Cómo una pequeña molécula detiene la propagación de una proteína tóxica asociada con

la progresión del Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer destruye las células del cerebro en parte al promover la

formación de grupos insolubles que contienen una proteína llamada tau. Estos
"agregados tau" no solo son tóxicos para las células que los albergan, sino que también
invaden y destruyen las células cerebrales vecinas, o neuronas, que aceleran el deterioro
cognitivo asociado con el Alzheimer.

Por esas razones, los investigadores del Alzheimer han estado muy interesados en
terapias dirigidas a prevenir la agregación de tau o bloquear su propagación.

Ahora, los investigadores de la Escuela de Enfermería de la UCLA y el departamento de

neurología de la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA han informado sobre
una estrategia de medicamentos prometedora que bloquea la transmisión de la tau. El
estudio fue publicado en línea en la revista Biochemical and Biophysical Research
Communications.

Usando células cultivadas, modelos de ratón y análisis estructural de proteínas, los

investigadores encontraron que una pequeña molécula llamada cambinol bloquea la
transferencia de agregados de tau de una célula a otra. El estudio podría ayudar a sentar
las bases de las terapias para tratar la enfermedad de Alzheimer u otras demencias
asociadas con la acumulación de tau.

"Más de 200 moléculas han sido probadas como terapia de Alzheimer modificadora de
la enfermedad en ensayos clínicos, y ninguna ha alcanzado el santo grial", dijo Varghese
John, profesor asociado de neurología de UCLA y autor principal del estudio. "Nuestro
artículo describe un nuevo enfoque para retardar la progresión del Alzheimer al
demostrar que es posible inhibir la propagación de formas patológicas de tau".

John es miembro del Centro Easton de la UCLA para la Investigación de la Enfermedad

de Alzheimer y dirige el laboratorio de Descubrimiento de Drogas y Traslación.

En las personas sanas, las proteínas tau son bloques de construcción benignos del marco
de una neurona o citoesqueleto. Pero en la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau
se alejan del citoesqueleto, se modifican de manera anormal y luego forman "nudos
neurofibrilares" insolubles que destruyen las células. Para empeorar las cosas, las
células moribundas encajan los agregados tau en vesículas lipídicas llamadas exosomas,
que luego brotan y "sembran" tejidos adyacentes, manteniendo el ciclo destructivo en
marcha.

Los investigadores realizaron varios experimentos que sugieren que el cambinol puede
subvertir el paso de "transferencia" al bloquear una enzima llamada nSMase2, que es
esencial para catalizar la producción de los portadores de exosomas. En uno, los
científicos utilizaron "células donantes" que albergaban agregados de tau derivados de
muestras de Alzheimer humano postmortem y las mezclaron con células receptoras
libres de tau.

Sin cambinol, los agregados se propagan de los donantes a los receptores, lo que refleja
lo que sucede en los cerebros de las personas con Alzheimer. Pero cuando se trataron
con cambinol, las células receptoras permanecieron libres de tau cuando se cultivaron
lado a lado con donantes positivos para tau, probablemente debido a que el fármaco
desactivó la actividad de nSMase2 bloqueando la liberación de los exosomas portadores
de tau.

Los investigadores también observaron una disminución de la actividad catalítica de

nSMase2 en los cerebros de ratones que recibieron el cambinol por vía oral. John dijo
que el experimento aparentemente rutinario era un primer paso esencial.

"Llevar las moléculas al cerebro es un gran obstáculo, porque la mayoría de los

medicamentos no penetran en la barrera hematoencefálica", dijo, refiriéndose a las
membranas que rodean el sistema nervioso central y mantienen las drogas fuera de él.
"Ahora sabemos que podemos tratar a los animales con cambinol para determinar su
efecto en la patología y la progresión del Alzheimer".

El documento es el primero en informar sobre un modelo de cómo el cambinol

desactiva la actividad catalítica de nSMase2 a nivel atómico, y proporciona un
conocimiento crítico para los químicos medicinales como John para comenzar a diseñar
nuevos fármacos basados en cambinol que sean más potentes y eficaces que la
molécula. sí mismo. Ese trabajo ya se está realizando en colaboración con Neil Garg,
profesor de química y bioquímica de UCLA. Si el enfoque es exitoso en animales,
podría probarse en ensayos clínicos.

"Comprender las vías es el primer paso para nuevos objetivos de drogas", dijo Karen
Gylys, profesora de enfermería de UCLA y coautora del estudio. "Con el cambinol en la
mano, tenemos una herramienta útil para comprender las vías celulares que permiten la
propagación de la patología tau".