Enhancer Sediaan Transdermal

(Disusun guna memenuhi tugas mata kuliah Sistem Penghantaran Obat)

KELOMPOK 1 :

Rahayendra Ivory (0822101010 )

Selly Rio Wardhani (092210101003)

Monica Iwud Rully P (092210101009)

Adhya Pranoto (092210101012)

Arroofita Ani Sandiya (092210101023)

Agus Suwarno (092210101033)

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

MARET, 2013
 BAB I

PENDAHULUAN

Para ilmuwan mulai memahami kompleksitas pengiriman obat secara transdermal.

Penjelasan komposisi biokimia dan fungsi hambatan diffusional intrinsik dari stratum
corneum telah mendorong penyelidikan kimia dan sarana fisik yang meningkatkan penetrasi
perkutan dari obat-obatan yang diserap dengan buruk. Enhancer kimia berfungsi membantu
penyerapan dari gugus co-administered dengan meningkatkan kelarutan dalam stratum
korneum atau meningkatkan fluiditas lemak dari lapisan bilayer intraselular. Dengan
penggunaan ionto atau phonophoresis dapat memfasilitasi penyerapan beberapa molekul obat
dengan perubahan penghalang secara fisik. Peran inklusi peningkat penetrasi dalam formulasi
topikal telah didokumentasikan dengan baik dan berperan dalam jenis pengiriman obat yang
lebih luas melalui stratum korneum. Sebuah pendekatan umumnya diteliti untuk
mempromosikan permeasi melalui kulit yang buruk dalam penetrasi molekul obat adalah
formulasi yang cocok dalam pengiriman atau penggabungan dari enhancer kimia ke sistem
pengiriman secara transdermal. Dengan mekanisme fisik seperti iontophoresis dan
phonophoresis dapat digunakan untuk mempromosikan difusi obat jenis tertentu. Peran utama
dari stratum korneum untuk memberikan barrier diffusional substansial dan melindungi tubuh
dari ingress oleh xenobiotik. Hal ini dapat diketahui berdasarkan bahwa stratum korneum
adalah lapisan yang mati yang tidak berguna lagi, dengan cara melihat stratum korneum yang
telah berubah (Walker and Smith, 1995).
Kulit sangat efektif sebagai penghalang penetrasi yang selektif. Absorbsi perkutan
melibatkan bagian dari molekul obat dari permukaan kulit ke lapisan bawah corneum dibawah
pengaruh konsentrasi gradien dan berdifusi melalui stratum korneum dan menuju epidermis
dan dermis melalui sirkulasi darah. Kulit merupakan penghalang pasif ke molekul penetran,
stratum corneum memberikan perlawanan terhadap penetrasi dan membatasi absorbsi secara
perkutan. Peningkat penetrasi (enhancer) merupakan zat yang membantu dalam penyerapan
atau penetrasi dengan mengurangi impermeabilitas kulit (Sinha dan Kaur, 2000).

Penghalang dermal tubuh sekarang dikenal sebagai kompleks, dinamik lingkungan

biokimia yang merespon kondisi ambien untuk memaksimalkan perlindungan barrier.
Resistensi diffusional diketahui berada di stratum korneum dan khususnya didasari oleh
interaksi secara kompleks, lipid dan komponen protein yang menciptakan jalur penetrasi
hidrofilik dan lipofilik yang berbeda. Peningkatan pemahaman fungsi dan membuat lapisan
dari corneum dalam beberapa tahun terakhir, telah menghasilkan beragam senyawa yang diuji
untuk kemampuan mereka untuk memfasilitasi peningkatan portal permeasi kulit oleh
coadministered drugs.. Biokimia dari urutan matriks lipid antar sel dari stratum korneum atau
lingkungan keratin dari corneocit harus diubah untuk memungkinkan penetrasi senyawa pada
tingkat yang sesuai dengan aktivitas dari tempat yang diinginkan kegiatan. Penetrasi enhancer
yang ideal harus lebih banyak menetrasi senyawa di barrier kulit tanpa menunjukkan efek
yang bersifat irreversibel (Walker and Smith, 1995).
 BAB II

PEMBAHASAN

Definisi Enhancer

Enhancer adalah suatu bahan yang ditambahkan dalam formulas sediaan topikal yang
diharapkan dapat meningkatkan jumlah obat yang berpenetrasi ke dalam kulit, sehingga kadar
obat yang diberikan memberikan efek yang diharrapkan. Enhancer adalah bahan kimia yang
berinteraksi dengan konstituen kulit untuk meningkatkan flux obat (Sari, 2007) (Prasetia,
2007)

Syarat Enhancer

Syarat enhancer yang boleh digunakan pada formulasi sediaan topikal adalah (Barry, 1983):

1. Tidak toksik, tidak menyebabkan iritasi dan alergi.

2. Onset of action dalam meningkatkan penetrasi obat ce[pet, durasi efeknya dapat
diprediksi dan reprodusibel.
3. Tidak memiliki efek farmakologis dan tidak berinteraksi dengan reseptor pada kulit.
4. Saat enhancer dibersihkan dari kulit, jaringan kulit harus dapat kembali seperti semula
dengan fungsi sawar normal.
5. Ketika menggunakan enhancer, cairan tubuh, elektrolit atau bahan- bahan endogen
tidak boleh hilang dari tubuh.
6. Kompatibel secara fisika dan kimia dengan bahan obat dan bahan- bahan penunjang
lainnya.
7. Enhancer mudah menyebar di kulit dan aseptabel.
8. Tidak berbau, tidak berasa, tidak berwarna, aseptabel secara kosmetika, dan murah.

Selain itu, syarat enhancer , harusfarmakologiinert,tidak beracun, tidak menyebabkan

iritasi, nonallergenic, kompatibeldenganobat daneksipien, tidak berbau, berasa, tidak
berwarna, dan murahdanmemiliki sifatpelarut yang baik(Sinha dan Kaur, 2000). Enhancer
seharusnya tidakmenyebabkan hilangnyacairan tubuh, elektrolit, dan bahanendogenlainnya,
dan kulit harus segera kembali seperti semula (Sinha dan Kaur, 2000).

Mekanisme Kerja Enhancer

Adapun mekanisme kerja dari enhancer , dimana enhancer bekerja berdasarkan atas 2 macam
mekanisme, yaitu :

1. Enhancer meningkatkan penetrasi obat

Hal ini dilakukan dengan cara meningkatkan kelarutan bahan obat dalam
pembawa sehingga penetrasi dari bahan obat itu sendiri menjadi meningkat. Makin
banyak bahan obat yang tersedia dalam keadaan terlarut maka makin besar pula bahan
obat yang berpenetrasi. Misalnya pada propilenglikol.
2. Enhancer mempengaruhi membran kulit
Enhancer juga dapat mengembangkan stratum korneum dengan mengurangi
ketahanan difusi startumkorneum dan meningkatkan permeabilitas membran.
Ketahanan difusi stratum korneum dapat dikurangi dengan merusak stratum korneum
secara reversibelsehingga permeabilitas dari kulit terhadap bahan obat menjadi
meningkat. Bahan- bahan yang efektif merusakstratum korneum secara reversibel
misalnya dimetilformamid (DMF), dimetilasetamid (DMA). Selain itu enhancer dapat
meningkatkan permeabilitas kulit terhadap bahan obat dengan mengubah sifat fisiko-
kimiastratum korneum dengan cara meningkatkan kelembaban kulit sehingga
penguapan keringat tertahan dan hidrasi kulit meningkat,atau dengan lipofilitas bahan-
bahan hidrofilik, misalnya surfaktan, eucalyptus oil, dan menthol (Lachman, 1986;
Barry, 1983).

