Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de

practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi

urmărire†
M. Früh1, D. De Ruysscher2, S. Popat3, L. Crinò4, S. Peters5 şi E. Felip6, din partea
Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Department of Medical Oncology and Hematology, Kantons spital St Gallen, Elveţia; 2Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/KU Leuven,
Belgia; 3Royal Marsden Hospital, Londra, Marea Britanie; 4Department of Oncology, Hospital Santa Maria della Misericordia, Sant Andrea delle
Fratte, Perugia, Italia; 5Département d’Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Elveţia; 6Medical Oncology Service, Vall
d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spania

Aceste ghiduri sunt susţinute de Societatea Japoneză de Oncologie Medicală (JSMO)

Incidenţă şi epidemiologie 1990 a tumorilor cu celule neuroendocrine mari, care au

La nivel mondial, se estimează că sunt diagnosticate
anual aproximativ 1,6 milioane de cazuri noi de cancer
pulmonar. Cea mai mare rată a incidenţei la bărbaţi este
observată în Europa Centrală şi de Est şi în Europa de
Sud (57 şi respectiv 49 la 100 000), în timp ce la femei,
cele mai mari rate sunt raportate în Europa de Nord (36
la 100 000) [1]. În cancerul pulmonar, ratele supravieţuirii
la 5 ani s-au îmbunătăţit uşor în cursul ultimului deceniu,
însă rămân scăzute, în jur de 10% [2]. Cancerul pulmonar
cu celule mici (SCLC, small cell lung cancer) îşi are
originea la nivelul precursorilor celulelor neuroendocrine
şi se caracterizează printr-o creştere rapidă, rate înalte de
răspuns la chimioterapie şi radioterapie, precum şi prin
apariţia rezistenţei la tratament în cazul pacienţilor cu boală
metastatică. În lumea occidentală, proporţia pacienţilor
cu SCLC a scăzut la 13% [3]. Practic, toţi pacienţii au
antecedente de consum tabagic. Astfel, există o relaţie
strânsă între fumat şi incidenţă, care variază pentru populaţii
diferite. În plus, este posibil ca descrierea recentă din anii
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, (mai exact în cazul unor artefacte de strivire pronunţate).
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, Datorită localizării centrale la nivel toracic observată
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice ESMO:
februarie 2002, ultima actualizare în mai 2013. Această publicaţie înlocuieşte
versiunea publicată anterior —Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v120–v125.
fost probabil incluse anterior în categoria SCLC, să fi
contribuit la acest declin. Renunţarea la fumat reduce riscul
apariţiei SCLC şi totodată riscul de deces al pacienţilor cu
SCLC localizat cu aproape 50% [4]. Numai o treime dintre
pacienţi sunt diagnosticaţi cu boală localizată, în care
obiectivul terapeutic este vindecarea. Datorită evoluţiei
naturale agresive, este improbabil ca screening-ul prin
investigaţii radiologice să conducă la scăderea mortalităţii,
iar prevenirea fumatului va rămâne indiscutabil intervenţia
primară şi cea mai importantă pentru scăderea ulterioară a
mortalităţii [5].
Diagnostic şi histopatologie/biologie moleculară
Diagnosticul histopatologic trebuie să fie stabilit în
conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS) cu ajutorul descrierii mofologice (de
la celule mici rotunde, uniforme la celule mici cu formă
fusiformă, cu citoplasmă redusă, indice mitotic crescut,
zone necrotice). Metoda imunohistochimică de confirmare
a diagnosticului de SCLC (sinaptofizină, cromogranină A,
CD56, factor 1 de transcripţie tiroidian şi MIB-1) nu este
obligatorie, însă poate fi utilizată dacă există incertitudini
frecvent, biopsiile pot fi prelevate prin bronhoscopie în cele
mai bune condiţii. Alte metode includ mediastinoscopia,
bronhoscopia cu ghidaj ecobronhoscopic (EBUS),
ecobronhoscopia, aspiraţia transtoracică cu ac fin şi

© M. Früh 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of
Oncology 00: 1–7, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt178
Früh et al. 2

Tabelul 1. Clasificarea tumoră–ganglion–metastază. Stadializare şi evaluarea riscului

