Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin

Referencia histórica
Thomas Hodgkin, en 1832, realizó la descripción anatómica de la enfermedad;
Sternberg, en 1898 y de forma más precisa Reed en 1902, identificaron la célula gigante
multinucleada característica de la enfermedad, conocida como célula de Reed-
Sternberg (CRS). El carácter maligno de la enfermedad fue aceptado en 1967 cuando
Seif y Spriggs confirmaron el origen clonal de las células malignas. A lo largo del siglo
XX, los avances en el diagnóstico y tratamiento contribuyeron de forma decisiva en el
manejo y pronóstico de esta enfermedad. (1)

I. Linfoma de Hodgkin
Patología
El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de un infiltrado linfocítico
pleomórfico con presencia de células multinucleadas de Reed-Sternberg, la célula
monoclonal característica de la enfermedad. De todas las células presentes en el tejido
afecto de LH, sólo un 2% son células de Reed-Sternberg, el resto son linfocitos,
macrófagos, granulocitos y eosinófilos. Trabajos recientes indican que las CRS son
clonas de origen B, presentadoras de antígenos, que se originan en los centros
germinales linfoides, las cuales secretan potentes citoquinas responsables de los
denominados síntomas B de la enfermedad, a la vez que promueven el crecimiento y
contribuyen a evadir la vigilancia inmunológica. La CRS produce al menos doce
citoquinas, incluyendo: interleuquina-1, interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral,
cualquiera de las cuales podría ser responsable de los síntomas B del linfoma de
Hodgkin. (1)

Etiología
El linfoma Hodgkin nace en un solo ganglio o grupo de ganglios y se extiende primero a
los ganglios anatómicamente contiguos. Desde el punto de vista morfológico se
caracteriza por la por la presencia de células gigantes neoplásicas distintitas que son
células de Reed-Sternberg, que inducen la acumulación de linfocitos reactivos,
histiocitos (macrófagos) y granulocitos. (2)

Célula de Reed-Sternberg en impronta de adenopatía de un paciente con enfermedad de Hodgkin.

Virus de Epstein-Barr (VEB)
El VEB fue descubierto hace más de cuarenta años por microscopia electrónica en
cultivos celulares de linfoma de Burkitt por Epstein, Achong y Barr. En 1968, se demostró
que era el agente etiológico de la mononucleosis infecciosa. En 1970, se detectó ADN
del VEB en tejidos de pacientes afectos de carcinoma nasofaríngeo. En la década de
los ochenta, el VEB se encontró asociado con linfoma no Hodgkin. Posteriormente, se
ha detectado ADN del VEB en linfomas de células T y linfomas de Hodgkin. (1)
El VEB ha sido involucrado en la patogénesis del LH. De ello existen evidencias
indirectas basadas en datos epidemiológicos relativos al patrón de presentación
bimodal, el cual sugiere una exposición tardía a una infección común, o bien en los picos
de incidencia con relación al nivel socioeconómico, en la presencia de datos serológicos
como los valores elevados de anticuerpos específicos o en el riesgo tras mononucleosis
infecciosa. (3)

Anatomía patológica
La célula de Reed-Sternberg es de gran tamaño (15-45 mm), posee citoplasma claro,
ligeramente basófilo, está dotada de dos o más núcleos de cromatina laxa o finamente
reticular y contorno nuclear muy visible. Cada núcleo suele presentar un nucléolo
acidófilo que ocupa alrededor del 25% de la superficie nuclear. Las células R-S
corresponden muy probablemente a linfocitos activados que pierden los antígenos de
diferenciación. (1)
Las células Reed-Sternberg presentan como marcadores el CD15 y el CD30 o Ki-1. (1)
Las células de Reed-Sternberg no presentan un fenotipo característico, tampoco desde
el punto de vista morfológico son exclusivas de la enfermedad de Hodgkin. Así, en los
linfomas T periféricos, los linfomas cutáneos de células T, la mononucleosis infecciosa,
la adenitis posvacunal o por herpes zoster, entre otros procesos, pueden observarse
células indistinguibles de las de Reed-Sternberg. (2)
Clasificación del linfoma de Hodgkin
La Organización Mundial de la Salud Clasificación de enfermedades neoplásicas de los
tejidos hematopoyéticos y linfoides, contempla dos tipos de LH: a) linfoma de Hodgkin
nodular de predominio linfocitario; y b) linfoma de Hodgkin clásico, el cual se divide en
cuatro subtipos: predominio linfocitario, celularidad mixta, depleción linfocitaria y
escleroso nodular. (2)
La subclasificacion de linfoma clásico de Hodgkin presenta células de Reed-Sternberg
con un inmunofenotipo similar lo cual los ubica dentro de los Linfomas Hodgkin Clásicos,
en tanto que el LH con predominio linfocítico éstas tienen un inmunofenotipo de células
B característico distinto de los subtipos de LH clásico. (1)
a) LH nodular de predominio linfocítico: Variante infrecuente (5% de los casos). El
corte ganglionar aparece total o parcialmente invadido por linfocitos y/o histiocitos de
aspecto normal. Cuando la afectación es focal, ésta se encuentra en las zonas
paracorticales, entre centros germinales reactivos. La observación de células de R-S
puede ser muy difícil, siendo necesario a veces practicar varios cortes. Dentro del PL
se distinguen las variantes difusa y nodular. (1)