Penggolongan Enhacer

1. Enhancer Kimia
Lingkungan dari stratum corneum adalah dianggap sebagai tempat kegiatan
penetrasi enhancer kimia. Sementara diperkirakan mekanisme senyawa ini adalah
meningkatkan permeasi. Aktivitas mereka dianggap sebagai hasil dari beberapa efek
dalam biokimia beragam lingkungan dari lapisan ini. Saat ini dipercaya bahwa
enhancer bahan kimia aktif oleh spasial gangguan pengaturan dari antar molekul. Hal
ini adalah seragam, sifat biokimia diperintah secara alami ,terutama lipid bilayer, yang
menjaga dan mempromosikan lebih banyak perlawanan diffusional dari penghalang.
Selain itu, modifikasi dari lingkungan intraselular dari korneosit juga mungkin
berpengaruh dalam jenis penetrasi tertentu dari obat. Kisaran komponen biokimia
yang ditemukan di lapisan penghalang penetrasi menunjukkan
bahwa enhancer kimia dari kelompok harus efektif dalam mempromosikan penetrasi
perkutan. Kisaran enhancer kimia yang telah diteliti sampai saat ini adalah luas,
Berikut ini adalah tinjauan dari beberapa senyawa dan mekanismenya:
 a. Sulfosida

 Dimetilsulfoksida (DMSO) adalah penetrasi enhancer yang efektif mempromosikan

permeasi dengan mengurangi resistensi kulit untuk obat atau molekul oleh partisi obat
dari bentuk sediaan.
 DMSO mengubah sifat interselular struktural protein dari stratum korneum atau
mempromosikan fluiditas lipid oleh gangguan dari struktur rantai lemak.
 DMSO dapat mengubah struktur fisik kulit dengan elusi lipid, lipoprotein dan
nukleoprotein struktur dari stratum corneum.

DMSO digunakan sebagai co-pelarut untuk persiapan idoksuridin komersial,

digunakan untuk mengobati infeksi berat herpetik kulit, terutama yang disebabkanoleh
herpes simplex. DMSO sendiri juga telah diterapkan topikal untuk mengobati
peradangan sistemik, meskipun biasanya digunakan hanya untuk mengobati hewan.
Sebuah literatur besar menjelaskan penetrasi meningkatkan kegiatan DMSO, dan
penelitian menunjukkan hal itu efektif dalam mempromosikan baik hidrofilik dan
lipofilik permean. Dengan demikian, telah ditunjukkan untuk mempromosikan
permeasi, misalnya, agen antivirus, steroid dan antibiotik. DMSO bekerja cepat
sebagai tumpahan penetrasi penambahan pada kulit yang bisa dirasakan dalam mulut
dalam hitungan detik. Meskipun DMSO adalah peminjam accelerant tidak membuat
masalah. Efek dari enhancer adalah tergantung konsentrasi dan co-pelarut yang
mengandung> 60% DMSO diperlukan untuk keberhasilan peningkatan optimal.
Namun, konsentrasi DMSO yang relatif tinggi dapat menyebabkan eritema dan bercak
dari stratum korneum dan dapat mengubah sifat sesuatu benda beberapa protein. Studi
yang dilakukan atas 40 tahun yang lalu pada relawan sehat dicat dengan 90% DMSO
dua kali sehari selama 3 minggu mengakibatkan eritema, scaling, uticaria kontak,
sensasi menyengat dan membakar dan beberapa relawan dikembangkan gejala
sistemik . Masalah lebih lanjut dengan menggunakan DMSO sebagai penambah
penetrasi adalah dimetil metabolitsulfida yang dihasilkan dari pelarut; dimetilsulfit
menghasilkan bau busuk pada nafas. Ketika memeriksa pelaporan kegiatan DMSO
sebagai peningkat penetrasi adalah penting untuk mempertimbangkan membran yang
digunakan oleh para peneliti sejak membran hewan dan khususnya mereka dari tikus
cenderung jauh lebih rapuh dari membran kulit manusia. Dengan demikian, tindakan
ini pelarut aprotik kuat pada jaringan hewan mungkin secara dramatis lebih besar dari
efek terlihat pada membran kulit manusia. Karena DMSO yang bermasalah untuk
digunakan sebagai penetrasi enhancer, peneliti telah meneliti serupa, bahan kimia yang
berkaitan sebagai accelerants. Dimetil-laketamid (DMAC) dan dimetilformamida
(DMF) adalah pelarut aprotik sama kuat karena struktur mirip dengan DMSO
membangun struktur. Juga yang sama dengan DMSO, kedua pelarut memiliki
berbagai penetrasi sipil kegiatan peningkatan, misalnya, mempromosikan fluks
hidrokortison, lidokain dan nalokson melalui membran kulit. Namun, Southwell dan
Barry, menunjukkan peningkatan 12 kali lipat dalam fluks menyerap kafein di DMF
diperlakukan kulit manusia, disimpulkan bahwa penambah menyebabkan kerusakan
membran irreversible. Meskipun bukti bahwa DMF dapat dikembalikan selaput kulit
manusia, peningkat penetrasi ini telah digunakan di vivo dan mempromosikan
bioavailabilitas betametason-17-benzoat sebagaimana dinilai oleh assay
vasokonstriktor. Struktur analognya lebih lanjut telah dikupas alkilmetilsulfoksida
termasuk seperti decilmetilsulfoksida (DCMS). Analog ini telah terbukti untuk
bertindak reversibel pada kulit manusia dan, seperti DMSO induknya, juga memiliki
konsentrasi tergantung efek. Sebagian besar literatur menunjukkan bahwa DCMS
adalah penambah ampuh untuk permeant hidrofilik tetapi kurang efektif
untukmempromosikan transdermal pengiriman agen lipofilik. Mekanisme dari
penetrasi sulfoksida enhancer, dan DMSO khususnya, sangat kompleks. DMSO secara
luas digunakan untuk mengubah sifat sesuatu benda protein dan aplikasi untuk kulit
manusia telah menunjukkan perubahan konfirmasi antar keratin, dari heliks ke lembar.
Serta efek pada protein, DMSO juga telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan
domain lipid antar strata stratum manusia. Mengingat sifat polar yang molekul sangat
kecil ini layak bahwa DMSO berinteraksi dengan kelompok kepala beberapa lipid
lapis rangkap untuk mengubah geometri. Selanjutnya, DMSO dalam membran kulit
dapat memfasilitasi partisi obat dari formulasi ke dalam pelarut universal dalam
jaringan (Walker and Smith, 1995).

b. Alkohol, alkohol lemak dan glikol

 Alkohol dapat mempengaruhi penetrasi transdermal dengan sejumlah mekanisme.
 Dengan meningkatnya unit karbon terjadi peningkatan permeasi, hingga
membatasi nilai. Selain itu, berat molekul alkanol yang rendah, yang bertindak
sebagai pelarut meningkatkan kelarutan obat dalam matriks pada lapisan stratum.
 Gangguan dari lapisan stratum yang integritasnya melalui ekstraksi biokimia oleh
alkohol ,hampir lebih hidrofobik dan berkontribusi untuk meningkatkan
perpindahan massa melalui jaringan ini

