Cirrosis Hepática

UNIVERSIDAD NACIONAL
PEDRO RUIZ GALLO
FACULTAD DE MEDICINA
HUMANA
CURSO: FISIOLOGÍA HUMANA
DOCENTE: Dr. Jorge Seminario Valle
DINÁMICA N° 01:
CIRROSIS HEPÁTICA
UNIDAD:
IV
ESTUDIANTES:
 Odar Castillo Mahdiley Priscilla Estrellita
 Peña Carlo Junior André
 Pérez Grández Jhonell Wilson
 Puicón Suárez Jacqueline Betsabe
 Ramírez Salazar Irvin William
 Reyna Yrrazabal José Miguel
LAMBAYEQUE
- 2018 -
DINÁMICA N° 01: CIRROSIS HEPÁTICA
CONTENIDO
I. INTRODUCCION ..................................................................................................................... 4
II. OBJETIVOS ............................................................................................................................. 5
III. MARCO TEORICO ............................................................................................................... 6
1. MORFOLOGIA DEL HIGADO............................................................................................... 6
2. FISIOLOGIA DEL HIGADO ................................................................................................. 11
 FUNCION INMUNOLOGICA.......................................................................................... 11
 METABOLISMO DE HORMONAS.................................................................................. 16
 METABOLISMO DE FARMACOS ................................................................................... 18
 METABOLISMO DE BILIRRUBINA ................................................................................. 20
 METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO .............................................................. 23
 METABOLISMO PROTEICO .......................................................................................... 25
 METABOLISMO LIPÍDICO ............................................................................................. 27
3. CONCEPTO DE CIRROSIS HEPÁTICA................................................................................. 28
4. HISTORIA NATURAL-FASES .............................................................................................. 29
A) CIRROSIS COMPENSADA ................................................................................................. 29
B) CIRROSIS DESCOMPENSADA ........................................................................................... 29
5. ETIOPATOGENIA .............................................................................................................. 32
5.1. ETIOLOGIA .................................................................................................................... 32
 METABOLICA – TÓXICA ............................................................................................... 32
CIRROSIS ALCOHOLICA ........................................................................................................ 32
ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHOLICO (EHGNA) .......................................... 36
 INFECCIOSA ................................................................................................................. 39
 AUTOINMUNE ............................................................................................................. 41
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: ................................................................................................ 45
 INDUCIDA POR FÁRMACOS: ........................................................................................ 48
 GENÉTICO – HEREDITARIA........................................................................................... 49
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: ..................................................................................... 50
ENFERMEDAD DE WILSON: ................................................................................................. 52
 -ENFERMEDADES BILIARES .......................................................................................... 56
CIRROSIS BILIAR SECUNDARIA............................................................................................. 56
IV UNIDAD – FISIOLOGÍA 2
5.2.PATOGENIA ................................................................................................................... 56
6. EPIDEMIOLOGIA .............................................................................................................. 57
IV. CONCLUSIONES ............................................................................................................... 59
I. INTRODUCCION
La cirrosis es una enfermedad crónica, progresiva e irreversible que afecta al hígado y

que consiste en la muerte progresiva del tejido hepático normal, que es sustituido por
un tejido fibroso o cicatricial incapaz de ejercer las funciones del hígado. Por lo tanto,
los individuos con cirrosis este órgano no puede cumplir sus roles habituales.
La realización del presente trabajo ha sido destinada a la investigación de la Cirrosis

Hepática, dado que esta enfermedad afecta directamente al hígado, uno de los órganos
más importantes del cuerpo, ya que el mismo cumple la importante función de ser el
principal órgano encargado del metabolismo. Además, en la actualidad, esta enfermedad
ha alcanzado notables índices de incidencia en la población mundial, por lo que es
necesidad de todos los profesionales de la salud y la población en general conocer cuáles
son sus principales causas, manifestaciones clínicas y la forma en que es posible
prevenirla.
La cirrosis es el estadio final de un gran número de enfermedades que afectan al hígado.

