Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II

Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2014/2015)

ANTIEPILEPSI

Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.

Departemen Farmakologi Farmasi
Fakultas Farmasi USU
 Pengantar SSP
• Membran sel saraf mengandung 2 jenis
saluran:
1. Membran dgn kanal selektif voltase (Contoh:
kanal Na+, K+, Ca2+)
2. Membran dgn kanal yang diaktifkan senyawa
kimia disebut juga kanal yang diatur reseptor
(contoh: reseptor2)
 Komunikasi Sistem Saraf
• Komunikasi antar saraf dilakukan
melalui transmisi senyawa kimia.
• Potensial aksi yang menjalar di saraf
presinap akan bergerak menuju
terminal saraf dan mengaktifkan kanal
kalsium sensitif voltase di membran.
• Kalsium masuk ke dalam sel
• Peningkatan kalsium memicu fusi
antara vesikel yang mengandung
neurotrasmiter ke membran sel
presinap.
• Transmiter dilepaskan menuju celah
sinap  menuju reseptor pascasinap.
• Pendudukan ini menyebabkan
perubahan konduksi listrik di membran
pascasinap.

3
 Impuls saraf
– Na+ 14x lebih banyak di luar
sel
– K+ 28x lebih banyak di dalam
sel

• Permeabilitas membran
– lipid bilayer tempat
pertukaran K+ & Na+
• Pada saat istirahat lebih banyak
K+ keluar daripada Na+ masuk
• Difusi keluar K+  negatif di
dalam sel
• Pompa Na+ - K+
– Na+ keluar - K+ masuk (lebih
banyak Na keluar) 
kehilangan (+)
4
 Impuls Saraf
• Secara elektrik sel saraf lebih negatif di dalam sel di banding di
luar sel.
• Disebut sebagai potensial istirahat – 70 milliVolts (polarisasi)
• Disebut juga sebagai potensial membran
• Kondisi ini terjadi sebagai efek terjadinya passive movement
dari K+ dan Na+ melintasi membran plasma sel saraf.
• Sel saraf merupakan sel yang dapat tereksitasi
• Sel tereksitasi ketika membran mengalami depolarisasi

5
 Potensial Istirahat (Polarisasi)
• Ion K+ melintas keluar sel melalui pori
membran sel.
• Permeabilitas membran sel amat rendah
terhadap Na+ sehingga Na+ tidak dapat masuk
sel saraf.
• bocornya K+ keluar sel menyebabkan pada
kondisi istirahat potensi sel bersifat negatif.

6
• Memelihara kondisi negatif (-) didalam sel saraf
– Potensial membran istirahat sekitar -70
millivolts

• Na+ - K+ seimbang
7
 Depolarisasi

Depolarisasi membran terjadi oleh karena:

• Adanya rangsangan melalui sel reseptor
(cth: getaran sel rambut di telinga)
• Adanya senyawa kimia yang menduduki
reseptor
(cth: neurotransmitter)
• Adanya impuls disepanjang sel saraf.

8
 Potensial Aksi Saraf
• Potensial aksi : kondisi yang terjadi pada membran
ketika impuls melintas.

• Perubahan kecil pada voltase membran akan

mendepolarisasi membran sehingga cukup untuk
membuka kanal Na+ (kanal Na+ tergantung voltase)

• Na+ masuk ke dalam sel, dan terjadi pembukaan kanal

Na+ lebih banyak. K+ keluar

9
– all - or - nothing
•Perubahan permeabilitas membran
response –Kanal K+ & Na+
– Kenaikan 15 mV –Terjadi propagasi sinyal

10
 +35

Lebih banyak
kanal Na+
0 terbuka. Na+
masuk sel
mV

Kanal Na+
tergantung
voltase
terbuka
-55 Threshold

-70

Waktu

Potential Istirahat Potensial Aksi

11
 Threshold
• –55mV = threshold potential yang akan
mengakibatkan potensial aksi penuh.
• Potential aksi meningkat kepositifannya
sampai +35mV (puncak potensial aksi)
• Sel akan mengalami kesetimbangan ion Na+
di luar dan di dalam sel

