"RESUMÃO DE GENÉTICA"

- Replicação. Mitose e meiose. As bases cromossômicas da herediitariedade.

- Aberrações cromossômicas numéricas.

- Aberrações cromossômicas estruturais.

- Determinação do sexo e aberrações cromossômicas do sexo.

- Expressão gênica (transcrição e tradução).

- Mutações gênicas.

- Polimorfismos.

- Padrões de herança monogênica.

- Padrão de herança não monogênica.

- Herança multifatorial.

- Genética do câncer.

"Replicação. Mitose e meiose."

As bases cromossômicas da herediitariedade.

DNA: contêm na sua estrutura a informação genética necessária para especificar todos os
aspectos da embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da
reprodução.

Gene: unidade de informação genética.

O cariótipo é a constituição cromossômica de um indivíduo. Cada cromossomo humano

consiste em uma dupla hélice de DNA contínua e única.

°Bases nitrogenadas - purinas: A e G

- purimidinas: T e C

Os humanos possuem 46 cromossomos, 22 deles são semelhantes em ambos os sexos e

são denominados Autossomos. O par restante corresponde aos cromossomos sexuais: XX no sexo
feminino e XY no masculino.

As células somáticas tem o complemento cromossômico diplóide ou 2n (46 cromossomos),

enquanto os gametas são haplóide ou n (23 cromossomos).

Dentro de cada célula, o genoma é armazenado como cromatina, que exceto durante a
divisão celular, está distribuída por todo o núcleo.

Durante o ciclo celular, os cromossomos passam direto por um estágio ordenado de

coordenação e descondensação. No entanto, quando os cromossomos estão no seu estado mais
descondensado, em um estágio do ciclo chamado intérfase, o DNA acondicionado na cromatina
está substancialmente mais condensado do que estaria como uma dupla hélice natural, livre de
proteínas.

A célula tem que crescer até alcançar um tamanho adequado e constante antes de se
dividir – em função disso, cerca de 95% do ciclo são gastos em intérfase, mas o tempo médio
total desta fase é variável de tipo celular para tipo celular. A duração varia também com as
condições fisiológicas em que a célula se encontra, como idade celular, disponibilidade de
hormônios e de fatores de crescimento, temperatura e etc. A intérfase se subdivide em 3 fases:
G1, S e G2. As fases da intérfase duram entre 16 e 24 horas.

- G1: é o intervalo de tempo em que transcorre desde o fim da mitose até o ínicio da síntese de
DNA. Esta fase caracteriza-se pelo reínicio da síntese de RNA e proteínas, que estava
interrompida durante a mitose, e a célula cresce continuamente durante essa etapa, como
continua fazendo durante S e G2.

- S: ocorre duplicação ou síntese de DNA.

- G2: é o intervalo entre o termino da síntese de DNA e a próxima mitose, também denominado
período pré-mitotico.

Existem dois tipos de divisão celular: mitose e meiose.

- Mitose: regula a divisão das células somáticas; resulta em duas células filhas com cromossomos
e genes idênticos aos da mãe. Dura apenas 1 ou 2 horas.

- Meiose: ocorre apenas nas células da linhagem germinativa, resulta na formação dos gametas,
cada um com 23 cromossomos.

> Mitose

A divisão celular é o período em que a célula reparte igualmente o seu conteúdo, já

duplicado na interfase, em duas células filhas. A mitose é dividida em 4 etapas:
 - PRÓFASE: condensação da cromatina, formação dos cromossomos.
- METÁFASE: os centrômeros empurram os cromossomos para o centro da célula.
- ANÁFASE: os cromossomos migram para os polos da célula, 46 para cada lado.
- TELÓFASE: formação dos envoltórios nucleares de cada célula filha; tudo duplicado e
organizado.

O processo de divisão celular é completado pela citocinese (clivagem do citoplasma), que

se inicia a medida que os cromossomos se aproximam dos polos do fluxo.

> Meiose

A meiose é um processo de divisão celular pelo qual uma célula diploide (2N) origina quatro células haploides (N),
reduzindo à metade o número de cromossomos constante de uma espécie. Sendo subdividido em duas etapas: a
primeira divisão meiótica (meiose I) e a segunda divisão meiótica (meiose II)

Na primeira etapa, também denominada reducional, ocorre a diminuição no número de cromossomos. Na

segunda, equacional, o número de cromossomos das células que se dividem é mantido igual aos das células que se
formam.

*MEIOSE 1

- PRÓFASE 1 é dividida em 5 etapas: leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese.

- METAFASE 1: os centrômeros empurram os cromossomos para o centro da célula.

- ANAFASE 1: os cromossomos migram para os polos.
- TELOFASE 1: formação de 2 células haploides (23 cromossomos).
*MEIOSE 2

- PROFASE 2: condensação dos cromossomos.

- METAFASE 2: cromossomos vão para o centro da celula.
- ANAFASE 2: se dividem em cromátides, 23 para cada polo.

- TELOFASE 2: aparecimento da carioteca, reorganização do nucléolo e divisão do citoplasma completando a

divisão meiótica, totalizando 4 células filhas haploides.

"Aberrações cromossômicas numéricas."

Aberrações cromossômicas estruturais.

 Determinação do sexo e aberrações cromossômicas do sexo.

Classificação dos distúrbios genéticos:

- Monogênicos: (também chamado de Mendeliano). É causado por mudanças ou
mutações que acontecem na sucessão de DNA de um único gene.

·0 Anemia falciforme

·1 Distrofia miotônica

·2 Distrofia muscular de Duchene

·3 Doença de Huntington

·4 Doença de Tay-Sachs

·5 Fenilcetonúria

·6 Fibrose cística

·7 Hemofilia A

·8 Hipercolesterolemia familiar

·9 Talassemia

·10 Síndrome de Marfan

- Cromossômicas: Alterações estruturais e numéricas no conjunto de cromossomo de

um indivíduo.

·11 Síndrome de Down

·12 Trissomias : 18 – 13 – X

·13 Síndrome de Cri-du-chat (miado de gato)

·14 Síndrome de Klinefelter

·15 Síndrome de Turner

·16 Síndrome de Wolf-Hirschhorn

 ·17 Síndrome do XYY

- Multifatoriais: (também chamado de complexo ou poligênico). É causado por uma

combinação de fatores ambientais e mutações em genes múltiplos.

·18 Alzheimer

·19 Mal formações congênitas

·20 Cardiopatias congênitas

·21 Certos tipos de câncer

·22 Diabetes mellitus

·23 Hipertensão Arterial

·24 Obesidade

Obs.: A herança multifatorial também é associada com características de

hereditariedadecomo padrões de impressão digital, altura, cor de olho, e cor de pele.

As
aberrações cromossômicas são alterações estruturais (perda de pedaços ou inversões) ou
alterações numéricas (falta ou excesso) de cromossomos nas células.

As
aberrações cromossômicas numéricas incluem os casos em que há aumento ou diminuição do
número do cariótipo normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas
estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua
estrutura.

Sendo as numéricas classificadas em dois grandes grupos: euploidias e aneuploidias.

As
anomalias cromossômicas podem ser responsáveis por uma serie de condições clinicas
denominadas distúrbios cromossômicos.
O
tipo mais comum é aneuploidia, um numero anormal de cromossomos devido a um cromossomo
extra ou à falta de um deles, que está sempre associada a uma malformação física, mental, ou
ambas.
As anomalias cromossômica são descritas através de um conjunto padrão de abreviaturas e nomenclatura que
indicam a natureza da anomalia e a tecnologia utilizada.

ANOMALIAS DO NUMERO DE CROMOSSOMOS:

- Triploidia e Tetraploidia: além do numero diploide (2n), característico das células somáticas normais, dois outros
complementos cromossômicos euploides, o triploide (3n) e o tetraploide (4n).