Se caracteriza por el endurecimiento del hígado provocando unos cambios que alteran
la estructura y el funcionamiento del mismo, ocasionando complicaciones que afectan
a todo el organismo. El proceso es crónico e irreversible, si bien el hígado puede cumplir
sus funciones incluso estando dañado, durante mucho tiempo.
II. OBJETIVOS
 Definir Cirrosis Hepática partiendo de su fisiopatología, teniendo en cuenta

la morfología y función del hígado.
 conocer los mecanismos de la cirrosis
 Identificar las posibles causas o etiología de la Cirrosis Hepática.
III. MARCO TEORICO
1. MORFOLOGIA DEL HIGADO

El hígado tiene una forma triangular, color rojo pardo, superficie lisa y consistencia
blanda y depresible. En el adulto humano mide por término medio 26 cm de ancho, 15
cm de alto y 8 cm de espesor a nivel del lóbulo derecho, su peso aproximado es 1,5 kg.
Ubicación
El hígado se localiza en la región superior derecha del abdomen, por debajo del diafragma,
ocupa el hipocondrio derecho y una parte del epigastrio. En condiciones normales no
sobrepasa el límite del reborde costal. Llena el espacio de la cúpula diafragmática, donde
puede alcanzar hasta la quinta costilla, y está próximo al corazón del cual se encuentra
separado por el diafragma. Está recubierto por una cápsula fibrosa, la cápsula de Glisson,
sobre la cual se aplica el peritoneo.
Caras
El hígado se encuentra rodeado por el peritoneo visceral y presenta dos caras:
 Cara anterosuperior convexa en contacto con el diafragma que lo separa de las

bases pulmonares y la cara frénica del corazón.
 Cara posterorinferior. También llamada cara visceral pues en ella el hígado se

relaciona con estructuras situadas en el lado derecho del abdomen, muchas de las
cuales dejan una impresión en la cara inferior del lóbulo derecho del hígado. Así,
tenemos de atrás a delante la impresión cólica determinada por el ángulo hepático
del colon, la impresión duodenal marcada por el duodeno, pegada a la fosa cística
donde se aloja la vesícula biliar, la impresión renal menos marcada formada por
el polo superior del riñón derecho y más adelante un profundísimo surco marcado
por la vena cava inferior. En la cara inferior del lóbulo izquierdo están la
impresión gástrica y la escotadura del esófago, en el borde posterior.
En la base del hígado se encuentra la vesícula biliar y el hilio hepático, que es la zona de
entrada de la vena porta, la arteria hepática y la salida del conducto hepático. La
estructura del hígado va a seguir las divisiones de la vena porta hepática. Tras la división
de ramos segmentarios, las ramas de la vena porta, acompañadas de las de la arteria
hepática y de las divisiones de los conductos hepáticos, se encuentran juntas en el espacio
porta.
Lóbulos hepáticos
El hígado se divide por el ligamento falciforme en dos lóbulos principales, derecho e

izquierdo. Existen otros dos lóbulos más pequeños el lóbulo cuadrado y el lóbulo caudado
que para muchos anatomistas pertenecen al lóbulo izquierdo, aunque otros textos
consideran que el hígado tiene cuatro lóbulos.6
 Lóbulo derecho, situado a la derecha del ligamento falciforme
 Lóbulo izquierdo, extendido sobre el estómago y situado a la izquierda del

ligamento falciforme;
 Lóbulo cuadrado, visible solamente en la cara inferior del hígado; se encuentra

limitado por el surco umbilical a la izquierda, el lecho vesicular a la derecha y
el hilio del hígado por detrás;
 Lóbulo de Spiegel (lóbulo caudado), situado entre el borde posterior del hilio
hepático por delante, la vena cava por detrás.
Segmentos hepáticos
El hígado y sus segmentos.
La clasificación de Couinaud divide el hígado en ocho segmentos que son funcionalmente

independientes, cada uno de estos segmentos dispone de una rama de la vena porta
hepática, una rama de la arteria hepática, una rama venosa de salida que tributa a las venas
hepáticas y un conducto biliar por el que la bilis llega al conducto hepático. Los
segmentos 5, 6,7 y 8 corresponden al lóbulo derecho, 2,3 y 4 al lóbulo izquierdo y 1 al

lóbulo caudado.
Ligamentos
El hígado está cubierto por el peritoneo visceral, tiene varias conexiones con el peritoneo
parietal que se llaman ligamentos del hígado, los cuales no son en realidad auténticos
ligamentos, sino tractos fibrosos que dan soporte al hígado y lo sustentan sobre las
estructuras adyacentes. Estos ligamentos hepáticos son los siguientes:
 Ligamento redondo del hígado. Procede de la obliteración de la vena umbilical,

une el hígado a la zona umbilical de la pared abdominal anterior.
 Ligamento coronario. Une la porción posterior de la cara diafragmática del hígado