12
 +35 Kanal Na+ menutup
dan kanal K+
terbuka, K+ keluar

mV

-55 Threshold

-70 EPSP

Waktu

Potensial Istirahat Potensial Aksi Potensial Istirahat

EPSP = Excitation Post Sinaps Potential/Eksitasi Potensial Pascasinap 13
14
 Hiperpolarisasi
• Potensial membran menurun sampai–70mV
 hiperpolarisasi
• Disebabkan pompa ion K+/Na+ aktif (K+
masuk dan Na+ keluar) sehingga kondisi
kembali menuju potensial istirahat
• Selama periode hiperpolarisasi, impuls tidak
dapat mengaktifkan membran sel.

15
 +35

Hiperpolarisasi
0 membran

mV memompa Na+
keluar dan K+
masuk (periode
refraktori)
-55 Threshold

-70
IPSP

Waktu

Potensial Istirahat Potensial Aksi Potensial Istirahat

IPSP = Inhibition Post Sinaps Potential/Inhibisi Potensial Pascasinap 16
17
 NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF PUSAT

1. Asam Amino
- Asam Amino netral : GABA dan Glisin
- Asam Amino bersifat asam: Glutamat dan
aspartat
2. Amin
- Asetilkolin
- Histamin
- Monoamin: terdiri dari Serotonin/5-HT dan
Katekolamin (Dopamin, Epinefrin, Norepinefin)
3. Peptida (Opioid endogen, substansi P)
 Neurotransmiter SSP
• Neurotransmitter adalah suatu senyawa kimia yang berfungsi
sebagai penghantar dalam sistem saraf.

19
HALBACH and DERMIETZEL , 2006, Neurotransmitters and Neuromodullator 19
 NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF
EXCITATORY INHIBITORY
Perangsangan (EPSP) Penghambatan (IPSP)
Asetilkolin GABA
Aspartat Glisin
Dopamin
Histamin Opioid
Norepinefrin
Epinefrin
Glutamat
Serotonin
20
GLUTAMAT
GABA
 EPILEPSI

https://www.youtube.com/watch?v=m4iWcTJW3tU
 Definisi Epilepsi dan Kejang
• Epilepsi merupakan penyakit yang dikarakterisasikan
dengan terjadinya kejang spontan sebagai akibat
perubahan fungsi listrik di otak

• Kejang : manifestasi klinis akibat dari abnormalitas

antara eksitasi dan inhibisi di saraf pusat.

• Epileptogenesis: kejadian atau penyebab yang dapat

merubah jaringan saraf normal mengalami kondisi
epilepsi
 ETIOLOGI

• Cedera kepala (tertekannya tengkorak, retak), trauma,

hipoksia
• Infeksi (meningitis, virus ensefalitis)
• Tumor otak, kerusakan vaskuler.
• Penarikan obat (withdrawal) cth: depresan SSP
• Demam pada anak2
• Hipoglisemia

PEMICU:
Kelelahan, stress, kurang nutrisi, alkohol, dan
gangguan tidur
Types of
s

(focal) Primary
Video Epilepsi
 Status Epileptikus

• Kondisi dimana terjadi aktivitas kejang

berkelanjutan lebih dari 30 menit
• Darurat secara medis
 Obat Antiepilepsi
 Obat-obatan yang digunakan untuk menurunkan
frekuansi kejang dan/atau menghilangkan kejang
pada pasien epilepsi
 Tujuan— memaksimalkan kualitas hidup pasien
dengan meminimalkan kejang dan efek samping
obat
 Hingga saat ini belum ditemukan obat
“antiepileptogenik”
Pemilihan Obat Antiepilepsi
 Jenis kejang
 Farmakokinetik
 Interaksi
 Efikasi
 Efek samping
 Biaya
 Antiepilepsi
• Absorpsi dan ketersediaan hayati lewat per
oral baik
• Sebagian besar dimetabolisme di
hati(sebagian kecil di ginjal)
• Antiepilepsi lama memiliki efek sedasi
dibanding yang baru
 Klasifikasi
Lama Baru
• Fenitoin • Lamotrigin
• Felbamat
• Fenobarbital • Topiramat
• Primidon • Gabapentin/Pregabalin
• Karbamazepin • Tiagabin
• Etosuksimid • Vigabatrin
• Oksikarbazepin
• Asam valproat • Levetirasetam
• Fosfenitoin
Mekanisme Seluler Terjadinya Kejang

