TRASPLANTE DE CÉLULAS TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS

El trasplante de células troncales hematopoyéticas (HSC) pluripotentes se hace

habitualmente usando un inoculo de células de la médula ósea recogidas por
aspiración, y el procedimiento se llama, trasplante de médula ósea. En la práctica
clínica actual las células troncales hematopoyéticas se obtienen casi siempre a partir
de la sangre de donantes tras el tratamiento con factor estimulador de colonias, que
moviliza células troncales de la médula ósea. Al receptor se le trata antes del trasplante
con una combinación de quimioterapia, inmunoterapia o radiación para eliminar las
células de la médula ósea y dejar un nicho para las células troncales transferidas.
Después del trasplante, las células troncales repueblan la médula ósea del receptor y
se diferencian en todas las líneas hematopoyéticas. Consideramos el trasplante de
HSC por separado, porque este tipo de injerto tiene varias características únicas que
no se encuentran en el trasplante de órganos sólidos.
El trasplante de células troncales hematopoyéticas se utiliza a menudo en la clínica
para el tratamiento de las leucemias y los trastornos preleucémicos. De hecho, el
trasplante de células troncales hematopoyéticas es el único tratamiento curativo de
algunas de estas enfermedades, incluidas la leucemia linfocítica crónica y la leucemia
mielocítica crónica. El mecanismo por el cual este tipo de trasplante cura las
neoplasias hematopoyéticas es el efecto de injerto contra tumor, en el que el sistema
inmunitario donante reconstituido reconoce las células tumorales residuales como
extrañas y las destruye. El trasplante de HSC también se usa en la clínica para tratar
enfermedades causadas por mutaciones heredadas de los genes que afectan solo a las
células derivadas de las células troncales hematopoyéticas, como los linfocitos o los
eritrocitos.

Las células troncales hematopoyéticas alógenas son rechazadas por un anfitrión que
sea incluso mínimamente inmunocompetente y, por tanto, hay que emparejar
cuidadosamente todos los loci del MHC en el donante y el receptor. Los mecanismos
del rechazo de las HSC no se conocen completamente, pero, además de los
mecanismos inmunitarios adaptativos, las HSC pueden ser rechazadas por los
linfocitos NK. Los ratones híbridos Ej irradiados rechazan la médula ósea donada por
un progenitor endogámico. Este fenómeno, llamado resistencia híbrida, parece violar
las leyes clásicas del trasplante de órganos sólidos. La resistencia híbrida se observa
en los ratones con deficiencias de linfocitos T, y la eliminación de los receptores de
los linfocitos NK con anticuerpos anti-NK impide el rechazo de la médula ósea del
progenitor. La resistencia híbrida se debe probablemente a los linfocitos NK del
anfitrión, que reaccionan contra los precursores de la médula ósea que carecen de
moléculas de la clase I del MHC expresadas por el anfitrión. Recuerde que,
normalmente, el reconocimiento de la clase I del MHC inhibe la activación de los
linfocitos NK y, si faltan estas moléculas propias del MHC, los linfocitos NK quedan
libres de su inhibición.
Incluso después de un injerto satisfactorio, dos problemas adicionales se asocian con
frecuencia al trasplante de HSC, la enfermedad de injerto contra anfitrión y la
inmunodeficiencia.
ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA ANFITRIÓN
La enfermedad de injerto contra anfitrión (GVHD, del inglés graft-versus-host
disease) se debe a una reacción de los linfocitos T maduros injertados presentes en
el inoculo de HSC con los aloantigenos del anfitrión. Aparece cuando el anfitrión está
inmunodeprimido y, por tanto, es incapaz de rechazar las células alógenas del injerto.
En la mayoría de los casos, la reacción se dirige contra antígenos de
histocompatibilidad secundarios del anfitrión, porque el trasplante de médula ósea no
se realiza cuando el donante y el receptor tienen diferencias en moléculas del MHC.
La GVHD también puede aparecer cuando se trasplantan órganos sólidos que
contienen un número significativo de linfocitos T, como el intestino delgado, el
pulmón o el hígado.
La GVHD es la principal limitación para el éxito del trasplante de médula ósea.
Inmediatamente después del trasplante