con el diafragma, se prolonga a ambos lados con el ligamento triangular izquierdo
y derecho que tienen la misma función.
 Ligamento falciforme. Une la cara diafragmática del hígado al diafragma y la

pared abdominal anterior. Marca la división entre el lóbulo derecho y el izquierdo.
 Ligamento gastrohepático. Une la curvatura menor del estómago al hígado
 Ligamento ducto venoso. Es el remanente fibrosado del ducto venoso que durante
el periodo fetal conecta la vena umbilical directamente con la vena cava inferior.
 Ligamento hepatoduodenal. Une el duodeno al hilio hepático y actúa como

soporte de la vena porta, la arteria hepática y la vía biliar principal.
2. FISIOLOGIA DEL HIGADO

 FUNCION INMUNOLOGICA
 En los sinusoides hepáticos existen gran número de células de Kupffer, que
son macrófagos residentes en el hígado que fagocitan bacterias, virus y
macromoléculas extrañas al organismo.
 El hígado es el órgano que produce la mayor parte de las proteínas que forman
el sistema del complemento, el cual está formado por unas 18 glucoproteínas que
se encuentran en el suero y se activan de forma secuencial en cascada. Este sistema
juega un importante papel en la respuesta inmune.
 El hígado produce la proteína C reactiva, reactante de fase aguda cuya síntesis

aumenta considerablemente en los procesos inflamatorios.
El hígado regula la homeostasis del sistema inmune a través de dos mecanismos:
1. La vigilancia inmunitaria contra los patógenos transmitidos por el torrente

sanguíneo a través de su doble suministro de sangre, evitando así la propagación
sistémica de los antígenos microbianos y dietéticos que llegan del intestino [1].
Esta función del hígado está compensada por la tolerancia inmunológica local a
material no patógeno exógeno (alimentos).
2. La síntesis de moléculas solubles esenciales para una respuesta inmune eficaz.
Vigilancia inmunológica del hígado
El hígado ejerce su función de vigilancia antimicrobiana a través de diferentes

poblaciones de células presentadoras de antígenos (CPA) residentes (células de Kupffer,
células endoteliales sinusoidales, y células dendríticas) y de linfocitos (T, B, NK, NKT)
que se organizan de una manera específica para maximizar la detección de patógenos,
tanto sistémicos como derivados del intestino.
Las células de Kupffer son los macrófagos residentes dentro del espacio vascular
sinusoidal (lado intraluminal de la vasculatura) del hígado. Las células de Kupffler
mantienen la homeostasis hepática por el aclaramiento circulatorio de microorganismos
(bacterias, levaduras o parásitos) por endocitosis, y también están especializadas en la
eliminación de residuos insolubles por fagocitosis a través de una variedad de receptores
tales como receptores que pueden unirse ávidamente al componente complementario 3b
(C3b). Las células endoteliales sinusoidales forman un endotelio fenestrado parecido a
un tamiz. Estas células son responsables de la eliminación por endocitosis de
macromoléculas solubles y residuos coloidales. Las células de Kupffer y las células
endoteliales sinusoidales son también células que presentan antígenos, ya que expresan
constitutivamente MHC de clase I y II, y receptores coestimuladores; además de
moléculas que promueven la captación de antígenos, incluyendo receptores de manosa y
receptores scavenger.
El hígado también contiene varias poblaciones de células dendríticas pero cuya capacidad
para impulsar la activación de las células T se encuentra reducida, en parte debido tanto
a su estado de desarrollo “inmaduro”, como al medio local de citoquinas presentes en el
hígado, destacando altos niveles de interleuquina (IL)-10 y bajos IL-12.
Además, el hígado contiene poblaciones de linfocitos T y B residentes y en tránsito que

están dispersos por todo el parénquima y los tractos portales, los cuales son importantes
en la respuesta inmune adaptativa. Además, el hígado está enriquecido de células asesinas
naturales (NK) y NK con receptor TCR (NKT), implicadas en la respuesta inmune innata
del hígado [4].Además de conferir una fuerte inmunidad innata local, el hígado es un
importante sitio de inducción de respuestas inmunes locales y sistémicas adaptativas

mediadas por los linfocitos T, desempeñando un papel crítico en la regulación
homeostática del sistema inmune. El delicado equilibrio entre inmunidad y tolerancia,
observado en el hígado, es impulsado por varios mecanismos que promueven la no
activación y/o apoptosis de los linfocitos T CD4+:
1. El acceso directo de células T CD8+ virgen a CPA en ausencia de activación de

