ANTIMICROBIANOS

1 – Introdução.

A terapia das doenças infecciosas com fármacos antimicrobianos teve início com
os trabalhos de Louis Pasteur e Robert Koch que, de forma geral, correlacionaram
microrganismos específicos com doenças bem definidas. Atualmente, os microrganismos
são agrupados em cinco classes principais, a saber: vírus, bactérias, fungos, protozoários
e parasitas. Neste sentido, os fármacos utilizados para tratamento destes microrganismos
são, respectivamente, classificados em: antivirais, antibacterianos, antifúngicos,
antiprotozoários e antiparasitários. As classes de antimicrobianos, por sua vez, são
subdividas em subgrupos de acordo com propriedades como espectro de ação,
mecanismos farmacodinâmicos, período em que foi introduzido na prática clínica e
estrutura química.
É interessante salientar que o conceito de infecção pode ser sintetizado como uma
resposta do organismo (processo inflamatório com ou sem o componente imunológico) a
um agente agressor biológico (vírus, bactéria, fungo, protozoário e parasita). Esta
resposta pode aparecer quando um microrganismo invade um local estéril do corpo como
a bexiga (cistite), coração (endocardite) e sangue (septicemia). Por outro lado, a infecção
também se dá em locais do corpo onde normalmente habitados por microrganismos (flora
normal) como faringe, cavidade bucal, trato geniturinário, intestino e pele. Nestes casos, a
infecção pode ser caracterizada por duas situações. Na primeira, há um microrganismo
estranho à flora normal local assim como ocorre nas parasitoses intestinais. Na segunda
situação, a infecção é originada de um desequilíbrio natural da flora local. Esta última
situação pode ser ocasionada por alterações na imunidade e, principalmente, em
decorrência do uso de antimicrobianos de amplo espectro.

Os antibacterianos são subdivididos em antibióticos (sintetizados por fungos) e

quimioterápicos (produzidos em laboratório). Os antibióticos predominam em relação aos
quimioterápicos, porém normalmente sofrem modificações em sua estrutura química. Na
prática, é comum denominar antibióticos todos os antibacterianos.
Sem dúvida alguma, o maior desafio do uso de antimicrobianos em geral na prática
clínica é a indução de desenvolvimento de resistência do microrganismo ao agente
antibacteriano. Com o propósito de se evitar o surgimento de cepas resistentes aos
antimicrobianos, alguns critérios devem ser abordados na escolha do antimicrobiano.
Estes critérios serão abordados com mais detalhes a seguir.

2 – Aspectos gerais da terapia com antimicrobianos.

A eficácia microbiológica compreende a ação farmacodinâmica de um

antimicrobiano sobre um determinado microrganismo. Esta ação pode se dar no sentido
de eliminar o microrganismo (bactericida) ou inibir sua replicação (bacteriostático). É
importante ressaltar dois pontos essenciais da ação do antimicrobiano: 1º - a droga deve
atingir uma concentração mínima no foco infeccioso; 2º - a maioria dos antimicrobianos
não possui ação sobre as células do hospedeiro ou sua ação é muito pequena. Contudo,
concentrações elevadas e fatores que dependem do hospedeiro podem ocasionar efeitos
tóxicos como otoxicidade e nefrotoxicidade observados com o uso sistêmico de
aminoglicosídeos.
Atualmente, existem vários métodos laboratoriais para se identificar um agente
infeccioso como imunofluorescência direta, aglutinação e identificação de anticorpos,
reação em cadeia da polimerase (PCR) e imunoensaios enzimáticos (Elisa). Mesmo
assim, o isolamento e o crescimento dos microrganismos em cultura ainda representa o
padrão ouro no diagnóstico e na avaliação da eficácia microbiana do antimicrobiano. A
menor concentração capaz de inibir o crescimento bacteriano é denominada
concentração mínima inibitória (MIC). Já a concentração mínima capaz de matar um
microrganismo é denominada concentração bactericida mínima (MBC). In vitro, a eficácia
antibacteriana pode ser avaliada por:
 Teste da diluição em meio líquido de cultura: considerado padrão ouro é
realizado em tubos de ensaio contendo concentrações crescentes do
antimicrobiano. A MIC ou MBC é determinada pela concentração do
antimicrobiano no tubo em que não ocorreu crescimento ou que eliminou a
cepa inoculada, respectivamente;
 Teste da diluição em placas de ágar: semelhante ao teste anterior, mas
realizada em placa com ágar sólido com diferentes concentrações do
antimicrobiano. A vantagem é que podem ser inoculadas várias cepas numa
mesma placa;
 Teste da difusão em ágar (Kirby-Bauer): utilizado para realização do
antibiograma. O microrganismo é semeado na placa toda de forma
 homogênea e, em seguida, são aplicados diferentes discos contendo o
antimicrobiano que se difunde pelo ágar. As bactérias cresceram até
encontrar o MIC onde, a partir deste local, forma-se um halo de inibição. Em
geral, essa difusão do antimicrobiano no ágar tem boa correlação com a
difusão do antimicrobiano no plasma.
 Métodos automatizados: ler novamente e procurar o sistema VITEK.