- Aneuploidia: é o tipo mais comum e clinicamente significante de distúrbio cromossômico humano. A maioria dos
pacientes aneuploides tanto apresenta trissomia (três, em lugar do par normal de um cromossomo particular)
quanto menos frequente, monossomia ( somente um representante de um cromossomo em particular). Tanto a
monossomia quanto a trissomia apresentam graves consequências fenotípicas.

- Monossomia: quase sempre é letal, com exceção da monossomia do cromossomo X, que pode ser observada na
síndrome de Turner.

- Trissomia do 21 (Sindrome de Down): o tipo mais comum de trissomia. Cariótipo é 47,XX ou XY, + 21. distúrbio
cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. Resultado da não-disjunção meiótica
do par de cromossomo 21, o risco de ter uma criança com trissomia do 21 aumenta com a idade materna,
especialmente após os 30 anos. O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a meiose
materna, predominantemente na primeira divisão meiótica , mas aproximadamente 10% dos casos ocorrem na
meiose paterna, geralmente na segunda meiose.
47,XX
XY, + 21
Trissomia simples: a pessoa possui 47 cromossomos em todas as células. A causa é a não disjunção cromossômica.
Translocação: o cromossomo extra do par 21 fica "grudado" em outro cromossomo. Nesse caso embora indivíduo
tenha 46 cromossomos, ele é portador da Síndrome de Down. Os casos de mosaicismo podem originar-se da não
disjunção mitótica nas primeiras divisões de um zigoto normal. É importante saber, que no caso da Síndrome de
Down por translocação, os pais podem ser portadores da translocação e têm grandes chances de ter outro filho
com Síndrome de Down.
Mosáico: a alteração genética compromete apenas parte das células. Os casos de mosaicismo podem originar-se
da não disjunção mitótica nas primeiras divisões de um zigoto normal.
*fenótipo: hipotonia, aspectos faciais dismórficos, estatura reduzida, braquicefalia com a região occipital achatada,
pescoço curto, com frouxidão da pele na nuca, ponte nasal baixa, orelhas são de baixa implantação, boca aberta,
etc.
Causas: um dado que levanta a suspeita é a idade materna, 60% dos casos são
originados de mulheres com mais de 30 anos. Uma explicação ocorre na ovogênese: na época do
nascimento de uma criança, os ovócitos encontram-se na prófase I e, logo após o nascimento,
interrompem a meiose por um período que dura de 12 a 50 anos (da menarca à menopausa).
Quanto mais longo for esse período, por mais tempo permanecem interrompidas as meioses dos
ovócitos e mais influências ambientais (radiações, medicamentos, infecções) podem alterar a
segregação dos cromossomos, originando, em conseqüência, maior número de óvulos
 aneuplóides.

O diagnóstico é feito através do cariótopo e também é possível realizá-lo depois da

décima primeira semana de vida intra-uterina, realizando a Amniocentese, é o método feito
retirando-se uma pequena quantidade de líquido amniótico ou exame de Translucência Nucal.

- Trissomia do 18 (Síndrome de Edwards): retardo intelectual, retardo no desenvolvimento, grave malformação

cardíaca, orelhas malformadas e de baixa implantação, etc. A incidência na concepção é muito mais alta, mas cerca
de 95% dos conceptos com trissomia do 18 são abortados espontaneamente. A sobrevida no período pós natal
também é baixa e a sobrevida por mais de uns meses é rara.
*fenótipo: retardamento físico e intelectual, pescoço curto, defeitos cardíacos, boca é pequena e triangular, pés
com plantas arqueadas, , etc.
47,XX, + 18
47,XY + 18

- Trissomia do 13 (Síndrome de Patau): a trissomia do 13 é clinicamente grave, e cerca da metade de tais indivíduos
morre no primeiro mês. Tem como causa a não disjunção dos cromossomos durante a anáfase 1 da mitose,
gerando gametas com 24 cromátides. Cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.
Associa-se à idade materna avançada, por estarem mais propícias a ocorrência da não disjunção dos cromossomos.
*fenótipo: retardo do crescimento e retardo mental grave, graves malformações do sistema nervoso central,
fendas labial e palato fendido, plantas arqueadas, etc.
47,XX, + 13
47,XY + 13

ANOMALIAS DA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS:

As alterações cromossômicas estruturais ocorrem por:

- Deleção – resultando em desequilíbrio cromossômico por perda de segmentos (genes), normalmente em razão
da quebra de algum filamento do DNA ou por crosing-over desigual em homólogos desalinhados;

- Translocação – quando dois cromossomos sofrem quebras e o seguimento de cada um é transferido (soldado)
para a estrutura do outro cromossomo.

- Inversão - é a ocorrência de duas quebras em um cromossomo unifilamentoso durante a interfase, e eventual

inclusão em posição invertida no fragmento restante do cromossomo.
A inversão é dita paracêntrica se as quebras ocorrerem em um mesmo braço cromossômico, e é denominada
pericêntrica se o fragmento cromossômico invertido incluir o centrômero.
Os rearranjos estruturais resultam da ruptura dos cromossomos, seguida pela reconstituição em uma combinação
anormal. Os rearranjos estruturais podem ser: balanceados (se o conjunto cromossômico possui o complemento
normal de material cromossômico) e não-balanceados (se há material adicional ou ausente).

>Rearranjos não balanceados: o fenótipo provavelmente será anormal devido à deleção, à duplicação, ou a
ambas.
*a duplicação de parte de um cromossomo leva a uma trissomia parcial
* a deleção acarreta uma monossomia parcial.

- DELEÇÕES: envolvem a perda de um segmento de um cromossomo, resultando em um desequilíbrio

cromossômico. Um portador de uma deleção cromossômica é monossômico para a informação genética no
segmento correspondente do homologo normal. Uma deleção pode ocorrer na extremidade de um cromossomo
(terminal) ou ao longo do braço de um cromossomo (intersticial). Alternativamente, um crossing over desigual
entre cromossomos homólogos desalinhados ou entre as cromátides irmãs pode ser responsável pela deleção em
alguns casos. As deleções também podem ser geradas pela segregação anormal de uma translocação ou inversão
equilibrada. As deleções podem ser identificadas rotineiramente pela FISH ou por analises de microarranjos com o
uso de sondas especificas para a região de interesse.
n° cromossomos total, cromossomo sexual, deleção (5) (p14)
46,XX,del (5)(p14)

- DUPLICAÇÕES: podem se originar de um crossing-over desigual ou de uma segregação anormal a partir da

meiose de um portador de uma translocação ou de uma inversão. A duplicação de todo ou de uma porção do
cromossomo 12p leva a síndrome de Pallister-Killian.
n° total, cromossomo sexual, alteração, crom. banda
46,XX,dup(8)(p ter p22)

- MARCADORES E CROMOSSOMOS EM ANEL: cromossomos muito pequenos e não identificados, denominados

cromossomos marcadores, são ocasionalmente observados em preparações de cromossomos, frequentemente em
um estado de mosaicismo. Muitos cromossomos marcadores carecem de sequencias teloméricas identificáveis e,
desse modo, são provavelmente pequenos anéis de cromossomo que são formados quando um cromossomo sofre
duas fraturas e as suas extremidades partidas se reúnem em uma estrutura em anel. Os cromossomos em anel são
bastante raros, mas foram detectados para todos os cromossomos humanos. Quando o centrômero está dentro do
anel, espera-se que o cromossomo em anel seja mitoticamente estável.
46,XX,r(X)(q10)

- ISOCROMOSSOMOS: é um cromossomo no qual um braço está ausente e o outro está duplicado à maneira de
uma imagem no espelho. Uma pessoa com 46 cromossomos, portadora de um isocromossomo, possui portanto
uma única cópia do material genético de um braço (monossomia parcial) e três copias do material genético do
outro braço (trissomia parcial). Dois mecanismos da formação do isocromossomo: (1) divisão defeituosa através do
centrômero na meiose II e mais comumente, (2) a troca envolvendo um braço de um cromossomo e o seu
homólogo (ou cromátide irmã) na região do braço imediatamente adjacente ao centrômero. O isocromossomo
mais comum é um isocromossomo X,i(Xq) em alguns indivíduos com síndrome de turner. Os isocromossomos são
frequentemente observados em cariótipos tanto de tumores sólidos quanto de neoplasias malignas hematológicas.
46,XX,i(X)(q10)

>Rearranjos balanceados: não apresentam um efeito fenotípico, porque todo o material cromossômico está
presente.