b) Linfoma Hodgkin clásico:

1. Esclerosis nodular: Esta es la forma más frecuente, representa del 65-70% de

todos los casos. Sus características más importantes son el hallazgo de bandas
de fibrosis colágena que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitándola a
modo de nódulos, y la presencia de células equivalentes a las de Reed-Sternberg,
conocidas con el nombre de células lacunares. Las células lacunares son
elementos mononucleados o multinucleados en los que el citoplasma es muy
abundante y en muestras fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un
espacio claro (laguna) a su alrededor. (2)

2. Celularidad mixta: En ella se hallan linfocitos, histiocitos, células plasmáticas,

eosinófilos y una cantidad notable de células de Reed-Sternberg cuya infiltración
causa borramiento difuso de la estructura ganglionar. Son numerosos también
los“histiocitos” atípicos (células de Hodgkin). Puede haber focosde necrosis.
Representa del 20 al 25% de los casos. (2)

3. Predominio linfocitico: Forma infrecuente de LH clásico en la que los linfocitos

reactivos constituyen la mayoría del infiltrado celular. Se asocia con el Virus del
Ebstein Barr y su pronóstico es entre muy bueno y excelente. (2)

4. Depleción linfocítica: Representa menos del 5% de los casos. En esta variedad

todo el ganglio se ve invadido por células de Reed-Sternberg de aspecto extraño
y pleomórfico a las que acompañan “histiocitos” atípicos y escasos linfocitos.
Pueden distinguirse dos tipos: la fibrosis difusa, de escasa celularidad y
abundante depósito de colágeno, y la forma reticular, en la que hay gran
celularidad con numerosas células de Reed-Sternberg de aspecto extraño, y
frecuente necrosis. (2)
Cuadro clínico
La forma de presentación más frecuente es la aparición de adenomegalias no dolorosas,
de consistencia gomosa y habitualmente de crecimiento lento a nivel laterocervical bajo
o supraclavicular. (3)
Adenopatías. La enfermedad suele ponerse de manifiesto por la aparición de
adenopatías, en general localizadas en un solo territorio ganglionar. Las regiones
supraclaviculares, axilares e inguinales, por este orden, son los territorios afectados con
mayor frecuencia. (3)
Síntomas generales. Alrededor de un tercio de los enfermos presentan síntomas de tipo
general (fiebre, sudación, pérdida de peso) en el momento del diagnóstico. En el 10-
15% de los casos puede haber prurito, sobre todo en las extremidades, de intensidad
variable. Otras lesiones cutáneas que de forma inespecífica pueden aparecer son, entre
otras, ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopecia mucinosa. (3)
Afectación hepática. El hígado se halla afectado en el 5-15% de los casos al inicio de la
enfermedad. La afección hepática es poco probable cuando el bazo no se palpa (5% de
los casos), aumentando las posibilidades cuando hay afectación esplénica (50% de los
casos). (3)
Afectación esplénica. Es raro palpar un bazo aumentado de tamaño en el momento del
diagnóstico. Sin embargo, el 30-60% de los enfermos presentan infiltración del bazo,
sobre todo cuando hay manifestaciones de tipo general. Cuanto mayor es su peso, más
posibilidades hay de que esté infiltrado. Cuando el bazo pesa más de 400 g, la invasión
hodgkiniana es prácticamente segura. (3)
Médula ósea. Al igual que la afectación hepática, la infiltración de la médula ósea sólo
puede demostrarse por biopsia. Se halla en alrededor del 10% de los casos. Es más
frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en las formas avanzadas. (3)
Esqueleto. La invasión del esqueleto puede producirse por vía hematógena o por
contigüidad y ocasiona dolores óseos, sobre todo nocturnos, e incrementos de la
fosfatasa alcalina sérica. Es más frecuente en los varones (2/1) entre los 30 y los 50
años. (3)
Pulmón. En el momento del diagnóstico el 10-20% de los enfermos presentan afectación
pulmonar. La invasión del parénquima pulmonar ocurre casi siempre por contigüidad a
partir de adenopatías hiliares. Las lesiones son muy variadas: infiltrados,
condensaciones, atelectasias, cavidades, nódulos únicos o múltiples (a veces
subpleurales). Las lesiones múltiples son propias de las diseminaciones hematógenas
de la enfermedad. (3)
Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos frecuente que las mencionadas,
la enfermedad de Hodgkin puede acompañarse de otras manifestaciones. Así, puede
asociarse un síndrome nefrótico, por depósito de inmunocomplejos, amiloidosis o
cambios mínimos. (3)
Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin presentan una especial
predisposición a contraer infecciones debido al trastorno de la inmunidad que presentan
y a los efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las causadas por
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella
pneumoniae son particularmente frecuentes. (3)