A eficácia microbiana também depende de parâmetros farmacocinéticos e

farmacodinâmicos do antimicrobiano. Neste sentido, é importante destacar alguns fatores:
 Sensibilidade e resistências bacterianas: a princípio, todos os
antimicrobianos possuem atividade bactericida in vitro. Contudo, as
concentrações de MIC in vitro podem ser tóxicas quando utilizadas in vivo.
Nestes casos, os microrganismos são considerados resistentes. Além disso,
em alguns casos, o microrganismo é considerado sensível às doses usuais
do antimicrobiano in vitro, porém, in vivo, o fármaco não atinge o MIC no
local de ação devido a barreiras patológicas (pus) e fisiológicas (barreiras
com baixa permeabilidade ao antimicrobiano como a hematoencefálica,
hematoocular e hematoplancentária). Por outro lado, o contrário também
pode ser observado. É o caso, por exemplo, de fármacos antibacterianos
que, in vitro, apresentam um MIC considerado tóxico para o paciente, mas
quando administrado em doses subMIC in vivo, são concentrados no local
da infecção. Isto é particularmente interessante no tratamento de infecções
urinárias (cistites e uretrites) devido à excreção urinária que ocorre com a
maioria dos medicamentos.
 Efeitos de concentrações subinibitórias de antimicrobianos: concentrações
abaixo do MIC podem induzir alterações morfológicas nas bactérias
reduzindo sua virulência (redução de aderência, redução da produção de
toxinas e redução da resistência aos mecanismos de defesa do organismo);
 Efeito pós-antibacteriano: alguns antimicrobianos com parâmetros
farmacocinéticos/farmacodinâmicos dose-dependentes podem apresentar
efeito inibidor da multiplicação bacteriana após a queda da sua
concentração para doses subMIC. Isso é particularmente observado com
quinolonas e aminoglicosídeos;
 Mecanismos de resistência bacteriana: resistência natural ou intrínseca:
também denominada resistência primária. Nestes casos, a bactéria é
 naturalmente resistente ao antimicrobiano. As penicilinas, por exemplo, não
atuam no Mycoplasma pneumoniae devido à ausência de parede celular
nesta bactéria. Os aminoglicosídeos não atuam nas bactérias anaeróbias.
Resistência fisiológica: criação de biofilmes formados por matriz extracelular
polimérica. Elas impedem ou dificultam a entrada do antimicrobiano. Os
biofilmes podem ser observados em cateteres, órteses e próteses, placas
dentárias, lentes de contato, trato respiratório de pacientes com fibrose
cística; resistência adquirida: é decorrente da exposição ao antimicrobiano.
Pode ser decorrente de mutação ou transferência horizontal de material
genético. Na mutação, há alteração do material genético próprio com
geração de uma cepa modificada e resistente. Na transferência horizontal,
há a indução da síntese de material extracromossômico capaz de produzir
enzimas ou outras substâncias que inativam o antimicrobiano. Esse DNA
pode estar sob a forma de plasmídeos ou transpossomas. Os plasmídeos
são mais complexos que os transpossomas (partículas de DNA que se
agregam à plasmídeos ou ao próprio cromossoma da bactéria). Os
plasmídeos são transmitidos por bacteriofagia, conjugação ou transdução. A
transferência de plasmídeos pode ocorrer entre bactérias de diferentes
espécies o que é preocupante. Um exemplo deste caso é a Enterococcus
faecalis que é resistente à vancomicina (cepa VRE). Apesar desta bactéria
ser sensível a vários outros antimicrobianos, ela pode transmitir esta
resistência a Sthaphylococcus aureus (MRSA).
 Terapia empírica x específica: a escolha do antimicrobiano para o
tratamento de uma determinada infecção deveria se basear no isolamento e
identificação do microrganismo causador da infecção e nos testes de
sensibilidade aos diferentes antimicrobianos disponíveis. Entretanto, isso
nem sempre é possível devido a vários fatores: dificuldade de isolamento do
microrganismo; tempo para realização destes testes; gravidade da infecção
e necessidade de tratamento imediato entre outros. Os microrganismos
anaeróbios são exemplos de microrganismos de difícil análise laboratorial.
Nestes casos, o tratamento empírico deve ser feito, porém, se pautado os
fatores a seguir, a chance de sucesso é maior: coloração de gram;
conhecimento prévio da flora prevalente no sítio da infecção; padrões
epidemiológicos de resistência antimicrobiana no ambiente em que se está
tratando o paciente. Os aspectos epidemiológicos são destacados no
 programa SENTRY que avalia a epidemiologia da resistência microbiana a
antimicrobianos em locais como distritos sanitários, hospitais e unidades de
hospitais como as unidades de tratamento intensivo (UTI).

