SEMINARIO II FARMACOVIGILANCIA

CONCEPTOS DE:
Generalidades.
 RAM pueden iniciar inmediatamente después de haber iniciado el
tratamiento, durante la administración o después de suspenderla.
 Pueden ser muy frecuentes o poco frecuentes.
 Pueden evitarse mediante el ajuste fino de la dosis o ser
inseparables de la acción terapéutica.
 Pueden ser expresión de una dosis terapéutica o parecer solo con
dosis supra terapéuticas, por sobredosificación.
 Pueden ser trivialidades, graves o incluso mortales.
 La enfermedad producida por los fármacos es clínicamente
indistinguible de la enfermedad no iatrogénica, lo que hace difícil su
diagnóstico por lo que se debe tener actualizada la historia farmacológica
del paciente.
Conceptos generales y terminología.
Una reacción adversa a medicamentos (RAM) es «cualquier respuesta a un
medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se
apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el
tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de
funciones fisiológicas».1
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es «cualquier
reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el
ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones
fisiológicas
 Reacciones adversas medicamentosas
Cualquier reacción nociva, indeseable, que se presenta con las dosis normalmente
utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnóstico de una
enfermedad.
Para algunos, este término debería reservarse sólo para las reacciones peligrosas
o muy molestas, que exigen reducir o suspender la administración.
Este término engloba los conceptos siguientes, quedando excluidas sólo las
reacciones producidas por sobredosificación absoluta o intoxicaciones.
Las reacciones adversas atribuibles a un fármaco pueden agruparse en dos tipos (
Las reacciones de tipo A, que corresponden a respuestas farmacológicas
exageradas y, por lo tanto, predecibles a partir del perfil de acciones del fármaco
(p. ej., la aparición de hemorragias en el tratamiento con anticoagulantes orales).
Las reacciones de tipo B, que son efectos inesperados, diferentes de las acciones
conocidas del fármaco. A este grupo pertenecen las reacciones idiosincrásicas (p.
ej., la hepatitis aguda por halotano).
Efecto colateral:
Efecto que forma parte de la propia acción farmacológica del medicamento, pero
cuya aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación ejemplo la sequedad
de boca en el curso de un tratamiento con anticolinérgicos.
Efecto secundario:
Efecto que surge como consecuencia de la acción fundamental, pero que no forma
parte inherente de ella (p. ej., la hipopotasemia que aparece en el curso del
tratamiento con ciertos diuréticos).
No siempre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral; en ocasiones, la
distinción es simplemente académica.
Reacción alérgica:
Es una reacción de naturaleza inmunológica, ya que el fármaco o sus metabolitos
adquieren carácter antigénico.
Se requieren un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de
estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que
provoque la reacción antígeno-anticuerpo.
Reacción idiosincrásica:
Reacción genéticamente determinada que se caracteriza por la respuesta anormal
cualitativa o cuantitativamente, que ciertos individuos tienen hacia un fármaco,
incluso en dosis pequeñas.
En sentido estricto, las reacciones inmunológicas pertenecen a este grupo, pero
este término se utiliza más comúnmente para designar las reacciones provocadas
por la singular dotación enzimática de un individuo.
Si la enzima es responsable de la metabolización del fármaco, la reacción
consistirá en una exageración o disminución del efecto terapéutico o tóxico (p. ej.,
la colinesterasa que hidroliza a la succinilcolina: su déficit representará un
incremento de la acción paralizante de la succinilcolina), pero si la enzima está
relacionada con otro aspecto de la biología, su afectación provocará un efecto
nuevo, independiente de la normal acción terapéutica (p. ej., el barbitúrico que
causa la d-ALA-sintetasa y provoca una crisis de porfiria).
CLASIFICACION FARMACOLÓGICA.
La clasificación farmacológica moderna de las RAM se clasifica como:
Tipo A (“Augmented”) que es cuando la reacción se relaciona con la dosis
Tipo B (“Bizarre”) cuando la reacción no se relaciona con la dosis
Tipo C (“Chronic”) cuando la reacción se relaciona con ambos la dosis y el tiempo.
Tipo D (“Delayed”) cuando son evidentes después de un tiempo de utilizar el
medicamento.
Tipo E (“End of use”) que son efectos que se dan al suspender el uso del fármaco
Tipo F (“Failure”) que consiste en una falla terapéutica inesperada.