de células troncales hematopoyéticas se administran fármacos inmunodepresores

como los inhibidores de la calcineurina ciclosporina y tacrolimús, antimetabolitos
como el metotrexato y el inhibidor de mTOR sirolimús para la profilaxis frente al
desarrollo de la GVHD. A pesar de estas estrategias profilácticas intensivas, la GVHD
es la principal causa de muerte entre los receptores de trasplante de médula ósea. La
GVHD puede clasificarse en función de los patrones histológicos en las formas aguda
y crónica.
La GVHD aguda se caracteriza por la muerte de células epiteliales en la piel (fig. 17-
14), el hígado (sobre todo el epitelio biliar) y el tubo digestivo. Se manifiesta con
erupción cutánea, ictericia, diarrea y hemorragia digestiva. Cuando la muerte celular
epitelial es extensa, la piel o el recubrimiento del intestino pueden desprenderse. En
esta circunstancia, la GVHD aguda puede ser mortal.
La GVHD crónica se caracteriza por fibrosis y atrofia de uno o más de los mismos
órganos, sin indicios de muerte celular aguda. La GVHD crónica también puede
afectar a los pulmones y obliterar las vías respiratorias distales, lo que se llama
bronquiolitis obliterativa, similar a la vista en el rechazo crónico de los aloinjertos
pulmonares. Cuando es intensa, la GVHD crónica lleva a una disfunción completa del
órgano afectado.
En modelos animales, la GVHD aguda es iniciada por los linfocitos T maduros
transferidos con las HSC y la eliminación de los linfocitos T maduros del donante del
injerto puede evitar el desarrollo de la GVHD. En el trasplante clínico de HSC, los
esfuerzos por eliminar los linfocitos T del inoculo han reducido la incidencia de
GVHD, pero también el efecto de injerto contra leucemia, que es a menudo
fundamental al tratar las leucemias con este tipo de trasplante. Las preparaciones de
HSC desprovistas de linfocitos T también tienden a integrarse mal, quizás porque los
linfocitos T maduros producen un factor estimulador de las colonias que ayuda a la
repoblación de células troncales.
Aunque la GVHD la inician los linfocitos T injertados que reconocen aloantígenos
del anfitrión, las células efectoras que causan la lesión celular epitelial están peor
definidas. En el estudio histológico, los linfocitos NK están unidos a menudo a las
células epiteliales muertas, lo que indica que los linfocitos NK son células efectoras
importantes de la GVHD aguda.
La relación entre la GVHD crónica y la GVHD aguda es desconocida y plantea
aspectos similares a los que relacionan el rechazo crónico del aloinjerto con el rechazo
agudo del aloinjerto.
La GVHD aguda y la crónica se tratan con frecuencia mediante una inmunodepresión
intensa, como dosis altas de esteroides, pero muchos pacientes no responden
favorablemente. Los fracasos terapéuticos pueden deberse a que estos tratamientos se
dirigen solo contra algunos de los muchos mecanismos efectores en juego en la
GVHD y a que algunos tratamientos pueden eliminar los linfocitos T reguladores, que
son importantes para evitar la GVHD. Con su elevada mortalidad, la GVHD aguda
constituye el principal obstáculo para un trasplante satisfactorio de células troncales
hematopoyéticas. Se están estudiando tratamientos experimentales como los
anticuerpos anti-TNF y la transferencia de linfocitos T reguladores.
INMUNODEFICIENCIA TRAS EL TRASPLANTE DE CÉLULAS
TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS
El trasplante de HSC se acompaña, a menudo, de una inmunodeficiencia clínica.
Varios factores pueden contribuir a las respuestas inmunitarias defectuosas de los
receptores. Los receptores del trasplante pueden ser incapaces de regenerar un
repertorio nuevo completo de linfocitos. Es probable que la radioterapia y la
quimioterapia usadas para preparar a los receptores para el trasplante eliminen las
células memoria y las células plasmáticas de vida larga del receptor, y que pueda
tardarse algún tiempo en regenerar estas poblaciones.
La consecuencia de la inmunodeficiencia es que los receptores de trasplantes de HSC
son proclives a las infecciones víricas, especialmente por citomegalovirus y muchas
bacterias y hongos. También son proclives a los linfomas de linfocitos B provocados
por el virus del Epstein-Barr. Las inmunodeficiencias de los receptores del trasplante
de HSC pueden ser más graves que las de los pacientes con inmunodeficiencias
tradicionales. Por tanto, los receptores reciben con frecuencia antibióticos
profilácticos, profilaxis antivírica para evitar las infecciones por citomegalovirus,
profilaxis antimicótica para evitar la infección invasora por Aspergillus e infusiones
intravenosas de inmunoglobulinas (IVIG) de mantenimiento. Los receptores son
también vacunados frente a infecciones frecuentes, para restaurar la inmunidad
protectora perdida tras el trasplante.
Hay un gran interés en el uso de células troncales pluripotentes para reparar tejidos
con escasa capacidad regenerativa natural, como el músculo cardíaco, el encéfalo y la
médula espinal. Un enfoque es utilizar células troncales embrionarias, que son células
troncales pluripotentes derivadas del estadio de blastocisto de los embriones
humanos. Aunque todavía no se han usado en gran medida en la clínica células
troncales embrionarias, es probable que una barrera importante a su utilidad sea su
aloantigenicidad y el rechazo por el sistema inmunitario del receptor. Una posible
solución a esto puede ser el uso de células troncales pluripotentes inducidas, que
pueden obtenerse de tejidos somáticos del adulto mediante la transducción de ciertos
genes. La ventaja inmunitaria del método de las células iPS es que estas células
pueden obtenerse de células somáticas del paciente y, por tanto, no serán rechazadas.