completa el efecto anticoa-
gulante de rivaroxabán 20 mg, pero no tuvo ningún
efecto sobre el efecto anticoagulante de dabigatrán40.
En un estudio en el que se incluyeron a 6 pacientes en hemodiálisis por enfermedad renal
terminal a los que se administró dabigatrán etexilato, la diálisis fue capaz de extraer a las 2
horas el 62% de dabigatrán, y a las 4 horas el 68%43. También se ha indicado que la hemoper-
fusión con carbón activado podría ser un método objetivo para la eliminación de dabigatrán44.
Debido a la elevada unión a proteínas de rivaroxabán o apixabán, es poco probable que la he-
modiálisis pueda ser útil en su eliminación.
De forma general, para revertir el efecto anticoagulante de los nuevos anticoagulantes en

el caso de hemorragias graves con compromiso vital que no respondan a las medidas de so-
porte habituales, se podrá emplear CCPA o el factor VIIa recombinante en aquellos pacientes
tratados con dabigatrán, o bien el CCP en el caso de edoxabán, rivaroxabán o apixabán25,45,46.
Antídotos de los NACO en fase de precomercialización
Tres nuevas moléculas (idarucizumab, andexanet y PER977), en estudios de precomerciali-

zación y poscomercialización, son el futuro próximo que proporcionará, a priori, una reversión
eficaz y segura para los pacientes en tratamiento con NACO.
Idarucizumab (aDabi-Fab) es un fragmento de anticuerpo monoclonal que se une a dabi-

gatrán neutralizando su actividad. En un estudio de fase 2, idarucizumab (5 g intravenoso) ha
demostrado revertir completamente el efecto anticoagulante de dabigatrán en 90 pacientes
con hemorragia severa o que requería procedimiento urgente, estando en tratamiento con
dabigatrán, sin eventos trombóticos atribuidos al antídoto47. El estudio en fase III (RE-VERSE
Study) ha permitido la indicación y comercialización de idarucizumab como agente reversor
de dabigatrán.
Andexanet es un factor Xa humano recombinante que, tras sus éxitos en estudios previos de
fase 2 con varios antiacoagulantes, a saber, apixabán, rivaroxabán, enoxaparina y edoxabán
ahora da un paso adelante con un ensayo fase III (ANNEXATM-A, Andexanet Alfa a Novel Anti-
dote to the Anticoagulant Effects of fXA Inhibitors: Apixaban)48,49 (Figuras 1 y 2).
ANNEXATM-A es un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, que
pretende demostrar la reversibilidad de la anticoagulación inducida por apixabán en personas
mayores gracias a andexanet alfa (PRT064445), un antídoto del inhibidor del factor Xa (FXa).
FIGURA 1.
ANNEXATM-A FASE INICIAL: ANTI-FXa
Anti-FXa (%)
Final del bolo
125 Placebo (n=9)

Fase 1
Anti-Xa 400 mg bolo (n=24) Porcentaje de cambio anti-FXa
100 desde el punto de partida (=94%)
p<0,0001
Anti-FXa (%)
75 Fase 2
Número de sujetos con > 80% de
reversión: andexanet (100%) frente
50 a placebo (0%)
p<0,0001
25 Todos los sujetos que tomaron

andexanet alcanzaron ≥ 90% de
reversión
0
0,0 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo después del bolo (horas)
FIGURA 2.
REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE ANNEXATM-A
Inhibidor del factor Xa Inhibidor del factor Xa
S419 A419
Gla Dominio catalítico
S S S S
Factor Xa Andexanet Alfa
Hay un cambio de serina a alanina para eliminar la actividad catalítica y evitar la escisión de protrombina.
El dominio Gla es eliminado para evitar el efecto anticoagulante.
No se conoce la interacción con otros factores a excepción TFPI (del inglés, Tissue Factor Pathway Inhibitor).
Conserva una alta afinidad por el complejo antitrombina III-inhibidor y puede revertir ATIII dependiente del efecto anticoagulante de enoxaparina
y fondaparinux in vitro e in vivo.
El trabajo, que incluyó a 33 personas de raza caucásica (edad media 60, sobre todo varones)
que habían recibido apixabán, en 2 grupos, 9 recibieron placebo y 24 el antídoto, alcanzó tanto
la variable primaria como la secundaria (eficacia, todos los sujetos que tomaron andexanet
alcanzaron ≥90% de reversión de la actividad anticoagulante de apixabán). Se mostró una
seguridad congruente con los estudios de fase 2, sin eventos trombóticos ni el desarrollo de
anticuerpos contra el factor X o Xa. El efecto del bolo (400 mg) de andexanet duró 1-2 horas.
Ahora queda conocer los datos del resto de estudios que hay (Parte 2 y 3 de este mis-
mo estudio) de cara a saber si la reversión de la anticoagulación se puede mantener con la
perfusión continúa del antídoto, así como los resultados fase 3 con otros anticoagulantes
(p. ej. ANEXXATM-R, respecto a rivaroxabán).
PER977 (arapazine/ciraparantag) es una molécula sintética catatónica que se une a cual-

