La epigenética en la génesis de algunos síndromes psiquiátricos

Jorge Marquet

La epigenética se define clásicamente como la interacción entre los genes y el medio

ambiente que da lugar a un fenotipo específico.

Un ejemplo de este proceso se observa en la diferenciación celular donde las inducen a

las células madre totipotentes a diferenciarse en tipos de células genéticamente idénticas
con diferentes funciones.

Esto es fácilmente evidente al estudiar el cerebro, por ejemplo, que es extremadamente

sensible al daño del tejido que no puede regenerarse, a diferencia de otros órganos (por
ejemplo, el hígado) que pueden regenerarse rápidamente.

Esto se debe en parte a los conjuntos muy diferentes de genes expresados entre las
neuronas y los hepatocitos, a pesar de sus idénticas plantillas de ADN.

Este proceso se ha ganado implica la transducción de las señales ambientales en

condiciones precisas y las alteraciones en la estructura de la cromatina que en última
instancia establecen el acceso de la maquinaria transcripcional a genes específicos,
proporcionando así única expresión génica y perfiles en respuesta a señales ambientales
específicas.

Es importante destacar que muchos de estos procesos de remodelación de la cromatina

son muy estables, lo que contribuye al mantenimiento de la expresión génica específica
en los tejidos correctos a lo largo de la vida individual.

Los fuertes mecanismos epigenéticos de control se ejercen sobre la expresión génica y

su posible estabilidad y el tiempo sugiere un papel potencial en la mediación de la
plasticidad neuronal duradera que finalmente resulta en síndromes psiquiátricos como la
drogadicción o la depresión, así como su reversión durante el tratamiento.

Así, la investigación epigenética en psiquiatría intenta identificar si los estímulos

ambientales como las drogas de abuso y el estrés inducen ciertos cambios en la
estructura de la cromatina que median en el programa de transcripción de un "adicto" o
de un "deprimido" y en la estructura de sus neuronas, de la misma manera que las
señales ambientales lo hacen sobre una célula madre en linajes específicos.

Mientras este campo todavía está en sus primeros pasos, se están haciendo grandes
investigaciones para identificar alteraciones epigenéticas en la drogadicción y en la
depresión, así como en varios otros síndromes neuropsiquiátricos como esquizofrenia,
enfermedad de Alzheimer y la enfermedad y el síndrome de Rett.

La cromatina es el complejo de ADN, histonas y proteínas no histonas asociadas en el

núcleo de la célula.

El ADN envuelve alrededor de los octameros de histonas dos copias de la histona H2A,
H2B, H3 y H4, que luego se someten a un complejo proceso de superenrollado para
formar una estructura altamente condensada.
Inicialmente, se pensó que esta elaborada estructura de cromatina sólo funcionaba para
condensar metros de ADN en el núcleo de la célula microscópica, pero ahora se conoce
que su función es participar en el estado transcripcional de casi cada gen eucariota.

Debido a que en el ADN con histonas, a menudo, se hallan supercolas de cromatina que
son estructuralmente inaccesibles a los activadores transcripcionales, la mecánica
celular modifica y remodela la estructura de la cromatina para permitir la expresión
coordinada de programas de transcripción y el silenciamiento de otros.

Tales modificaciones ocurren típicamente en terminales N de histonas e incluyen la

acetilación, fosforilación y metilación de histonas, y metilación de ADN, alterando las
interacciones histona / ADN o sirviendo como una marca que recluta co-reguladores
transcripcionales específicos para la actividad positiva o negativa del gen subyacente.

En última instancia, docenas de posibles modificaciones ocurren en muchos restos de

histona distintos, para determinar la salida transcripcional final de un determinado gen.

Un aspecto especialmente importante es el de las ciertas modificaciones de la cromatina

en su aparente estabilidad, como se observa con la impresión materna en el síndrome de
Prader-Willi o la inactivación de X, en donde la metilación del ADN contribuye a la
conservación del gen.