Diagnóstico diferencial
El linfoma de Hodgkin debe diferenciarse de procesos que cursan con adenomegalias,
tales como otros tipos de linfomas o enfermedades infecciosas, como infecciones por
microbacterias, toxoplasmosis, enfermedad del arañazo de gato u otras. (1)

Diagnóstico
En el proceso diagnóstico del LH, existen dos objetivos fundamentales, el primero es el
diagnóstico de certeza, para lo cual es necesaria la biopsia de la lesión, y el segundo el
correcto estadiaje (conocer de forma precisa la extensión tumoral), lo cual nos llevará a
definir el tratamiento más adecuado. La biopsia de la lesión ha de aportar tejido
suficiente, que permita al anatomo-patólogo establecer el diagnóstico y el subgrupo
histológico. (1)
Clasificación de Ann Arbor, Estadíos para Linfomas Hodgkin y No Hodgkin. (3)
 Tratamiento
En la actualidad, más del 90% de los niños diagnosticados de LH obtienen la remisión
completa y una supervivencia prolongada. Aproximadamente del 70-80% de pacientes
sobreviven 10 años o más con un adecuado tratamiento. (3)
Hay 2 modalidades de tratamiento: Radioterapia y terapia combinada.
La radioterapia regional trata estadíos I y II y la terapia combinada se aplica para
estadíos III y IV. Se administra quimioterapia combinada para tratar recaídas después
de radioterapia. (3)

Complicaciones
Moderadas: hipotiroidismo, alteración de la función inmune
Graves: miocardiopatía, esterilidad, alteraciones óseas y de partes blandas, infecciones
virales, problemas psicosociales.
Muy graves: segundas neoplasias, sepsis, meningitis. (1)

Epidemiologia e Incidencia
Es una enfermedad maligna linfoproliferativa que representa el 1% de las neoplasias
malignas que se diagnostican en un año en Estados Unidos, en donde se diagnostican
7 500 casos anuales. Durante algún tiempo se consideró que podría tratarse de un
proceso infeccioso incluso inmunitario; sin embargo, las características biológicas de la
célula de Reed-Sternberg indican que en realidad es una célula neoplásica. (4)
La enfermedad de Hodgkin se presenta en adolescentes y adultos jóvenes, con
frecuencia reaparece después de los 50 años; puede ocurrir a cualquier edad, pero por
regla general no antes de los tres años. ES una enfermedad algo frecuente entre los 15-
39 años, solo superada por las leucemias agudas y tumores de sistema nervioso central.
Es más frecuente en varones que en mujeres en una proporción 3:1. (4)
El riesgo de desarrollar un LH se halla incrementado en 2-4 veces en pacientes con
antecedente de mononucleosis infecciosa por VEB. En los países desarrollados existe
una distribución bimodal en relación con la edad de presentación, un primer pico entre
los 25 y 30 años de edad y un segundo constante a los 75 años de edad. (2)

II. Linfoma de no Hodgkin

El linfoma no Hodgkin (LNH) en el niño engloba un grupo heterogéneo de neoplasias
linfoides; todos los linfomas malignos no clasificados como linfoma de Hodgkin, con
características específicas a nivel molecular, celular y clínico con relación al adulto. Es
el resultado de una proliferación clonal incontrolada de precursores linfoides inmaduros.
(4)
El LNH suele aparecer en los ganglios linfáticos o en el tejido linfático que se encuentra
en órganos tales como el estómago, los intestinos o la piel. En algunos casos el NHL
afecta la médula (el tejido esponjoso en la cavidad central hueca de los huesos donde
se forman las células sanguíneas) y la sangre. Las células de linfoma pueden
desarrollarse en uno o más lugares del cuerpo. (3)