linfocitos T CD4+ [8].
2. La baja expresión de MHC por las células residentes en el hígado.
3. La alta producción de IL-10 por CPA residentes.
Inflamación sistémica inducida por cirrosis
En la cirrosis avanzada, las células inmunitarias del huésped son estimuladas por PAMPs
y DAMPs. La activación de los PRRS conduce a la expresión de moléculas de superficie
de activación (receptores de citoquinas, moléculas de adhesión) sobre células
inmunitarias y la regulación positiva de citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento
que se liberan para reclutar y activar células inflamatorias. Por ejemplo, TLR4 se expresa
en todos los tipos de células del hígado y esta probablemente implicado en la captación y
eliminación de endotoxinas, y la producción de citoquinas pro-inflamatorios y anti-
inflamatorios. Destacar que, no sólo las bacterias vivas, sino también la afluencia
episódica y persistente de PAMPs (incluyendo LPS, lipopéptidos, glicopolímeros,
flagelina y ADN bacteriano) a la circulación hepato-esplácnica contribuyen a la respuesta
inflamatoria sistémica.
El reconocimiento inmunitario de las bacterias y los PAMPs en la cirrosis ocurre

localmente en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), en los ganglios linfáticos
mesentéricos (MLN) y en la sangre periférica. Además, las células inmunitarias ya
activadas en el GALT y MLN pueden entrar en el torrente sanguíneo y propagar la
respuesta inflamatoria sistémica. Todo esto conduce a un aumento de la producción de
una amplia gama de moléculas, incluyendo numerosas citoquinas pro- y antiinflamatorias,
quimiocinas, moléculas de adhesión celular e inmunorreceptores que terminan
induciendo la respuesta inmune adaptativa.
La activación persistente in vivo de las células inmunes circulantes, en la cirrosis, se

apoya en la presencia de [4]:
1. Neutrófilos, mostrando un aumento de estallido respiratorio y expresión de

CD11b.
2. Monocitos, mostrando un aumento de la expresión en superficie de HLA-DR y

moléculas de activación/coestimulación como CD80 y CD86, así como la
regulación positiva de las vías y el aumento de la producción de citoquinas pro-

inflamatorias (por ejemplo, TNF , IL-6.
3. Linfocitos T, mostrando una mayor expresión en membrana de antígenos de

activación que están polarizados a la producción aumentada de IFN, TNF e IL-17.
4. Linfocitos B, mostrando una mayor expresión de marcadores de

activación/coestimuladores, HLA-DR y CD86, y aumento de la respuesta a
citoquinas e hiperglobulinemia.
Estas células inmunes activadas circulantes eventualmente se convierten en las

responsables de que aumente la concentración en sangre de citoquinas proinflamatorias
tales como TNF, receptores solubles I y II de TNF, IL-1, IL-6 e IFN, IL-17, así como
ICAM-1 y VCAM -1, presentes en los modelos experimentales de cirrosis y en la
enfermedad. La gravedad del estado de inflamación sistémica es paralela a la de la propia
cirrosis, evaluada por la escala de Child-Pugh, particularmente intensa en la cirrosis con
ascitis.
El papel de las citoquinas depende del equilibrio entre los niveles séricos de éstas y los
de sus inhibidores, como las formas solubles de los receptores de citoquinas. La
desregulación intensa del sistema inmune en la cirrosis implica un aumento concomitante
de citoquinas en suero (es decir, TNF, IL-6) y en sus receptores solubles (es decir,
sTNFRI, sTNFRII, sgp130). La cirrosis se ha asociado con el aumento de la expresión
sérica de la forma soluble del receptor de IL-6, sgp130, que es un potente inhibidor de la
señalización de IL-6. Esto podría explicar la resistencia a la IL-6, mostrada por los
pacientes con cirrosis, y la respuesta de fase aguda resultante a esta citoquina.
Por otro lado, el grado de expansión de monocitos activados, células T activadas y células
B de memoria en la sangre periférica puede correlacionarse con la presencia de
marcadores subrogados de translocación bacteriana, tales como el aumento de LBP o
sCD14 en el suero de pacientes con cirrosis y ascitis. Del mismo modo, el papel crítico
de la translocación bacteriana y la activación de las células inmunes y la respuesta
inflamatoria en la cirrosis se apoya en la correlación entre el crecimiento bacteriano en el