No obstante, a pesar de los aparentes mecanismos epigenéticos in vivo, todos los tipos
de modificaciones de cromatina identificados hasta la fecha son potenciales y tienen
enzimas o procesos específicos que deben mediar la adición o eliminación de cada
marca.

Las razones de esta aparente situación bioquímica y la desconexión fisiológica no está

actualmente clara.
LA MUERTE CELULAR
 En primer lugar debemos diferenciar la muerte celular de la muerte del individuo. Así,
por ejemplo, debemos decir que constantemente tenemos células en nuestro organismo
que se están muriendo, pero no por eso el individuo muere. También hay que decir que
la muerte es un proceso. Por tanto, la célula en fase de muerte va perdiendo algunas de
sus funciones hasta que se muere.
Debemos diferenciar entre dos tipos de muerte: necrosis y apoptosis. La necrosis es la
muerte celular resultado de una inflamación (por falta de oxígeno, por agentes externos
como el calor, frío,...). En cambio, la apoptosis (descubierta no hace mucho tiempo) es
la muerte celular programada, es decir, la célula se "suicida" ya que activa una serie de
proteínas (caspasas sobretodo) que la autodestruyen.
 Necrosis celular:
Podríamos definir necrosis celular como el conjunto de alteraciones morfológicas que
suceden después de la muerte celular. Como ya hemos dicho, la necrosis celular suele
ser provocada por una agresión o noxa que afecta externamente a la célula (frío, calor,
isquemia,...).
La necrosis puede ser por autolisi (cuando son los lisosomas intracelulares los que
provocan la destrucción celular) o heterolisi (cuando son otras células como los
macrófagos o los polimorfonucleados los encargados de la destrucción celular).
La necrosis provoca la aparición de los siguientes cambios intracelulares: picnosi
(condensación del núcleo), cariolisi (disolución de la cromatina), cromatolisi (disolución
de los cromosomas), carriorexis (fragmentación de la cromatina). Estos cambios van
apareciendo a lo largo del tiempo, y nos permiten diferenciar las células que van a
morirse (o ya están muertas) de las que todavía están sanas. Por ejemplo, en el infarto
agudo de miocardio se pueden observar los siguientes cambios temporales: a los 5-15
segundos después lo podríamos detectar por el electrocardiograma, de 5-15 minutos en
el microscopio electrónico (cambios en mitocondrias y miofibrillas), a las 6-8 horas por
histoquímica, de 12-24 horas por microscopia óptica, de 24-48 horas
macroscópicamente ya se observan los cambios.
 Tipos de necrosis:
Según la causa etiológica o el tejido afectado podemos diferenciar distintos tipos de
necrosis:
NECROSIS POR COAGULACION:
Es producida por causa isquémica. Es la causa más frecuente de necrosis. En
Microscopio óptico puede distinguirse fácilmente por su marcada eosinofilia y
conservación de la estructura general a grandes trazos.
NECROSIS COLICUATIVA O LIQUIFICACION:
A menudo en el Sistema Nervioso Central, ya que es la típica que se produce en los
tejidos con gran contenido lipídico e hídrico. Se caracteriza por la fuidificación del tejido
muerto. Podemos encontrar en este tipo de necrosis cavidades con pus o cavidades
llenas de líquido cefaloraquídeo (si se ha reabsorvido el pus y estamos en el SNC).
También podemos encontrar las células granuloadiposas de Rio Ortega (fruto de la
digestión de la mielina de las neuronas).
NECROSIS CASEOSA:
Típica de la tuberculosis (aunque otras enfermedades como la lepra, micosis,,... pueden
causarla). Se caracteriza por producir cavidades rellenas de caseum (una substancia
blanca mate, seca, similar al queso seco). El caseum es la parte central de los
granulomas que contienen células epitelioides y células gigantes de Langhans.
 NECROSIS GOMOSA:
Es similar a la necrosis caseosa pero con mayor consistencia. Típica de la sífilis.
NECROSIS FIBRINOIDE:
Se produce por la tumefacción y homogenización de las fibras de colágeno. Se ve en
las vasculitis, artritis reumatoide y las úlceras pépticas.
NECROSIS CEREA:
Se observa en la fiebre tifoidea y se afecta la capa muscular de la pared abdominal. Se
denomina así porque el músculo esquelético adopta una coloración blanquecina similar
a la cera.
NECROSIS GANGRENOSA:
Es la causada por la digestión de tejido necrótico por parte de bacterios saprófitos.
Puede ser:
* Seca: negra, a causa de la desecación progresiva de las piernas habitualmente, la piel
experimenta un procesode momificación.
* Húmeda: cuando se afectan órganos internos, hay hemorragia y necrosis.
* Gaseosa: cuando es causada por el Clostridium Welchii, que produce la fermentación
del azúcar liberando dióxido de carbono (esto produce crepitación, ya que este gas
queda atrapado bajo la piel, similar a un enfisema submucoso).
 NECROSIS GRASA O ESTEATONECROSIS:
Cuando de forma general se necrotiza tejido adiposo. Existen dos tipos principales:
* Enzimática: característica de la pancreatitis, en la que los enzimas pancreáticos
pueden ser liberados fuera del tubo digestivo y producir la digestión del tejido adiposo
circundante produciendo la aparición de jabones. También pueden estos enzimas
lesionar estructuras vasculares produciendo hemorragias internas.
* Traumática: aparece en la mama y en el epiplón. Se produce por la rotura de los
adipocitos y producción de un aumento de tejido fibroso en estos tejidos. En la mama
dificulta el diagnóstico diferencial con un tumor de origen neoplásico.
Apoptosis:

