CAPITULO 1 FARMACOCINETICA Dindmicas de absorcién, distribucién y eliminacién de farmacos Grant R. Wilkinson Para producir sus efectos caractertsti 8, un fiérmaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde actia. Las concentraciones del fiirmaco activo (libre) aleanzadas, a pesar de que estén en funcién de la dosis del producto administrado, dependen también de la magnitud y la rapidez de su absorcién, dstribucién (que expresa 1a unin relativa con proteinas del plasma y tejidas), metabolismo (biotransformacion) ¥ excrecin. Los factores de biodegradacién se muestran en la figura I-1'y se describen en el capliulo presente FACTORES FISICOQUIMICOS. IN LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS. A TRAVES DE LAS MEMBRANAS La absorcién, distribucién, metabolismo y excrecién (elimi- nacin} de un frmaco requieren su paso por membranas ce- Iulates, Los mecanismos por los cuales estas sustancias era- zan las membranas y también las propiedades fisicoquimicas de las moléculas y membranas que influyen en dicho despla- zamiento son, por ende, importantes. Entre las caracterfsticas determinantes de un férmaco destacan su tamaio y forma moleculares, su grado de ionizacién, ta liposolubilidad rela- Fig. 1-1. Bsquema de las reaciones entre absorciOn, distribue cin, unin, metabotismo y eliminacién de un férmaco, y su con- centraciin on el sti de accién. No se mucsua la posible dstbucién y unin de ls metabatitos. tiva de sus formas ionizada y no ionizada, y sus uniones @ protefnas tisulares. ara penetrar en una célula es evidente que un medica mento debe atraveser su membrana plasmética; otras barre- ras on st desplazamiento pueden set la presencia de una capa de células (como en el epitelio intestinal) 0 de varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferencias estructurales, la difusién y el transporte de medicamentos a través de di- cohas barreras tienen muchas caracterfsticas en comiin porque estas sustancias, desde un panto de vista general, pasan a través de las células y no entre una y otra de éstas. Ast pues, Ja membrana plasmstica constituye la barrera comin. ‘Membranas celulares. La membrana plasmética estdformada por una doble capa (hicapa) de lipides enfipdicos, con sus cadenas de cerbobidvatos orientedas hacia el interior para formar una fase hi A +H ‘erie Tenses Plasma igo géstiea pina Fig. 1-2. Influencia det pH en ta distribucién de un dcido debit ‘nr el plasma y el jugo géstrco separados por una barrera de Upidos. no ionizada de Ia sustancia dcida. La razén aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada valor de pH se calcula fécilmente por medio de Ia ccuacién de Henderson- Hasselbalch. De esa manera, en el plasma la razén de firma- co ne ionizado a medicamento ionizado es de 1:1 000; en el jugo wistrico, de 1:0.001. Estos valores se seialan entre cor- ‘chetes en la figura 1-2. Calculada del mismo modo, la raz6n de Ta concentracién total entre el plasma y el jugo géstrico serfa de 1 000:1, si dicho sistema alcanzara un estado estable, En el caso de una base débil con pK, de 4.4, la razén se invertir’a, al igual que las flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que sefialan la especie predominante con cada valor de pH. Sobre tal base, en el estado estable un firmaco ‘Acido se acumularé en el lado més “alealino” de Ia mem brana, y un firmaco alealino en el lado més éeido, suceso llamado rerencién de iones. Tales consideraciones tienen consecuencias obvias en la absorcién y la excrecién de medi- ccamentos, como se mostraré de manera més especifica en pérrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de concen- traci6n de electedlitos débiles a través de membranas con un sradiente de pH es un proceso meramente fisico y no necesi- ta sistema de transporte activo. Todo lo que se requiere es tuna membrana con permeabilidad prefezeacial por una for- rma de un electrélto débil y un gratiente de pH entre uno y otro lados de ella, Sin embargo, establecimiento del gra- dente de pH es un proceso activo, Transporte por la membrana mediado por acarreador. La dif sin pasiva a través de la bicaps es el mecanismo predominante en Iz eliminaci6n de casi todos los farmacos, aungue también pueden intervenir de modo importante mecanismos mediados por acatrea- ores. El transporte activo se caracterizs por Ta necesidad de ener- Bia, desplazamiento contra un gradiente electroqulmico, capacidad de saturacién, selectividad ¢ inkibicién competitiva por compues- tos transportados conjuntamente. El término aifusién faciliada describe ef mecenismo de transporte mediado por acarréadores en ‘que no hay “incorporacién” de energfa y, por consiguieate, el ma-cAPETULO 1 ‘yor desplazamiento de la sustancia en cuestién se hace siguiendo el ‘radiente electroquimsico. Los mecanismos mencionados, gue pur- en seraltamente selecivos respecto de una estructura de configu racién especifica del firmaco,jntervienen en el transporte de com puestos endégenos, cuyo desplazamiento por difusién pasiva seri ‘demasiado Tento en otras ciccunstancias, En los demés casos, a tan como un sistema de barrera para proteger a las células, de sustancias potencialmente txicas. Las proteinas transporadoras “encargadas” de tal funcién suc- len expresarse dentro de las membranas celulares dentro de “domi los especttions", de modo que median Is captacién o la salida de firmacos, y a menudo ta] disposicién faclita el transporte vectorial 1 través de las células. Por todo lo expresado, en el higedo inter- vienen diversos