A associação entre antimicrobianos pode resultar em benefícios e malefícios. Entre

os benefícios destacam-se efeitos sinérgicos sobre um mesmo microrganismo, prevenção
de resistência antimicrobiana, tratamento de infecções polimicrobianas, diminuição das
doses e, consequentemente, dos efeitos colaterais.
As interações antagônicas entre antimicrobianos podem ser representadas por:
 Bacteriostáticos e betalactâmicos: os betalactâmicos, como as penicilinas,
atuam impedindo a síntese completa da parede celular das bactérias que
ocorre quando as mesmas estão se dividindo. Contudo, os bacteriostáticos
impedem a divisão bacteriana anulando, assim, a ação dos betalactâmicos;
 Antimicrobianos que se ligam a fração 50 S do ribossomo: macrolídeos,
cloranfenicol e lincosaminas. Competem pelo mesmo sítio de ligação;
 Aminoglicosídeos e bacteriostáticos (cloranfenicol e tetraciclinas);
 Betalactâmicos inibem aminoglicosídeos quando armazenados juntos;
 Betalactâmicos podem induzir a síntese de betalactamases. Isso é
particularmente observado com a cefoxitina;
 Quinolonas e outros antimicrobianos: ciprofloxacino com cloranfenicol,
vancomicina e rifampicina.

As interações sinérgicas entre antimicrobianos podem ser representadas por:

 Inibição sequencial da mesma via metabólica: sulfas e trimetoprima;
sulfadiazina e pirimetamina;
 Inibidores de enzimas degradadoras: tazobactam, ácido clavulônico,
sulbactam;
 Inibidores da síntese de parede celular e aminoglicosídeos: as drogas que
atuam na síntese da parede celular aumentariam a permeabilidade aos
aminoglicosídeos;
 Somação de eficácia microbiológica: o objetivo é reduzir a emergência de
cepas resistentes, principalmente quando a resistência se dá por mutação.
Exemplo: esquema para tratamento da tuberculose.
3 – Antibacterianos betalactâmicos.

Os antimicrobianos betalactâmicos são assim classificados devido ao anel em

comum presente em sua estrutura química. Atualmente, quatro grupos de antimicrobianos
betalactâmicos são conhecidos: penicilinas; cefalosporinas; carbepenens; e
monobactâmicos (Figura 01).

Figura 01: estrutura química das quatro classes de

antimicrobianos betalactâmicos: A – penicilinas; B
cefalosporinas; C monobactâmicos; D –
carbepenens. Em azul destaca-se o núcleo
betalactâmico comum a todas as quatro classes.
Fonte: http://www.scienceforums.net

A parede celular bacteriana é constituída de peptideoglicano. Esta macromolécula

é caracterizada por unidades repetitivas de carboidrato (ácido N-acetilmurâmico e N-
acetilglucosamina) ligados a tetrapeptídeos (L-ala – D-glu – L-lyz – D-ala). Estes
tetrapetídeos, por sua vez, são interligados entre si por peptídeos pontes. Esta ligação é
feita por enzimas denominadas transpeptidases e carboxipeptidases. Estas duas
proteínas são alvos de ligação dos antibacterianos betalactâmicos e, por isso, são
conhecidas como proteínas de ligação às penicilinas (PLP). A principal PLP é a D-alanil-
D-alanina transpeptidase. Com a parede mal formada, ocorre a lise da bactéria
(bactericida) em meios hipotônicos como os fluidos orgânicos. A inibição das PLP também
promove a liberação de autolisinas que destroem a parede celular já formada. As
bactérias gram-positivas apresentam entre 50 e 100 camadas de peptideoglicano contra
uma ou duas das bactérias gram-negativas. É importante ressaltar que as bactérias que
não apresentam parede celular, não sofrem ação dos antibacterianos betalactâmicos.
Estas bactérias são: Pneumocystis carinii; Mycoplasma pneumoniae; Rickettsias sp.
 A resistência bacteriana aos betalactâmicos pode ser decorrente de três
mecanismos principais: diminuição da penetração do antibiótico até o seu local de ação
(alteração da permeabilidade ou bombas de efluxo), mecanismos comuns na
Pseudomonas aeruginosas; alteração do sítio de ação do antimicrobiano (modificação de
PLP), como ocorre nos pneumococos resistentes a penicilina e do Sthaphylococcus sp;
inativação do antibacteriano por enzimas (produção de betalactamases), comuns em
enterobactérias.
Centenas de betalactamases de espectro ampliado (ESBL) tem sido descritas e
são classificadas em quatro grupos, de acordo com sua estrutura química: A, B, C e D. As
mais comuns pertencem às classes A e C. Inibidores das betalactamases tem sido
utilizados como adjuvantes na antibioticoterapia com betalactâmicos. A maioria destes
inibidores atua sobre a classe A e, em menor proporção, a classe D. Os principais
inibidores de betalactamases disponíveis são o ácido clavulônico, o sulbactam e o
tazobactam.

3.1 – Penicilinas:

No que se refere aos aspectos históricos, é importante ressaltar que as penicilinas

foram inicialmente descobertas de forma acidental. Em 1928, Alexander Fleming estudava
variantes de Staphylococcus e verificou que uma de suas culturas havia sido contaminada
por um bolor que causou a lise dos estafilococos em sua vizinhança. Em seguida, Fleming
também constatou que o caldo no qual este fungo crescia era capaz de inibir o
crescimento de outros tipos de bactérias. Pelo fato do bolor pertencer ao gênero
Penicillium, a substância antibacteriana foi chamada de penicilina. Cerca de 10 anos
depois, pesquisadores da Universidade de Oxford iniciaram as pesquisas experimentais
(animais) e clínicas (humanos) com a penicilina como agente de tratamento sistêmico
para infecções estreptocócicas e estafilocócicas. Paralelamente, iniciaram-se os estudos
para produção deste antimicrobiano, já que sua síntese e purificação eram extremamente
trabalhosas e com elevado custo. A principal espécie produtora de penicilinas é a
Penicillium notatum.
Quimicamente, as penicilinas são caracterizadas pela presença do núcleo: ácido 6-
aminopenicilânico constituído por um anel beta-lactâmico (principal responsável por sua
atividade antimicrobiana), um anel tiazolidina (ligado ao anel beta-lactâmico) e uma
cadeia lateral R ligada, também, ao anel beta-lactâmico (Figura XX). Esta cadeia lateral é
responsável pelas diferentes propriedades farmacológicas das várias penicilinas
disponíveis atualmente. Além disso, a produção destas penicilinas pode ser obtida com a
modificação da composição do meio de cultura.