- INVERSÕES: ocorre quando um único cromossomo sofre duas fraturas e é reconstituído com o segmento entre os
pontos de ruptura invertido. São de dois tipos: paracêntricas (não incluindo o centrômero e ambas fraturas
ocorrem em um braço) e pericêntricas (incluindo o centrômero, há uma ruptura em cada braço).

- TRANSLOCAÇÕES: envolvem a trinca de segmentos de dois cromossomos, geralmente não homólogos. Existem
dois tipos: a reciproca e a robertsoniana.
- translocações reciprocas: resulta da ruptura de cromossomos não-homólogos, com a permuta dos segmentos
partidos. Geralmente só dois cromossomos estão envolvidos e, uma vez que a troca é reciproca, o número total de
cromossomos permanece inalterado. São geralmente inofensivas, embora sejam mais comuns em indivíduos
mentalmente retardados internados do que na população normal. As translocações balanceadas são mais
comumente encontradas em casais que tiveram dois ou mais abortos espontâneos e em homens inférteis do que
na população em geral. Quando os cromossomos do portador de uma translocação recíproca balanceada se
pareiam na meiose , uma figura quadrivalente é formada. Na anáfase, os cromossomos normalmente se segregam
a partir dessa configuração em um dos três modos descritos como segregações alternada, adjacente-1, adjacente-
2.
- translocações robertsonianas: envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximo à região do
centrômero com a perda dos braços curtos. Podem ser monocêntricas como pseudocêntricas, dependendo da
localização do ponto de ruptura em cada cromossomo acrocêntrico.
45,XX,rob(21,21)(q10;10) - translocação robertsoniana entre cr 21.

- INSERÇÕES: é um tipo não-reciproco de translocação que ocorre quando um segmento removido de um

cromossomo é inserido em um cromossomo diferente tanto na sua orientação usual quanto invertido.

OS CROMOSSOMOS SEXUAIS E SEUS DISTURBIOS

- DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
Diferenciação cromossômica do sexo – 46,XX ou 46,XY

Diferenciação do Sexo Gonodal- Ovários e Testículos - SRY

Diferenciação dos Ductos Internos e Genitália Externa

A genitália se desenvolve durante o 1º trimestre de vida intra-uterina sob a influência dos esteróides sexuais e
outros hormônios. As anormalidades do desenvolvimento sexual podem surgir como conseqüência de desarranjos
endócrinos ou morfológicos, estes freqüentemente associados a anormalidades cariotípicas. Nos homens, existe
no cromossomo Y, o gene SRY que vai determinar a produção do fator determinante de testículo. Na ausência do
gene SRY não há formação de testículo.

- CROMOSSOMO X

O cromossomo X apresenta uma infinidade de genes, cujos defeitos podem determinar uma série de distúrbios
sexuais ou não. Habitualmente, as doenças nos genes dos cromossomos X são recessivas, afetando mais homens
que mulheres. Sempre que se suspeitar de uma doença no cromossomo X, solicita-se o cariótipo. Cariótipo
normal não exclui doença genética. Isso porque existem doenças relacionadas aos cromossomos (por exemplo,
Síndrome de Turner, em que o cariótipo será útil), e doenças dos genes (sexuais ou autossômicos), em que o
cariótipo pouco ajudará.

- INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X : A inativação do cromossomo X é um processo no qual uma das duas cópias
do cromossomo X presente é inativada. A inativação do cromossomo X ocorre para que as fêmeas, que possuem
dois cromossomos X, não produzam o dobro de produtos gênicos referentes ao X que os machos, os quais
possuem somente uma cópia do cromossomo.

- SRY

SRY está localizado nos cromossomos sexuais e os autossômicos . Sua ação na determinação gonadal ainda não
está esclarecida, mas mutações identificadas nestes genes resultaram na ausência da formação gonadal ou na
presença de gônadas disgenéticas. A identificação da região determinante do sexo no cromossomo Y (gene SRY)
constituiu uma etapa crucial na compreensão da determinação do sexo gonadal masculino. Ele está localizado
próximo à região pseudoautossômica do braço curto do cromossomo Y. Defeitos no gene SRY geram mulher XY.
Quando isso ocorre, a única alteração observada é no cariótipo. Assim, essas mulheres apresentam todas as
demais características femininas, sendo mulheres normais, exceto pela infertilidade.

- SÍNDROME DE TURNER: a síndrome de Turner é bastante rara e ao contrário da síndrome de Klinefelter afeta
apenas indivíduos de sexo feminino e não possui cromatina sexual, são monossomicos, ou seja, em exames de seu
cariótipo revelou a presença de 45 cromossomos, sendo que do par dos sexuais há apenas um X. Sendo seu
cariótipo representado por 45,X. O surgimento da sindrome pode surgir quando esta ausente o cromossomo x
paterno no espermatozóide. As meninas com esta Síndrome são identificadas ao nascimento, ou antes, da
puberdade por suas características fenotípicas distintivas. Quando grandes podem apresentar: baixa estatura,
genitálias juvenis, mulheres inférteis (exceto casos raros), não mestroam, pelve masculinizada, não tem desvios de
personalidade. A constituição cromossômica mais freqüente é 45, X sem um segundo cromossomo sexual, X ou Y.

45,X

45,X/47,XXX

- SÍNDROME DE KLINEFELTER: a síndrome de Klinefelter trata-se de uma anomalia (aneuploidia), uma mutação
cromossômica numérica, há acréscimo de um cromossomo sexual no conjunto diplóide de um indivíduo. Este
cromossomo sexual extra (X) causa uma mudança característica nos meninos. Esta síndrome é muitas vezes escrita
como 47 XXY. Existem outras variações menos comuns como: 48 XXYY; 48 XXXY; 49 XXXXY; e mosaico 46 XY/47 XXY,
este é o cariótipo mais comum, ocorre em cerca de 15% provavelmente em consequência da perda de um
cromossomo X num concepto XXY durante uma divisão pós-zigótica inicial.

47,XXY

48,XXYY

48,XXXY

49, XXXXY

- SÍNDROME DE CRI DU CHAT: ocorre uma deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo
5.

*fenótipo: microcefalia, defeitos cardíacos, retardo intelectual, epicanto, choro semelhante a miado de gato.

Monossomia parcial 5p.

- SÍNDROME DO DUPLO Y: a síndrome do duplo Y é uma aneuploidia dos cromossomas sexuais, onde um humano
do sexo masculino recebe um cromossomo Y extra em cada célula, ficando assim com um cariótipo 47,XYY. Devido
a não disjunção durante a meiose II paterna, o cromossomo Y transporta relativamente poucos genes, os
portadores de um Y suplementar não apresentam anomalias físicas relevantes ou produz um fenótipo discernível.

47,XYY

- TRISSOMIA DO X: a anomalia confere ao portador um ou mais cromossomos X extra. Podem ser: 47,XXX (mais
comum), 48,XXX (apresentam retardo mental) e 49,XXXXX (retardo mental forte). Nas células 47,XXX, dois dos
cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.
As mulheres com trissomia do X, embora de estatura geralmente acima da média, não são fenotipicamente
anormais. Apresentam genitália e mama subdesenvolvidas; certo retardamento mental (algumas são normais,
outras retardadas e ou anomalias de caráter sexual secundário); são férteis. Nas células 47, XXX, dois dos
cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.

