Recordatorio de semiología
Hipercolesterolemia familiar
Carlos Recarte García-Andrade y Teresa Aldámiz-Echevarría Lois
Unidad de Riesgo Cardiovascular. Medicina Interna. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
La hipercolesterolemia familiar (HF) se
caracteriza por su carácter hereditario,
acumulación de colesterol unido a
lipoproteínas de baja densidad en sangre,
presencia de xantomas y un riesgo muy
elevado de enfermedad coronaria.
La frecuencia en heterocigotos es de 1/500,
por lo que en España puede haber entre
80.000 y 100.000 individuos con HF. Puede
diagnosticarse mediante estudio genético.
Puntos clave
• Ante la sospecha de una hipercolesterolemia
familiar (HF), es necesaria la detección
subclínica de enfermedad cardiovascular y el
estudio familiar.
• La ecografía tendinosa es muy práctica, útil e
inocua. Contribuye notablemente al diagnóstico
clínico.
• Ante una hipercolesterolemia, es preciso
realizar siempre un estudio de sus fracciones y
triglicéridos, y valorar el estilo de vida y hábitos
dietéticos del paciente.
• El estudio genético proporciona el diagnóstico
definitivo, aunque en la mayoría de los casos la
HF puede diagnosticarse mediante la clínica y el
estudio lipídico.
• La determinación del colesterol total y colesterol
unido a lipoproteínas de baja densidad no
permite realizar una identificación inequívoca,
debido a la gran variabilidad clínica y
bioquímica interindividual de estos parámetros.
• Un error grave es no buscar la arterioesclerosis
temprana en los pacientes sospechosos de
tener una HF.
• Un biochip negativo no implica necesariamente
la ausencia de enfermedad.
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La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad here-
ditaria, autosómica dominante, debida a mutaciones del gen del
receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (rLDL),
cuya proteína controla la captación de las LDL plasmáticas. Su
alteración en número y/o funcionalismo provoca una elevación
de las concentraciones de LDL plasmáticas y, por tanto, de la
colesterolemia. La enfermedad tiene 2 formas de presentación
distintas, según se afecten uno o los 2 alelos del gen.
Mutaciones genéticas
El gen mutado se localiza en el brazo corto del cromosoma
19. Se conocen más de 850 mutaciones del gen del rLDL, en
pacientes con HF, pero además cada vez detectamos nuevas
mutaciones. En España se conocen cerca de 200 y continúan
aumentando. Podemos determinar 5 mutaciones diferentes en
el gen del rLDL (tabla I).
La forma heterocigota es más leve y la más frecuente. La pre-
sentan las personas que tienen alterada la mitad de su dotación
de rLDL. El individuo hereda un alelo normal y otro defectuoso.
La prevalencia es de 1/500 individuos, y en España la presentan
entre 80.000 y 100.000 afectados.
La forma homocigota, muy grave, pero afortunadamente
muy rara (1/1.000.000 de habitantes), la presentan los que tie-
nen alterada toda su carga de receptores, y sería una expresión
exagerada de la bioquímica y clínica de las formas heteroci-
gotas. Estos pacientes presentan enfermedad coronaria en los
primeros años de vida.
En la tabla II se muestran las características clínicas de la
enfermedad.
Historia familiar del paciente
Tras identificar los casos índice, es muy importante buscar de
forma selectiva entre los familiares. Investigar los anteceden-
tes en familiares de primer grado de hipercolesterolemias, en-
fermedad coronaria prematura y/o xantomas tendinosos, arco
corneal o xantelasmas.
Tabla I. Mutaciones del gen del receptor de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Clase I o alelos nulos. No se sintetiza el receptor
Clase II o alelos defectuosos para el transporte
Clase III. Defectos de la unión. No se unen el receptor y LDL
Clase IV. Alelos defectuosos para la internalización
Clase V. Defectos de reciclaje
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Hipercolesterolemia familiar
C. Recarte García-Andrade y T. Aldámiz-Echevarría Lois

Tabla II. Principales características clínicas mg/dl o más. La concentración de triglicéridos suele ser normal
de la hipercolesterolemia familiar y el cHDL también, o estar ligeramente disminuido. Mediante
la concentración plasmática de LDL, colesterol total y triglicé-
Aumento de la concentración plasmática de cLDL ridos, podremos distinguirla de otras hiperlipemias mediante
Transmisión familiar autosómica dominante la clasificación de Fredrickson (fenotipo IIa). Se requieren 2
Enfermedad coronaria prematura determinaciones espaciadas de 2-8 semanas.
Arco corneal Ante la duda de la presencia de una hiperlipemia secundaria,
Xantomas tendinosos y para su diagnóstico correcto, habría que realizar la analítica
Manifestaciones musculoesqueléticas siguiente: hemograma y bioquímica general, incluidas gluce-
Tendinitis mia, proteínas totales, transaminasas, función renal, proteinu-
Monooligoartritis
ria y hormonas tiroideas.
Poliartritis

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.