Figura XX: Estrutura química geral das penicilinas. As setas 1e 2

indicam os locais de ação das penicilinases responsáveis pela
degradação das penicilinas. (Fonte: goodmann e Gilmann última
edição).

A penicilina G é a única penicilina natural disponível atualmente para uso clínico.

As demais penicilinas ou são semissintéticas ou sintéticas. As penicilinas semissintéticas
são produzidas em culturas de Penicillium chrysogenum com depleção de precursores
para as cadeias laterais, que por sua vez, são acrescidas sinteticamente. O núcleo ácido
6-aminopenicilânico também pode ser obtido pela clivagem lateral de aminopeptidases
obtidas de culturas de P. chrysogenum.
As penicilinas, assim como as cefalosporinas, atuam como inibidores da síntese de
parede celular bacteriana. Como já visto anteriormente, a parede celular bacteriana é
composta de peptideoglicano que de distribui em uma ou duas camadas nas bactérias
Gram-negativas, e em mais de 50, nas Gram-positivas. A síntese do peptídeoglicano se
dá ainda no citoplasma da bactéria pela formação da UDP-

O primeiro grupo de penicilinas são as penicilinas sensíveis às betalactamases

representadas pela penicilina G (benzilpenicilina) e fenoximetilpenicilinas (penicilina V):
 Benzilpenicilinas: benzilpenicilina benzatina (Benzatron®; Benzetacil®;
Benzilpen®; Biozatin®); benzilpenicilina potássica (Cristacilina®);
 benzilpenicilina potássica + benzilpenicilina procaína (Wonilin®). Todas são
injetáveis. Em geral tem espectro de ação reduzido e são sensíveis as
betalactamases. Ainda representam a primeira escolha no tratamento de
escarlatina, erisipela (Streptococcus sp), meningite por Neisseria
meningitidis; faringoamigdalites; sífilis, tétano, leptospirose, gangrena
gasosa e actinomicose. A grande preocupação é com Streptococcus
pneumoniae que tem adquirido resistência a esta penicilina por meio da
mudança de afinidade pelas PLP. Isso impossibilita o uso de inibidores de
betalactamase;
 Fenoximetilpenicilina (penicilina V): Pen-Ve-Oral®; Penicilin V; Genérico®.
Mesmas informações em relação às benzilpenicilinas. Entretanto,
apresentam absorção oral.

O segundo grupo apresenta as penicilinas de espectro ampliado onde se encontra

a amoxicilina e ampicilina. Em relação ao grupo anterior, estas penicilinas conseguem
atuam também em bactérias aeróbias gram-negativas.
 Amoxicilina: (Amoxadene®; Amox Ems®; Amoxcap®; Genérico®; Uni
Amox®; Amoxidil®; Amoxil®; Amoximed®; Amoxina®; Amoxitan®;
Axepen®; Bimoxin®; Ductocilina®; Duzimicin®; Hincomox®; Nemoxil®; Neo
Moxilin®; Novocilin®; Novoxil®; Ocylin®; Sinot®; Polimixil®; Pharmox®;
Velamox®). Disponível em cápsulas, cápsulas gel, comprimidos,
comprimidos revestidos e suspensão oral. Indicada para tratamento de
infecções urinárias, infecções não graves por Haemophilus influenzae,
sinusites e faz parte do esquema de erradicação de Helicobacter pylori.
 Amoxicilina + ácido clavulônico: (Policlavumoxil®; Clavutrex®; Genérico®;
Novamox 2x®; Claxam®; Clavair®; Clavicin®; Clavulin®; Sinot Clav®;
Sigma Clav®). Além das formas farmacêuticas descritas acima, também há
injetável;
 Amoxicilina + sulbactam: (Sulbamox®; Trifamox®);
 Associado claritromicina + lansoprasol: (Genérico®; H Bacter Ibp®;
Erradic®; Pylorikit®; Pyloripac®; Pyloriset®; Pyloritrat®);
 Associado claritromicina + omeprasol: (Omepramix®);
 Ampicilina: (Ampicilab®; Genérico®; Amplocilin®; Binotal®; Neo Ampicilin®;
Ampicilil®): disponível em cápsulas, suspensões, comprimidos, cápsulas
com gel, soluções injetáveis,
  Ampicilina + sulbactam: (Genérico®; Sulbacter®; Unasyn®).