Etanol umumnya digunakan di banyak formulasi transdermal dan sering

digunakan sebagai pelarut pilihan untuk penggunaan patch.Senyawa ini juga biasa
digunakan sebagai co-solvent dengan pelarut air untuk menjamin kondisi tenggelam
selama dalam percobaan in vitro permeasi. Seperti dengan air, etanol menembus
dengancepat melalui kulit manusia denganfluks stabil keadaan sekitar 1 mg cm 2/jam.
Etanol telah digunakan untuk meningkatkan fluks levonorgestrel, estradiol,
hidrokortison dan 5-fluorouracil melalui kulit tikus dan estradiol melalui manusia kulit
in vivo. Namun, bila menggunakan etanol sebagai co-pelarut air ke vesikel. Ion
salisilat difusi melintasi epidermis membran manusia didistribusikan sampai
komposisi etanol: air 0,63 sedangkan tingkat yang lebih tinggi dari alkohol menurun
permeasi. Hasil serupa telah dilaporkan untuk nitrogliserin dan estradiol dan AZT. Hal
ini kemungkinan bahwa pada tingkat dehidrasi tinggi etanol dari biologi membran
mengurangi permeasi di seluruh jaringan. Ethanol menggunakan permeasi yang
meningkatkan aktivitas melalui berbagai mekanisme. Pertama, sebagai pelarut, itu
dapat meningkatkan kelarutan obat dalam vesikel walaupun pada steady state fluks
permeant, tidak jenuh meningkatkan, vesikel harus setara. Namun, untuk pelarut yang
kurang larut permeants yang rentan terhadap deplesi dalam donor selama permeasi
studi steady state, maka etanol dapat dilipatan kelarutan permeant dalam tahap donor.
Selanjutnya permeasi etanol ke dalam strata-korneum dapat mengubah sifat kelarutan
dari jaringan dengan peningkatan akibatnya untuk mempartisi obat ke dalam
membran. Selain itu, ia juga layak bahwa permeasi cepat etanol, atau menguapkan
hilangnya pelarut volatile ini, dari fase donor memodifikasi aktivitas termodinamika
obat dalam formulasi. Seperti yang paling berpengaruh terlihat ketika menerapkan
dosis terbatas formulasi ke permukaan kulit sebelum penguapan seperti etanol hilang,
konsentrasi obat dapat meningkatkan kelarutan zat yang jenuh dengan gaya yang lebih
besar untuk permeasi. Seperti mekanisme beroperasi untuk pengiriman transdermal
dari patch etanol, biasanya termasuk dalam solubilis obat atau menerapkan perekat,
mungkin melintasi stratum korneum cepat meninggalkan sebuah permeant jenuh
penstabil yang menghambat dari pembentukan kristal oleh polimer yang biasanya
dimasukkan ke dalam patch. Lebih lanjut potensi mekanisme aksi yang timbul sebagai
konsekuensi dari cepat, etanol permeasi di seluruh kulit telah dilaporkan;'Drag' pelarut
dapat membawa permeant ke dalam jaringan sebagai etanol melintasi, meskipun
mekanisme untuk permeasi morfin hidroklorida dari etanol dan metanol yang
mengandung formulasi. Selain itu, etanol sebagai pelarut volatile dapat mengekstrak
beberapa fraksi lipid dari dalam stratum korneum bila digunakan pada konsentrasi
tinggi, meskipun bukan 'enhancing' efek, mekanisme tersebut jelas akan meningkatkan
fluks obat melalui kulit. Alkohol lemak (atau alkanol) mungkin juga penetrasi
meningkatkan aktivitas. Molekul-molekul ini diterapkan pada kulit dalam co-solvent
-sering PG- pada konsentrasi antara 1% dan 10%. Seperti dengan asam lemak
diuraikan di atas, beberapa hubungan struktur aktivitas untuk penetrasi lemak alkohol
peningkatan penetrasi telah diambil dengan lebih rendah. Dilaporkan untuk alkanol
bercabang sedangkan 1 - butanol terbukti menjadi pendorong yang paling efektif
untuk kulit levonorgesterol tikus. Lainnya telah menunjukkan 1-oktanol dan 1-
propranolol untuk menjadi enhancer efektif untuk asam salisilat dan nicotinamida
pada kulit berbulu seperti tikus. Hubungan struktur yang lebih baru telah ditarik untuk
lemak alkohol menggunakan melatonin yang menyerap melalui kulit babi dan kulit
manusia in vitro; membandingkan aktivitas untuk alkohol lemak jenuh dari oktanol ke
miristil alkohol, hubungan parabolik ditemukan dengan peningkatan efek maksimum
yang diberikan oleh decanol. Peningkatan aktivitas juga menunjukkan peningkatan
secara umum saat menambahkan sampai dengan dua ikatan tak jenuh ke alkohol,
tetapi aktivitas jatuh ketika tiga ganda obligasi diperkenalkan. PG banyak digunakan
sebagai kendaraan untuk penetrasi enhancer dan menunjukkan tindakan sinergis bila
digunakan dengan, asam misalnya, oleat. PG juga telah digunakan sebagai peningkat
penetrasi dalam dirinya sendiri. Laporan tentang khasiat PG sebagai penambah
permeasi dicampur; bukti menunjukkan bahwa yang terbaik meningkatkan pengaruh
sangat ringan untuk molekul seperti estradiol dan 5 -fluorouracil. Seperti dengan
etanol, PG juga meresap melalui stratum korneum manusia dan mekanismenya
tindakan tersebut adalah sama dengan etanol. Permeasi pelarut melalui jaringan bisa
mengubah aktivitas termodinamika dari narkoba di vesikel yang pada gilirannya akan
memodifikasi untuk difusi, pelarut partisi memfasilitasi pengambilan jaringan obat ke
dalam kulit dan mungkin ada beberapa gangguan kecil untuk antar lipid dalam strata
lapisan korneum (Walker and Smith, 1995).

c. Poliol
 Kompleksitas molekul glikol yang berbeda adalah penentu keberhasilan
mereka sebagai permeasi enhancer.
 Kelarutan obat dalam pengiriman vehicle , dipengaruhi oleh jumlah
etilenaoksida dalam kelompok fungsional pada molekul enhancer,
modifikasi kelarutan ini dapat meningkatkan atau menghambat perubahan
transdermal yang terus menerus tergantung pada obat tertentu dan
pengiriman lingkungan.
 Kegiatan propilenglikol diperkirakan sebagai hasil dari solvasi dari alfa-
keratin dalam stratum korneum, tempat ikatan hidrogen protein dapat
mengurangi jaringan obat yang mengikat dan mempromosikan permeasi
(Walker and Smith, 1995)..

d. Alkana
Alkana rantai panjang (C-C,,) dapat meningkatkan permeabilitas kulit oleh yang
tidak bersifat merusak perubahan penghalang lapisan corneum. Temuan ini
dikonfirmasi pada studi di mana nonane diselidiki sebagai enhancer, meskipun
harus ada solubilisasi yang merusak dan ekstraksi biokimia yang disebabkan oleh
pelarut yang lipofilik (Walker and Smith, 1995).

e. Asam Lemak
 Perturbasi selektif dari lipid antar bilayer dalam stratum korneum adalah
faktor utama dari kegiatan yang dapat meningkatkan asam lemak.
 ubungan struktur aktivitas adalah predominan yaitu variasi dari asam
oktadekanoik sehubungan dengan jumlah ikatan rangkap dan konfigurasi
isomer cis/trans, misalnya menunjukkan perbedaan efek enhancing dalam
penetrasi

Khususnya, asam oleat telah ditemukan untuk menurunkan temperatur lipid kulit
dalam fase transisi dengan peningkatan resultan dalam motional freedom atau fluiditas
inistruktur. Penyerapan obat perkutan telah ditingkatkan oleh berbagai macam asam
lemak rantai panjang, yang paling populer yang adalah asam oleat. Menarik untuk
dicatat bahwa penetrasi enhancer banyak seperti Azone berisi rantai hidrokarbon jenuh
 atau tak jenuh dan hubungan struktur aktivitas beberapa telah diambil dari studi luas
Aungst yang meneliti berbagai asam lemak dan alkohol, sulfoksida, surfaktan dan
amida sebagai peningkat untuk nalokson. Dari eksperimen yang ekstensif, tampak
bahwa panjang rantai alkil jenuh dari sekitar C10-C12 melekat pada kelompok kepala
polar menghasilkan enhancer kuat. Sebaliknya, untuk penetrasi enhancer mengandung
rantai alkil tak jenuh, kemudian C18 muncul mendekati optimum. Seperti senyawa tak
jenuh, konfigurasi cis membungkuk diharapkan mengganggu lipid lebih daripada
pengaturan trans, yang sedikit berbeda dari analog jenuh.