47,XXX

Os estudos de acompanhamento mostraram que as mulheres XXX sofrem as alterações

da puberdade numa idade apropriada, mas há relatos de puberdade precoce em certas
pacientes. Algumas deram à luz crianças, e estas são praticamente todas cromossomicamente
normais. A trissomia também pode estar presente na forma de mosaico, com uma expressão
variável mas geralmente mais leve. A Trissomia do 18 está associada à idade materna, pois
grande parte dos casos são originados de mulheres com mais de 35 anos de idade.
Não-disjunção meiótica: mecanismo cromossômico mais comum. É a separação inadequada de um par de
cromossomos durante uma das divisões, geralmente durante a meiose I. As consequências da não-disjunção
durante a meiose I e a meiose II são diferentes.
Mosaicismo: é quando ocorre a não-disjunção em uma divisão meitótica após a formação do zigoto em uma
divisão de clivagem. Quando dois ou mais complementos cromossômicos estão presentes em um individuo. Pode
ser numérico e estrutural. É detectado pela cariotipagem convencional, mas também pode ser suspeitado com
base na análise de FISH de interfase ou no arranjo CGH. Uma causa comum é a não-disjunção nas divisões
mitóticas pós-zigoticas iniciais.
Um importante desenvolvimento no diagnostico da aneuploidia, especialmente no pré-natal, é a aplicação do FISH
multicolorida às células em interfase. Essa abordagem permite um rápido diagnostico sem a necessidade de
cultura de células.

- Homens XX

Anomalia do cromossomo sexual.

·25 Fenótipo masculino

·26 46, XX

·27 Algumas sequencias de cromossomos Y translocadas para braço curto

do X.

- Mulheres XY

Anomalia do cromossomo sexual.

·28 Perda de locus de fator TDF (determinante do testículo) no cromossomo Y.

 - Mau desenvolvimento gonadal

Mulheres 46, XY, presença de SRY e DAX1 (testículos e ovários)

- Pseudo – hermafroditismo feminino

46, XX

Tecido ovariano normal e genitália externa ambígua , devido produção excessiva de

andrógenos.

- Pseudo – hermafroditismo masculino

Insensibilidade androgênica, anomalias gonadotrofina.

"Expressão gênica (transcrição e tradução)."

Uma parte da estrutura do DNA que é o segmento do gene. Parte codificadora é aquela
que contém informação genética, este segmento é transcrito em outra molécula (RNA), quando
esse é processado, vai para citoplasma e é traduzido em proteínas.

Toda célula para sobreviver precisa que essa informação do DNA seja transcrita,
processada, enviada para citoplasma e traduzida, caso não, será inviável.

- DNA: composto açúcar (pentose), carbono 7 das pentose tem o radical que difere DNA
de RNA (hidroxila do RNA), o acido desoxirribonucleiro, perda de OX (DNA). Hélices em sentidos
opostos (5’→3’ e 3’→5’).

- PROPRIEDADES DO MATERIAL GENETICO: auto-duplicação, conservação dos caracteres,

código de transmissão = hereditariedade, variabilidade genética na transmissão .

- DOGMA CENTRAL = RNA PROTEINA: A informação genética está contida no DNA nos
cromossomos dentro do núcleo celular. A síntese de proteínas é o processo pelo qual a informação
codificada no genoma é verdadeiramente utilizada para especificar funções celulares, ocorre no
citoplasma. A estrutura do RNA é semelhante a do DNA, exceto que cada nucleotídeo no RNA
possui um componente açúcar ribose no lugar da dexorribose, além disso a uracila (U) substitui a
timina como umas das pirimidinas do RNA. Uma outra diferença entre o RNA e o DNA é que o
RNA existe como uma molécula de filamento único, enquanto o DNA, existe como uma hélice
dupla. O DNA genômico conduz a síntese e sequencia do RNA, o RNA dirige a síntese e sequencia
de polipeptídeos, e proteínas especificas estão envolvidas na síntese e no metabolismo do DNA e
do RNA.
A informação genética é armazenada no DNA no genoma por meio de um código (o código
genético) no qual a sequencia de bases adjacentes, basicamente, determina a sequencia de
aminoácidos no polipeptideo codificado.
- DOGMA CENTRAL DA VIDA: Primeiro, o RNA é sintetizado a partir do modelo do DNA
por um processo conhecido como transcrição. O RNA, carregando a informação codificada sob a
forma chamada de RNA mensageiro (mRNA), é então transportado do núcleo para o citoplasma,
onde a sequência do RNA é decodificada ou traduzida para determinar a sequencia de
aminoácidos da proteína que está sendo sintetizada. O processo de tradução ocorre nos
ribossomos, são constituídos por muitas proteínas estruturais diferentes em associação com tipos
especializados de RNA conhecidos como RNAs ribossômicos (rRNA). A tradução envolve ainda um
terceiro tipo de RNA, o RNA transportador (tRNA), que fornece a ligação molecular entre o código
contido na sequencia de bases de cada mRNA e a sequencia de aminoácidos da proteína
codificada por tal mRNA.
-GENOMA HUMANO: Cerca de 3 bilhões de pares de base, Regiões do DNA codificador
(genes): 1 a 3%, Cerca de 30.000 genes, Tamanho médio do gene: 4 kb, Regiões do DNA não
codificador: 97 a 99%.
- ORGANIZAÇÃO GÊNICA E ESTRUTRA: Gene é a unidade de informação genética formada
por elementos regulatórios e unidade de transcrição. Um gene pode ser visualizado como um
segmento de uma molécula de DNA que contem um código para uma sequencia de aminoácidos
de uma cadeia polipeptídica e a sequência reguladora necessária para essa expressão. Íntrons são
sequencias interpostas, são inicialmente transcritas em RNA no núcleo, mas não estão presentes
no mRNA final no citoplasma. Os íntrons estão alternados com éxons, os segmentos de genes, que
por fim, determinam a sequencia de aminoácidos da proteína, bem como determinadas
sequencias flanqueadas que contém regiões não-traduzidas 5’ e 3’.
- FUNDAMENTOS DA EXPRESSÃO GENICA: O inicio da transcrição de um gene está sob a
influencia de promotores e de outros elementos reguladores bem como proteínas especificas
conhecidas como fatores de transcrição, que interagem com sequencias especificas dentro dessas
regiões e determinam um padrão espacial e temporal da expressão de um gene. Após a
recombinação do RNA, o mRNA resultante (contendo um segmento central que é colinear com as
porções do gene) é transportado do núcleo para o citoplasma, onde o mRNA é finalmente
traduzido em uma sequencia de aminoácidos do polipeptideo codificado.
- Transcrição: a transcrição dos genes codificadores de proteínas pela RNA polimerase II é
iniciada no local de inicio transcricional, o ponto na extremidade 5’ UTR que corresponde à
extremidade 5’ do produto RNA final. A síntese do RNA primário transcrito continua na direção de
5’ para 3’, enquanto o filamento do gene que é transcrito e que serve como modelo para a síntese
de RNA. O RNA processado inteiramente, agora chamado de mRNA, é então transportado para o
citoplasma, onde a tradução ocorre.
- Tradução e código genético: no citoplasma, o mRNA é traduzdo em uma proteína pela
ação de uma variedade de moléculas de tRNA, cada uma especifica para um aminoácido. Essas
moléculas notáveis têm a tarefa de colocar os aminoácidos corretos na posição correta ao longo
do molde do mRNA, para serem adicionados à cadeia de polipeptideos em crescimento. A síntese
de proteína ocorre nos ribossomos, compostos de tRNA e varias proteínas ribossômicas. A chave
da tradução é o código que relaciona aminoácidos específicos com combinações de 3 bases
adjacentes ao longo do mRNA, cada conjunto de 3 bases constitui um códon, especifico para um
determinado aminoácido. A ligação entre o códon e o anticódon (fomado por 3 bases que é
complementar a um códon especifico no mRNA) leva o aminoácido apropriado a próxima posição
no ribossomo para a fixação, pela formação de um ligação peptídica. O ribossomo avança 3 bases
ao longo do mRNA, alinhando o próximo códon para reconhecimento por outro tRNA com o
próximo aminoácido. Assim, as proteínas são sintetizadas a partir de aminoácidos da carboxila
terminal, que corresponde à tradução do mRNA na direção de 5’ para 3’. O polipeptideo completo
é liberado pelo ribossomo, que se torna disponível para iniciar a síntese de outra proteína.