emedicine.com
 Target Antiepilepsi
• Peningkatan sistem neurotrasmiter
penghambatan (GABA)
• Penurunan sistem neurotransmiter perangsangan
(glutamat)
• Memblokade masuknya Na+ atau Ca++ melalui
kanal sensitif voltase
• Meningkatkan keluaran K+
• Antiepilepsi bersifat pleiotropic (beraksi melalui
multimekanisme)
 Epilepsi—Glutamat
 Glutamat merupakai neurotrasmiter perangsangan yang utama di
SSP
 Ada 2 jenis reseptor glutamat:
– Ionotropik (transmisi sinaptik cepat)
• NMDA, AMPA, kainat
• Kanal Ca++ dan kanal Na+
– Metabotropik (transmisi lambat)
• Regulasi reseptor via second messengers (cAMP dan
Inositol)
• Modulasi aktivitas saraf
 Modulasi reseptor glutamat
– Glisin, poliamin, Zink
Epilepsi—Glutamat
 Receptor Glutamat sebagai Target
Obat Antiepilepsi
• Reseptor NMDA
– Ketamin, Fensiklidin, dizosilpin memblokade kanal
kanal dan memberi efek antikonvulsi
 Felbamat
• Mengantagonis glisin pada rseptor NMDA dan
memblokade kanal Na+
• Antiepilepsi yg sangat potensial dgn sedikit
efek sedati
 Topiramat
• Beraksi pada reseptor AMPA, memblokade tempat ikatan
glutamat, juga memblokade reseptor kainat dan kanal Na+,
dan meningkatkan kerja GABA (sangat pleiotropik)
• Untuk kejang parsial, dan terapi tambahan pada kejang
absence dan tonik-klonik
• Waktu paruh 20 jam
 Epilepsi—GABA

 GABA merupakan neurotransmiter

penghambatan yang utama di SSP
 Tipe Reseptor GABA
– GABAA—post sinap, kanal CI-
– GABAB — autoreseptor prasinap, pos
sinap, dimediasi oleh K+
Reseptor GABAA
 Klonazapam
• -Benzodiazepin digunakan untuk kejang
absence (kadang kejang mioklonik)
• - Aktivasi GABAA Selektif  inaktivasi kanal
Ca2+ tipe-T
• -Sedatif (namun setelah pemakaian jangka
panjang dapat hilang/6 bulan)
 Lorazapam dan Diazepam
• Benzodiazepin sebagai terapi first-line pada
status epileptikus (IV)
• Sedatif
 Fenobarbital
– Barbiturat digunakan pada kejang parsial terutama
pada anak2
– Sedasi kuat; gangguan kognitif
– Waktuparuh 5 hari;
– Menginduksi Sit-P450
– Toleransi dan ketergantungan
Antiepilepsi yang Terutama Beraksi
pada GABA
Tiagabin
– Mengintervensi ambilan kembali GABA

Vigabatrin
– Meningkatkan kadar GABA melalui hambatan
ireversibel enzim katabolik GABA (GABA-
transaminase )
Kanal Na+ Sebagai Target Antiepilepsi
• Sel saraf memiliki frekuensi aktivitas yang
tinggi pada kejang epilepsi
• Potensial aksi saraf tergantung pada kanal Na+
• Blokade kanal Na+ akan menurunkan
frekuensi aktivitas saraf tanpa menimbulkan
gangguang fisiologis
 Antikonvulsan:
Mekanisme Aksi

Kanal Na+ sensitif voltase

Terbuka diinaktivasi
Na+ Na+

X
A I
karbamazepin Lamotrigin
Na+ Fenitoin Na+ Valproat

A = aktivasi kanal
I = inaktivasi kanal

McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.