MLN y el fenotipo proinflamatorio de monocitos circulantes y linfocitos T en ratas
cirróticas con ascitis.
 METABOLISMO DE HORMONAS
El hígado interviene en el metabolismo de múltiples hormonas esteroideas y peptídicas.
Sintetiza las proteínas plasmáticas de unión con las hormonas, cuyos niveles influyen
sobre los niveles plasmáticos de éstas y sobre su distribución en los tejidos. Es un
importante órgano diana para muchas hormonas y produce otras como por ejemplo el
factor I de crecimiento (IGF-I) que influye sobre la síntesis y la secreción hormonal en
otras glándulas endocrinas. Así pues, no es sorprendente que los trastornos metabólicos
presentes en la enfermedad hepática puedan causar anomalías en la función
neuroendocrina y en los niveles circulantes de hormonas. Además, algunos rastros
hepáticos, particularmente aquellos de base autoinmune, pueden asociarse con afección
endocrina (ejemplo, enfermedad tiroidea inmune).
Las anomalías de los niveles hormonales circulantes pueden deberse a un trastorno del
metabolismo hepático de una hormona, a un aumento compensador de la producción
hormonal debido a la resistencia tisular a su acción, a trastornos de las proteínas
plamáticas de unión hormonal o a efectos de la enfermedad hepática o de su tratamiento
sobre la secreción hormonal. El hepatólogo necesita conocer el efecto de la enfermedad
hepática sobre el sistema endocrino y sobre los niveles plasmáticos de las hormonas, a
fin de poder interpretar correctamente los resultados de las pruebas endocrinas. Además,
es importante saber que ciertas alteraciones endocrinas, como el hipogonadismo o la
intolerancia a la glucosa, pueden deberse a una enfermedad hepática y constituir el modo
de presentación de ésta.
Los esteroides no se almacenan en cantidades apreciables sino que una vez que son
secretados, pasan a la circulación general y se distribuyen por todos los tejidos corporales,
siendo posteriormente destruidas en el hígado principalmente. La concentración
plasmática de hormonas esteroides estaría en función de la diferencia neta entre las tasas
de formación y secreción de dicha hormona por la glándula endocrina y las tasas de

metabolismo en el hígado, así como la consiguiente excreción por los riñones. La
velocidad de recambio de estas hormonas es elevada, si se tiene en cuenta que la vida
media de los esteroides oscila entre los 30 y 90 minutos.
El hígado es el órgano principal para el metabolismo de las hormonas esteroides. Los

esteroides reducidos se producen gracias a la acción de deshidrogenasas esteroespecíficas
que se sirven de los nucleótidos de pirimidina como cofactores. Los metabolitos
reducidos se conjugan por los grupos hidroxilo en forma de sulfatos o de glucuronatos
que son precisamente los que circulan en la sangre y los que más rápidamente van a ser
excretados por la orina. A la hora de determinar las hormonas esteroides y sus metabolitos
en sangre y orina, sólo se encuentran trazas de esteroides libres no reducidos en la orina,
debido a su bajo índice de clarificación, que en parte, se debe, a su fijación a proteínas
plasmáticas. Los esteroides estrogénicos y progestágenos aparecen rápidamente en la bilis
en sus formas conjugadas entrando en el tracto gastrointestinal y siendo reabsorbidos

seguidamente por el sistema porta hepática de nuevo hacia el hígado.
El hígado es una glándula mixta, con la particularidad que una misma célula (el
hepatocito) realiza múltiples funciones, entre ellas la función endocrina dada por la
producción de las somatomedinas que median la acción de la hormona de crecimiento y
la exocrina por la secreción de la bilis.
 METABOLISMO DE FARMACOS
El metabolismo de los fármacos provoca la activación o inactivación del fármaco y por
lo tanto tendrá consecuencias directas sobre sus efectos en el cuerpo humano.
El metabolismo podrá verse afectado por una serie de condicionantes, entre los que están
la edad, los inductores e inhibidores enzimáticos y los factores patológicos.
El metabolismo de los fármacos es una de las fases clave de la farmacocinética de un

medicamento, ya que determina su inactivación o activación y por lo tanto sus efectos.
El metabolismo o la biotransformación con frecuencia implica la inactivación del