Como ya hemos dicho es la muerte celular programada y se descubrió no hace mucho

tiempo. Hoy en día se la considera la base del recambio celular normal de la mayor
parte del organismo. Así mismo, también es una defensa contra las neoplásias (cuando
una célula experimenta una mutación suele activar la apoptosis, siempre y cuando esta
mutación no haya afectado también los genes encargados de la apoptosis, como suele
ocurrir desgraciadamente).
 La apoptosis se caracteriza por afectar a una sola célula (y no a un trozo de tejido u
órgano como el caso de la necrosis). Se produce una pérdida de líquido por parte de la
célula apoptótica, picnosis y condensación del citoplasma. A continuación la membrana
celular se divide en varias vacuolas (sin perder en ningún momento del proceso la
continuidad) formando los cuerpos apoptóticos que serán fagocitados por macrófagos o
polimorfonucleados. Todo este proceso está regulado por las caspasas.

Hace 10 años, con una experiencia personal de más de 1500 casos de tumores
digestivos; en especial, en colon y recto, me vi obligado a estudiar biología molecular, a
fin de comprender mejor el material publicado referente al rol de las mutaciones
genéticas en cáncer.
El desarrollo del conocimiento biológico es muy acelerado, acompañado de un glosario
que se hace cada vez más difícil para el clínico. Editoriales de revistas médicas y
quirúrgicas han recomendado estudiar la biología moderna y ponerse en contacto con
investigadores a fin de comprender estos avances. Introducirse en la biología molecular
al nivel actual implica la comprensión de interrelaciones moleculares y de complejos
mecanismos, para entender el control genético que regula el ciclo celular y las
alteraciones que producen las mutaciones de tales genes permitiendo una proliferación
descontrolada. Los avances extraordinarios de la biología en los últimos años
conforman un campo de gran interés para el clínico.
En los últimos 5 años se ha producido un desarrollo acentuado en el conocimiento del
fenómeno contrario a la proliferación y neoplasia, cual es la "muerte celular
programada" o apoptosis. Normalmente existe un equilibrio entre la reproducción celular
y la apoptosis a fin de mantener la población adecuada al momento en que los tejidos
han llegado al estado adulto de desarrollo.
 La división autosómica es permanente con excepción de algunos grupos celulares,
como las neuronas y cardiomiocitos. Durante el desarrollo embriológico, la reproducción
celular es mayor que la apoptosis, aunque en ciertos momentos, la segunda predomina
cuando deben desaparecer tejidos como las membranas interdigitales, branquias,
elementos cloacales, etc. cuya persistencia forman alteraciones congénitas.
Fisiológicamente la apoptosis juega un rol importante en las atresias, como sucede en la
atresia folicular del ovario. La división somática produce en forma constante miles de
millones de células nuevas y para mantener la homeostasis tisular debe desaparecer
alrededor de la mitad de ellas. Así mitosis y apoptosis mantienen el equilibrio celular en
los tejidos. Un autor ha señalado en forma muy acertada, que la muerte del organismo
humano es una tragedia; pero la muerte permanente de la mitad de sus células es
esencial para su existencia.
La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente , dinámico e
interactivo. Existen mecanismos pro o anti apoptósicos, regulados genéticamente, que
actúan en forma activa (pues consumen energía) y equilibrada. Como función necesaria
para evitar la sobreproducción celular era sospechada por los biólogos; pero es un
proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por ello difícil de
captar. Recién en 1972, Kerr y col., estudiando organelos en células neoplásicas,
detectaron que muchas células desaparecían en los cultivos. Esto llevó al estudio de