O terceiro grupo é representado pelas penicilinas penicilinaseresistente. Indicada

em infecções por S. aureus produtor de penicilinase. Seu espectro é semelhante ao das
penicilinas G. O protótipo deste grupo é a meticilina, não mais usada.
 Oxacilina: (Oxacilil®; Bactocilin®; Genérico®; Staficilinn®). Disponível em
solução injetável;
 Meticilina;
 Cloxacilina;
 Dicloxacilina.
O quarto grupo é composto pelas penicilinas com ação antipseudomonas
(ticarcilina e piperacilina).
 Ticarcilina + clavulonato: (Timentim®; Tioxin®);
 Piperacilina + tazobactam: (Novataz®; Tazoxil®).

3.2 – Cefalosporinas:

Cefalosporinas de primeira geração: são as mais antigas, com ação em cocos

aeróbios gram-positivos, S. aureus produtores de penicilinase, mas não aqueles
resistentes a oxacilina. Sem ação contra P. aeruginosas e H. influenza;
 Cefazolina: (Fazolon®; Kefazol®): injetáveis;
 Cefalotina: (Keflin®; Keflitin®): injetáveis;
 Cefalexina: (Keflex®): oral;
 Cefadroxila: (Cefamox®): oral.

Cefalosporinas de segunda geração: melhor espectro de ação, pois atua, além dos
cocos gram-positivos, contra bactérias gram-negativas. Em geral não tem ação
anaerobicida e seu uso, em geral, é para infecções respiratórias. A cefoxitina é a única
anaerobicida
 Cefoxitina: (Kefox®; Cefton®): injetável;
 Cefaclor: (Ceclor®): oral;
 Cefuroxima: (Zinacef®; Zencef®; Monocef®): oral e injetável;
 Cefamandol:
 Cefalosporinas de terceira geração: tem boa ação conta bacilos gram-negativos e
anaeróbios. Usadas no tratamento de meningites devido a sua penetração no SNC e ação
contra Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e H. influenza.
 Cefotaxima: (Clarofan®; Kefozil®): injetável;
 Ceftriaxona: (Rocefin®; Triaxin®; Triaxon®): injetável;
 Ceftazidima: (Fortaz®; Kefadim®): injetável;
 Cefoperazona: injetável;
 Cefdinir: oral;
 Cefditorem: oral.

Cefalosporinas de quarta geração: atua em gram-positivo e gram-negativo, mas

sem ação anaerobicida. Melhor ação contra P. aeruginosas.
 Cefepima: (Maxcef®; Maxil®; Cemax®): injetável e oral.

Cefalosporinas de quinta geração: anti-MRSA.

 Ceftobiprol:
 Ceftarolina:

3.3 – Monobactâmicos:

Tem utilização limitada, pois induz resistência facilmente. Tem espectro de ação
contra gram-negativos aeróbios.
 Aztreonam: (Azeus®; Azactam®).

3.4 – Carbapenêmicos:

Atingem bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbias. Apresentam

resistência a enorme variedade de betalactamases. Usado no tratamento de infecções
polimicrobianas nosocomiais e resistentes a outras opções.
 Imipeném + cilastatina: (Imicil®; Imistat®; Penexil®): injetável.
 Meropenem: (Meronem®; Meromax®): injetável;
 Ertapenem: (Invanz®): injetável;
 Doripenem:
Efeitos adversos:

1º. Resistência: as penicilinas são aquelas com menor poder de indução de

resistência bacteriana. Quem mais induz resistência são as cefalosporinas,
sobretudo as de terceira geração (ESBL). Em seguida, os carbepenens são
aqueles que mais induzem resistência (carbapenemases). Por isso, esses
dois devem ser utilizados com cuidado;
2º. Hipersensibilidade:

4 – Macrolídeo.

São inibidores da síntese proteica ao se ligar a fração 50S dos ribossomos

bacterianos. A ação pode ser bactericida ou bacteriostática dependendo das
concentrações plasmáticas e teciduais, tipo de microrganismo e tamanho do inócuo.
Por apresentarem estrutura diferente dos betalactâmicos, não há reação cruzada
de hipersensibilidade com os betalactâmicos e, por isso, os macrolídeos são indicados
nos casos de hipersensibilidade aos primeiros.
Apresenta amplo espectro de ação. A eritromicina é a que mais apresenta
problemas de estabilidade (meio ácido). As modificações dos demais dão mais
estabilidade em relação à absorção.
Azitromicina atua mais contra gram-negativos que gram-positivos. Tem resistência
cruzada com eritromicina.
Mecanismos de resistência: bombas de efluxo; alteração do sítio de ligação;
enzimas inativadoras. Todos por plasmídeos.
Outras possíveis ações: procinéticas (via endovenosa); anti-inflamatória;
A eritromicina interage com alimentos; ela é degradada no estômago em dois
metabólitos inativos que irritam o trato gastrointestinal. O estolato é mais estável que o
estearato e pode ser administrado com alimentos.
 Eritromicina: estolato de eritromicina; eritromicina sozinha; associada a
isotretinoína;
 Claritromicina:
 Azitromicina:
 Espiramicina: (Periodontil®; Rovamicina®): Associado ao metronidazol.
 Josamicina: não tem;
 Roxitromicina: (Roxitram®)
  Diritromicina: não tem.