compuesto original, pero hay situaciones en las que algunos metabolitos son igual de
activos o incluso más que el compuesto original lo que puede producir prolongación de
los efectos, otras veces el resultado del metabolismo son metabolitos tóxicos.
Incluso en ocasiones, el metabolismo origina la transformación de sustancias inactivas

en sustancias activas. Hablamos en ese caso de profármacos (fármacos inactivos que se
activan tras metabolizarse).
El principal órgano donde tiene lugar el metabolismo es el hígado, aunque también tienen
capacidad metabólica otros órganos como los pulmones, el riñón o la propia sangre.
En el hígado, el metabolismo puede tener lugar mediante dos tipos de reacciones:
1. Las reacciones de fase I que incluyen reacciones de oxidación, reducción e

hidrólisis destinadas a convertir las sustancias que van a ser eliminadas en más
polares y más hidrosolubles. De todas ellas las más utilizadas por los fármacos
son las de oxidación y el sistema más utilizado es el sistema oxidativo de
microsomas hepáticos denominado citocromo P450. Este sistema participa en el

metabolismo de numerosas sustancias endógenas. El proceso de oxidación, en
ocasiones, origina radicales libres que son tóxicos para las células. En la especia
humana se han identificado entre 25 y 30 citocromos P450. Se nombran con el
prefijo CYP seguido de un número que designa la familia, una letra que indica la
subfamilia y un número que señala la forma individual. Las tres principales
familias implicadas en el metabolismo hepático de los fármacos son la CYP1,
CYP2 y CYP3 y las formas más usadas son CYP2D6 y CYP3A4. Las reacciones
de reducción e hidrólisis son menos frecuentes.
2. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que el fármaco

procedente de la fase I se acopla a un sustrato con lo que aumenta de tamaño y
puede ser eliminado más fácilmente. Requiere aporte de energía y pueden
intervenir diversas sustancias.
Los fármacos utilizan las mismas rutas y sistemas metabólicos que las sustancias
endógenas, lo que en ocasiones puede llevar a situaciones de competición por
metabolizarse.
Aunque lo habitual es que los fármacos pasen por las fases I y II de forma secuencial, es
también posible que sólo pasen por la fase I o sólo por la II o incluso que pasen primero
por la fase II y luego por la I. También hay que tener en cuenta que hay fármacos que se
eliminan de forma activa sin ser metabolizados.
 METABOLISMO DE BILIRRUBINA
El metabolismo de la bilirrubina puede subdividirse en captación, almacenamiento,
conjugación y secreción hepática, en la que se encuentran enzimas cuyas
actividades pueden ser alteradas causando procesos patógenos.
Los hematíes se forman en la médula ósea y separa el sistema circulatorio, circulan
por 120 días y se destruyen. En el transcurso de ese período, su sistema metabólico
se vuelve cada vez menos activo, su membrana es más frágil (senescente) y se

rompe durante su paso en lugares estrechos.
Muchos hematíes se trasladan en el bazo, donde los espacios entre las trabéculas
estructurales de la pulpa rojo por los que deben pasar la mayoría de los hematíes
miden sólo 3 μm de ancho en comparación con el diámetro de 8 μm de los hematíes.
La ruptura de los hematíes libera la hemoglobina, que es fagocitada de inmediato
por los macrófagos en muchas partes del organismo, especialmente por las células
de Kupffer, en el hígado, y por los macrófagos en el
bazo y la médula ósea.
Es captada por el sistema retículo-endotelial, siendo transformada su hemoglobina
por la heme-oxigenasa en biliverdina, monóxido de carbono y hierro. La
biliverdina-reductasa convierte la biliverdina en bilirrubina libre, siendo
gradualmente liberada de los macrófagos para el plasma.
La tasa de conversión de biliverdina en bilirrubina libre es de 4 mg / kg / día. Esta
bilirrubina es liposoluble y apolar, pudiendo conectarse a la albúmina y su fracción
libre atravesar la barrera hematoencefálica.
La bilirrubina libre atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, siendo
potencialmente tóxica para el tejido nervioso.
La afinidad de la bilirrubina por el tejido nervioso no conjugada concomitante con
las concentraciones elevadas en la sangre en los recién nacidos puede impregnarlos
ganglios de la base, causando kernícterus.
La bilirrubina sérica se une fuertemente a la albúmina plasmática, siendo
transportada por toda la sangre y fluido intersticial.
Se observa que la pequeña fracción de bilirrubina no ligada al plasma puede
aumentar en la enfermedad hemolítica grave o cuando las drogas ligadoras de
proteínas desplazan la bilirrubina de la albúmina.
La bilirrubina ligada a las proteínas plasmáticas se denomina "Libre", a fin de
distinguirse de la forma conjugada.
La bilirrubina libre, cuando llega al hígado, es recogida por los hepatocitos por
medio de sistemas proteicos, transportadores de membrana (proteínas X y
Y), en un proceso llamado captación.
A continuación se libera de la albúmina plasmática y conjugada por acción de