imágenes cinemáticas, que mostraron mediante microscopía electrónica las alteraciones
que sufre la célula en un proceso que es de corta duración, demorando en tales cultivos
menos de una hora.
 La apoptosis puede estar frenada, en equilibrio o estimulada. Por ejemplo, está frenada
durante el desarrollo de espermatogonias, en las criptas de las glándulas intestinales
(que es un epitelio de crecimiento rápido) y durante la lactancia en su período
preparatorio, en que el tejido mamario aumenta su masa celular. Está en equilibrio
respecto de la mitosis en los tejidos adultos sanos. Se ha observado en epitelios adultos
normales del hígado, mama, corteza suprarrenal y tubo digestivo. Es muy significativo
su rol homeostático en la médula ósea, donde debe destruir en forma permanente, la
mitad de una inmensa cantidad de células que solo en leucocitos significa 5 x 10
elevado a 11, cada 24 Hrs. Está estimulada cuando existen células envejecidas,
mutadas neoplásicas o no neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están en proceso
de metamorfosis o atresia. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos envejecidos,
en megacariocitos con citoplasma agotado por producción excesiva de plaquetas, en la
atresia folicular del ovario, en folículos pilosos en evolución y en la mama durante la
involución post-lactancia.
Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las
características morfológicas de ambas, permiten , en la mayoría de los tejidos
establecer claras diferencias.
En la necrosis se observan numerosas células vecinas sometidas a este proceso,
cubriendo una extensión variable con desintegración. La destrucción de la membrana
celular permite el escape al exterior de elementos tóxicos que provocan un proceso
inflamatorio que tendrá efecto nocivo en el organismo, según la extensión del proceso.
El material cromatínico sufre una dispersión irregular. Las causas son agentes tóxicos,
traumáticos e hipóxicos; siempre patológicos.
 En la apoptosis el proceso afecta a determinadas células, no necesariamente contiguas y no a
todas en un área tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio
extracelular de su contenido , resultando un proceso "silencioso", sin inflamación. En el citoplasma
se produce granulación fina, con conservación de algunos organelos, en especial las mitocondrias
que tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa agrupada en
varios sectores formando cuerpos apoptósicos. La membrana celular se recoge sobre las
eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y núcleo.
Finalmente, fagocitos captan la célula en su totalidad impidiendo en una acción impecable, que se
produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si
algo de material apoptósicos escapa a la acción de los fagocitos, es captado por células vecinas.
La participación de células vecinas en este proceso se manifiesta además por la capacidad de
éstas de enviar señales moleculares a la célula que debe morir, como mecanismo complementario
al que desarrolla la célula misma cuando se determina molecularmente su autodestrucción. El
proceso de apoptosis demora entre 30 y 60 minutos en células en cultivo. Uno de los más lentos
se produce en células hepáticas empleando como promedio 3 horas.
El estudio e identificación específica de cuerpos apoptósicos se ha logrado con tinciones derivadas
de la uridina ( aparece en publicaciones en inglés con el nombre de TUNEL en que la U
corresponde a uridina). Sin embargo, en algunas células como las neuronas, la uridina tiñe
también tejidos necróticos perdiendo la especificidad. En tales casos se recurre a anticuerpos
monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptósicos.
La imagen que da la apoptosis al microscopio electrónico se caracteriza por la presencia de
fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes, la granulación fina del
contenido citoplasmático, la persistencia de algunos organelos hasta el final del proceso, como las
mitocondrias y la integridad de la membrana celular.
Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy importante su relación
con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis, fase de control celular
G1, síntesis de ADN y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final
de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera que
las mutaciones no se reproduzcan durante la réplica del ADN ingresando así a la
especie y en la fase G2 para impedir que las células que no hayan llegado a la madurez
entren en mitosis.
Los motores del ciclo celular son complejos proteicos, formados por subunidades
llamadas ciclinas y kinasas ciclino dependientes, sintetizados por genes específicos. La
síntesis de estos complejos es constante porque son inestables. De ahí que el nivel de
ellos varía de acuerdo al momento evolutivo de la fase a que están asignados. Así en el
avance de la fase G1 a la de síntesis actúa la ciclina D asociada a las kinasas
ciclinodependientes 2, 4 y 6 (cdk 2 4 6). En la segunda mitad del G 1 aumenta la
presencia de ciclina E con la kinasa ciclinodependiente 2. En la fase de síntesis actúa la
ciclina A con cdk 2 y en la fase G2, la ciclina B con cdk 2. En la fase G1 se han podido
determinar dos puntos importantes: G o (en la mitad de la fase) donde el ciclo puede
detenerse, la célula bloquea su crecimiento; pero se mantiene metabólicamente activa y
un punto de restricción (en unión de los 2/3 con 1/3 final de esta fase) en que se puede
detener el ciclo para corregir defectos celulares (en especial de su ADN), lo que si no se
consigue induce el mecanismo de muerte celular. En la fase G2 también existen
elementos de detección de inmadurez celular que inducen la apoptosis cuando la célula
no está capacitada para entrar en mitosis.
De esta manera, durante el ciclo celular se determina cuándo la célula debe entrar en el
proceso de autodestrucción o continuar el ciclo y dividirse. Se ejerce así un balance
entre mitosis y apoptosis, regulando la población celular de cada tejido.
En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actúan varios agentes , de los cuales uno de
los más importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteino-aspártico proteasas
denominadas "caspasas". Se han descrito 10 caspasas en células humanas que provocan una
degradación proteica bien definida hasta llegar a la formación de cuerpos apoptósicos. Algunas
caspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso catalítico, actuando sobre
endonucleasas que son las responsables directas de la fragmentación del ADN. La cadena de
degradación proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la ubicación del ácido aspártico que
se repite en la estructura de la enzima. Se han descrito hasta 40 substratos en la catálisis, proceso
que en células cultivadas demora entre 30 y 40 minutos. La activación de las caspasas, que
existen en calidad de procaspasas inactivas, se produce por diversas vías en que participan varios
complejos moleculares.
La vía de "receptores transmembrana" establece conexiones con el espacio extracelular,
recibiendo señales proapoptósicas desde el exterior y de las células vecinas. Dos familias de
receptores se han identificado con estas características: la " proteína compleja Fas" y el factor de
necrosis tumoral TNF (tumor necrosis factor).
La proteína transmembrana Fas en su porción intracelular enlaza con un factor intermedio
denominado FADD (factor associated death domain), nombre que sólo señala que está
comprometido con la zona de la molécula Fas que participa en la muerte celular, activando las
caspasas 8 y 10. En cambio, si la parte interna de la molécula se asocia a otro factor llamado