Población en riesgo
Los niños afectos de síndromes de inmunodeficiencia congénita, adquirida o en
tratamiento inmunosupresor, tienen mayor riesgo de desarrollar LNH. (4)
Existe población pediátrica de riesgo en cuanto a desarrollar LNH, la cual incluye a
pacientes con: síndromes de inmunodeficiencia congénita (ataxia-telangiectasia,
síndrome de Wiskott-Aldrich y síndrome linfoproliferativo ligado a cromosoma X),
síndromes de inmunodeficiencia adquirida y aquellos que se hallan bajo tratamiento
inmunosupresor en razón de ser receptores de órganos o haber sido sometidos a
trasplante de progenitores hematopoyéticos. Posiblemente, el riesgo incrementado se
encuentra relacionado con una deficiente función de las células T. (1)

Clasificación LNH
El Instituto Nacional del Cáncer auspició una clasificación de los linfomas no Hodgkin
(Working Formulation) que permitiera estudios comparativos entre grupos; en el niño,
los LNH correspondían a formas difusas de alto grado y se dividían en tres subgrupos
principales: linfoblásticos, de células pequeñas no hendidas y linfomas de células
grandes. (1)
Actualmente, los diferentes subtipos histológicos se basan en la OMS. En la infancia,
predominan el linfoma de Burkitt (LB), el linfoma linfoblástico de precursores B o de
células T (LL) y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL); mientras que, el
linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) incrementa su incidencia con la edad. Los
subtipos histológicos en el niño muestran especificidades biológicas y clínicas que
condicionan su tratamiento. Posiblemente, las mayores diferencias estén en su diferente
cinética celular y su predisposición a la invasión de la médula ósea y el SNC, más
frecuente en LL y LB. (1)

Cuadro clínico
La presentación clínica viene condicionada por el subtipo histológico, el estadio de la
enfermedad y la localización primaria. Los síntomas iniciales pueden ser tos, dolor
abdominal, vómitos y adenomegalias.
 El LL suele ocasionar masa mediastínica y derrame pleural que puede condicionar
dificultad respiratoria.
 Los niños con tumor mediastínico anterior presentan linfoma linfoblástico de células
T; se caracterizan por diseminación temprana a la médula ósea con posibilidad de
leucemización, lo cual los hace indistinguibles de la leucemia linfoblástica aguda de
células T, así como diseminación a meninges y testes.
 El LB endémico afecta predominantemente a la mandíbula en niños pequeños y
también a la órbita, región paraespinal y abdomen.
 Los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL) puede afectar a piel y cursar
con síntomas sistémicos (pérdida de peso y fiebre) al igual que el linfoma de Hodgkin.
(1)

Diagnóstico
La presentación clínica sugiere la mayoría de las veces el diagnóstico de LNH. con
síndrome de cava superior o distrés respiratorio secundario a masa mediastínica. Si el
niño está inestable, el diagnóstico puede llevarse a cabo por punción biopsia con aguja
fina o estudio de efusiones pleurales, peritoneales o de la médula ósea. La confirmación
histológica es imprescindible, salvo en circunstancias excepcionales, y debe obtenerse
tejido mediante biopsia, aspiración con aguja fina o examen citológico de fluidos
corporales (derrame pleural, líquido ascítico). El tejido obtenido en la biopsia ha de
permitir los estudios morfológicos, inmunofenotípicos, citogéneticos y moleculares. Su
estadio se verifica con el diagnostico. (3)

Tratamiento
El incremento en las tasas de supervivencia en los LNH ha sido consecuencia del
desarrollo de regímenes de poliquimioterapia. Actualmente, el tratamiento de los LNH
toma en consideración el subtipo histológico y el estadio o grupo de la enfermedad. El
tratamiento sistémico es fundamental, dado el rápido crecimiento y la pronta
diseminación metastásica de los LNH. El papel de la cirugía ha quedado limitado a
situaciones muy específicas, en las cuales es posible la resección completa tumoral. (2)

Bibliografía
1. J. Sánchez de Toledo Codina. Linfomas. Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.
Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica. Hospital Universitario Materno Infantil
Vall d´Hebron. Barcelona. Pediatr Integral 2008;XII(6):563-572.
2. José C. Jaime Pérez y David Gómez A. Hematología. La sangra y sus enfermedades.
Editorial McGraw Hill 1ª edición.
3. Lawrence M. Tierney. Diagnóstico Clínico y Tratamiento . Manual Moderno. 36ª
Edición.
4. Robbins y Cottran. Patología Estructural y Funcional,. 7ª Edición. Kumar, Abbas,
Fausto.