Tetraciclinas e cloranfenicol:

Tetraciclinas:
 Inibem reversivelmente os ribossomos 30S. São bacteriostáticos. Também
inibem, pouco, a síntese proteica humana. Pode acentuar manifestações em
situações de estado catabólico;
 Divididos em três grupos de acordo com sua lipossolubilidade e espectro de
ação.
o Classe I: tetraciclina (cremes, pomadas e oral); oxitetraciclina
(pomada, injetável, oral); clortetraciclina; demeclociclina; Limeciclina
(oral); metaciclina; rolitetraciclina;
o Classe II: doxiciclina (oral); minociclina (oral);
o Classe III: Tigeciclina. Maior afinidade pela subunidade ribossomal
30S, por isso, o mecanismo de resistência por alteração no sítio de
ligação não é tão eficiente para aquisição de resistência por esses
microrganismos;
 A maioria das espécies de microrganismos apresenta algum grau de
resistência com exceção da Chlamydia spp.
 A resistência é, normalmente, dada por bombas de efluxo seguida de
alteração no sítio de ligação.
 Amplo espectro de ação atuando inclusive sobre protozoários;
 Baixo consumo atual – interessante, pois muitas bactérias tornaram-se
sensíveis a estes antimicrobianos inclusive S. aureus MRSA;
 Indicação principal: infecções do trato genital, clamydia trachomatis;
 Atividades não antibióticas: antimitótico, anti-inflamatório, antiproteinases
(anticolagenases e antigelatinases), antiangiogênica: acne;
 Doença periodontal;
 Interação com alimentos contendo cátions di e trivalentes: antiácidos a base
de alumínio; sais de ferro; leite, etc;
 Contraindicado em gestantes e crianças com menos de oito anos: hipoplasia
do esmalte e coloração dos dentes; crescimento ósseo;
 Minociclina: insuficiência hepática fatal – olho na icterícia.
Cloranfenicol:

 Cloranfenicol: Comprimidos, solução oftálmica, pomada dermatológica

(associado à colagenases);
 Tianfenicol: granulado e cápsula – oral. Não causa aplasia da medula como
o cloranfenicol;
 Resistência: redução da permeabilidade; alteração do local de ligação no
ribossomo; produção de acetiltransferases (este responsável pelos surtos de
febre tifoide (Salmonella typhi) e disenteria (Shiguella spp);
 Amplo espectro de ação (não atua contra P. aeruginosas);
 Efeitos mais graves: aplasia medular; síndrome do bebe cinzento: neonatos
prematuros onde há baixa atividade da enzima glucoroniltransferase.
Distensão abdominal, vômitos, diarreia, hipotonia, hipotermia, cianose,
taquipneia e choque.

Aminoglicosídeos:

 Atravessam a membrana externa da célula bacteriana e inibem a síntese

proteica bacteriana por meio de ligação às subunidades 30S e 50S do
ribossomo. Isso leva a síntese de proteínas que causam a lise da membrana
celular. A entrada depende de oxigênio, fator este que determina baixa
atividade em meio ácido e anaeróbio. Bactericida, mas dependendo da
concentração, bacteriostático.
 Estreptomicina: não
 Neomicina: ok
 Canamicina: não
 Gentamicina: ok
 Tobramicina: ok
 Amicacina: sim
 Netilmicina: não

 Resistência natural: anaeróbios por baixa quantidade de oxigênio para poder

penetrar na célula; bombas de extrusão; produção de enzimas inativadoras;
 Pseudômonas e s. aureus MRSA; MARSA;
  Efeitos adversos: ototoxicidade (dano vestibular ou nas células da cóclea);
nefrotoxicidade;
 Bloqueio neuromuscular (pré-sináptico – liberação de acetilcolina; pós-
sináptico – bloqueio de receptores nicotínicos). Cuidado com pacientes com
Miastenia gravis e curarizados.

Quinolonas:

 Primeira geração: ácido nalidíxico;

 Segunda geração: norfloxacino; ofloxacino; ciprofloxacino; levofloxacino;
pefloxacino (não);
 Terceira geração: gemifloxacino; fatifloxacino (não); moxifloxacino;
 Quarta geração: garenoxacino.

Bactericida por inibir a síntese de DNA bacteriano por meio da inibição da atividade
da DNA girase e topoisomerase IV. Com as pontas de DNA livres ocorre o
desencadeamento de apoptose.
Amplo espectro de ação. Detalhe: contra micobactérias.
Usos clínicos: infecções urinárias; infecções respiratórias; tuberculose e outras
micobactérias; peritonite bacteriana espontânea; infecções gastrintestinais; DST
(gonorreia; clamídia); osteomielites (devido à boa penetração); pé-diabético;
Antibacterianos que interferem no metabolismo do ácido fólico.

Tanto em humanos quanto em microorganismos, o ácido fólico é importante para

as reações de transferência de unidades de carbono. Essas reações são importantes para
a síntese de bases nitrogenadas, precursores para síntese de nucleotídeos e,
consequentemente, ácidos nucleicos (RNA e DNA). Além disso, a transferência de
carbono é importante para a síntese de aminoácidos como a glicina, metionina e ácido
glutâmico, síntese do RNAt iniciador de formil-metionina e outros metabólitos importantes.
Os fármacos que alteram o metabolismo do ácido fólico são importantes na terapia de
infecções bacterianas, tratamento da malária e toxoplasmose e quimioterapia do câncer.
Estruturalmente, o ácido fólico é caracterizado por apresentar um anel de pteridina,
o ácido p-aminobenzóico (PABA) e o glutamato (Figura 01).