DaXX, se activan proteinoquinasas que conducen al efecto contrario; es decir, estimulan el ciclo
celular y la mitosis. Esta vía Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el
enlace con un cofactor llamado Fas ligand, proteína que actúa como detonador que enciende la
vía, en que solo las caspasas están inactivas y el resto de la cadena está preparado para recibir el
enlace exterior. Esta característica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar
otros factores .
 Algo similar sucede con el otro "receptor de membrana" TNF. Su porción intracelular
conecta con complejos intermedios como el Tradd (TNF receptor associated death
domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas
"iniciadoras" de la apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado Traf (TNF
receptor associated factor) activan proteinoquinasas y estimulan la proliferación celular;
es decir, el efecto contrario.
Las alternativas de una misma vía de actuar en pro o en contra de la apoptosis se repite
en otros mecanismos.
Otra vía importante es la vía llamada "ceramida" que es un glucolípido sintetizado en el
retículo plasmático y en las mitocondrias, cuya mayor concentración se ubica junto a la
porción interna de la membrana plasmática. En el interior de la membrana misma existe
otro fosfolípido, la esfingomielina. Se ha podido determinar que agentes externos como
la radiación UV, agentes oxidantes y el calor activan la esfingomielinasa ácida, que
provoca una reacción aún no bien conocida, sobre la esfingomielina, aumentando la
concentración de ceramida. Las vias Fas y TNF también tienen una acción activadora
sobre la ceramida. La ceramida actúa sobre las mitocondrias que tienen un doble rol en
la apoptosis, como veremos enseguida.
Las mitocondrias, que son el último organelo que desaparece en el proceso de
apoptosis, al ser fagocitado con los restos de la célula, ejercen un rol pro y
antiapoptósico fundamental.
La ceramida puede ser activada por factores externos a través de receptores de
membrana y directamente por glucocorticoides. Además las alteraciones no corregidas
del ADN (en especial mutaciones cancerígenas) activan una proteína sintetizada por el
gen p 53, que provoca apoptosis a través de la activación de la ceramida.
 La ceramida provoca cambios iónicos entre la matriz de la mitocondria y el citosol del
citoplasma, que producen un descenso del potencial transmembrana con aumento de la
permeabilidad de su membrana interna, permitiendo el escape de citocromo C y de un
factor inductor de apoptosis AIF (cuya estructura no se conoce bien), que estimulan a
las caspasas 8 y 10 e indirectamente a la 3 y 9, conduciendo a la apoptosis.
El factor frenador de la apoptosis más importante que se conoce hasta hoy es la familia
de proteínas sintetizadas por el gen bcl 2 y similares. Es interesante anotar que la
familia de proteínas bcl se sintetiza justamente en la membrana de la mitocondria,
apareciendo este organelo jugando un rol pro a antiapoptósico, ya que tales proteínas
disminuyen la permeabilidad de la membrana hasta bloquear el escape de citocromo C
y AIF. El bcl 2 es homólogo del proto-oncogen responsable del linfoma folicular humano.
Los factores proteicos del bcl 2 se producen entre ambas membranas de la mitocondria.
Los elementos sintetizados por este gen son: el Bcl 2, el Bcl XL, el Bcl W y el BRAG. De
estos, el BCL XL ha sido cristalizado, lo que permite un mejor estudio de su estructura y
acción. Estos factores son antiapoptósicos; pero mediante fosforilación originan
proteínas con acción proapoptósica y son: el Bax, Bak, Bad, y Bcl x 5, ya que producen
una caída del potencial transmembrana favoreciendo la liberación de citocromo c y AIF.
Además actúan como activadores de las vías proapoptósicas Fas y TNF y de algunas