Sekali lagi dari literatur, asam lemak telah digunakan untuk memperbaiki pemberian
transdermal, antara lain, estradiol, progesteron asiklovir, 5 - fluorouracil dan asam salisilat,
menunjukkan bahwa enhancer dapat digunakan untuk meningkatkan pemberian dari kedua
lipofilik dan hidrofilik permeants. Asam laurat PG meningkatkan pengiriman lipofilik-
estrogen. Efek asam lemak pada pemberian obat melalui kulit manusia dapat bervariasi.
Misalnya, Santoyo dan Ygartua, digunakan mono-unsaturated asam oleat, poliunsaturated,
linoleat dan asam linolenat dan enhancer jenuh asam laurat untuk mempromosikan fluks
piroksikam. Pra memperlakukan jaringan dengan asam lemak meningkatkan jumlah
piroksikam yang ditahan dalam kulit dan juga menurun lag time untuk fluks pseudo steady
state. Seperti Azone, asam oleat dipengaruhi pada konsentrasi yang relatif rendah (biasanya
kurang dari 10%) dan dapat bekerja secara sinergis ketika dibebaskan dari vesikel seperti PG
atau sistem terner dengan mononitrat dimetil. Berbagai analog dari lemak telah diteliti sebagai
penetrasi enhancer, untuk diesters misalnya meningkatkan permeasi obat anti-inflamasi non-
steroid melalui kulit tikus. Upaya sungguh-sungguh telah diarahkan pada investigasi
mekanisme kerja dari asam oleat sebagai enhancer penetrasi di kulit manusia. Hal ini jelas
dari laporan berbagai literatur, enhancer bertindak dengan memodifikasi domain lipid dari
stratum korneum, seperti yang diharapkan untuk panjang rantai asam lemak dengan
konfigurasi cis . Investigasi spektroskopi menggunakan asam oleat deuterated di stratum
korneum manusia menunjukkan bahwa Asam oleat pada konsentrasi yang lebih tinggi juga
bisa eksis sebagai fase terpisah (atau sebagai 'pools') dalam dua lapis lipid. Baru-baru ini,
studi elektron mikroskopis telah menunjukkan bahwa domain lipid hati diinduksi dalam lipid
stratum korneum pada lapisan asam oleat. Pembentukan tersebut akan memberikan cacat
permeabilitas dalam lapisan lipid ganda sehingga memfasilitasi permeasi hidrofilik permeants
melalui membran (Walker and Smith, 1995)..

f. Ester
 Ester seperti etil asetat secara relatif bersifat polar.
 Ikatan senyawa hydrogen dapat meningkatkan permeasi dengan cara yang
sama dengan sulfosida dan formamida oleh penetrasi ke stratum corneum
dan meningkatkan fluiditas lipid oleh gangguan kemasan lipid. Hal yang
sama untuk isopropil miristat dan di samping ester alifatik dapat
mempengaruhi partisi antara vehicle dan kulit dengan efek solubilisasi
(Walker and Smith, 1995).

g. Air
Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan pengiriman obat-obatan
transdermal topikal adalah dengan menggunakan air. Kandungan air pada
stratumkorneum manusia biasanya sekitar 15-20% dari berat kering jaringan,
meskipun ini jelas tapi variasi tergantung pada lingkungan eksternal seperti
kelembaban. Perendaman kulit dalam air, memperlihatkan kelembaban membran
tinggi atau, seperti yang lebih biasa di bawah kondisi klinis, oklusijaringan
sehingga mencegah kehilangan air transepidermal. Memungkinkan stratum
korneum untuk mencapai kadar air yang seimbang dengan lapisan epidermis yang
mendasari sel-sel kulit. Dengan demikian, pada oklusi, kandungan air pada
membran luar bisa mendekati 400% dari berat jaringan kering. Banyak persiapan
dan produk klinis efektif seperti oklusi salep dan patch, yang menyediakan satu
mekanisme enhancer obat pengiriman hanced; banyak formulasi patch
memberikan obat pada tingkat yang lebih tinggi dari yang diharapkan karena
modifikasi air di konten stratum korneum (Walker and Smith, 1995).

Secara umum, peningkatan hidrasi jaringan transdermal meningkatkan

pengiriman baik hidrofilik dan lipofilik permean. Namun, Bucks dan Maibach
menentang generalisasi, menyatakan bahwa oklusi tidak berarti meningkatkan
penyerapan percutaneous, dan bahwa pengiriman transdermal senyawa
hidrofilik mungkin tidak ditingkatkan oleh oklusi. Selanjutnya, mereka
memperingatkan bahwa oklusi dapat menyebabkan beberapa iritasi lokal kulit
dengan implikasi yang jelas untuk desain dan pembuatan transdermal dan
topikal. Mengingat sifat stratum korneum heterogen manusia tidak
mengherankan bahwa air dalam membran ini ditemukan. Biasanya, dari
analisis termal dan metode spektroskopi, 25-35% dari air di lapisan stratum
dapat dinilai sebagai 'bound'. Air yang tersisa dalam jaringan 'free' dan tersedia
untuk bertindak sebagai pelarut untuk membran permean polar. Kulit manusia
jugaberisi campuran humektan higroskopik amino asam, turunan asam amino
dan garam di istilahkan Natural Moisturising Factor (NMF). Bahan ini
mempertahankan air dalam stratum corneum dan membantu untuk menjaga
kelenturan jaringan. Selanjutnya, keratin penuh korneosit mengandung
kelompok fungsional seperti -OH dan C-OOH juga diharapkan untuk mengikat
air di dalam molekul jaringan. Potensi tingkat mengikat air, penyerapan (dan
desorpsi) air dari stratum korneum kompleks. Namun, perlu dicatat bahwa
mempertahankan membran stratum korneum dengan kuat. Seperti pentoksida
fosfor, tidak akan menghapus semua air dari jaringan, tetapi ada sebagian kecil
sangat terikat air 5-10% yang dapat dihilangkan dalam kondisi seperti itu.
Mekanisme air meningkatkan pemberian obat transdermal tidak jelas. Air di
dalam jaringan bisa mengubah kelarutan permean di stratum corneum dan
karenanya dapat memodifikasi partisi dari permean ke membran. Mekanisme
tersebut sebagian bisa menjelaskan peningkatan obat hidrofilik fluksi dalam
kondisi oklusi tetapi akan gagal untuk menjelaskan pengiriman hidrasi yang
disempurnakan untuk permeants lipofilik seperti steroid. Karena prinsip
penghalang untuk pemberian obat transdermal berada
dalam stratum korneum, lipid mungkin diharapkan, yang dihasilkan oleh
oklusi atau merendam, akan menyebabkan beberapa gangguan pembengkakan
dan karenanya untuk domain ini mungkin dengan pembengkakan daerah
kepala yang bersifat polar dari lapisannya. Namun, investigasi oleh Bouwstra
dan rekan kerja menggunakan metode diffractometry telah menunjukkan
bahwa air tidak menyebabkan modifikasi untuk lapisan lipid. Temuan tersebut
menimbulkan pertanyaan “kemana air tersebut?''. Jelas korneokit mengambil
air dan membengkak. Orang mungkin berharap bahwa seperti pembengkakan
sel-sel akan berdampak terhadap struktur lipid antara korneokit menyebabkan
gangguan dua lapis. Sekali lagi bukti eksperimental bertentangan. Data dari
mikroskop elektron dari stratum korneum terhidrasi sepenuhnya menunjukkan
bahwa lapisan mengandung lemak antarsel air dengan struktur vesikula-seperti
ditemukan tetapi tidak terdistorsi ke domain lipid. Elias et al.
mempertimbangkan adanya jalur pori berair dalam stratum korneum, yang
terdiri dari lankuna domain (situs degradasi korneodesmosom) tertanam dalam
lapisan lipid. Meskipun tersebar dan terputus-putus di bawah kondisi fisiologi
normal kondisi , mereka berpendapat bahwa di bawah tekanan tinggi (seperti
hidrasi yang luas, iontoforesis atau USG) lakuna yang berkembang,
 interkoneksi dan membentuk jalur pori. Formasi seperti rute nyata akan
meningkatkan obat penetrasi. Ketika memeriksa literatur mengenai dampak air
di permeasi transdermal dapat timbul dari respon variabel ditunjukkan oleh
spesies yang berbeda. Sebagai contoh, Bond dan Barry menunjukkan bahwa
bulu kulit tikus tidak cocok sebagai model bagi stratum korneum kulit manusia
ketika memeriksa efek hidrasi; permeabilitas kulit binatang pengerat naik lebih
dari 50 kali lipat ketika terhidrasi selama 24 jam berbeda dengan hasil dari
selaput kulit manusia. Jadi memeriksa efek air pada permeabilitas kulit
menggunakan model binatang harus dipandang dengan hati-hati (Walker and
Smith, 1995)..

h. Azone

Azone (1-dodecilazacukloheptan-2-satu atau Lauro-kapram) adalah molekul

pertama yang dirancang khusus sebagai peningkat penetrasi kulit.