Concentración plasmática elevada de colesterol
unido a lipoproteínas de baja densidad
Los individuos homocigotos presentan cifras muy elevadas de
colesterol total y colesterol unido a LDL (cLDL), que pueden
llegar a 700 mg/dl y 600 mg/dl, respectivamente. Estas cifras se
presentan ya intraútero y se modifican muy poco a lo largo de
la vida. Los heterocigotos tienen como media cifras de cLDL
en torno a la mitad de los homocigotos, y dobles con respecto
a la población general; por tanto, el cLDL puede ser de 300
Figura 1. Xantomas aquíleos.
Enfermedad coronaria prematura
La enfermedad coronaria tiende a asociarse en determinadas
familias, lo que indica una contribución genética en la citada
variabilidad. En homocigotos es muy temprana, por lo que es
un dato clínico muy valioso explorar los pulsos periféricos y
la palpación abdominal para detectar soplos o aneurismas. A
estos factores genéticos contribuyen otros factores (tabaquis-
mo, edad, sexo, concentración de cHDL). La coronariopatía is-
quémica puede empezar a expresarse clínicamente en la cuarta
década de vida de los heterocigotos. La cardiopatía isquémica
temprana condiciona el pronóstico de esta enfermedad. Las
mujeres la presentan unos 10 años más tarde que los varones.
El Doppler de troncos supraaórticos y el índice tobillo-brazo
pueden ayudar a diagnosticar la enfermedad arteriosclerótica
subclínica de estos pacientes. En algunos casos, estará indica-
da una prueba de esfuerzo.
Xantomas tendinosos
Son depósitos de ésteres de colesterol que se acumulan en te-
jidos blandos y tendones. En los homocigotos, se depositan en
cualquier parte del organismo en la primera década de la vida.
En los heterocigotos, son infrecuentes antes de los 20 años, se
hallan en la zona tendinosa y se localizan más frecuentemen-
te en el tendón de Aquiles, rotuliano y extensor de las manos
(figs. 1 y 2). Ecográficamente, se detectan con más frecuencia.
La aparición de los xantomas está en relación con la duración y
la intensidad de la hipercolesterolemia.

Imagen cedida por la Fundación Hipercolesterolemia Familiar. Arco corneal

El arco corneal prematuro consiste en el depósito de ésteres de
colesterol en el borde externo de la córnea. En homocigotos,
Figura 2. Xantomas tendinosos. aparece en la primera década y, en heterocigotos, a partir de
la tercera década de la vida. Tiene valor diagnóstico si aparece
antes de los 45 años.

Imagen cedida por la Fundación Hipercolesterolemia Familiar.
Diagnóstico clínico
Normalmente, con una historia familiar, personal, una correcta
exploración física y un estudio lipídico, podemos diagnosticar
la HF (tabla III); pero, cuando el diagnóstico clínico no es con-
cluyente –aunque en España hay un gran número y heteroge-
neidad de mutaciones del rLDL, y dado que se conocen la ma-
yoría de ellas–, podemos realizar el diagnóstico genético.

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 Tabla III. Criterios diagnósticos de la hipercolesterolemia Diagnóstico genético
familiar (HF) heterocigota (programa
internacional de la Organización Mundial de la Hay un gran número de mutaciones causantes de HF y se dis-
Salud “Make early diagnosis to prevent early
pone de un biochip comercial que analiza en paralelo las muta-
death: MedPed”)
ciones encontradas y, por tanto, permite realizar un diagnósti-
Puntuación
co genético preciso, rápido y de forma sencilla. El chip de ácido
desoxirribonucleico (ADN) es capaz de identificar gran canti-
Historia familiar dad de las mutaciones del rLDL más frecuentes en la población
Familiar de primer grado con enfermedad coronaria 1
y/o vascular temprana
española (aproximadamente, el 50% de las conocidas). Se basa
Familiar de primer grado con cLDL > 210 mg/dl 1
en la capacidad de las moléculas de ADN para reconocer su se-
Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal 2 cuencia complementaria. Básicamente, consiste en una super-
Niño menor de 18 años con cLDL > 150 mg/dl 2 ficie de vidrio modificada mediante procedimientos químicos,
en la que se halla depositado un gran número de secuencias
Historia personal
génicas complementarias a cada una de las mutaciones. J
Antecedentes cardiopatía coronaria temprana 2
Antecedentes enfermedad vascular periférica 1
o cerebral temprana

Examen físico
Bibliografía recomendada
Xantomas 6
Arco corneal (< 45 años) 4
Álvarez-Sala Walther A, Muñoz Rivas N, Caño Hortaneda M, et al.
Analítica con valores normales de triglicéridos Trastornos de las lipoproteínas. En: Perezagua Clamargirand C, edi-
cLDL > 330 mg/dl 8
tor. Tratado de medicina interna. Vol. 2. Barcelona: Editorial Ariel;
2005; p. 2559-74.
cLDL 250-329 mg/dl 5
cLDL 190-249 mg/dl 3
Goldstein JL, Brown MS, Anderson RGW, Russell DW, Schneider
cLDL 155-189 mg/dl 1
WJ. Receptor-mediated endocytosis: concepts emerging from the
Alteración funcional del gen rLDL 8 LDL receptor system. Annu Rev Cell Biol. 1985;1:1-39.
Diagnóstico de HF
Mantilla Morató T, Alonso R, Mata P. Diagnóstico y tratamiento de las
Cierto: ≥ 8 puntos
hiperlipemias familiares. Aten Primaria. 2004;34:557-64.
Probable: 6-7 puntos
Posible: 3-5 puntos
Mudd JO, Borlaug BA, Johnston PV, Kral BG, Rouf R, Blumenthal
cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; rLDL: receptor de las
RS, et al. Beyond low-density lipoprotein cholesterol. Defining the
lipoproteínas de baja densidad. role of low-density lipoprotein hetrogeneity in coronary artery dis-
ease. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1735-41.

Pocoví Mieras M, Mata López P, Cía Gómez P. Protocolo diagnóstico

de hipercolesterolemias. Medicine. 2004;9:1141-4.

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