TX Numai examenul citologic este pozitiv Prognosticul SCLC depinde într-o măsură decisivă de
T1 ≤3 cm stadiul tumoral. Versiunea 7 a sistemului de stadializare
T1a ≤2 cm tumoră-ganglion-metastază (TNM), elaborată recent
T1b 2–3 cm de către International Union Against Cancer (UICC) şi
Afectarea unei bronşii principale la ≥2 cm de la carenă, adoptată pentru cancerul pulmonar fără celule mici trebuie
T2
invadează pleura viscerală, atelectazie parţială
să fie utilizată şi în cazul SCLC [I, A] [6,7] (vezi Tabelele
T2a >3–5 cm
1 şi 2). Această clasificare trebuie să înlocuiască sistemul
T2b 5–7 cm de stadializare prealabil, al Asociaţiei International
>7 cm; tumora afectează peretele toracic, diafragma, pericardul, Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), din anul
T3 pleura mediastinală, bronşia principală la <2 cm de la carenă,
atelectazie totală, noduli separaţi la nivelul aceluiaşi lob pulmonar 1989 –care a definit stadiul limitat prin limitarea tumorii
Tumora afectează mediastinul, cordul, vasele mari, carena, la nivelul unui hemitorace, cu metastaze ganglionare
T4 traheea, esofagul, vertebrele; nodul(i) tumoral(i) separat regionale, inclusiv la nivelul ganglionilor mediastinali,
(separaţi) la nivelul unui lob ipsilateral diferit supraclaviculari şi hilari contralateral şi ipsilateral, în
N1 Ganglioni limfatici peribronşici ipsilaterali, hilari ipsilaterali contextul unei efuziuni pleurale ipsilaterale. Sistemul actual
N2 Ganglioni subcarinali, mediastinali ipsilaterali de stadializare TNM se bazează pe informaţiile colectate de
Ganglioni mediastinali sau hilari contralaterali, scalenici sau la 8088 pacienţi cu SCLC şi furnizează informaţii mai bune
N3
supraclaviculari privind prognosticul şi informaţii cu un grad mai mare de
M1 Metastaze la distanţă precizie privind stadializarea ganglionară, necesare pentru
Nodul(i) pulmonar(i) separat (separaţi) la nivelul lobului tehnicile de iradiere conformaţionale şi radioterapia cu
M1a contralateral; noduli pleurali sau pleurezie malignă sau lichid intensitate modulată.
pericardic
M1b Metastaze la distanţă
Termenul utilizat în trecut, de stadiu al bolii limitate,
ar include acum tumorile T1-4, N0-3 M0, în timp ce
Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging tumorile metastatice corespund fostului stadiului extins. În
Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183–189. plus, s-a constatat că tumorile T1 sau T2 N0 sau N1 M0
Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians.
(descrise anterior ca „stadiu foarte limitat‟) alcătuiesc un
grup cu rezultate terapeutice mai favorabile comparativ cu
Tabelul 2. Stadializare
pacienţii cu boală N2 sau N3. Este necesar ca evaluarea
Carcinom ocult TX N0 M0 iniţială să includă anamneza, cu istoricul consumului
Stadiul 0 Tis N0 M0 tabagic, examenul fizic, evaluarea hematologică –
Stadiul IA T1a,b N0 M0 hemograma completă cu formula leucocitară, enzimele
Stadiul IB T2a N0 M0 hepatice, ionograma - sodiu, potasiu, calciu, glicemia,
Stadiul IIA T2b N0 M0 nivelul lactat-dehidrogenazei şi testele funcţionale renale,
T1a,b N1 M0 iar în cazul bolii localizate, testele funcţionale pulmonare.
T2a N1 M0 Se recomandă explorarea imagistică iniţială cu ajutorul
Stadiul IIB T2b N1 M0 tomografiei computerizate cu substanţă de contrast (CT) la
T3 N0 M0 nivelul toracelui şi abdomenului. Dacă stadiul metastatic
Stadiul IIIA T1a,b, T2a,b N2 M0
nu este clar pe imaginea CT sau datele clinice sugerează
T3 N1, N2 M0
afectare osoasă sau cerebrală, se recomandă efectuarea
unor explorări imagistice suplimentare de tip scintigrafie
T4 N0, N1 M0
osoasă şi examinare CT sau prin rezonanţă magnetică
Stadiul IIIB T4 N2 M0
nucleară (RMN) la nivel cerebral. În cazul unor anomalii
Oricare T N3 M0
ale hemogramei sau al unor semne de distrucţie a barierei
Stadiul IV Oricare T Oricare N M1
dintre circulaţie şi măduva hematopoetică (de exemplu
Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging prezenţa eritroblaştilor în sângele periferic), este indicată o
Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183–189. biopsie medulară prin puncţie-aspiraţie, mai ales la pacienţii
Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians. care nu prezintă alte metastaze [V, C]. Ca alternativă la
examinarea CT şi scintigrafia osoasă, poate fi efectuată o
chiar toracoscopia, dacă este necesar. În cazul leziunilor tomografie cu emisie de pozitroni cu2-fluoro-2-dezoxi-
metastatice cu o localizare care poate fi accesată uşor şi D-glucoză (FDG-PET). O recenzie recentă a arătat că,
în siguranţă, opţiunea preferată este biopsierea acestei în condiţiile efectuării unei explorări PET-CT, 9% dintre
leziuni, cu ajutorul căreia se poate efectua şi stadializarea pacienţi sunt încadraţi într-un stadiu mai avansat al bolii,
histopatologică a pacientului (de exemplu metastaze iar 4% sunt încadraţi într-un stadiu mai redus decât cel real
hepatice, cutanate). [8]; totuşi, studiile individuale incluse în această recenzie
3 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Chimioradioterapie
T1-4, N2,3 M0
concomitentă

T1-4, N1-3, M1a,b Chimioradioterapie

Curativ
Solitar şi neconfirmat* concomitentă*
Iradiere craniană
profilactică
Tratament chirurgical în caz de răspuns***
Cancer pulmonar cu
T1,2 N0,1 M0 plus chimioterapie
celule mici
adjuvantă**

T1-4, N1-3, M1a,b

Paliativ Chimioterapie
Multiplu sau confirmat

*Dacă nu se obţine confirmarea metastazei solitare, radioterapia poate fi adăugată după evaluarea iniţială a răspunsului şi este
omisă în cazul afectării metastatice evidente
**Chimioradioterapia concomitentă ca variantă alternativă
*** Sau boală stabilă în cazul bolii localizat