Bahan kimia itu dapat dianggap sebagai hibrida dari amida siklik, seperti dengan
struktur pirolidon (lihat Bagian 3.4 menjadi rendah) dengan sebuah alkilsulfoksida
tetapi hilang kelompok sulfoksida aprotik yang menyediakan beberapa kerugian
yang tercantum di atas untuk DMSO. Azone berupa cair tidak berwarna, tidak
berbau dengan titik leleh -7 oC dan halus, berminyak tapi belum merasa tidak
berminyak. Seperti yang akan diharapkan dari struktur kimia, Azone merupakan
 bahan yang sangat lipofilik dengan log Poktanol/air 6.2 di sekitar dan itu larut
dalam dan kompatibel dengan pelarut organik termasuk alkohol dan propilen
glikol (PG). Bahan kimia iritasi rendah, toksisitas sangat rendah (LD50 oral pada
tikus 9 g / kg) dan sedikit aktivitas farmakologi meskipun beberapa bukti ada
untuk efek antivirus. Jadi, kalau dilihat dari atas, Azone tampaknyamemiliki
banyak kualitas yang diinginkan terbuka dalam penetrasi enhancer. Azone
meningkatkan transportasi kulit yang luas berbagai obat termasuk steroid, agen
antibiotik dan antivirus. berisi laporan memotong aktivitas dalam
mempromosikan fluks hidrofilik dan lipofilik permeant. Seperti banyak enhancer
penetrasi, konsentrasi azone sangat tergantung oleh pilihan dari mana ia
diterapkan. Anehnya, Azone yang paling efektif adalah dalam konsentrasi rendah,
yang digunakan biasanya antara 0,1% dan 5%, sering antara 1% dan 3%.
Meskipun azone telah digunakan selama 25 tahun, penelitian terus menyelidiki
mekanisme kerjanya. Azone mungkin exerts meningkatkan efek penetrasinya
melalui interaksi dengan domain lipid dari stratum korneum. Menimbang struktur
kimia molekul (yang memiliki besar kelompok kepala polar dan rantai lemak
alkil) akan diharapkan bahwa partisi enhancer ke lapisan ganda lipid mengganggu
pengaturan; integrasi ke dalam lipid tidak mungkin homogen mempertimbangkan
berbagai komposisi dan packing domain dalam lapisan lipid stratum korneum.
Dengan demikian, molekul Azone mungkin tersebar dalam penghalang lipid atau
dalam domain yang terpisah dalam lapisan. ‘soup spoon' Sebuah model untuk
konfordalmasi azone lipid stratum corneum mendukung atas mekanisme aksi dan
studi fraksi elektron menggunakan lipid terisolasi dari manusia stratum korneum
menyediakan bukti yang baik bahwa Azone ada (atau sebagian ada) sebagai fase
yang berbeda dalam stratum corneum lipid. Ekstensif diskusi tentang metabolisme
dan nasib Azone dan pada penggunaannya sebagai peningkat penetrasi telah
ditinjau dan molekul yang masih diselidiki saat ini (Walker and Smith, 1995)..

i. Amina dan amida

1. Urea
Urea mempromosikan permeasi transdermal dengan memfasilitasi hidrasi
stratum korneum dan oleh pembentukan saluran difusi hidrofilik dalam
penghalang.
Siklus urea premeasi enhancer adalah biodegradable dan nonmolekul beracun
yang terdiri dari kutub yang polar dan kelompok rantai panjang alkil ester.
Sebagai hasilnya, terjadi peningkatan penetrasi yang mungkin dikarenakan
konsekuensi dari gangguan mekanisme kedua kegiatan hidrofilik dan lemak. Urea
adalah agen hidrasi (sebuah hidrotrop) yang digunakan dalam pengobatan kondisi
skala seperti psoriasis, iktiosis dan kondisi kulit hiper-keratotik. Diterapkan dalam
air di dalam pengangkutan minyak, urea sendiri atau kombinasi dengan amonium
signifikan lakta yang dihasilkan hidrasi stratum corneum dan meningkatkan
fungsi barrier bila dibandingkan dengan peningkatan sendiri pada relawan
manusia secara in vivo. Urea juga memiliki properti keratolitik, biasanya bila
digunakan dalam bentuk kombinasi dengan asam salisilat untuk keratolisis.
Beberapan kegiatan sederhana dapat meningkatkan penetrasi yang mungkin
menghasilkan urea dari sebuah kombinasi meningkatkan kadar air pada stratum
korneum (air adalah peningkat penetrasi yang berharga) dan melalui kegiatan
keratolitik. Sebagai proses urea itu sendiri hanya memiliki peningkatan aktivitas
penetrasi marginal, upaya telah dilakukan untuk sintesis analog yang
meningkatkan gugus yang lebih kua. Jadi Wong dan rekan kerjanya mensistesis
analog urea siklik dan menemukan yang lebih poten sebagai Azone untuk
mempromosikan indometasin pada kulit ular dan bulu kulit tikus. Serangkaian
analogi urea alkil dan aril lebih efektif sebagai peningkat untuk 5-flourourasil bila
diterapkan pada PG untuk kulit manusia secara in vitro, meskipun urea itu sendiri
tidak efektif (Walker and Smith, 1995).

2. Dimetilasetamida dan dimetilformamida

 Sifat penetrasi yang kurang kuat ,sebagai alternatif kimia untuk DMSO.
 Pada konsentrasi rendah, sebagai peningkat adalah hasil dari partisi ke
Daerah keratin.
 Pada konsentrasi yang lebih tinggi, dapat meningkatkan fluiditas lemak
dengan gangguan kemasan lipid sebagai akibat dari solvasi formasi kulit
pada bagian polar kelompok lipid (Walker and Smith, 1995).

3. Pirolidon

Pirolidon dan turunannya dilaporkan berinteraksi dengan kedua keratin dan

dengan lipid di kulit Azon menunjukkan:
 Efek yang signifikan pada konsentrasi rendah kedua obat hidrofilik dan
 hidrofobik dan adalah salah satu dari beberapa enhancer yang telah
dikembangkan secara komersial.
 Mempengaruhi struktur lipid pada stratum corneum
 Dapat mengurangi transisi suhu dalam bilayers lipid untuk mendorong
pembentukan fasa cair dengan resultan peningkatan fluiditas lipid

Berbagai pirrolidon dan struktural terkait senyawa telah diteliti sebagai potensi
penetrasisipil enhancer di kulit manusia. Seperti Azone dan banyak enhancer penetrasi
lain, mereka tampaknya memiliki efek lebih besar pada permeant hidrofilik daripada
bahan lipofilik, walaupun ini mungkin potensi peningkatan yang lebih besar bagi
hidrofilik permeants yang kecil. N-metil-2-pirrolidon dilakukan (NMP) dan 2-
pirolidon (2P) adalah enhancer yang paling dipelajari secara luas dari kelompok ini.
NMP adalah aprotik polar pelarut dan digunakan untuk mengekstrak gugus aromatik
dari minyak, olefin dan pakan ternak. Ini adalah cairan bening pada suhu kamar dan
larut dengan pelarut yang paling umum termasuk air dan alkohol. Demikian juga 2P
yang larut dengan pelarut termasuk air dan alkohol, dan cairan di atas 25oC. 2P juga
digunakan secara komersial sebagai pelarut dalam minyak produksi dan berguna
sebagai pelarut untuk gula, yodium dan polimer. 2P banyak digunakan pembuatan
eksipien farmasi polivinil. Pirrolidon telah digunakan sebagai permeasi promoters
untuk berbagai molekul termasuk hidrofilik (misalnya manitol, 5-fluorourasil dan
sulfaguanidin) dan hidrokor lipofilik (betametason-17-benzoatison dan progesteron)
permeants. Seperti banyak studi, peningkatan fluks yang lebih tinggi telah dilaporkan
untuk molekul hidrofilik. Baru-baru ini NMP bekerja dengan keberhasilan yang
terbatas sebagai penetrasi enhancer untuk kaptopril ketika dirumuskan ke dalam
matriks transdermal jenis patch. Dalam hal mekanisme, partisi pirrolidon baik ke strata
stratum manusia. Dalam jaringan mereka mungkin bertindak dengan mengubah sifat
pelarut membran dan pirrolidon telah digunakan untuk menghasilkan 'reservoirs'
dalam selaput kulit. Seperti efek reservoir menawarkan potensi untuk pelepasan
permeant dari stratum corneum atas diperpanjang periode waktu. Namun, seperti
dengan beberapa penetrasi enhancer lain, penggunaan klinis dari pirrolidon dihindari
karena reaksi yang merugikan. Seorang vasokonstriktor studi bioavailabilitas in-vivo
didemonstrasikan bahwa pirrolidon menyebabkan eritema di beberapa relawan,
meskipun efek ini relatif singkat. Reaksi racun kontak higroskopis untuk N-metil-2-
pirolidon baru-baru ini telah dilaporkan (Walker and Smith, 1995).
j. Senyawa terpen
 Baik mono dan seskuiterpen: meningkatkan penyerapan perkutan dari
campuran dengan meningkatkan difusivitas obat dalam stratum korneum
dan atau gangguan dari penghalang antar sel lipid.
 Terpenoida: meningkatkan konduktivitas listrik jaringan sehingga
membuka jalur kutub dalam stratum corneum (Walker and Smith, 1995).