MECANISMO GENERALES DE PRODUCCION DE LAS RAM:

En la patogenia de una reacción adversa se pueden distinguir varios mecanismos:
a) Es consecuencia inseparable de la acción del fármaco; ocurrirá con
dosis estrictamente terapéuticas y aumentará con la dosis (tipo A).
b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado, que ocurre en el órgano o
sistema diana del fármaco. En general se debe a un exceso de concentración
por modificaciones farmacocinéticas no previstas (tipo A).
c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no diana, de intensidad
creciente según la dosis suministrada. En algunos casos aparecen con dosis
terapéuticas, en otros se deben a dosis excesivas, y su intensidad y gravedad
aumentan con la dosis (tipo A).
d) No guardan relación con la dosis; aparecen en casos esporádicos y
dependen de características peculiares de los enfermos. Se trata en ocasiones
de reacciones de carácter inmunológico (tipo B) que se manifiestan como
respuestas de tipo anafiláctico o alérgico En otros casos, existe un factor
farmacogenético que origina un incremento en la respuesta normal (tipo A) o
una modificación de la respuesta habitual (tipo B).
e) Aparecen cuando coinciden la administración del fármaco con la existencia
de una infección viral
f) Surgen como consecuencia de un contacto prolongado, aunque sea con
dosis terapéuticas (tipos A o B). Se trata de fenómenos adaptativos celulares,
de mecanismos celulares de rebote o de acumulación específica en algún
tejido particular
 g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aun años después del tratamiento
(tipos A o B). Se trata de interacciones con elementos celulares que originan
modificaciones de evolución más o menos lenta; es el caso de la
carcinogénesis y teratogénesis
h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura directamente en la célula por
causa del propio fármaco o de alguno de sus metabolitos (tipo A). Se trata de
una interacción de la molécula exógena con otra u otras endógenas, cuya
modificación entraña una grave perturbación de la vida de la célula
Farmacéutico

Reacciones relacionadas con la dosis.

Farmacocinéticos
Por lo general son predecibles y evitables, pueden afectar el órgano diana u otros
órganos. Las modificaciones farmacológicas son por algunos factores fisiológicos,
pero también hay procesos patológicos que pueden alterar los mecanismos de
absorción, distribución y eliminación, provocando aumento de las concentraciones.
Por lo que se debe prestar atención a las RAM en las siguientes tipos de
enfermos. (Flórez, 2008)
a. Enfermedad hepática: debe ser un alto índice de lesión parenquimatosa. La
mayoría de los casos lo que sucede es una disminución de la capacidad de
extracción y de metabolización de los fármacos. La lesión parenquimatosa por si
misma puede influir las derivaciones portosistémicas, la reducción del flujo
hepático y la reducción de las proteínas plasmáticas.
b. Enfermedad renal: se presenta un fallo en los mecanismos de secreción o de
filtración o de ambos. Puede existir una alteración de la capacidad de unión a
proteínas.
c. Enfermedad cardiaca: la ICC puede modificar la absorción gastrointestinal, a
causa del edema de la mucosa o del menor flujo esplénico, la circulación hepática
o la perfusión renal, y el volumen de distribución.
d. Variaciones farmacogenéticas: puede implicar cambios cualitativos en los
procesos farmacocinéticos. En las modificaciones farmacodinámicas, los estados
fisiológico y patológico de una persona pueden incrementar las respuestas a los
fármacos, tanto respecto a la unidad celular como en órganos y sistemas, dando
origen a reacciones adversas.
Los mecanismos no son bien conocidos en todos los casos. Por ej: los ancianos
tienen mayor sensibilidad a los depresores del sistema nerviosos central o
anticolinérgicos independiente de los procesos farmacocinéticos. La alteración de
una función puede significar un estado de hipersensibilidad a fármacos que actúen
sobe dicha función. (Flórez, 2008) Las RAM constituyen un problema para la salud
de la población, son un asunto de morbimortalidad importante y causan un
incremento en el monto total del gasto destinado a salud.
Farmacodinámicos
Los estados fisiológico y patológico de una persona pueden incrementar las
respuestas a los fármacos, tanto respecto a la unidad celular como en órganos y
sistemas, dando origen a reacciones adversas. En algunos casos pueden deberse
a modificaciones en el número de receptores, pero en otros intervienen
mecanismos muy variados y no siempre bien conocidos. Los ancianos, por
ejemplo, muestran mayor sensibilidad a la acción nerviosa de los depresores
centrales o de los anticolinérgicos, por mecanismos independientes de los
procesos farmacocinéticos. La alteración de una función determinada puede
significar un estado de hipersensibilidad a fármacos que ac túen sobre dicha
función. Así, en enfermedades que cursen con reducción de los factores de la
coagulación o con determinada enfermedad vascular (úlceras y varices), habrá
mayor riesgo de que los fármacos anticoagulantes produzcan hemorragias. Las
modificaciones electrolíticas propias de ciertas enfermedades pueden incrementar
profundamente la toxicidad de los compuestos digitálicos y antiarrítmicos.

Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos

inmunológicos
Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos inmunológicos.
Son las reacciones por hipersensibilidad que dan como resultado alergia a
medicamentos, pero no van a guardar relación con los efectos farmacológicos del
fármaco, además casi siempre va existir un periodo de latencia entre la primera
vez que el paciente se expone al fármaco y cuando aparece la reacción, asimismo
el efecto no guarda relación con la dosis porque dosis pequeñas pueden dar
reacciones graves, también la reacción va a desaparecer cuando se suspende el
fármaco y hay síntomas comunes de reacción inmunológica como fiebre, erupción
cutánea (maculopapular, urticaria, eritema multiforme, eritema nudoso,
Eritrodermia, fotosensibilidad, necrólisis tóxica epidérmica y otros), alteraciones en
el hemograma con disminución de las 3 líneas, angioedema, shock anafiláctico,
alteraciones respiratorias (rinitis, reacción asmática, eosinofilia pulmonar),
enfermedad del tejido conjuntivo y enfermedad del suero.
Los factores incluyen tanto al fármaco como el paciente, ya que hay moléculas
pequeñas llamadas haptenos (pueden ser del fármaco o de sus metabolitos) que
van adquirir carácter antigénico cuando se combinan con proteínas del organismo;
también el paciente va tener factores genéticos que influyen para que desarrolle
esa reacción y son más propensos los que tienen antecedentes de enfermedad
atópica, angioedema hereditario o historia previa de alergia a medicamentos (a un
solo fármaco, o con estructura molecular parecida o hasta diferentes). Hay
también factores ambientales como la exposición al sol (reacción foto alérgica por
tiazidas).

CARACTERISTICAS DE LAS RAM TIPO A Y B (5 EJEMPLOS DE CADA UNO)

Reacciones de tipo A
Las reacciones tipo A (“augmented”) son resultado de un aumento en la acción
farmacológica del medicamento cuando se administra a la dosis terapéutica
habitual. Normalmente son reacciones dosis-dependientes. Los ejemplos incluyen:
Presión arterial baja con antihipertensivos y la hipoglucemia con insulina. Las
reacciones de tipo A también incluyen aquellos que no están directamente
relacionados con la acción farmacológica deseada del fármaco (por ejemplo, boca
seca, que se asocia con los antidepresivos tricíclicos, sobreinfecciones por
micobacterias en pacientes de artritis reumatoide controlados por infliximab).
Reacciones de tipo B
Las reacciones de tipo B (“bizarre”) son reacciones que no se esperan de las
conocidas acciones farmacológicas del fármaco. Los ejemplos incluyen: Anafilaxia
con penicilina y erupciones cutáneas con antibióticos.
Caracteristicas y Ejemplos
REACCIONES DE TIPO INMUNOLOGICO
a) Reacciones de tipo I, de carácter anafiláctico o de
hipersensibilidad inmediata.
El fármaco reacciona con anticuerpos IgE fijados a células, en general
mastocitos o leucocitos basófilos. Esta reacción provoca mecanismos de
liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT, cininas y derivados
eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, etc.). Clínicamente se manifiestan
en forma de urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock anafiláctico.
Algunos fármacos, como los contrastes radiológicos, desencadenan reacciones
clínicamente idénticas a las reacciones alérgicas, sin que exista un mecanismo
inmunológico en su producción. Se trata de las reacciones denominadas
«anafilactoides» que se producen merced a la capacidad del fármaco para
provocar la liberación de mediadores endógenos. A diferencia de las
inmunológicas, se clasifican como reacciones de tipo A.
La broncoconstricción que algunos fármacos pueden desencadenar en el
paciente asmático pertenece también a este grupo de reacciones no
inmunológicas.
b) Reacciones de tipo II, de carácter citotóxico.
Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA) interactúan con el hapteno
farmacológico que se encuentra unido a la membrana de una célula, por lo general
un hematíe, una plaqueta o un leucocito; a ello se suma el complemento que es
activado y produce la lisis celular. Se producen, por consiguiente, hemólisis,
trombopenia o agranulocitosis.
c) Reacciones de tipo III por inmunocomplejos.
El anticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológico en la propia
circulación; el complejo se adhiere y se deposita en las paredes vasculares y al
activarse el complemento, se provoca una lesión del endotelio capilar. La
manifestación más característica es la enfermedad del suero (fiebre, urticaria,
artritis, adenopatías, erupción maculopapular, glomerulonefritis y neuritis).
d) Reacciones de tipo IV, de hipersensibilidad diferida.
El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos que se infiltran en los tejidos.
Cuando el linfocito entra en contacto con el antígeno, desencadena una reacción
inflamatoria tisular. A éste pertenecen las dermatitis por contacto.
PSEUDOALERGIA (NO INMUNOLOGICA)