Figura 1. Algoritm terapeutic pentru cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC)

nu au fost randomizate, fiind fie retrospective,fie efectuate
pe eşantioane mici de pacienţi, iar în mod frecvent a lipsit
confirmare histopatologică. De aceea, rezultatele obţinute
la explorarea PET-CT care ar influenţa deciziile terapeutice
trebuie să fie confirmate histopatologic [III, C]. La pacienţii
cu o metastază solitară, confirmarea histopatologică a
acesteia nu trebuie să temporizeze iniţierea tratamentului.
În acest caz, dimensiunea leziunii metastatice solitare
trebuie reevaluată după două cicluri de tratament, permiţând
reconsiderarea sa ca leziune metastatică veritabilă [V, C].
Alternativ, se recomandă utilizarea unei a doua metode
imagistice (de exemplu RMN în cazul unei leziuni osoase
sau hepatice solitare de mici dimenisuni) [V, C]. Dacă
singura localizare metastatică (M1) este reprezentată de
un revărsat pleural sau pericardic, în care nu se identifică
celule maligne şi pentru care există o explicaţie plauzibilă
în afară de originea tumorală, va fi administrat tratamentul
corespunzător statusului M0 [V, B].
Managementul bolii localizate (t1-4, n0-3, m0)
La pacienţii cu boală localizată au fost raportate
durate mediane ale supravieţuirii de 15–20 luni şi şi
rate ale supravieţuirii la 2 ani de 20%–40% [9]. Este
important faptul că proporţia raportată a pacienţilor care
supravieţuiesc la 5 ani este 20%–25% [10]. Aproximativ
5% dintre pacienţii cu SCLC se prezintă cu tumori T1, 2 N0,
1 M0 (Figura 1). Aceşti pacienţi au rate ale supravieţuirii la
5 ani mai favorabile, de ordinul a 50% [11, 12]. Majoritatea
seriilor de cazuri raportează pacienţi trataţi chirurgical
pentru o leziune de mărimea unei monede, în absenţa
unui diagnostic histopatologic. Abordarea chirurgicală a
acestei categorii de pacienţi este justificată după excluderea
afectării ganglionilor mediastinali (mai exact ganglioni
negativi la examinarea CT, PET-CT sau la EBUS şi/sau
mediastinoscopie în cazul lărgirii spaţiului mediastinal)
[V, C]. Postoperatoriu se vor administra patru cicluri de
chimioterapie adjuvantă [III, C]. În cazul unor N2 sau
N1 neprevăzuţi la pacienţi care nu au fost supuşi disecţiei
ganglionare sistematice, se va lua în calcul radioterapia
postoperatorie [V, C]. După chimioterapia de inducţie la
pacienţii cu boală N2, tratamentul chirurgical nu are niciun
rol [II, B]. În absenţa unor studii randomizate, din cauza
diseminării precoce şi frecvente şi întrucât s-a demonstrat
că volumul tumoral brut total este un factor de prognostic
independent care conduce la rezultate superioare indiferent
de modalitatea tratamentului local, pacienţii cu T1, 2
N0, 1 M0 pot fi trataţi alternativ cu chimioradioterapie
concomitentă [III, C] [13]. Acest tratament este recomandat
ca opţiune de primă linie la pacienţii cu risc crescut de
complicaţii perioperatorii (de exemplu afecţiuni medicale
semnificative concomitente) [II, C]. Este necesar ca toţi
pacienţii cu T1, 2 N0, 1 M0 să fie luaţi în discuţie pentru
iradiere craniană profilactică (ICP) dacă au răspuns la
tratamentul iniţial, iar terapia trebuie administrată cu
aceeaşi doză şi în condiţiile aceleiaşi fracţionări ca şi în
cazul pacienţilor cu SCLC în stadiul III.
Este necesar ca toţi ceilalţi pacienţi cu tumori T1-4,
N0-3 M0 care au un status de performanţă bun (PS) să
beneficieze de chimioterapie în asociere cu radioterapie
toracică [I, A]. Au fost studiate mai multe scheme de
radioterapie. Un studiu clinic de fază III care a înrolat 471
pacienţi a raportat o supravieţuire generală (SG) la 5 ani
superioară în cazul radioterapiei administrate de două ori
pe zi (1,5 Gy de două ori pe zi, 30 fracţii) comparativ cu
administrarea unică zilnic (1,8 Gy, 25 fracţii), mai exact
26% versus 16% (P = 0,04) [10]. Dificultatea administrării
în două doze zilnice şi rata semnificativ crescută a esofagitei
tranzitorii de gradul 3 au fost, totuşi, principalele motive
Früh et al.
pentru care acest regim nu a fost adoptat pe scară largă.
Această schemă standard accelerată este comparată cu o
schemă cu 70 Gy în fracţii zilnice ca braţ experimental în
cadrul unui studiu clinic de fază III desfăşurat în America
de Nord şi Europa, la pacienţi în cazul cărora doza
pulmonară poate fi menţinută în limite de siguranţă. În
afara studiilor clinice, trebuie să se aibă în vedere un regim
cu 1,5 Gy în 30 fracţii, la pacienţii cu stare generală bună,
care sunt dispuşi să accepte toxicitatea crescută temporar
[I, B]. Schema de chimioterapie constă din patru cicluri cu
cisplatină–etopozid sau 4–6 cicluri dacă se administrează o
schemă de radioterapie cu doză unică zilnic [I, B].
Momentul optim pentru administrarea a radioterapiei
concomitente a fost studiat pe larg. Două meta-analize
au inclus şapte studii clinice mai vechi care au evaluat
sincronizarea radioterapiei toracice şi au concluzionat
că radioterapia toracică trebuie iniţiată cât mai precoce,
începând cu primul sau al doilea ciclu de chimioterapie
dacă se administrează cisplatină [14, 15]. În plus, o
analiză a patru dintre aceste studii care au raportat rate
de supravieţuire la 5 ani şi au utilizat două braţe paralele
cu cisplatină–etopozidă au constatat rate îmbunătăţite
ale supravieţuirii la 5 ani dacă intervalul dintre prima zi
de chimioterapie şi ultima zi de radioterapie a fost <30
zile [raport de risc (HR): 0,62, interval de încredere 95%
(CI) 0,49–0,80, P = 0,0003] [16]. O actualizare a unui
studiu clinic american a ajuns la aceeaşi concluzie [17].
Dimpotrivă, un studiu clinic randomizat desfăşurat recent