Seq regulatórias prox ao gene:

·29 região promotora,

·30 5’ UTR (antes do gene iniciar) região não traduzida

·31 3’ UTR depois do gene

Gene propriamente dito:

·32 ÉXONS

·33 INTRONS

- REGIÃO PROMOTORA: CATA e TATA são sequencias regulatórias que liberam o gene para
ser transcrito pela RNApolimerase no citoplasma. Não é transcrita, fica a esquerda de 5’, mas deixa
a RNApolimerase ser ligada para quebra das pontes de H e formação da fita molde. A sequência
promotora é formada por nucleotídeos específicos (CATA) que tem citosina, adenina, tinina. Essa
se promotora pode ser formada por guanina e citosina (TCG) ou sequência promotora formada
por adenina e tinina (TATA). Todas as sequências regulatórias não transcrias, são regulatórias, que
vão dizer o que irá iniciar os genes e esse gene só será transcrito se as sequências regulatórias
permitirem que seja transcrito.
 Fita codificadora: 5’ CGCTATAGCGTTT 3’

Fita molde: 3’ GCGATATCGCAAA 5’

Transcrição RNAm: (5’ adenina para uracila 3’ ) 5’ CGCUAUAGCGUUU 3’

Processamento de RNA: 5’ exons – introns 3’

Tradução: 5’ códons em aminoácidos 3’

A enzima só consegue transcrever no sentido 3’-5’ por isso que o molde é sempre esse
sentido.

"Mutações gênicas"
As mutações gênicas são a de substituição (troca de um nucleotídeo por outro), a de
adição (introdução de um nucleotídeo suplementar) e a de deleção (perda de um nucleotídeo).
- Substituição: Ocorre a troca de um ou mais pares de bases.

- Adição: Acontece quando uma ou mais bases são adicionadas ao DNA,

modificando a ordem de leitura da molécula durante a replicação ou a transcrição.
5’ ATT CGA TAT TCA 3’ ----» 5’ ATT CGC ATA TTC A 3’

- Deleção: Acontece quando uma ou mais bases são retiradas do DNA,

modificando a ordem da leitura, durante a replicação ou a transcrição. Quando o número de bases
envolvidas não é múltiplo de três, a mutação altera a leitura da tradução a partir do ponto de
mutação resultando numa proteína com sequência de aminoácidos diferentes.
 Quando o número de bases envolvidas é múltiplo de três, a mutação resulta numa
proteína com a adição ou falta de aminoácidos.

- Mutação gênica ou de ponto: qualquer alteração permanente na sequência do DNA, ocorre com
freqüência menos que 1% na população.
[Se ocorrer em células germinativas a doença será hereditária; se ocorrer nas células somáticas a
doença será não hereditária. As mutações podem decorrer de vírus, radiações, agentes químicos e
erros no reparo do DNA]

- Mutação de sentido trocado: substituição de aminoácidos, alteram o “sentido” do filamento

codificador , exemplo: anemia falciforme

- Mutação sem sentido: stop codom prematuro, normalmente a tradução do RNAm cessa quando
um códom finalizador (UAA, UAG, UGA) é alcançado. Uma mutação que gera um dos códons de
Prada, é denominada mutação sem sentido, exemplo: neurofibromatose

-Mutação silenciosa: mutação que ocorre em regiões não codificadoras (fora do gene, ou seja no
íntron).

- Deleções: (números de pares de bases é múltiplo de 3) A mutação resulta numa proteína com
adição ou falta de aminoácidos. Exemplo: Fibrose cística
-Mutação por mudança de matriz de leitura: (deleção não múltipla de 3) A mutação altera a
leitura da tradução a partir do ponto de mutação, resultando numa proteína com sequência de
aminoáidos diferentes. Exemplo: Distrofia muscular de Duchenne (ausência de proteína)

>Expansão de trinucleotídeos: Ocorre em introns e exons, instáveis durante a transmição

germinativa (expande as repetições). Exemplo,: Síndrome do X frágil e Doença de Hungton.

>Padrões de herança

- Mutação nova: pais normais, familiares normais e filho com HAD

- Penetrância: probabilidade do gene ter expressão fenotípica (completa ou incompleta)

- Expressividade: mais ou menos grave - expressividade variável, quando expressa de

forma diferente em pessoas com mesmo genótipo.

- Heterogeneidade genética: geneticamente heterogênio, fenótipos semelhantes com

genótipos diferentes.

- Ligado ao X: pode ser recessiva, essas vão expressar nos homens, pois possuem somente
um X. Já a dominante pode ser letal, a herança é de 50% da prole para qualquer sexo.

- Mitocondrial: a mitocôndria tem um DNA próprio, a herança é materna, pois na

fecundação, os espermatozoides só entram com cromossomos, as células que os humanos se
desenvolvem é materna, com todas suas organelas. Quase 100% da prole afetada.

"Polimorfismos."
>Polimorfismo (variabilidade genética): qualquer alteração permanente na sequência de
base do DNA, ocorre em mais de 1% da população. Durante a evolução o polimorfismo foi um dia
uma mutação. São variações normais no genoma de qualquer ser vivo. É exatamente este +1% de
DNA diferente entre as pessoas que faz a variabilidade genética, porém estas variações podem
estar ligadas a doenças.
- Polimorfismo funcional = regiões codificantes: exemplo esquizofrenia
- Polimorfismo silencioso = regiões não codificantes: Exemplo: raças, cor dos olhos,
susceptibilidades ás infecções etc.
 Há muitos tipos de polimorfismos. Alguns polimorfismos são devidos a variantes que
consistem em deleções, triplicações e assim por diante, de centenas a milhões de pares de bases
de DNA, e não estão associados a qualquer fenótipo de doença conhecida. Os poliformismos
também podem ser alterações em uma ou poucas bases no DNA localizadas entre genes ou dentro
de intróns, podem ser irrelevantes para o funcionamento de qualquer gene e podem ser
detectados apenas pela análise direta do DNA. As variações de sequência também podem se
localizar na sequência codificadora de genes por si mesmas e resultar em diferentes variantes
proteicas, que podem levar, por sua vez a fenótipos profundamente distintos. Outros, ainda, estão
em regiões reguladoras e também podem ser importantes na determinação do fenótipo, por
afetar a transcrição ou a estabilidade do mRNA.

Os poliformismos são elementos-chave na pesquisa e na prática da genética humana. Os

marcadores genéticos já estão comumente em uso na medicina para diagnóstico pré-natal de
doenças genéticas e detecção de heterozigotos, bem como em banco de sangue e tipificação de
tecido para transfusões e transplantes de órgãos. Os poliformismos também tem se tornado uma
potente ferramenta em aplicações forenses tais como os testes de identidade para determinação
da paternidade, para identificar remanescentes de vítimas de crimes, ou para confirmação de DNA
de um suspeito como executor de um delito.

> Variação herdada e polimorfismo no DNA: os poliformismos do DNA podem ser

classificados de acordo como a sequência de DNA varia entre os diferentes alelos.

- Polimorfismos nucleotídicos individuais: são os mais simples e mais comuns.

Normalmente tem apenas 2 alelos correspondendo a duas diferentes bases que ocupam uma
localização em particular no genoma. Ocorrem em média uma vez a cada 1000 pares de bases. O
número total de posições variantes entre todos os humanos é estimado sendo mais do que
10.000.000. Qualquer efeito desses polimorfismos comuns deve ser uma alteração sutil de
suscetibilidade a uma doença, em vez de uma causa direta de enfermidade severa.