quiera de los NACO inactivándolo (antídoto universal). También eficaz frente a heparina y fon-
daparinux. Por el momento, solo se han publicado estudios ex vivo, en animales y voluntarios
sanos50-52.
MANEJO DE LOS PACIENTES CON HEMORRAGIA ACTIVA BAJO

TRATAMIENTO CON LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
Ante cualquier paciente en tratamiento con NACO y que presenta una hemorragia, es im-
portante en primer lugar establecer la gravedad de la hemorragia (leve, moderada o grave),
así como su localización. Asimismo, hay que obtener una analítica general, que incluya la
hemoglobina y la función renal. Del mismo modo, también es fundamental conocer cuándo
se tomó la última dosis del fármaco. Además, conocer el tiempo desde la ingesta es impres-
cindible para poder interpretar correctamente las pruebas de coagulación25,26,28,33.
Si la hemorragia es leve, además de realizar medidas de hemostasia local, será suficiente

con retrasar la siguiente dosis o incluso suspender de manera temporal el fármaco.
Si la hemorragia es moderada, en primer lugar obviamente se suspenderá el anticoagulan-

te oral. Es imprescindible estabilizar la situación hemodinámica del paciente. Si hace menos
de 2-3 horas desde la ingesta del fármaco, el lavado con carbón activado podría tener cierta
utilidad. Asimismo, también son útiles aquellas medidas encaminadas a terminar con la he-
morragia (localización de la hemorragia y control endoscópico y/o quirúrgico de la misma).
Si a pesar de estas medidas la hemorragia no se controla o hay un deterioro hemodinámico

significativo, si el paciente está siendo tratado con dabigatrán se puede utilizar idarucizumab
para revertir de forma inmediata su acción, o si está en las primeras 4 horas tras la ingesta,
puede ser útil la diálisis o la hemofiltración con carbón activado. En caso contrario, se podría
emplear CCPa o factor VIIa recombinante. En cambio, si el anticoagulante es edoxabán, riva-
roxabán o apixabán, se podrá emplear el CCP25,26,53.
Las guías de Fibrilación Auricular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) realizaron

unas recomendaciones muy similares a las españolas, en los pacientes tratados con NACO
con hemorragia (Figura 3), siempre valorando el manejo en función de la severidad de la he-
morragia52.
Próximamente, puede que finalmente dispongamos de antídotos eficaces y seguros que re-
volucionen el manejo de la hemorragia en el paciente con NACO y dispongamos de nuevas
guías de recomendación con estas alternativas implementadas.
FIGURA 3.
RECOMENDACIONES DE LA ESC: PROTOCOLO EN CASO DE SANGRADO EN PACIENTES
TRATADOS CON NACOS
Pacientes tratados con NACOs que presentan sangrado
Comprobar el estado hemodinámico, efectuar pruebas de coagulación ordinarias

para medir el efecto anticoagulante (p. ej., TTPa con dabitragán y TP o actividad
anti factor Xa con rivaroxabán), función renal, etc.
Leve Retrasar la dosis siguiente o interrumpir el tratamiento
Moderado a mayor - Tratamiento sintomático oportuno

• Compresión mecánica
• Reposición de líquidos
• Transfusión sanguínea
- Carbón activado por vía oral si la administración del
medicamento es reciente
Muy grave - Valorar la conveniencia de adminsitrar rFVIIa o CCP

- Filtración con carbón activado o hemodiálisis
Adaptado de Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012
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5 FÁRMACOS

Dr. Rafael Hidalgo

L a aterosclerosis es un proceso multifactorial en el que, junto con procesos inflamatorios,

La erosión o rotura de la placa aterosclerótica

• Salicilatos (ácido acetilsalicílico, triflusal).