nu a evidenţiat nicio diferenţă privind supravieţuirea dacă
radioterapia a fost administrată concomitent cu primul sau
cu al treilea ciclu de chimioterapie; toxicitatea a avut un
nivel mai redus în cazul asocierii cu primul ciclu într-o
populaţie de origine asiatică [18]. Este preferată iniţierea
radioterapiei toracice în decurs de 30 zile după iniţierea
chimioterapiei [II, B].
În cazul în care starea generală a pacientului nu permite
administrarea imediată a tratamentului concomitent
sau restricţiile manifestate la nivel pulmonar exclud
administrarea dozei ţintă de radioterapie, iradierea toracică
poate fi temporizată până la iniţierea celui de al treilea ciclu
de chimioterapie [II, B].
Volumul ţintă optim nu a fost încă definit. Omisiunea
iradierii ganglionare pe baza rezultatelor CT este o
abordare care trebuie folosită cu precauţie, întrucât poate
conduce la eşecuri terapeutice la nivel ganglionar [III, C].
Două studii de dimensiuni mici au încercat să stabilească
dacă iradierea ganglionară selectivă bazată pe examinări
PET-CT efectuate înainte de iniţierea tratamentului poate
substitui iradierea ganglionară electivă [19, 20]. Ambele
studii, unul prospectiv şi altul retrospectiv, au arătat rate
scăzute de recidivă ganglionară care par promiţătoare.
Această strategie necesită totuşi o evaluare prospectivă
ulterioară, deşi a fost adoptată deja în unele ghiduri
terapeutice naţionale [III, D]. Volumele ganglionare de
4
elecţie nu sunt bine definite, însă pot include regiunile
ganglionare implicate şi o regiune adiacentă, precum şi
regiunile supraclaviculare în funcţie de locaţia tumorii
primare şi a ganglionilor N2 sau N3.
Criteriile RECIST nu sunt bine calibrate pentru a
determina răspunsul tumoral după radioterapie. Este
necesar ca pacienţii cu un PS bun, în condiţiile absenţei
progresiei bolii, să beneficieze de ICP. Doza recomandată
este 25 Gy în 10 fracţii zilnice [I, A]. Deşi ICP determină
creşterea supravieţuirii pe termen lung, pacienţii cu vârsta
>65 de ani şi/sau boală vasculară importantă prezintă un
risc uşor crescut (HR 1,04) de apariţie a efectelor adverse
neurocognitive [21, 22].
Managementul bolii metastatice
Tratament de linia întâi
Tratamentul SCLC în stadiul IV este paliativ, iar
chimioterapia combinată a fost principala opţiune
terapeutică timp de peste trei decenii. În ciuda ratelor
de răspuns (RR) cu valori apropiate de 70%, rezultatele
se menţin nesatisfăcătoare, cu o valoare mediană a
supravieţuirii fără progresia bolii (PFS, progression free
survival) de numai 5,5 luni şi o valoare mediană a OS <10
luni [22, 23].
O meta-analiză a 19 studii clinice randomizate, cu un
număr total de 4054 pacienţi, a demonstrat prelungirea OS
la pacienţii care au primit un regim cu cisplatină comparativ
cu asocierile chimioterapice mai vechi [25]. O altă meta-
analiză a 36 studii clinice a raportat un beneficiu privind
OS în favoarea etopozid în monoterapie sau în asociere
cu cisplatină comparativ cu regimurile care nu au inclus
unul dintre cele două medicamente [26]. Aceste rezultate
au condus la adoptarea asocierii etopozid–cisplatină ca
regim terapeutic standard. O meta-analiză recentă a datelor
individuale ale pacienţilor, care a inclus patru studii clinice
randomizate care au comparat chimioterapia asociată pe
bază de cisplatină versus chimioterapia asociată pe bază
de carboplatină a demonstrat că nu există nicio diferenţă
privind rezultatele de eficacitate, inclusiv RR, PFS şi OS
[24]. În grupul tratat cu carboplatină au fost observate
rate crescute ale toxicităţii hematologice, în timp ce
administrarea cisplatinei a fost asociată cu nefrotoxicitate
şi neurotoxicitate mai accentuate. Potrivit acestor rezultate,
cisplatina poate fi substituită cu carboplatină la pacienţii
cu SCLC metastatic [I, B]. Datorită numărului limitat
de numai 663 pacienţi incluşi în această analiză, puterea
statistică limitată nu a permis formularea unor concluzii
pentru subgrupuri importante, precum pacienţii cu boală
localizată şi pacienţii tineri. În aceste subgrupuri, se
recomandă combinaţia etopozid–cisplatină [II, B]. Studiile
în care au fost administrate regimuri cu 3 medicamente
şi regimuri cu intensitate crescută a dozelor, în care s-au
utilizat doze mari sau regimuri fără rezistenţă încrucişată,
nu au raportat în mod constant îmbunătăţirea OS. În plus,
5 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire
administrarea acestor regimuri a fost asociată frecvent cu o
toxicitate semnificativă la această populaţie de pacienţi care
de regulă prezintă co-morbidităţi [27]. Astfel de regimuri
nu sunt recomandate ca tratament de linia întâi [II, C].
O meta-analiză recentă bazată pe date din literatura
ştiinţifică, care a inclus şapte studii randomizate, a
demonstrat îmbunătăţirea OS, nu însă şi a PFS, la pacienţii
trataţi cu o combinaţie între irinotecan şi o sare de platină
comparativ cu etopozid–sare de platină. Irinotecan s-a
asociat cu efecte toxice gastrointestinale mai numeroase,
în timp ce administrarea etopozid a fost asociată cu efecte
toxice hematologice mai accentuate [28]. Totuşi, aceste
rezultate s-au înregistrat în principal în studii efectuate
în Asia şi este posibil ca diferenţele farmacogenomice
dintre populaţiile asiatice şi cele occidentale să fi
contribuit la rezultatele diferite descrise [29]. Niciun
dublet de chimioterapie nu a demonstrat încă superioritate
comparativ cu asocierea etopozid-sare de platină i.v.
în cadrul unei populaţii occidentale. Studiile clinice
randomizate de fază III care au comparat irinotecan–