-Polimorfismos por inserção-deleção: é o resultado de variações causadas pela inserção

ou deleção (indels) de quantidades entre dois e 100 nucleotídeos. Aproximadamente metade de
todos os indels é refrida como simples porque eles têm apenas dois alelos, ou seja, a presença ou
ausência do segmento inserido ou deletado; a outra ,etade é multialélica devido a números
variáveis de um segmento de DNA que é repetido em tandem numa localização específica. Os
indels multialélicos podem ser subdivididos em:

*Microssatélites - são trechos do DNA formados por unidades de dois, três ou

quatro nucleotídeos, tais como TGTG...TG, CAACAA...CAA, ou AAATAAAT...AAAT, repetidos entre
uma e umas poucas dúzias de vezes

*Minissatélites - resulta da inserção de números variados de cópias de uma

sequência de DNA com 10 a 100 pares de bases de comprimento.
 *Polimorfismos no número de cópias - consistem em variações no número de
cópias de maiores segmentos do genoma, variando de 200 pb até próximo de 2 Mb. Podem ter
apenas dois alelos ou múltiplos.

> Variação herdada e polimorfismo nas proteínas: cada indivíduo, independente de seu
estado de saúde, tem uma única composição química, geneticamente determinada, e assim
responde de maneira única as influências ambientais, dietéticas e farmacológicas.

- Grupos sanguíneos e seus polimorfirmos: numerosos polimorfismos são conhecidos

como existentes nos componentes do sangue humano, especialmente nos antígenos ABO e Rh das
células sanguíneas.

*Sistema ABO - Há quatro principais fenótipos: O, A, B e AB. As pessoas do tipo A

tem antígeno A em suas hemácias, as pessoas do tipo B tem antígeno B em suas hemácias, as
pessoas do tipo AB têm tanto o tipo A quanto o B e as pessoas do tipo O não tem nenhum dos
dois. Os antígenos A e B são produzidos pela ação dos alelos A e B em uma glicoproteína, na
superfície das hemácias chamada antígeno H.

*Sistema Rh - a população está separada em indivíduos Rh-positivos, que

expressam em suas hemácias, o antígeno Rh D, e indivíduos Rh-negativos, os quais não expressam
este antígeno.

*Doença hemolítica do recém-nascido - durante a gestação, normalmente,

pequenas quantidades de sangue fetal cruzam a barreira placentária e atingem a corrente
sanguínea materna. Se a mãe for Rh-negativa e o feto Rh-positivo, a mãe formará anticorpos que
retornam à circulação fetal e lesam as hemácias do feto com consequências que podem ser
severas quando não tratadas.

"Padrões de herança monogênica."

Padrão de herança não monogênica.

Herança multifatorial.

> HEREDROGRAMA: representação gráfica da árvore familiar, com o emprego de símbolos

padrão.
 Herança determinada por somente um gene. Acometimento governado por um gene.

- PADRÃO DE HERANÇA AUTOSSÔMICA: presente nos autossomos (não nos sexuais)

- PADRÃO DE HERANÇA MONOGÊNICA: presente nos cromossomos sexuais (ligado ao X)

> ALELO CODOMINANTE: Os dois se expressam, um não tem dominância sobre o outro.
A presença de cada alelo é detectável mesmo na presença do outro. EX: AB

9q34 gene de ABO: ABO pode ter relação de codominancia ou relação de recessividade.

Sistema ABO

A IaIa ou IaIi ***** IaIi, IbIi e IaIb são indivíduos HETEROZIGOTOS!

B IbIb ou IbIi
O IiIi
AB IaIb

Alelos codominantes: Se a expressão de cada alelo for detectável mesmo na presença de

outro.
Sistema Rh/ Eritroblastose Fetal: Se a mãe for fator Rh diferente do filho, deve ser administrada
vacina (anti Rg Imonoglubulina) após o primeiro parto, para evitar a formação de anticorpos
contra o sangue ‘intruso’ de seu filho.

HERANÇA AUTOSSOMICA RECESSIVA E LIGADA AO X

- Os pais dos indivíduos afetados em geral são normais portadores (heterozigotos)
- Homens e mulheres tem a mesma probabilidade de serem afetados
- A taxa de casais consanguíneos entre os genitores de afetados é elevada
- Herança autossômica recessiva precisa dos dois alelos para se expressar, então os afetados que
expressarão a doença serão aa, e Aa apenas transmissores.

Herança Autossômica Recessiva:

São necessários dois genes com defeito, um do pai e um da mãe para que a pessoa tenha
a doença, como ilustrada abaixo. A maioria das doenças metabólicas hereditárias é herdada desta
forma, ou seja, é necessário que o pai e a mãe carreguem o mesmo gene com defeito, por esta
razão os casamentos entre parentes têm uma maior chance de ter filhos ou filhas com doenças
recessivas.

O risco de ter um outro filho ou filha com uma doença recessiva é de 25%, uma chance em
quatro, à cada gestação desse casal.
 Se um indivíduo (homem ou mulher) portador de uma doença recessiva (aa), como a
Doença de Gaucher for ter filhos com uma pessoa que não tem nenhum gene para a doença (AA)
todos os filhos e filhas serão normais(Aa). Porém, se a pessoa afetada for ter filhos com uma
pessoa que é normal, mais carrega o gene da doença (Aa), os dois tem um risco de 50% a cada
gestação de ter filhos ou filhas com a doença. Por esta razão, é importante evitar casamento
consangüíneo (entre parentes) e entre portadores da mesma doença. É aconselhável fazer um
estudo da mutação da doença (análise DNA) antes de um afetado ter filhos com uma pessoa
normal.

** Anemia Falciforme: causa crise hemolítica, esplenomegalia, icterícia e grande

propensão a infecções.
Apresenta 3 genótipos:
- Hba/Hba normal
- Hbs/Hbs AF
- Hba/Hbs sem anemia (porém hemácias em foice)
A mutação é do tipo: substituição de nucleotídeos, sentido trocado. Consequencia: troca um
códon, proteína fica com aminoácido trocado.

** Fibrose Cística: acumulo anormal de sal no corpo, pancreatite, asma, azoospermia e

doenças pulmonares. Doença causada por apenas um gene, com deleção de códon.
 ** Doença de Tay-Sachs: deterioração mental e física desde a lactancia, com óbito entre 2
3 anos. A mutação do tipo de inserção, onde ocorre a inserção de 3 nucleotideos, afetando o
referencial de letura do mRNA maduro.

- Heterogeneidade Genética: a ocorrência dos mesmos fenótipos ou fenótipos similares a

partir de mecanismos genéticos diferentes. Alélica: diferentes alelos do mesmo gene (locus) que
produz um mesmo fenótipo ou semelhante. OU Não alélica: diferentes genes (loci) produzem o
mesmo fenótipo ou fenótipos semelhantes.
- Pleiotropia: um único gene ou par de genes que produz efeitos fenotípicos diversos.
- Fenótipos influenciados pelo sexo: fenótipo que se expressa em ambos os sexos, entretanto com
frequências diferentes. Como exemplo a Hemocromatose, que acomete mais os homens, pelo fato
das mulheres consumirem menos ferro, consumirem menos algo, e ainda perdem ferro na
menstruação. A mutação é do tipo de sentido trocado.

Herança Recessiva Ligada ao X

- Incidência do caráter muito maior em homens
- O alelo jamais é transmitido diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem afetado para
TODAS as suas filhas, que serão portadoras
- O alelo pode ser transmitido ao longo de uma série de mulheres portadoras; Caso isso ocorra, os
homens afetados serão aparentados através de mulheres
- O alelo é transmitido de um homem afetado, através de suas fihas para metade dos filhos
homens destas

Quando o gene alterado está no cromossomo X. Este tipo de herança pode ser recessiva,
ou seja, as manifestações vão estar presentes nos homens porque eles têm apenas um
cromossomo X, ou seja, não têm nenhum gene normal para aquela característica e nas mulheres
quando existe alguma manifestação clínica em geral é mais leve. É exemplo desse tipo de herança
a doença de Fabry.