Figura 01: Estrutura química do ácido fólico caracterizada pelo grupamento

pteridina, ácido p-aminobenzóico (PABA) e glutamato. Fonte: Golan, pg. 538.

A síntese do ácido fólico se dá por meio da ligação da pteridina com o PABA,

reação catalisada pela diidropteroato sintase. Em seguida, há a condensação do produto
formado com o glutamato para formação do ácido fólico. É importante ressaltar que o
ácido fólico apresenta baixa atividade biológica sendo ativado por redução, pela
diidrofolato redutase (DHFR) em ácido folínico ou tetrahidrofolato. A síntese do ácido
fólico é exclusiva de microorganismos, em especial as bactérias. As células humanas
obtêm ácido fólico da dieta. Contudo, células humanas precisam reduzir o ácido fólico em
folínico para sua ativação. A figura 02 mostra as etapas envolvidas na síntese do ácido
fólico e sua ativação destacando a etapa exclusiva das células bacterianas e a etapa
comum entre células procarióticas e eucarióticas.

Figura 02: esquema representativo da síntese e ativação do ácido

fólico bem como as reações em que esta substância participa. Fonte:
Golan, pg. 542.

Os fármacos podem interferir no metabolismo do folato de duas formas: inibindo,

competitivamente a diidropteroato sintase; inibindo competitivamente a DHFR. O primeiro
grupo é representado pelas sulfas, enquanto o segundo, pela trimetoprima, pirimetamina
e metotrexato. Alguns fármacos usados como quimioterápicos atuam na síntese de timina
e não serão abordados neste momento (Figura 03 e 04). Considerando que a DHFR está
presente em células procarióticas e eucarióticas, inclusive de humanos, seria esperado
que as drogas que inibem esta enzima apresentassem efeitos sobre o metabolismo de
ácido fólico em humanos. Contudo, é importante destacar que a referida enzima
apresenta diferenças em sua sequência de aminoácidos. Isso faz com que a afinidade
dos medicamentos por estas isoenzimas sejam diferentes, justificando, assim a
seletividade da trimetoprima pela DHFR bacteriana. Embora a pirimetamina iniba a DHFR
humana, sua afinidade é muito maior pela enzima para os protozoários causadores da
malária e toxoplasmose. Por fim, o metotrexato não apresenta seletividade e inibe a
DHFR de diferentes células.

Figura 03: Estrutura química das sulfas. Fonte: Golan, pg.

541.

Neste manual, será abordado apenas os antibacterianos representados pelo grupo

químico das sulfas. Estes agentes são bacteriostáticos, pois apenas impede a duplicação
bacteriana não promovendo sua morte. Sendo assim, a resposta do hospedeiro (celular e
humoral) é importante para eliminar o processo infeccioso.

Figura 03: Estrutura química da trimetoprima, pirimetamina e

metotrexato. Fonte: Golan, pg. 541.

A presença de pus e restos necróticos de tecidos reduz os efeitos das sulfas

tópicas, uma vez que neste material há resíduos de purinas e timidinas que podem ser
captados pelas bactérias e, dessa forma, fazendo com que as bactérias não necessitem
de sintetizar o ácido fólico.
Quimicamente, as sulfas são subdivididas em dois grupos: sulfonamidas, cujo
precursor é o protonsil e compreende a maioria das sulfas disponíveis no mercado; e as
sulfonas, cujo principal representante é a dapsona, utilizada em pacientes com
hanseníase. Este grupo de antimicrobianos atua tanto em bactérias gram-positivas,
quanto gram-negativas. A resistência é induzida por mutação de gene ou por aquisição de
plasmídeo cujos resultados são:
 Redução da afinidade da enzima pelas sulfas;
 Redução da permeabilidade bacteriana;
 Aumento do efluxo;
 Via metabólica alternativa;
 Aumento da produção de PABA.
As propriedades farmacocinéticas representam um dos principais fatores para
diferenciação das sulfas. No que se refere a absorção, a maioria é absorvida no intestino,
embora uma pequena parte possa ser absorvida no estômago. Para as sulfas de uso
tópico, sua absorção é imprevisível e muito variável. As sulfas se ligam a albumina
plasmática em grande proporção e competem com a bilirrubina pelos sítios de ligação.
Por esse motivo, seu uso em neonatos pode causar Kernicterus, um efeito tóxico central
decorrente do acúmulo de bilirrubina em gânglios da base. A distribuição das sulfas pelos
líquidos biológicos é boa sendo que estes antimicrobianos podem ser encontrados nos
líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular e líquor. Além disso, alcança o feto
rapidamente causando toxicidade. O metabolismo é predominantemente hepático sendo
as reações de conjugação por acetilação. Os metabólitos, em geral, não apresentam
atividade bacteriostática, porém são tóxicos. A excreção é predominante nos rins tanto na
forma original ou na forma de metabólitos. Há baixa excreção pelo leite, porém seu uso
deve ser feito com cuidado em lactantes, sobretudo quando o lactente é recém-nascido.
Também pode ser excretado pela bile e fezes.
De acordo com as propriedades farmacocinéticas, as sulfas são classificadas em:
 Absorvidos e excretados rapidamente: sulfisoxazol (sulfafurazol),
sulfadiazina;
 Baixa absorção no intestino: sulfassalazina;
 Uso tópico: sulfadiazina de prata, sulfacetamida e mafenida;
 Ação prolongada devido a boa absorção e excreção lenta: sulfadoxina.
As indicações clinicas das sulfas são:
  Infecções do trato urinário: sulfametoxazol + trimetoprima;
 Nocardiose: sulfametoxazol + trimetoprima;
 Toxoplasmose: pirimetamina + sulfadiazina;
 Profilaxia de infecções estreptocócicas e recidiva de febre reumática: melhor
opção são as penicilinas, mas quando há hipersensibilidade a estas, as
sulfas são indicadas;
 Infecções do trato respiratório: sulfametoxazol + trimetoprima;
 Otite;
 Infeções do trato gastrointestinal: shiguelose, diarreia do viajante;
 Pneumocystis carinii: sulfametoxazol + trimetoprima;
 Pacientes com neutropenia: sulfametoxazol + trimetoprima;
 Queimaduras; úlceras de pressão; úlceras de membros inferiores; feridas
cirúrgicas;
 Colite ulcerativa e enterite regional: sulfassalazina. Esta é metabolizada no
intestino em sulfapiridina (com potencial de absorção para efeito tóxico) e 5-
aminossalicilato (efeito antiinflamatório);
 Oftalmologia: sulfacetamida sódica (pH neutro).