Antiepilepsi yang Terutama Beraksi
pada Kanal Na+
Fenitoin, Karbamazepin
– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi
Okskarbazepin
– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi
– Juga memblokade kanal K+
Zonisamid
– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase dan kanal Ca++ tipe-T
 Fenitoin

• Terapi First-line untuk kejang parsial; sering

juga digunakan untuk kejang tonik-klonik
• Terikat pada plasma protein
• Menginduksi sitokrom P450 sehingga
meningkatkan metabolisme
• Sedaf
• Fosfenitoin: Prodrug Fenitoin, diberikan
secara IM
 Karbamazapin

• Antidepresan trisiklik digunakan pada kejang

parsial; sering juga dipakai untuk kejang tonik-
klonik
• Menginduksi sitokrom P450 sehingga
meningkatkan metabolisme
• Sedatif; Agranulositosis dan anemia aplastik
(pada pasien lanjut usia); Leukopenia (10%
pasien); Hiponatremia; mual dan gangguan
penglihatan
 Oxkarbazapin
• Obat baru yang memiliki efek mirip
Karbamazapin, digunakan untuk monoterapi,
atau sebagai tambahan pada kejang parsial
• Mengiduksi Sit P450 tetapi lebih lemah
dibanding Karbamazapin
• Sedatif tetapi lebih tidak toksik di banding
Karbamazapin
 Zonisamid
• Untuk terapi kejang parsial dan umum
• - Memblokade Kanal Ca++ tipe-T
• - Waktu paruh (1-3 hari )

Lamotrigin
• Menghambat pelepasa glutamat dan kanal
Ca2+
 Kanal Ca2+ sebagai Target Obat
Antiepilepsi
• Secara umum CaCB (Calcium Channel Blocker)
tidak efektif untuk epilepsi

Ethosuximide
• Beraksi pd kanal Ca2+ tipe-T di talamus.
• Waktu paruh 40jam
 Gabapentin (dan turunannya : Pregabalin)

• -beraksi pada kanal Ca2+ subunit a2d1.

• - Inhibisi pelepasas neurotransmiter
• - terapi kejang dan kejang tonik-klonik
 Kanal K+
• Kanal K+ memiliki fungsi penting dalam
mengendalikan penghambatan di SSP berupa
repolarisasi membran saraf untuk mengakhiri
potensial aksi
• Senyawa agonis kanal K+ akan menurunkan
hipereksitabilitas di otak
• Antiepilepsi yg bekerja pada kanal ini adalah
asam valproat
 Valproat (Asam Valproat)
• First-line untuk kejang umum dan parsial
• Juga memblokade kanal Na+ dan
meningkatkan transmisi GABAergik
• Depresan SSP; ganguang sal cerna; rontok
rambut; peningkatan berat badan; teratogenik
 Regulasi Pelepasan Neurotransmiter

• Antiepilepsi selain melelui mekanisme yg

dijelaskan sebelumnya juga dapat bekerja
melalui pengaruhnya terhadap pelepasan
neurotransmiter dari ujung saraf presinap =
lamotrigin
• Levetirasetam : menggangu pelepasa
neurotransmiter melalui ikatan dengan vesikel
sinap
 Interaksi Obat
• Umumnya antiepilepsi adalah induser enzim
sitokrom P450 hanya sedikit yg menghambat
• Antiepilepsi lama: fenitoin, karbamazepin,
fenobarbital induser kuat enzim sitokrom
P450. Autoinduser (meningkatkan
metabolisme dirinya sendiri).
• Asam Valproat menghambat enzim sitokrom
P450
 Mekanisme Aksi Antiepilepsi
1) Beraksi pada potensial aksi membran sel saraf:
– Stabilitasi Membran : Fenitoin; Karbamazepin: Fenobarb;
Lamotrigin; Topiramat, Zonisamid.
– Memperlama periode refraktori: cth: Etosuksimid; Valproat
2) Meningkatkan neurotransimisi GABA:
- Menghambat katabolisme GABA (inhibisi GABA
transaminase) cth: Valproat; Vigabatrin
- Menghaambat re-uptake GABA: benzodiazepin
- Analog GABA: Gabapentin
- Meningkatkan aktivitas GABA: Fenobarbital; Topiramat;
Gabapentin
3) Mengantagonis aksi dari Aspartat dan Glutamat :
Lamotrigin