k. Agen aktif permukaan

Surfaktan banyak ditemukan pada terapeutik, kosmetik dan preparasi agro kimia.
Biasanya, surfaktan yang ditambahkan ke formulasi untuk solubilise lipofilik
bahan aktif dan mereka memiliki potensi untuk solubilise lipid dalam stratum
korneum. Secara khas terdiri dari lipofilik alkyl atau rantai aril lemak, bersama-
sama dengan kelompok kepala hidrofilik, surfaktan sering digambarkan ke dalam
bagian sifat hidrofilik. Surfaktan anionik termasuk natrium lauril sulfat (SLS),
surfaktan kationik termasuk setil-trimetil amonium bromida, Surfakatan nonoxinol
adalah surfaktan non-ionik dan surfaktan zwitterionik termasuk betain dodesil.
Surfaktan Anionik dan kationik memiliki potensi untuk merusak kulit manusia;
SLS adalah iritan kuat dan meningkatkan trans epidemeral air yang merugikan
sukarelawan manusia secara in vivo dan baik surfaktan anionik dan kationik dapat
membengkakkan stratum corneum dan berinteraksi dengan keratin intraselular.
Surfaktan non-ionik secara luas dianggap aman. Surfaktan umumnya mempunyai
toksisitas kronis yang rendah dan sebagian besar telah menunjukkan peningkatan
penyerapan secara terus menerus melalui membran biologis. Kebanyakan
peningkatan aktivitas kegiatan penelitian difokuskan pada penggunaan surfaktan
anionik dan non ionik. Bahan anionik sendiri cenderung memiliki penyerapan
yang relatif buruk melalui stratum korneum manusia pada periode waktu eksposur
yang singkat tapi perembesan meningkat dengan waktu aplikasi. Relatif sedikit
studi yang menilai permeasi surfaktan non-ionik melalui kulit manusia, tetapi
Watkinson et al. menunjukkan bahwa sekitar 0,5% dari dosis yang diterapkan dari
bahan surfaktan nonoxinol melalui kulit manusia setelah 48 jam ekposur secara in
vitro. Surfaktan difasilitasi permeasi dari banyak bahan melalui membran kulit
telah banyak diteliti, dengan laporan peningkatan signifikan bahan seperti
kloramfenikol melalui kulit tikus berbulu dengan SLS, dan percepatan
hidrokortison dan lidokain menyerap seluruh kulit tikus berbulu oleh surfaktan
non-ionik Tween 80. Namun, seperti pada beberapa enhancer yang telah dijelaskan
di atas, pilihan model membran dapat mempengaruhi skala peningkatan
 perembesan. Tween 80 tidak meningkatkan permeasi nikardipin atau ketorolak
pada monyet secara in vivo. Permeasi 5-flourourasil melalui kulit manusia dan ular
secara in-vitro tidak ditingkatkan oleh 0,1% Tween20 di salin normal, sedangkan
peningkatan perumusan yang sama meningkatkan permeasi 5-flourourasil pada
kulit tikus berbulu 6-kali lipat. Dari literaturdijelaskan bahwa, secara umum,
surfaktan ionik hanya mempunyai efek kecil pada kulit manusia sedangkan
surfaktan anionik memiliki efek yang lebih jelas. Agen aktif permukaan berfungsi
terutama pada adsorpsi antarmuka dengan berinteraksi pada kontribusi membran
biologi untuk keseluruhan peningkatan penetrasi. Beberapa agen aktif permukaan
(Walker and Smith, 1995).

1. Senyawa surfaktan kationik

 Lebih merusak jaringan kulit yang menyebabkan peningkatan penetrasi
yang lebih besar secara terus menerus daripada surfaktan anionik.
 Lebih meningkatkan penetrasi secara terus menerus dari surfaktan
nonionik.
2. Surfaktan anionik
Berfungsi dalam perubahan fungsi penghalang dari stratum corneum sebagai
akibat dari penghilangan air yang larut agen yang bertindak sebagai plastisizer.
Sodium lauril sulfat terlibat dalam modifikasi lipid secara reversibel dengan
resultan disorganisasi dari stratum korneum dan perembesan yang
ditingkatkan.
3. Surfaktan nonionic
Dapat mengemulsi sebum, akibatnya mengubah potensi partisi obat dalam
meningkatkan permeasi. Peningkatan permeasi dihasilkan oleh senyawa ini,
dapat tergantung pada kemampuan obat untuk partisi antara senyawa yang
bebas dan terikat atau bentuk misel enhancer tersebut.

l. Siklodekstrin
Siklodekstrin adalah zat biokompatibel yang dapat membentuk kompleks inklusi
dengan lipofilik obat dengan peningkatan resultan pada kelarutan mereka,
khususnya dalam larutan air .Namun,jika digunkan siklodekstrin saja , menjadi
kurang efektif sebagai peningkat penetrasi daripada ketika dikombinasikan
dengan asam lemak dan propilen glikol (Walker and Smith, 1995).