cisplatină, gemcitabină–carboplatină (numai la pacienţii
cu prognostic nefavorabil) sau topotecan–cisplatină
administrate i.v. sau pe cale orală cu un regim alcătuit din
etopozid–sare de platină au demonstrat non-inferioritate în
ceea ce priveşte supravieţuirea [30–33]. Aceste regimuri
sunt recomandate ca opţiuni terapeutice alternative în
prezenţa unor contraindicaţii la etopozid [II, C].
Continuarea chimioterapiei după încheierea a 4 – 6
cicluri a fost evaluată în cel puţin 14 studii randomizate,
controlate. Deşi o recenzie a datelor din literatura de
specialitate, care a inclus 11 studii clinice a demonstrat
prelungirea semnificativă a OS (HR 0,89, CI 95%: 0,81–
0,92; P = 0,02), acest beneficiu a fost redus şi s-a constatat
o heterogenitate crescută a studiilor incluse[34]. În mod
similar, o meta-analiză anterioară a identificat o prelungire
mică a OS, de 4% la 2 ani, în cazul utilizării tratamentului
de menţinere [35]. Totuşi, majoritatea studiilor randomizate
şi controlate nu au demonstrat o prelungire semnificativă a
OS, iar un studiu amplu cu un design corespunzător care
să abordeze această problemă nu a fost încă realizat. În
plus, există un risc considerabil de toxicitate crescută în
cazul administrării prelungite a chimioterapiei cu săruri de
platină. Nu se recomandă continuarea chimioterapiei după
încheierea a 4 – 6 cicluri de tratament de linia întâi [II, B].
ICP a redus în mod semnificativ riscul de apariţie a
metastazelor cerebrale simptomatice (de la 40,4% la 14,6%
la 1 an) şi a crescut OS (HR 0,68; CI 95%, 0,52–0,88)
[36]. Este de remarcat faptul că, în acest studiu clinic
experimental, nu a fost necesare investigaţii imagistice
cerebrale înainte de administrarea tratamentului iniţial.
ICP este asociată cu efecte adverse precum fatigabilitatea
şi alopecia, iar calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate
poate fi influenţată negativ, de asemenea [37]. Este necesar
ca pacienţii cu orice tip de răspuns la tratamentul de
linia întâi şi care au un PS satisfăcător să fie evaluaţi din
perspectiva iniţierii ICP [II, B]. Doza ICP poate fi de 25 Gy
în 10 fracţii zilnice sau 20 Gy în 5 fracţii.
Din cauza localizării centrale frecvente a tumorilor
primare, se observă adesea simptome precum dispneea,
infecţiile post-atelectatice, durerile toracice sau sindromul
de venă cavă superioară; de aceea, includerea radioterapiei
toracice în algoritmul terapeutic iniţial ar putea fi un
concept interesant. Un studiu clinic de fază III, randomizat,
cu patru braţe de tratament, a demonstrat un beneficiu de
supravieţuire în cazul radioterapiei toracice concomitente
administrate la pacienţii ale căror tumori primare au
răspuns după trei cicluri de cisplatină–etopozid şi ale
căror localizări metastatice au fost în remisiune completă
(OS: 17 versus 11 luni, P = 0,041) [38]. Acest studiu
monocentric a fost totuşi de mici dimensiuni (54 pacienţi
pe braţ), iar chimioterapia concomitentă utilizată nu a
corespuns cu tratamentul standard actual. Utilizarea de
rutină a iradierii toracice la pacienţii cu SCLC metastatic
nu este recomandată şi se aşteaptă rezultatele studiului de
fază III din Olanda (studiul CREST) care testează acest
concept [II, C].
Tratament de linia a doua
Ratele de răspuns (RR) la tratamentul de linia a doua
depind de intervalul fără tratament şi se situează de
regulă la valori de aproximativ 10% la pacienţii cu boală
rezistentă (mai exact, durata supravieţuirii fără progresia
bolii <3 luni) şi 20% la pacienţii cu boală sensibilă la
tratament (interval >3 luni). În cazul pacienţilor refractari la
tratament (pacienţi care nu răspund sau care progresează în
cursul chimioterapiei) şi al pacienţilor rezistenţi cu recidivă
precoce (<6 săptămâni), rezultatele sunt nesatisfăcătoare,
iar beneficiul clinic al tratamentului sistemic ulterior este
incert. Pentru aceşti pacienţi, se recomandă participarea la
un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament
de susţinere [II, C]. Topotecan administrat pe cale orală a
condus la un control mai bun al simptomatologiei, inclusiv
la o deteriorare mai lentă a calităţii vieţii şi o îmbunătăţire
a supravieţuirii, comparativ cu cel mai bun tratament
de susţinere, în cadrul unui studiu în care jumătate
dintre pacienţi aveau boală rezistentă la tratament [39].
Înainte de apariţia pe piaţă a topotecanului, erau folosite
frecvent regimuri pe bază de antracicline, care includeau
ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV). În
anul 1999, un studiu clinic experimental cu topotecan
administrat i.v. şi CAV a demonstrat eficacitate egală, cu
rate similare ale RR, ale timpului până la progresia bolii
şi ale OS, precum şi o tolerabilitate mai bună comparativ
cu CAV [40]. Administrarea topotecan pe cale orală şi i.v.
au demonstrat eficacitate egală [41], însă în condiţiile unor
profiluri de toxicitate diferite. Topotecan administrat pe
cale orală sau i.v este recomandat ca opţiune alternativă la
pacienţii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV [II, B].
Numai pacienţii cu boală sensibilă la tratament beneficiază
de reluarea administrării tratamentului de linia întâi (de
regulă sare de platină–etopozid) [V, C].
Un studiu clinic de fază III, randomizat, de data recentă,
nu a reuşit să demonstreze prelungirea supravieţuirii prin
administrarea amrubicinei versus topotecan, în pofida
unei RR mai mari şi a unei calităţi a vieţii mai bune în
cazul amrubicinei [42]. Subgrupul pacienţilor refractari la
tratament a prezentat un beneficiu de supravieţuire redus
Früh et al. 6

Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor

Subiect Recomandări

Diagnostic • Este necesar ca diagnosticul histopatologic să fie stabilit în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS)
• Biopsiile se obţin în cele mai bune condiţii prin bronhoscopie. În cazul leziunilor metastatice cu o localizare care
poate fi accesată uşor şi în siguranţă, opţiunea preferată este biopsierea acestei leziuni (de exemplu metastaze
hepatice, cutanate).
• În prezent nu este disponibil niciun marker molecular predictiv pentru selectarea tratamentului
Stadializare • Este necesar ca evaluarea iniţială să includă istoricul consumului tabagic, examenul fizic, hemograma cu formula
şi evaluarea leucocitară, enzimele hepatice, nivelurile de sodiu, potasiu, calciu, glicemia, nivelul lactat dehidrogenazei şi teste
riscului funcţionale pulmonare (în cazul bolii localizate) şi renale
• Se recomandă explorarea imagistică cu ajutorul tomografiei computerizate cu substanţă de contrast (CT) la nivelul
toracelui şi abdomenului.
• În cazul bolii localizate sau dacă datele clinice sugerează afectarea osoasă sau cerebrală, se recomandă efectuarea
unor explorări imagistice suplimentare de tip scintigrafie osoasă şi examinare CT sau explorare imagistică prin
rezonanţă magnetică nucleară (RMN) la nivel cerebral.
• În cazul bolii localizate, tomografia cu emisie de pozitroni cu 2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoză (FDG-PET CT) este opţională. Este
necesar ca datele PET, care modifică decizia terapeutică, să fie confirmate de examenul histopatologic [III, C]
• În cazul unor anomalii ale hemogramei care indică o afectare la acest nivel, este indicată o biopsie medulară prin
puncţie-aspiraţie, mai ales la pacienţii cu boală localizată [V, C]
• Este necesară utilizarea versiunii 7 a sistemului de stadializare TNM , elaborat de International Union Against
Cancer (UICC) (Tabelele 1 şi 2) [I, A]
Strategia • Figura 1 sumarizează algoritmul de tratament pentru pacienţii cu SCLC
terapeutică • În cazul bolii localizate, o abordare terapeutică bimodală este curativă, iar chimioterapia în asociere cu radioterapia
este asociată cu rate ale supravieţuirii la 5 ani de 20%–25%
• Tratamentul SCLC în stadiul IV este paliativ, iar diferite regimuri chimioterapeutice asociate au demonstrat rate
de răspuns crescute şi similare (RR) de 60%–70%. Din cauza recidivelor frecvente şi rapid instalate, precum şi a
eficacităţii limitate a tratamentului de linia a doua, supravieţuirea globală (OS) se menţine scăzută (<10 luni)
• Se recomandă ca toţi pacienţii cu SCLC care răspund la tratamentul de linia întâi să fie evaluaţi pentru iradierea
craniană profilactică (ICP)
Tratamentul • O mică subcategorie de pacienţi care se prezintă cu tumori T1, 2 N0, 1 M0 au rezultate mai favorabile şi rate
bolii localizate raportate ale supravieţuirii la 5 ani de 50% în cazul tratamentului chirurgical. Este necesar ca aceşti pacienţi să
primească patru cicluri de chimioterapie adjuvantă [III, C] şi radioterapie toracică postoperatorie dacă prezintă pN1
sau pN2 [V, C]
• Este necesar ca toţi ceilalţi pacienţi cu tumori T1-4, N0-3 M0 şi care au un status de performanţă (PS) bun să
primească chimioterapie concomitent cu radioterapie toracică [I, A]
• Cele mai bune rate ale OS la pacienţii cu stare generală bună au fost demonstrate în cazul regimului cu doză de 1,5 Gy
administrat de două ori pe zi, în 30 fracţii, concomitent cu patru cicluri de cisplatină şi etopozid [I, B]
• Se recomandă ca pacienţii care nu au un status al performanţei suficient de bun pentru a permite administrarea
radioterapiei de două ori pe zi sau nu sunt dispuşi să accepte toxicitatea crescută să primească o schemă de
radioterapie cu administrare unică zilnic în asociere cu 4–6 cicluri de etopozid–cisplatină [I, B]
• Este necesar ca, în cazul pacienţilor cu PS bun, radioterapia toracică să fie iniţiată o dată cu primul sau al doilea
ciclu de chimioterapie (în decurs de 30 zile) [II, B]
• Se recomandă ca toţi pacienţii cu boală în stadiu T1-4, N0-3 M0 fără progresie după tratament şi cu un PS
satisfăcător să urmeze ICP [I, A]
Tratamentul • Se recomandă 4–6 cicluri de etopozid în asociere cu cisplatină sau carboplatină [I, B]
de linia • La pacienţii tineri şi la cei cu cu boală localizată se recomandă etopozid–cisplatină [II, B]
întâi al bolii • Dacă etopozid este contraindicat, opţiunile terapeutice alternative sunt reprezentate de irinotecan–cisplatină, gemcitabină–
metastatice carboplatină (numai la pacienţii cu prognostic nefavorabil) şi topotecan pe cale orală sau i.v. –cisplatină [II, C]
• Este necesar ca pacienţii cu un PS satisfăcător şi cu orice tip de răspuns la tratamentul de linia întâi să fie evaluaţi
pentru ICP [II, B]
• Nu este recomandată administrarea de rutină a iradierii toracice la pacienţii cu SCLC metastatic [II, C]
Tratamentul • În cazul pacienţilor cu boală refractară şi al pacienţilor cu rezistenţă la tratament şi recidive precoce (<6 săptămâni), se
de linia a recomandă participarea la un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament de susţinere [II, C]
doua al bolii • Topotecan pe cale orală sau i.v. este recomandat pentru pacienţii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV, ca
metastatice opţiune alternativă [II, B]
• Pacienţii cu recidivă sensibilă la tratament pot obţine beneficii terapeutice prin reintroducerea regimului de linia
întâi (de regulă sare de platină–etopozid) [V, C]
Urmărire şi • Apariţia unor afecţiuni maligne ulterioare, mai ales dacă pacientul continuă să fumeze, reprezintă o problemă reală
implicaţii pe pentru supravieţuitori, iar consilierea pentru renunţarea la fumat este crucială
termen lung • La pacienţii cu boală metastatică ce se pot califica pentru tratamente suplimentare, se recomandă efectuarea unei
examinări CT o dată la două sau trei luni [V, C]
• La pacienţii cu boală non-metastatică care au primit tratament cu potenţial curativ se recomandă efectuarea unei
examinări CT la interval de şase luni timp de 2 ani, iar ulterior la intervale mai mari [V, C]
7 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Tabelul 4. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptate după Infectious Diseases Society of America US Public Health
Service Grading System†)