As principais interações farmacológicas se dão, principalmente, a nível

farmacocinético com competição pela albumina plasmática e inibição do metabolismo com
as sulfoniluréias, anticoagulantes orais e fenitoína. Em nível farmacodinâmico é
importante ressaltar que os anestésicos locais como a procaína podem liberar PABA após
seu metabolismo. Como as sulfas inibem a diidropteroato sintase em nível competitivo, o
aumento da disponibilidade de PABA reduz a eficácia das sulfas.
Princípio ativo Especialidades Forma Dose
farmacêuticas Farmacêutica

Creme
Silglos®; Suladrin®; Furp 1g
Sulfadiazina dermatológico
Sulfadiazina®
Comprimido 500 mg

Sulfacetamida
Queimalive® Pomada 50 mg/g
sódica

Sulfassalazina Azulfin®; Salaprozin® Comprimido 500 mg

Dermazine®; Alivderm®; Gino Creme

Sulfadiazina de
Dermazine®; Ag Derm®; dermatológico e 10 mg/g
prata
Viadiazin®; Azicerio® vaginal

Bactrim®; Bactrim F®; 80 + 16

Genérico; Infectrin®; Suspensão mg/mL
Bacteracin® Bacteracin F®; 40 + 8 mg/mL
Belfactrim®; Belfactrim F®; 800 + 160 mg
Sulfametoxazol Comprimidos
Bacteracin F®; Bac 400 + 80 mg
+ trimetoprima
Sulfaprim®; Benectrin F®;
Quiftrim®; Quiftrim F®; 80 + 16
Roytrin®; Bacfar®; Bac Solução
mg/mL
Sulfitin®

Dapsona Flurp Dapsona® Comprimidos 500 mg

Os principais efeitos colaterais induzidos pelas sulfas são:

 Cristalúria: se dá pela insolubilidade geral das sulfas e precipitação em urina
ácida. A diminuição deste efeito colateral pode se dar pela ingestão de água
(com taxa de filtração glomerular superior a 1.200 mL urina/dia) e
bicarbonato. O sulfisoxazol é uma sulfa mais solúvel com menor incidência
deste efeito colateral;
 Anemia hemolítica aguda: efeito raro, porém com maior prevalência em
pacientes com deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase;
 Agranulocitose: com incidência próxima a 0,1%, porém maior com a
sulfadiazina;
 Metemoglobinemia: mais acentuada em pacientes com deficiência da
glicose-6-fosfato desidrogenase;
 Aplasia medular: raramente;
 Reações de hipersensibilidade;
  Kernicterus: em função da ligação com albumina e deslocamento da
bilirrubina ligada a esta proteína. Isso contraindica o uso de sulfas em
recém-nascidos e em gestantes.

BIBLIOGRAFIA:

HARBISON, H; ROSE, H. S.; COEN, D. M.; GOLAN, D. E. Princípio de farmacologia

antimicrobiana e antineoplásica, In: GOLAN, D. E.; TASHJIAN-Jr, A. H.; ARMSTRONG, E.
J.; ARMSTRONG, A. W. Princípios de Farmacologia: As bases fisiológicas da
farmacoterapia, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro-RJ, 2ª Edição, Capítulo 31,
p. 529-545, 2009.
FLOWER, R. J.; RITTER, J. M.; DALE, M. M.; RANG, H. P. Fármacos antibacterianos. In:
FLOWER, R. J.; RITTER, J. M.; DALE, M. M.; RANG, H. P. Farmacologia. Editora
Elsevier, Rio de Janeiro-RJ, 6ª Edição, Capítulo 46, p. 661-678, 2007.