m. Minyak atsiri, senyawa terpen dan terpenoid

Terpen ditemukan dalam minyak esensial, dan hanya terdiri dari karbon, hidrogen,
dan atom oksigen, namun yang tidak aromatik. Terpen telah lama digunakan
sebagai obatobatan, perasa dan agen pewangi. Sebagai contoh, mentol secara
tradisional digunakan dalam obat-obatan inhalasi dan memiliki efek antipruritik
ringan saat dimasukkan kedalam preparasi emolien. Hal ini juga digunakan
sebagai pengharum dan untuk rasa pasta gigi, permen peppermint dan menthilasi
rokok. Pada minyak kayu putih, kenopodium dan ylang ylang adalah peningkat
penetrasi yang efektif untuk 5-flouorourasil melintasi pada kulit manusia secara
invivo. Yang paling poten dari beberapa minyak esensial, kayu putih,
meningkatkan koefisien permeabilitas obat sebesar 34 kali lipat. Unsur pokok
terpen dalam minyak kayu putih adalah 1,8- sineol dan molekul ini adalah salah
satu dari serangkaian 17 monoterpen dan terpenoid dievaluasi sebagai enhancer
untuk obat hidrofilik model 5-flourour- asil pada kulit manusia secara in vitro.
Beberapa hubungan struktur aktivitas tampak nyata dari data pada terpene
hidrokarbon memiliki enhacer kurang kuat untuk obat hidrofilik daripada alkohol
atau terpen yang mengandung keton, dan peningkatan aktivitas yang terbesar
ditunjukkan oleh oksida senyawa terpen dan terpenoid. Dalam hal ini subclass
oksida, beberapa variasi potensi juga terlihat dengan dijembatani cincin-oksida
(eter siklik) yang lebih kuat dari 1,2 -oksigen terkait molekul (epoksida); pra-
perlakuan membran epidermis pada manusia dengan 1,8-sineole peningkatan 100
kali lipat koefisien permeabilitas model obat. Namun demikian, hubungan struktur
aktivitas obat tampak spesifik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa, tidak seperti
5-flourouracil dimana alkohol dan terpen keton mempunyai peningkatan aktivitas
moderat (10-40 kali lipat dalam koefisien permeabilitas), agen-agen yang sama
tidak memiliki hubungan aktivitas terhadap model obat lipofilik dan tampaknya
menghambat permeasi nya. Eter siklik, juga poten untuk 5-fluorouracil,
disediakan hanya meningkatkan moderat untuk permeasi estradiol dan, berbeda
dengan obat hidrofilik, terpen hidrokarbon (seperti Dlimonen) yang umumnya
paling efektif meningkatkan terpene \untuk steroid. Hasilnya dilaporkan mirip
untuk permeasi molekul lipofilik lain, indometasin, melintasi kulit tikus; terpen
hidrokarbon, terutama limonen, adalah efektif sebagai Azone dalam
mempromosikan fluks obat dan oksigen yang mengandung terpen (carvon, 1,8-
sineol) adalah inefectif. Obat hidrofilik lain seperti propanolol dan diazepam juga
ditingkatkan oleh terpen yang tidak mempunyai gugus polar. Seperti banyak
enhancer yang telah dijelaskan di atas, efek yang sinergis untuk khasiat terpen
juga telah ditampilkan saat PG digunakan sebagai pengangkut; dengan menambah
co-pelarut, khasiat untuk carveol, carvon, pulegon dan 1, -8 cineol meningkat
sekitar 4 kali lipat, dibuktikan oleh partisi dari enhancer ke stratum corneum.
Monoterpen siklik umumnya menunjukkan peningkatan kuat pada kurkumin dari
terpen lain, flavonoid dan kolestanol. Monoterpen diluar relatif kecil sudah
dijelaskan di atas, molekul terpene yang lebih besar (seskuiterpene) juga telah
dievaluasi sebagai enhancer untuk menyerap molekul membran kulit manusia.
Dengan demikian, bahan seperti nerolidol telah terbukti meningkatkan
permeabilitas 5-flourouracil lebih dari 20 kali lipat melalui kulit manusia secara in
vitro. Seperti enhancer lipofilik yang lebih besar, diberikan agen yang mempunyai
efeknya lama hingga 5 hari-kontras pada monoterpen yang cenderung relative
mudah dibersihkan dari stratum korneum. Moderat yang meningkatkan aktivitas
juga telah dilaporkan untuk cosmetik suatu terpen a-bisabolol Terpen terus
menjadi pilihan enhancer yang populer untuk menyampaikan materi ke seluruh
membran kulit. Sebagai contoh, L-mentol telah digunakan untuk memudahkan
dalam permeasi in vitro hidroklorida morfin naik melalui bulu kulit tikus berbulu,
imipramine klorida pada kulit tikus dan hidrokortison melalui kulit tikus berbulu.
Barubaru ini, minyak niaouli yang efektif dari enam minyak esensial dalam
promosi penetrasi estradiol melalui kulit tikus berbulu. Sangat menarik bahwa
saat ini sedikit control minyak 'aromaterapi' pada penggunaan terpen baling
banyak pada topikal, dan banyak formulasi yang mengandung enhancer. Mereka
menggunakan potensi secara berlebihan untuk permeasi pada senyawa berbahaya
dari formulasi yang sama ke kulit, beberapa terpen juga memiliki aktivitas
farmakologis. Dari penjelasan di atas, jelas bahwa semakin kecil terpen cenderung
lebih aktif permeasi enhancer daripada seskuiterpen yang lebih besar. Selanjutnya,
hal itu juga muncul bahwa hidrokarbon atau gugus non-polar yang mengandung
terpen, seperti limonen memberikan peningkatan yang lebih baik untuk permeants
lipofilik daripada terpen polar. Sebaliknya, gugus polar mengandung terpene
(seperti mentol, 1,8 sineol) memberikan perangkat tambahan yang lebih baik
untuk permeants hidrofilik. Banyak terpen mampu menyerap kulit manusia
dengan baik, dan sejumlah besar senyawa terpen (sampai 1,5 mikrogram/cm2 )
ditemukan pada epidermis setelah aplikasi dari sebuah jenis matriks patch..
Senyawa terpen mungkin juga memodifikasi difusivitas obat melalui membran.
Selama permeasi percobaan menggunakan terpene sebagai peningkat penetrasi,
jeda waktu untuk permeasi biasanya berkurang, menunjukkan beberapa lipatan
 pada difusivitas obat melalui membran setelah pengobatan terpen. Studi difraksi
sudut sinar-X kecil juga menunjukkan bahwa D-limonen dan 1,8-sineol
mengganggu stratum korneum lipid bilayer, sedangkan nerolidol, sebuah
seskuiterpen rantai panjang, memperkuat bilayer, kemungkinan berorientasi
bersama lipid samping stratum korneum. Bukti Spektroskopi juga menyarankan
bahwa, seperti Azone dan asam oleat, terpen bias memisahkan domain dalam lipid
stratum korneum (Walker and Smith, 1995).

n. Fosfolipid
Banyak penelitian telah mempekerjakan fosfolipid sebagai vesikel (liposom)
untuk membawa obat ke dalam dan melalui manusia kulit. Namun, beberapa studi
telah menggunakan fosfolipid dalam bentuk non-vesikuler sebagai penetrasi
enhancer. Sebagai contoh, teofilin telah ditingkatkan melalui kulit tikus berbulu
oleh pospatidilcholin 1%- pada PG, konsentrasi di mana liposom tidak akan
terbentuk. Demikian pula, fluks indometasin ditingkatkan melalui kulit tikus oleh
fosfolipid yang sama dan fosfolipid kacang kedelai dihidrogenasi telah dilaporkan
untuk meningkatkan permeasi diklofenak melalui kulit tikus secara in vivo. Tidak
ada bukti kuat yang menunjukkan bahwa fosfolipid berinteraksi langsung dengan
pembungkus stratum corneum, meskipun ini mungkin dipertimbangkan sifat dan
struktur- fisika-kimia. Namun, fosfolipid dapat menutup permukaan kulit dan
dengan demikian dapat meningkatkan hidrasi jaringan, sehinggadapat
meningkatkan permeasi obat. Ketikaditerapkan pada stratum korneum sebagai
vesikel, fosfolipid dapat sekering seperti lipid stratum korneum. Ini membebaskan
struktur permeant ke vehikel di mana obat mungkin kurang larut dan karenanya
aktivitas termodinamika bisa dinaikkan dengan pengiriman obat (Walker and
Smith, 1995).

o. Pelarut pada konsentrasi tinggi

Selain aktivitas penetrasi enhancers dalam domain iterseluler, perlarut poten
tingkat tinggi mungkin memiliki efek yang lebih drastic. Mereka dapat merusak
desmosom dan protein seperti jembatan, yang mengarah ke fissuring dari
interseluler lipid dan pemecahan squames stratum korneum. Pelarut dapat
memasukkan korneosit tersebut, sehingga mengganggu keratin dan bahkan
membentuk vakuola (Walker and Smith, 1995).
 p. Intervensi metabolik
Pendekatan yang lebih intervensionis pada peningkatan penetrasi diusulkan oleh
Elias et al.). Strategi yang mengganggu salah satu atau semua proses sintesis,
perakitan, sekresi, aktivasi, pemrosesan, atau assembling/disasembling membran
pipih ekstraseluler, bisa mempromosikan permeasi sebagai pengubah barier
homeostasis. Konsep mengganggu barier homeostasis dalam skala waktu yang
relatif lama menimbulkan segudang pertimbangan klinis (Walker and Smith,
1995).

q. Umum
Penetrasi kimia enhancer memungkinkan mengubah potensi pelarut dari lapisan
corneum yang, mungkin menyediakan suatu daerah yang lebih besar afinitasnya
untuk permeant sehingga memberikan potensi yang lebih besar untuk
mempartisikan obat ke dalam kulit.
Kelarutan enhancer dalam permeant di enhamcer yang dimodifikasi dalam
stratum corneum, bisa memfasilitasi translokasi obat.
Banyak penetrasi enhancer beroperasi dengan gangguan dari lipid antar matriks
stratum korneum, baik oleh peningkatan medium fluiditas sehingga memfasilitasi
difusi obat atau dengan pembentukan dari alternate domains dalam struktur
bilayer. Mekanisme ini memungkinkan operasi secara simultan dan dengan
demikian dapat meningkatkan permeant transdermal secara terus-menerus lebih
besar daripada jika mekanisme masing-masing operasi sendiri (Walker and Smith,
1995).

