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fragil_diagnostico_molecular.htm

Síndrome do retardo mental associado ao X-frágil

A síndrome do retardo mental associado ao X-frágil é a causa mais comum dos retardos
mentais hereditários e, depois da síndrome de Down, a segunda causa genética mais comum
de retardo mental na infância, com uma incidência de 1 em 1500 em meninos e 1 em 2000 em
meninas. Ela é associada ao retardo mental tanto em meninos (mais grave) quanto em
meninas (mais leve) e afeta em média um recém nascido em cada 2 mil. Clinicamente, além
do retardo mental nos meninos, a síndrome está associada a um dismorfismo facial discreto,
aumento do tamanho das orelhas e desenvolvimento pós-puberal de macroorquidismo. Não
há dismorfismos nas mulheres afetadas. A grande importância do reconhecimento clínico e
diagnóstico específico da síndrome do X-frágil vem do fato de que virtualmente todos os
casos são hereditários e familiais. O diagnóstico de uma criança com a síndrome do X-frágil
estabelece uma oportunidade valiosa de fazer estudos na família, para identificar outros
afetados e portadoras, e de fazer um aconselhamento genético eficiente levando à prevenção
de novos casos. Infelizmente, o diagnóstico clínico da síndrome do X-frágil na infância é
difícil por causa da inespecificidade dos sinais clínicos.

A mutação que causa a síndrome do X-frágil é a expansão de um microssatélite com

repetições CGG na região promotora do gene FMR-1. Em indivíduos normais, esta região
varia de 5 a 42 repetições. Em pacientes com a síndrome do X-frágil, esta região apresenta
considerável expansão para mais de 200 repetições. Estas grandes expansões causam
metilação da região promotora e conseqüente repressão do gene FMR-1. Uma pequena
proporção de pacientes com a síndrome do X-frágil apresenta mutações na sequência do gene
FMR-1.

Há basicamente dois tipos de testes laboratoriais que permitem o diagnóstico da síndrome do

X-frágil: testes cromossômicos e testes moleculares. O valor relativo destes testes depende da
situação específica. Por exemplo, para uma criança do sexo masculino com retardo mental e
pouco ou nenhum dismorfismo, está indicado o estudo cromossômico completo com pesquisa
específica adicional de X-frágil. A grande vantagem deste teste é que ele também permite o
diagnóstico de outras alterações cromossômicas que podem ser a verdadeira causa do retardo
mental. A desvantagem é de que ele é relativamente dispendioso e apresenta uma
percentagem pequena, mas significativa, de resultados falso-positivos e falso-negativos para a
síndrome do X-frágil. Por outro lado, para uma menina com retardo mental é recomendável
fazer diretamente o teste molecular baseado no uso de sondas de DNA (método de Southern),
já que neste caso o estudo cromossômico para pesquisa de X-frágil tem frequência altíssima
de resultados falso negativos.

Pesquisas recentes realizadas no GENE - Núcleo de Genética Médica permitiram o

desenvolvimento de novos testes moleculares, baseados na PCR (Reação em Cadeia da
Polimerase), que apresentam sensibilidade e especificidade de virtualmente 100% para
diagnóstico da síndrome do X-frágil em afetados do sexo masculino (Haddad et al., 1993;
Haddad et al., 1999; Pena e Sturzeneker, 1999). As grandes vantagens destes testes são
rapidez e baixo custo. Também, como os testes são baseados na PCR, quantidades muito
pequenas de DNA são necessárias, permitindo usar a coleta de esfregaço bucal, fácil e
indolor, ao invés da coleta de sangue. É nossa opinião estes testes de triagem deveriam ser
realizados em toda criança masculina com retardo mental em quem se suspeite um
diagnóstico de síndrome do X-frágil ou que não apresente uma suspeita diagnóstica
específica.

Laboratório de Medicina Genômica