É descrita a herança ligada ao X dominante, ou seja, um gene alterado é suficiente para

determinar a doença, em geral as mulheres são gravemente afetadas e para os homens a doença
pode ser letal, pela ausência de um gene normal daquele par. É provavelmente exemplo desse tipo
de herança a síndrome de Rett.

O risco de um filho ser afetado quando sua mãe carrega um gene alterado em um de seus
cromossomos X é de 50% e das filhas é também 50% de serem potadoras do gene com defeito e
consequentemente passar a seus filhos e filhas.
 ** Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): Inicia nos primeiros anos de vida, causa uma fraqueza
muscular progressiva e degenerativa, letal para homens antes dos 20. A mutação ocorre em uma
deleção de pares de bases não múltiplo de 3, o que causa ausência da proteína distrofina.

** Distrofia Muscular de Becker (DMB): A diferença da DMD é que já deleção de trincas

de pares de bases, produzindo distrofina parcialmente funcional.

** Sindrome de Rett: Doença neurológica, afeta principalmente meninas. Desenvolve no

inicio da vida, causando hipotonia, deficiência mental e física, há movimentos característicos nas
mãos, comportamento autista, convulsões e dificuldades repiratorias.
- As mulheres afetadas transmitem para metade de seus filhos e filhas
- Mulheres afetadas são mais comuns que homens afetados, mas o fenótipo em mulheres é mais
suave no que em homens
- Os homens afetados transmitem o fenótipo para todas as suas filhas e para nenhum de seus
filhos.

Herança Dominante

- Não há saltos de gerações

- Os afetados possuem pai ou mãe afetados
- Homens e mulheres podem apresentar e transmitir a doença
- Afetados transmitem a doença para metade de sua prole
- Irmãos ou filhos normais de afetados em geral não transmitem passa seus descendentes
- Para expressar a doença é necessário apenas UM alelo mutado, sempre o A, então indivíduos Aa e AA são
afetados.

A presença de um gene do par alterado é suficiente para aparecer a doença. É exemplo

desse tipo de herança a hipercolesterolemia familiar, que é a doença metabólica hereditária mais
freqüente. O risco de um filho ou filha ser afetado se um dos pais carrega um gene dominante é de
50% à cada gestação.

** Neurofibromastose Tipo 1: É um distúrbio multissistemico com anomalias neurológicas, muscular, oftálmicas e

dermatológicas. Prédisposição ao câncer. Caracterizada por manchas café com leite.

Mutação nova: mutação que aparece pela primeira vez na família.

Expressividade Variável: É quando um único genótipo apresenta manifestações fenotípicas diferentes para uma
mesma doença.

Penetrância Incompleta ou Reduzida:

- Alguns indivíduos que tem o genótipo NÃAAAAO expressam o fenótipo.

Fatores que afetam os Heredogramas:

- Heterogeneidade Genética (alélica ou não alélica)
- Expressividade Variável
- Penetrância Incompleta ou reduzida

Fenótipos limitados ao sexo: transmissão é autossômica, porém a expressão se dá em um único sexo.

** Puberdade precoce limitada aos homens: O principal motivo é a penetracia diferente entre os sexos, onde não
se manifesta em mulheres. É uma heterogeneidade alélica.

Genes Ligados ao X:
- Mulheres: HXHX homozigota ou HXhX heterozigota
- Homens: HXY ou XY ambos hemizigoto

Herança Dominante Ligada ao X

** Síndrome do X frágil: retardo mental, alterações comportamentais, mandíbula proeminente, orelhas grandes,
face longa, hiperatividade.
Inativação do X: mulheres heterozigotas podem apresentar manifestações clinicas diferentes.

EXTRA - Alguns heredrogramas:

PRADRÕES DE HERANÇA POUCO USUAL

Herança Mitocondrial

A mitocôndria é uma organela da célula que contém um filamento de ácido desoxiribonucléico (DNA) próprio,
responsável pela formação de algumas de suas enzimas, e independente do DNA presente em cada célula de um
ser vivo. As doenças mitocondriais podem ocorrer por herança autossômica recessiva ou por herança mitocondrial.
As mitocôndrias são todas maternas, porque o espermatozóide quando penetra o óvulo só entra com os
cromossomos, a célula em que os seres humanos se desenvolvem é materna com todas as suas organelas,
inclusive a mitocôndria e seu DNA. Se existe um gene deficiente no DNA mitocondrial a mãe terá o risco de
praticamente 100% a cada gestação de ter um filho ou filha com a doença.
1) O ovócito, e não o espermatozóide, é que fornece o material genético mitocondrial para o zigoto, com todas as
suas mitocôndrias. Conseqüentemente, uma mãe portadora de mutação no DNA mitocondrial transmitirá a
mutação para toda prole. Contudo, se for o pai o portador da mutação, passará para nenhum integrante da sua
prole. Dessa forma, defeitos no DNA mitocondrial demonstram herança materna.
2) Durante a divisão celular, o DNA mitocondrial se replica e se distribui aleatoriamente para as novas mitocôndrias
sintetizadas. Estas novas mitocôndrias são distribuídas, por sua vez, aleatoriamente, para as duas células-filhas.
Portanto, cada célula-filha pode receber diferentes proporções de material genético normal ou mutado.
Em geral, a função mitocondrial é necessária para praticamente todas as células. O fenótipo de uma mutação do
DNA mitocondrial depende da proporção de DNA normal e mutado em cada tecido, o que resulta em penetrância
reduzida, expressividade variável e pleiotropia.
Homoplasmia: Célula contendo população pura de mtDNA mutado ou população pura de mtDNA normal.
Heteroplasmia: Célula contendo população de mtDNA mutado e normal em igual proporção.
** Neuropatia Ótica Hereditária de Leber: Maior prevalência em homens, envolve o nervo ótico. Individuos com
mutação podem apresentar penetrancia imcompleta, onde não afetara fenotipicamente. Apenas serão
transmissores.

Imprinting Genômico
Para alguns genes, apenas uma cópia é expressa e o outro é inativado. A expressão destes genes é variável
dependendo de qual pai o gene veio, isso é o imprinting genômico. O imprinting não ocorre em cada cromossomo,
apenas 9 cromossomos são conhecidos terem regiões de genes que são impressos.
Os genes inativados são metilados e ocorre antes da fertilização, nos óvulos e espermatozoides. A metilação é o
que impede a expressão do gene.
- Dissomia uniparental: Ocorre quando o indivíduo herda os dois cromossomos de um mesmo parental. Pode ser
heterodissomia, que é quando ocorre na meiose I, ou Isodissomia, na meiose II.
**Síndrome de Prader-Willi: É perda de expressão de origem materna. Causa: Hipotonia pós natal; Obesidade;
Dificildade de alimentação na lactancia; Baixa estatura; Pés e mãos pequenos; Hipogonadismo; Deficiencia mental;
Dismorfismo; Esterelidade; Face característica.

Síndrome de Genes Contíguos

Apresentam fenótipos reconhecidos clinicamente originados por alterações em genes adjacentes
simultaneamente. Exibem típicas taxa de segregação mendeliana, normalmente se apresenta como um padrão de
herança dominante.
**Doença de Parkinson: Síndrome de Velorcardiofacial; Síndrome de Coroideremia; Surdez e Deficiência Mental.
** Síndrome de DiGeorge, Velocardiofacial e de Anomalias faciais e conotruncais :são de mesma etiologia,
provenientes da del 22q11.2. Fenótipo de tais síndromes: defeitos conotrunciais, da face, palato fendido,
dificuldade de aprendizado, etc.