2. Enhancer Fisik

1. Iontophoresis,
 suatu teknik yang membutuhkan lipatan suatu arus listrik kecil di kulit, telah
digunakan untuk memberikan molekul obat yang terionisasi dan peptida
pada tingkat yang lebih cepat daripada pada normal.
 Mekanisme molekul yang dipaksa kedalam stratum korneum karena ditolak
dari polaritas elektroda yang sama.
 Keuntungannya adalah bahwa permeant secara terus menerus bisa secara
efektif dikendalikan oleh perubahan arus, sehingga dapat digunakan sebagai
terapi untuk kondisi tertentu.
  Alterasi dari permeabilitas kulit tergantung pada iontoforetik setelah
penghentian, setelah yang fungsi penghalang kembali ke keadaan normal.
Hal ini menyatakan bahwa perubahan fisik kulit atau lapisan corneum
dibandingkan dengan kekuatan elektrostatik sendiri adalah berhubungan
dengan penetasi yang ditingkatkan dari penghalang kulit.
(Walker and Smith, 1995).

2. Fonoforesis
 Sebuah alternatif untuk iontophoresis adalah USG, atau penggunaan
phonophoresis, untuk meningkatkan permeabilitas kulit untuk molekul obat
 Mekanisme yang tepat dengan phonophoresis tidak diketahui, dimana
mekanisme tersebut dianggap mengurangi potensial penghalang, tetapi
mungkin terjadi peningkatan fluiditas domain penghalang dan energi kinetik
dari molekul permeant sebagai hasil dari konversi energi gelombang untuk
energi mekanik, dan panas dalam stratum corneum.
 Penggunaan phonophoresis dapat merusak struktur kulit jika aplikasi
frekuensi dan intensitas komprehensif.
(Walker and Smith, 1995).
 BAB III
KESIMPULAN

1. Rute transdermal lebih efektif untuk pengiriman obat secara sistemik, terutama
jika permeant kurang diserap melalui portal kulit, penetrasi enhancer dari beberapa
bentuk yang diperlukan.

2. Peran peningkat penetrasi adalah reversibel yaitu mengubah sifat penghalang dari
kulit dengan meningkatkan fluiditas dari struktur membran atau dengan
memfasilitasi kelarutan obat dalam kulit atau pengiriman fisik ke vascula dengan
menggunakan salah satu dari beberapa metode, seperti electrostatic repulsion atau
ultrasonic waves, yang mungkin digunakan untuk meningkatkan penetrasi obat.

3. Beragam kelas obat yang akan dikirimkan melalui rute transdermal sebagian besar
akan memerlukan tambahan substan enhancer karena pada umumnya memiliki
intrinsik difusivitas yang rendah.

4. Eksipien memiliki peran penting pada formula topikal oleh karenanya, telah
ditetapkan untuk masa mendatang.

5. Sulit untuk memilih secara rasional penetrasi enhancer untuk memberikan

permeant diberikan. Potensi penetrasi enhancer tampak pada obat tertentu, atau
baik menjadi prediktif untuk serangkaian permeant yang mirip sifat fisika-kimia
(seperti serupa koefisien partisi, berat molekul dan solubilitias). Beberapa
kecenderungan umum yang luas yang jelas, seperti penggunaan monoterpen
hidrokarbon untuk lipofilik permeant, namun tingkat peningkatan untuk agen ini
tidak dapat diprediksi.

6. Perangkat tambahan penetrasi melalui kulit binatang, dan kulit binatang pengerat
pada khususnya, umumnya jauh lebih besar dari yang diperoleh pada kulit
manusia.

7. Penetrasi enhancer cenderung bekerja dengan baik dengan pelarut seperti PG atau
etanol. efek sinergis yang ditemukan antara enhancer seperti Azone, asam oleat
(dan asam lemak lain) dan terpen dengan PG.
8. Penetrasi enhancer kebanyakan mempunyai efek yang kompleks tergantung pada
konsentrasi. Hal ini ditunjukkan jelas oleh Azone yang efektif dalam
mempromosikan fluks transdermal untuk banyak obat bila digunakan pada 1% di
PG tetapi jauh lebih efektif bila diterapkan pada konsentrasi yang lebih tinggi atau
rapi (juga berkaitan dengan penggunaan co-pelarut seperti di atas).

9. mekanisme Peningkatan Potensi aksi adalah bervariasi, dan dapat berkisar dari
efek langsung pada modifikasi formulasi pada kulit. Dengan demikian, langsung
bertindak pada kulit, enhancer dapat:

i. UU stratum corneum ke intraselular-ratin, mengubah sifat sesuatu benda atau

mengubah konformasi hidrasi menyebabkan pembengkakan dan peningkatan.
ii. Mempengaruhi desmosomes yang menjaga kohesi antara korneosit.

iii. Memodifikasi domain interseluler lipid untuk mengurangi perlawanan bilayer

dari lipid lapisan ganda. Gangguan ke bilayers lipid dapat homogen dimana
enhancer mendistribusikan merata dalam lapisan ganda lipid kompleks namun
lebih memungkin hubungan konsentrasi heterogen dalam domain dari lipid
bilayer. Semacam 'pooling' phenomenen telah telah ditunjukkan untuk asam
oleat dan Azone, dan kemungkinan terjadi pada kisaran pengepakan dan
molekul yang berbedadomain dalam lapisan lipid stratum.

iv. Mengubah sifat pelarut stratum corneum untuk memodifikasi partisi obat atau
copelarut
ke jaringan enhancer paling baik pelarut dan sebagainya, misalnya,
pirrolidon dapat meningkatkan jumlah ini permeantdalam kulit.

10. Peningkatan penetrasi dapat dipengaruhi oleh:

 Modifikasi aktivitas termodinamika dari pengiriman. Permeasi cepat pada
pelarut yang baik dari larutan donor, seperti etanol, dapat meninggalkan
permeant dalam sebuah termodinamik lebih aktif daripada ketika ada pelarut
bahkan sampai titik jenuh.
 Ia telah mengemukakan bahwa penyerapan pelarut melalui membran bisa
'drag' dengan itu, meskipun konsep ini agak kontroversial dan masih harus
dibuktikan.
  Solubilising yang permeant di donor (misalnya dengan surfaktan), terutama
dimana kelarutan sangat rendah dengan steroid dalam larutan donor, bisa
mengurangi efek deplesi dan memperpanjang permeasi obat.

10. Banyak bahan kimia yang dijelaskan di atas digunakan untuk alternatif dalam
preparasi sediaan topikal dan transdermal. Misalnya, persiapan topical bisa
mengandung PG sebagai pengirim, surfaktan untuk solubilis obat dan terpen
sebagai material pewangi. Khasiat beberapa preparasi topical mungkin karena
peningkatan penetrasi jenis agen.

Daftar Pustaka

Barry, B.W., 1983. Dermatological Formulation Percutaneous Absorption. New York,

Basel : Marcell Dekker Inc.,
Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J.L. 1986. The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy, Third edition, Philadelphia : Lea & Febiger.

Sari Kartika. 2007. Pengaruh Komposisi Polimer Hidroksil Propil Metil Selulosa (HPMC)
K15 dan Etil Selulosa (EC) N22 Terhadap Pelepasan Piroksikam dari Basis Sediaan
Patch. Surabaya : Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

Prasetia, I Gusti Ngurah Jemmy Anton. 2007. Pengaruh Polimer Kombinasi Polivinil
Pirolidon (PVP) K-30 dan Etil selulosa (EC) N-22 Terhadap Laju Pelepasan
Piroksikam Dalam Sediaan Patch. Surabaya : Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

Sinha, V.R and Kaur Maninder Paul. 2000. Permeation Enhancers For Transdermal Drug
Delivery. India : University Institute Of Pharmaceutical Sciences, Panjab University.
/
Walker, Roderick B and Smith, Eric W. 1995. The Role of Percutaneous Penetration
Enhanncers. Grahamstown South Africa : School Of Pharmaceutical Sciences, Rhodes
University.