REACCIONES ADVERSAS POR MECANISMOS FARMACOGENETICOS

La farmacogenética estudia la influencia de la herencia sobre las respuestas a los
fármacos; esta influencia se puede establecer sobre mecanismos farmacocinéticos
y farmacodinámicos
En las farmacocinéticas hay una modificación en la capacidad metabolizadora de
los individuos, porque hay grupos de personas que metabolizan a velocidades
diferentes (alta o baja) dado por la presencia o ausencia de una enzima
determinada o que la forma de la enzima sea distinta; un gran ejemplo es la
acetilación por la enzima N-acetiltransferasa (si el individuo es acetilador rápido es
herencia dominante y si es lento es recesivo), entonces el lento presentará
toxicidad por acumulación del fármaco, como isoniazida que provoca neuropatía, y
el rápido presentará toxicidad por metabolitos tóxicos como en la toxicidad
hepática también por isoniazida. Otros casos es por hidrólisis de la succinilcolina y
la hidroxilación de fármacos. (Flórez, 2008)
En las farmacodinámicas son respuestas tóxicas a fármacos que suelen ser
diferentes a las esperadas, entonces la enzima alterada no tiene que ver con el
metabolismo del fármaco que se administró, sino con algún aspecto de la biología
celular que se altera por el fármaco. El mayor ejemplo se relaciona con la biología
del eritrocito, si carece de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) se impide
la producción de NADPH, entonces se acumula glutatión oxidado, si además hay
exposición a fármacos oxidantes (nitrofurantoína, sulfamidas, antimaláricos,
salicilatos) pues el proceso de oxidación no está compensado porque no hay
glutatión reducido, dándose la hemólisis, lo anterior es ligado al cromosoma X.
Hay otros ejemplos como resistencia a efectos farmacológicos (anticoagulantes y
vitamina D) y la porfiria.
REACCIONES ADVERSAS COMO FENOMENOS DIFERIDOS
Carcinogénesis:
hay mecanismos de genotoxicidad e inmunotoxicidad, se lesiona el genoma, hay
mutaciones que son la base de la malignidad celular, entonces puede haber
fármacos que curan una neoplasia (Ca mama, Hodgkin) provocando el desarrollo
de otra (leucemia aguda y linfoma). El estado de inmunosupresión dado por
fármacos citotóxicos como los inmunodepresores, facilita la aparición de
infecciones oportunistas y aumenta la incidencia de cáncer, algo independiente de
la condición genética del paciente. Otro ejemplo son las hormonas, especialmente
los estrógenos.

Toxicología prenatal y teratogénesis:

la primera estudia los tipos de efectos tóxicos que interfieren en el desarrollo
normal prenatal y la segunda es la inducción de anormalidades estructurales
visibles. Hay compuestos químicos que por su estructura o mecanismo de acción
son sospechosos de provocar teratogenia, por lo que debe ser señalado;
asimismo puede haber acción directa de las sustancias teratógenas sobre el
embrión en desarrollo (malformación congénita) o también los agentes
genotóxicos pueden actuar sobre las células germinales y condicionar en la
siguiente generación un cuadro de teratogenia. Se debe recordar que el mayor
riesgo en el embarazo es en el primer trimestre (especialmente entre la 2-8va
semana), por lo que es muy importante la historia materna y lo que el médico
prescriba si hay opción de embarazo por parte de la paciente. También puede
haber alteraciones no visibles y funcionales por acciones químicas, por ejemplo el
efecto carcinogénico del dietilestilbestrol que se manifiesta hasta los 18 años de
edad, otro ejemplo es el contacto de la madre con el alcohol (síndrome tóxico
alcohólico fetal), teniendo repercusiones en el desarrollo mental.