• Derivados de la tienopiridina (ticlopidina, clopidogrel).

• Otros (dipiridamol, cilostazol).

El ácido acetilsalicílico (AAS) es un antiagregante plaquetario que pertenece a la familia de los

AAS es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal alcanzando niveles plasmáticos

La inhibición plaquetaria es irreversible y dura

Activación Inhibición permanente

Modificado de Arzamendi et al. Rev Esp Cardiol Supl. 2006.

Primer fármaco antiplaquetario empleado en clínica

Evento por año en

Cualquier evento 0,88 0,81

Cualquier evento 0,82 0,80

Infarto de miocardio 0,77 0,69

Cualquier accidente vascular 0,95 0,81

AVC de causa 0,97 0,77

Muerte por causas 0,97 0,91

Adaptado de Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet. 2009.

NS: no significativo; AVC: accidente vascular cerebral

AAS se asocia con un aumento de síntomas gastrointestinales (náuseas, pirosis, estreñimiento,

Triflusal es un antiagregante plaquetario perteneciente a la familia de los salicilatos que actúa

Tras la administración oral, triflusal se hidroliza rápidamente a su metabolito principal, el

Su uso está aprobado en la profilaxis de la trombosis coronaria y cerebral, aunque la consis-

La ticlopidina es un fármaco antiagregante de la familia de las tienopiridinas. Actúa inhibiendo

Ticlopidina se administra vía oral y se absorbe en un 80%. La biodisponibilidad aumenta cuando

La farmacocinética no es lineal y tiene un aclaramiento reducido con dosis repetidas. Se me-

Ticlopidina demostró su eficacia en el tratamiento de diferentes contextos clínicos de la enfer-

Además de su utilidad en la prevención de la enfermedad cerebrovascular, varios estudios19,20

El clopidogrel es un antiplaquetario que pertenece al grupo de las tienopiridinas. Se trata de

Como profármaco, clopidogrel presenta una biodisponibilidad cercana al 50%, que no se

Fármacos que interfieren O OCH3

Bisulfato de Bisulfato de clopidogrel

CYP3A4/A5 ketoconazol, itraconazol

CYP2C19 Inhibidores del CYP2C19: omeprazol

CYP2B6 Metabolito intermedio

Metabolito activo de tiol (15%)

Adaptado de Bates E, et al. J Am Coll Cardiol. 2011.

Ruta metabólica del clopidogrel e interacciones farmacológicas.

Clopidogrel ha demostrado su eficacia en distintos escenarios de protección cardiovascular,

El estudio CAPRIE confirmó la eficacia de clopidogrel 75 mg respecto a AAS a dosis de 325 mg

El estudio CURE demostró la superioridad de la combinación de AAS y clopidogrel frente a

En el subgrupo de pacientes con SCACEST, el estudio COMMIT y el CLARITY-TIMI 28 de-

En pacientes con cardiopatía isquémica estables sometidos a intervención coronaria per-

Pacientes con IM reciente, AVC reciente o EAP establecida

Pacientes con SCACEST y SCASEST

Clop 300mg seguidos de

Clop 75 mg/d +AAS 162 mg/d

CURE Clop 300 mg carga seguidos

Pacientes con SCACEST y SCASEST

Clop 300 mg carga 3-24 h

Dipiridamol es un modulador del AMPc que inhibe la absorción de adenosina al interior

↑ Lavado Efectos ↓ Recaptación ↓ PDE 3-AMPc ↓ PDE 5-GMPc

↓Especies ↓ síntesis de IL, ↑Adenosina

↓Estrés oxidativo ↓ Degradación AMPc

INHIBICIÓN AGREGACIÓN PLAQUETARIA VASODILATACIÓN

Protección vascular, prevención secundaria AVC/AIT

Modificado de P. Balakumar et al. Pharmacological Research. 2014.

La absorción de dipiridamol después de una dosis oral es lenta, variable e impredecible. Se

Existe un riesgo potencial de hemorragias si el dipiridamol se administra en combinación

Dipiridamol es un vasodilator coronario que también inhibe la agregación plaquetaria. Fue