transportadores localizados en sentido basolsteral, con especificidades diferentes hacia sustratos, en la capiaciOn de cidos biliares, y aniones y cationes orgénicos anfipiticos, al inte- rior del hepatocito, y muy diversos transportadores que dependen Ge ATP dentro de la membrana “eanalicula” exportan tales com- puestas a la bilis. Privan situaciones andlogas en las membranas Intestinal y tubular renal, Un transporador importante “de sali presente én los sitios mencionados y también en el endotelio de capilares encefélicos es la glacaproteina P, cotificada por el gen de resistencia-I a miliples férmacos (MDRZ), que es importante en a resistencia a los quimioterdpicos conta el céncer (cap. 52). La slucoproteina P, locslizada en el enterocito, también limita la ab- sorcién oral de medicamentos tansportados porque exporta el com puesto al devolverlo a las vias intestinales después de su absorcién por difusi6a pasiva, ABSORCION, BIODISPONIBILIDAD Y VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS El término absoreién denota la rapidez con que un medica- ‘mento sale de su sitio de administracién, y el grado en que ld hace. Sin embargo, ms que la absorcién, al clinico le intete= sa un pardmetro denominado biodisponibilidad. Se lama asi al grado fraccionario en que una dosis de farmaco llega a st. sitio de accién, 0 un Iiquido biol6gico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento adminis- trado por vis oral debe ser absorbido en primer lugar en el cest6mago ls intestinos, pero tal fase puede mostrar mencs- ccabo por las caractersticas de presentacién del producto, las, propiedades fisicoquimicas del medicamento 0 ambos facto- res. Como etapa siguiente, el farmaco pasa por el higado; en ese sitio puede ocurrir metabolismo, exerecién por bilis 0 ambos fendmenos antes que el producto Tlegue a ta citcu- laciGn general, Sobre tales bases, una fraccién de la dosis, administrada y absorbida ser inactivada o desviads antes de que Hegue a Ja circulacién general y se distribuya a sus sitios de accién. Si es grande la habilidad metebélica o excretora det higado en relacion con el frmaco en euestin, disminui- 14 sustancialmente su biodisponibilidad (61 llamado “efecto de primer paso”). Esta disminucién de Is disponibitidad esta en funcién del sitio anatémico donde ocurre la absorciéns otros factores anatémicos, fisiol6gicos y patol6gicos influ- ‘yen en dicho pardmetro (véase mds adelante) y la selecci6n Je FARMACOCINETICA 7 Ja via de administracién debe basarse en el conocimiento de tales situaciones. Comparacién entre Ia administracién oral (enteral) y la parenteral. A menudo el médico debe elegir la via de admi- istracién de un compuesto terapéutico, y es en tales circuns- tancias euando asume interés fundamental el conocitiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vias que se utilicen para ese fin, En el cuadro I-1 se comparan las carac- teristicas de las principales vias utilizadas para lograr el efee- 1 sistémico de un producto medicamentoso. La via oral constituye e! medio més comin para propor- cjonar medicamentos, dado que es la més innocua y Ia més cémoda y barata. Entre sus desventajas estén la incapacidad de absorcin de algunos férmacas por sus caracteristicas cas (p. cj, Solubilidad en agua), vémito por inritacién de la mucosa gestrointestinal, destruccién por enzimas digestivas © pH géstrico muy dcido, imegularidades en la absorcién © propulsiGn en presencia de alimentos u otros medicamentos, y Ia necesidad de contar con la colaboraciéa del paciente. ‘Ademas, en las vias gastrointestinales, los medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, pot la flora intestinal o el higado, antes que eguen a la circulacién ‘general La inyecci6n parenteral oftece algunas ventajas netas so- bre la administraci6n oral, En algunos casos, el uso de la via parenteral resulta indispensable para que las sustancias se Tiberen de modo activo. La disponibilidad suele ser més rapi- 4a, oxtensa y predecible que después de la ingestién, de modo ‘que es posible elegir con mayor precisisn la dosis eficaz. En tratamientos de urgencia y cuando el sujeto esté inconscien- te, no colabora o es incapaz. de retener sustancia alguna pro- poreionada por la via oral, quizé sea necesaria la parenteral. Sin embargo, la inyeccién de férmacos conlleva algunas des- ventajas: requiere asepsia y, a veces, el operador inyecta in- advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo, la inyeccién tal vez sea dolorosa, y en ocasiones el propio pa- ciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene quien lo hhaga cuando se necesita automedicaci6n, y existe el peli- gro de administracién inadvertida de un férmaco que no se hhabfa planeado utilizar. Otro aspecto por considerar es el pecuniario. Ingestion de firmacos. La absoreién en las vias gastointes- tinales es regida por factores como el fea de superficie para absorcidn, la corriente sanguinea en el sitio de absorcién y el estado fisico del medicamento (solucién, suspensién 0 pro ducto sélido), hidrosolubilidad y concentracién del farmaco en al sitio en que se absorbe. En el caso de medicamentos {que se encuentran en forma sélida, la rapidez de disolucién puede ser el factor que limite su absorcién, especialmente si ‘es poca su hidrosolubilidad. Respecto de casi todos los fér- rmacos, Ia absorcién en las vias gastrointestinales se hace a través de mecanismos pasivos, ra26n por la cual hay mayor absoreién cuanda el producto en cuestién esté en la modali-