Nivelurile de evidenţă
Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare
I
sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate
Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai
II
redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz–control
V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor
Rezumatul gradelor de recomandare
A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat
B Evidenţe puternice sau moderate ale eficacităţii, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat
Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse,
C
costuri…), opţional
D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat
E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat

†
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139-144.

în condiţiile administrării amrubicinei. Amrubicina nu este
disponibilă actualmente în ţările occidentale.
Medicina personalizată
În acest context clinic sunt necesare cercetări
suplimentare în scopul identificării markerilor moleculari
care pot genera progrese în domeniul medicinii
personalizate.
Urmărire şi implicaţii pe termen lung
Toţi pacienţii cu SCLC metastatic şi aproximativ trei
sferturi dintre pacienţii cu boală localizată vor înregistra
progresia bolii. În cazul supravieţuitorilor, apariţia unei a
doua afecţiuni maligne, mai ales dacă pacientul continuă
să fumeze, reprezintă o problemă reală; în aceste condiţii,
consilierea pentru renunţarea la fumat este crucială. Scopul
principal al urmăririi periodice este depistarea precoce a
recidivelor, în timp ce pacientul are încă un PS bun [43].
Frecvenţa vizitelor de urmărire depinde de disponibilitatea
opţiunilor terapeutice. Deşi nu există studii clinice
experimentale care să evalueze beneficiul monitorizării
periodice, se recomandă efectuarea a unei examinări CT
o dată la 2-3 luni la pacienţii cu boală metastatică, care se
pot califica pentru efectuarea unor tratamente suplimentare.
Pacienţii cu boală localizată care au primit tratamente cu
potenţial curativ vor efectua o examinare CT la 3–6 luni
timp de doi ani, cu creşterea ulterioară a intervalului dintre
scanări. Din cauza riscului înalt de apariţie a unui al doilea
cancer pulmonar primar, pot fi avute în vedere examinări
CT anuale cu doze scăzute de radiaţie ca după 5 ani [V, C].
Rezumatul recomandărilor este prezentat în Tabelul 3.
Notă
Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost
utilizate în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 4.
Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica
clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.
Conflicte de interese
Dr. Peters a raportat: consultanţă/onorarii de la Roche,
Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim,
Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo şi Tesaro. Dr. Felip a
raportat: consultanţă/onorarii de la Lilly, GlaxoSmithKline,
Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim. Ceilalţi autori au
declarat că nu există conflicte de interese potenţiale..
Bibliografie
1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J
Clin 2011; 61: 69–90.
2. Sant M, Allemani C, Santiaquilani M et al. EUROCARE-4. Survival of
cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. Eur J
Cancer 2009; 45: 931–991.
3. Govindan R, Page N, Morgensztern D et al. Changing epidemiology of
small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis
of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol
2006; 24: 4539–4544.
4. Parsons A, Daley A, Begh R et al. Influence of smoking cessation after
diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of
observational studies with meta-analysis. BMJ 2010; 340: b5569.
5. Cuffe S, Moua T, Summerfield R et al. Characteristics and outcomes
of small cell lung cancer patients diagnosed during two lung cancer
computed tomographic screening programs in heavy smokers. J Thorac
Oncol 2011; 6: 818–822.
6. Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh edition of cancer staging
manual and stage grouping of lung cancer: quick reference chart and
diagrams. Chest 2011; 139: 183–189.
7. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P et al. The International Association
for the study of lung cancer lung cancer staging project: proposals
regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming
(seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung
cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 1067–1077.
8. Thomson D, Hulse P, Lorigan P et al. The role of positron emission
tomography in management of small cell lung cancer. Lung Cancer
2011; 73: 121–126.
Früh et al.
9. van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung
cancer. Lancet 2011; 378: 1741–1755.
10. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R et al. Twice-daily compared with once-
daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated
concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340:
265–271.
11. Yu JB, Decker RH, Detterbeck FC et al. Surveillance epidemiology and
end results evaluation of the role of surgery for stage I small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 215–219.
12. Schreiber D, Rineer J, Weedon J et al. Survival outcomes with the use
of surgery in limited-stage small cell lung cancer: should its role be re-
evaluated? Cancer 2010; 116: 1350–1357.
13. Reymen B, Van Loon J, van Baardwijk A et al. Total gross tumor volume
is an independent prognostic factor in patients treated with selective
nodal irradiation for stage I to III small cell lung cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2013; 85: 1319–1324.
14. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the
timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for
limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4837–4845.
15. Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D, Vansteenkiste J et al. Timing of
chest radiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer:
a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.
Cancer Treat Rev 2007; 33: 461–473.
16. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between
the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the
most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057–1063.
17. Blackstock AW, Bogart JA, Matthews C et al. Split-course versus