Expansão de trinucleotideos
São repetições de nucleotídeos dentro de uma sequencia de DNA de um gene. As unidades de repetições contém
3 ou mais nucleotídeos.
**Síndrome do X-Frágil: Ligada ao X, é a forma mais frequente de deficiência mental herdada, com penetrância de
80% em homens e 50-60% em mulheres (menor em mulheres pela hipótese de Lyon, onde há a inativação de um
cromossomo X nas mulheres). Causa deficiência mental, face alongada, orelhas grandes, articulações hipermoveis
e hiperatividade.
**Coreia de Huntington: Ocorre degeneração cortical e do estriado; Disfunção neuronal; Atrofia cerebral; Morte
neuronal.

Herança Pseudoautossômica
 São herança nas regiões pseudoautossômicas dos genes x e y. (são as pontas).
**Discondroesteose: Ligada ao X, maior prevalência em mulheres. Causa displasia esquelética, baixa estatura e
deformidade do antebraço.

HERANÇA MULTIFUNCIONAL E COMPLEXA

Resulta de uma combinação variações nos genes que juntas podem produzir ou predispor a um grave defeito, em
geral em conjunto com fatores ambientais. Essa herança é de grande parte das doenças comuns, como diabetes,
doenças cardiovasculares, obesidade, etc. Normalmente envolve muitos genes, com pequeno efeito para cada um.
Os fatores não genéticos normalmente são: dieta, radiação solar, hormônio, drogas, vitaminas. Essas doenças não
segue padrão de herança mendeliano, ou seja, não tem dominância e recessividade.
** Esquizofrenia: Alucinações e delírios, deficts de motivação, falta de vontade, prejuízos na atenção. A doença é
causada por 4 diferentes genes mais fatores ambientais, como, migração para áreas urbanas, consumo de
maconha e complicações obstétricas.
** Defeitos de fechamento do tubo neural: Anencefalia; Espinha bífida; Meningomielocele; Encefalocele. Todas
essas doenças são causadas por polimorfismos e baixos níveis de ácido fólico no soro materno.
** Alzheimer: É uma doença neurodegenerativa, causando perda de memoria, confusão mental, irritabilidade e
agressividade com alterações de humor.
Quanto o maior o número de genes envolvidos mais complexos serão os fenótipos.
- Herança Monogênica: 1 gene; 2alelos ABxAB
- Herança Poligênica: 2 genes; 2 alelos cada AaBbxAaBb 5 fenótipos diferentes.
- Herança Poligênica: 3 genes; 2 alelos cada AaBbCcxAaBbCc 6 fenótipos diferentes

Caracteres com herança multifuncional quantitativos: altura e inteligência. Quando a variável é quantitativa é
colocada em curva de Gaus, onde nas extremidades estão os mais diferentes e no meio o mais comum.

Como descobrir fatores genéticos:

1) Medida de Agregação Familiar: quando é mais frequente em parentes dos afetados do que na população em
geral
2) Medida de Herdabilidade: quando a proporção do fenótipo ocorre devido aos fatores genéticos.

Risco de Recorrência: os riscos são empíricos, baseados na observação de dados da população.

Risco Relativo: Comparação da frequência da doença (prevalência) nos parentes do probando afetado com a
frequência na população geral. Maior risco relativo maior agregação familiar.
Maior grau de parentesco, maior risco da doença. fator genético

**Autismo: Doença do neurodesenvolvimento, afeta a capacidade de comunicação, de socialização e de

comportamento.

Como determinar a contribuição dos genes e do ambiente em doenças complexas?

Concordância: quando dois indivíduos da mesma família tem a mesma doença.

Discordância: quando apenas um membro do par de parentes é afetado

ESTUDO DE FAMÍLIAS:
- Verifica agregação familiar
- Pode ser decorrente do ambiente compartilhado
- Recorrência é normalmente proporcional ao grau de parentesco
ESTUDO DE ADOÇÃO
- Verificar o efeito do ambiente
- Individuos geneticamente semelhantes criados em ambientes diferentes efeito genético
- Indivíduos geneticamente diferentes criados em mesmo ambiente efeito ambienta
ESTUDO DE GÊMEOS
- Gêmeos Monozigóticos: 100% do genoma e ambientes semelhantes
- Gêmeos Dizigóticos: 50% do genoma e ambientes semelhantes
Porém, algumas doenças em gêmeos monozigóticos não se expressarão em ambos, por influencia de fatores
ambientais, como a diabetes. Se a concordância em monozigóticos for maior que em dizigoticos, é somente
genético.

LIMIAR
Em doenças mutifatoriais existe um limiar, onde: abaixo do limiar a doença não se expressa, e em cima manifesta.
Um exemplo é a Trombose venosa cerebral idiopática, Fenda palatina/labial, Doença coronária arterial. Esses
limiares mudam com o sexo.
- Maior risco se a pessoa for do sexo mais afetado
- Maior risco para o familiar se o individuo é do sexo menos afetado
- Frequencia genética e fatores ambientais podem mudar entre as populações
- Quanto mais afetados na família maior a herança

"Genética do câncer"
De um modo geral, há dois tipos de genes que podem causar câncer quando mutados, provocando ou permitindo
o crescimento celular descontrolado.

Proto-oncogene/genes promotores de crescimento:

- normal: permite a mitose, crescimento celular.
- mutado: passa a se chamar oncogene, provoca o crescimento celular descontrolado, causando tumor. Não pode
ser impedido por genes supressores de tumor.

Genes supressores de tumor:

- normal: previne a multiplicação excessiva das células, balanço entre proto e gene supressor.

- mutado: não consegue realizar o controle do crescimento, causando tumor.

>PROTO-ONCOGENES
 O controle das atividades celulares normais é feito por muitos tipos de genes, entre eles
os proto-oncogenes. Os oncogenes são proto-oncogenes que sofreram mutações ativadoras, ou
seja, que passaram a ter ganho de função ou hiperexpressão. Uma característica importante dos
oncogenes é que eles têm efeito dominante na célula, ou seja, um único alelo mutado é
suficiente para alterar o fenótipo de uma célula normal para maligna. Esses genes são
responsáveis por aumentar a proliferação celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose,
eventos que podem dar início a uma neoplasia.

>GENES SUPRESSORES TUMORAIS

Um gene supressor de tumor é um gene que reduz a probabilidade de uma célula num
organismo multicelular se tornar um tumor. Uma mutação ou delecção de tal gene irá aumentar a
probabilidade de formação de um tumor.

São genes que expressam produtos que regulam negativamente o ciclo celular. Quando
mutados deixam de exercer seus papéis através de processos específicos para cada gene. Apesar
do meio mais comum de perda de função desses genes se dar através de mutação na estrutura
do DNA, em alguns casos, pode ocorrer silenciamento do gene por um processo epigenético (não
altera a estrutura do DNA), como a hipermetilação do DNA, que é transmitida de maneira estável
por mitose.

- Oncogenes e genes supressores de tumor

Há dois tipos de genes que podem causar câncer quando mutados, provocando ou
permitindo o crescimento celular descontrolado. O primeiro tipo chama-se proto-oncogene, ou
genes promotores de crescimento, cuja atividade normal na célula está relacionada ao
crescimento celular. A maioria das células de nosso organismo cresce e se divide (mitose) durante
toda nossa vida e os proto-oncogenes tornam esse processo possível. No entanto, um proto-
oncogene mutado (chamado de oncogene) pode provocar um crescimento celular descontrolado,
causando a formação de um tumor.

O segundo grupo de genes que uma vez mutados podem causar câncer é o de genes
supressores de tumor. A função normal destes genes está em prevenir que as células se
multipliquem descontroladamente.

As células do nosso corpo são reguladas de tal forma que haja um balanço entre os
genes que induzem o crescimento celular e os genes que bloqueiam tal crescimento.