caspasas. Es otro ejemplo de reguladores pertenecientes a una misma familia de
proteínas que actúan como pro o antiapoptósicos.
La apoptósis es una función biológica muy importante en la patogenia de varias
enfermedades estudiadas hasta el momento. Podemos destacar el cáncer,
malformaciones, trastornos metabólicos, neuropatías, lesiones miocárdicas y trastornos
del sistema inmunitario.
 Respecto del cáncer, el factor biológico más importante antineoplásico parece ser la
proteína 53 sintetizada por el gen humano p53. Es una fosfoproteína proapoptósica que
se activa ente la presencia de mutaciones del ADN, actuando en la fase G1 del ciclo
celular. Controla la reparación de lesiones del ADN efectuado por polimerasas
específicas, (contribuye a frenar el ciclo en tales circunstancias) y es capaz de detectar
células neoplásicas agresivas frenando su capacidad de producir angiogénesis para
facilitar las metástasis. La p 53 se agota rápidamente por lo que debe ser sintetizada en
forma constante. Su rol es frenar el ciclo destruyendo células mediante la apoptosis
antes de llegar a la etapa de síntesis a fin de impedir que se repliquen mutaciones
carcinogenéticas, que producirán nuevas cepas tumorales cada vez más agresivas.
Otro aspecto de importancia clínica es la relación entre apoptosis y neuropatías. En el
desarrollo del sistema nervioso, las neuronas se generan a partir de células precursoras
que una vez diferenciadas no se dividen más. Antes de emitir dendritas y axones, las
neuronas inmaduras o las precursoras emigran desde el lugar de nacimiento en busca
de la localización definitiva usando como camino el sistema glial. Esta migración tiene,
además, como objetivo lograr las conexiones interneuronales correctas. Si ello no se
efectúa la neurona no recibe la acción de factores de crecimiento secretados por la
célula receptora a que pertenece el axón conectado y la célula que hizo la conexión
equivocada muere por apoptosis. Cualitativamente, en estudios realizados en la
formación de la vía óptica en la rata, por oligodendrocitos que milienizan axones,
mueren por apoptosis alrededor del 50 % de ellos debido a conexiones erróneas. De
esta manera contribuye la apoptosis en el desarrollo correcto del sistema nervioso.
Otro hecho de importancia observado recientemente es el rol que juegan la isquemia e
hipoxia. En zonas periféricas de infartos cerebrales se han observado células en
apoptosis con fragmentación de la cromatina y sobreexpresión de caspasas.
 En enfermedades neurodegenerativas se ha observado apoptosis en biopsias de
pacientes con Alzheimer, Huntington y Parkinson, fallecidos por otra causa. La apoptosis
en la Enfermedad de Alzheimer no es sistematizada, sino difusa, que coincide con el
polímorfismo de la lesión. Cotman en 1998 ha detectado que el Alzheimer muestra
mayor número de células apoptósicas, especialmente en neuronas del hipocampo. Se
ha postulado que estas lesiones puedan deberse a un descontrol genético de la
apoptosis. El bloqueo de caspasas para frenar la apoptosis abre nuevos campos
terapéuticos en enfermedades neurodegenerativas.
En cardiopatías, James en 1998 ha planteado que la apoptosis es importante en la
destrucción exagerada de células durante el desarrollo del sistema excitoconductor
produciendo trastornos como la bradicardia sinusal, arritmias graves y síndrome Q-T
prolongado, en niños. Trastornos de oxigenación producen además de necrosis, cierta
cantidad de apoptosis en partes periféricas de la zona dañada.
En infartos recientes se ha encontrado sobre expresión de B cl 2 .En infartos antiguos,
con células en apoptosis, se ha detectado presencia de Bax (que ya vimos, es una
proteína proapoptósica de la familia del bcl 2 fosforilada). Dos autores sugieren que la
insuficiencia cardíaca postinfarto sea debida en gran medida a la pérdida de cardiocitos
por apoptosis.