continuous thoracic radiation therapy for limited-stage small-cell lung
cancer: final report of a randomized phase III trial. Clin Lung Cancer
2005; 6: 287–292.
18. Sun JM, Ahn YC, Choi EK et al. Phase III trial of concurrent thoracic
radiotherapy with either first- or third-cycle chemotherapy for limited-
disease small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013 April 16 [epub ahead of
print], doi: 10.1093/annonc/mdt140.
19. van Loon J, De Ruysscher D, Wanders R et al. Selective nodal irradiation
on basis of (18)FDG-PET scans in limited-disease small-cell lung cancer:
a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77:329–336.
20. Shirvani SM, Komaki R, Heymach JV et al. Positron emission
tomography/computed tomography-guided intensity-modulated
radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2012; 82: e91–e97.
21. Le Péchoux C, Laplanche A, Faivre-Finn C et al. Clinical neurological
outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer
treated with two different doses of prophylactic cranial irradiation in the
intergroup phase III trial (PCI99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212
and IFCT 99-01). Ann Oncol 2011; 22: 1154–1163.
22. Wolfson AH, Bae K, Komak R et al. Primary analysis of a phase II
randomized trial Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0212:
impact of different total doses and schedules of prophylactic cranial
irradiation on chronic neurotoxicity and quality of life for patients with
limited-disease small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2011; 81: 77–84.
23. Foster NR, Qi Y, Shi Q et al. Tumor response and progression-free
survival as potential surrogate endpoints for overall survival in extensive
stage small-cell lung cancer: findings on the basis of North Central
Cancer Treatment Group trials. Cancer 2011; 117: 1262–1271.
24. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P et al. Carboplatin- or cisplatin-based
chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the
COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 2012; 30:
1692–1698.
25. Pujol JL, Carestia L, Daurès JP. Is there a case for cisplatin in the
treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials
of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating
8
agent. Br J Cancer 2000; 83: 8–15.
26. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the
role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung
cancer with methodology assessment and meta-analysis. Lung Cancer
2000; 30: 23–26.
27. Popat S, O’Brien M. Chemotherapy strategies in the treatment of small
cell lung cancer. Anticancer Drugs 2005; 16: 361–372.
28. Shao N, Jin S, Zhu W. An updated meta-analysis of randomized
controlled trials comparing irinotecan/platinum with etoposide/platinum
in patients with previously untreated extensive-stage small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 470–472.
29. Lara PN, Jr, Natale R, Crowley J et al. Phase III trial of irinotecan/
cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell
lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124.
J Clin Oncol 2009; 27:2530–2535.
30. Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A et al. A multicenter international
randomized phase III study comparing cisplatin in combination with
irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer
patients with extensive disease. Ann Oncol 2010; 21: 1810–1816.
31. Fink TH, Huber RM, Heigener DF et al. Topotecan/cisplatin compared
with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive
disease smallcell lung cancer: final results of a randomized phase III trial.
J Thorac Oncol 2012; 7: 1432–1439.
32. Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z et al. Open-label, multicenter,
randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus
etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with
extensive-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 2044–
2051.
33. Lee SM, James LE, Qian W et al. Comparison of gemcitabine and
carboplatin versus cisplatin and etoposide for patients with poor-
prognosis small cell lung cancer. Thorax 2009; 64: 75–80.
34. Rossi A, Garassino MC, Cinquini M et al. Maintenance or consolidation
therapy in small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.
Lung Cancer 2010; 70: 119–128.
35. Bozcuk H, Artac M, Ozdogan M et al. Does maintenance/consolidation
chemotherapy have a role in the management of small cell lung cancer
(SCLC)? A meta-analysis of the published controlled trials. Cancer 2005;
104: 2650–2657.
36. Slotman BJ, Faivre-Finn C, Kramer GW et al. Prophylactic cranial
irradiation in small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664–672.
37. Slotman BJ, Mauer ME, Bottomley A et al. Prophylactic cranial
irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: short-term
health-related quality of life and patient reported symptoms: results of
an international phase III randomized controlled trial by the EORTC
Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol 2009; 27:
78–84.
38. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N et al. Role of radiation therapy in
the combinedmodality treatment of patients with extensive disease small-
cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1999; 17: 2092–2099.
39. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing
supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients
with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5441–5447.
40. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA et al. Topotecan versus
cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of
recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 1 and 427: 658–667.
41. Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL et al. Phase III study of oral compared
with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung
cancer. Clin Oncol 2007; 25: 2086–2092.
42. Jotte R, Von Pawel J, Spigel D et al. Randomized phase III trial of
amrubicin versus topotecan (Topo) as second-line treatment for small
cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 2012; 29 (Suppl.): abstr 7000.
43. Sugiyama T, Hirose T, Hosaka T et al. Effectiveness of intensive follow-
up after response in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer
2008; 59: 255–261.