enzimas microsomales (UDP) glucuroniltransferasa) con una o dos moléculas de
ácido glicurónico, formando un compuesto más polar e hidrosoluble, la "bilirrubina
conjugada" .Parte de esta bilirrubina liberada en los hepatocitos se une a una
proteína citoplasmática denominada ligandina, etapa posterior a su conjugación,
que impide el eflujo de esta sustancia del hepatocito para el plasma.
La bilirrubina conjugada se excreta a través del polo biliar de los hepatocitos que
está en íntimo contacto con los canales biliares y de ahí a los intestinos.
La conjugación de la bilirrubina ocurre mayoritariamente en el hígado, siendo
también observada en las células de los túbulos renales y enteros.
La bilirrubina conjugada es transportada como complejo lipídico-micelar hasta el
duodeno a través del conducto biliar principal, siendo desconjugada y reducida en
el colon por acción de las glucuronidasas bacterianas,
formando los urobilinogénios .
Estas moléculas se excreta en las heces,la mayoría, y pequeña parte se reabsorbe a
través,la mucosa intestinal y la vuelta al hígado por el sistema de
puerta,constituyendo el ciclo enterohepático de la bilirrubina y aproximadamente
el 5% se excreta en la orina por los riñones.
La unión fuerte de la bilirrubina no conjugada con la albúmina plasmática y el
establecimiento de interacciones débiles con las sales biliares, micelas mixtas y
vesículas las lipídicas se convierten en su excreción renal limitada,
por lo que se elimina, sobre todo por el hígado.
 METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO
Se define como metabolismo de los carbohidratos a los procesos bioquímicos de

formación, ruptura y conversión de los carbohidratos en los organismos vivos. Los
carbohidratos son las principales moléculas destinadas al aporte de energía, gracias a
su fácil metabolismo. Los carbohidratos más abundantes en los alimentos son el
almidón y el glucógeno. La digestión de los carbohidratos complejos, comienza en la
boca, a través de la saliva, la cual descompone los almidones. Luego en el estómago,
gracias a la acción del ácido clorhídrico, la digestión continúa, y termina en el intestino
delgado. Allí una enzima del jugo pancreático llamada amilasa, actúa y trasforma al
almidón en maltosa (dos moléculas de glucosa). La maltosa, en la pared intestinal,
vuelve a ser trasformada en glucosa. Estas mismas enzimas intestinales son las
encargadas de trasformar a todos los carbohidratos, como por ejemplo la lactosa,
sacarosa, etc. Entonces todos serán convertidos en monosacáridos: glucosa, fructosa
y galactosa. Ya en forma de monosacáridos es como nuestro organismo los absorbe,
pasando al hígado donde posteriormente serán transformados en glucosa. La glucosa
pasa al torrente sanguíneo, y es oxidada en las células proporcionándonos 4
kilocalorías por cada gramo.
‐ Degradación de Carbohidratos: El glucógeno se degrada en la glucogenolisis

produciendo glucosa. La glucosa se degrada en: La glucolisis produciendo
piruvato y energía. La ruta de pentosas fosfato, produciendo poder rector y
pentosas.
‐ Glucogénesis: La insulina estimula el transporte de glucosa al interior de las
células y la síntesis de glucógeno. La adrenalina eleva los niveles de azúcar en
la sangre y estimula la degradación de glucosa en hígado y musculo. El glucagón
eleva los niveles de azúcar en la sangre y estimula o ayuda a la degradación de
glucógeno en el hígado.
‐ Glucolisis: Se denomina glucolisis a un conjunto de reacciones enzimáticas en
las se metabolizan glucosa y otros azúcares, liberando energía en forma de ATP.
La glucolisis aeróbica, que es la realizada en presencia de oxígeno, produce
ácido pirúvico, y la glucolisis anaeróbica, en ausencia de oxígeno, ácido láctico.
La glucolisis es la principal vía para la utilización de los monosacáridos glucosa,
fructosa y galactosa, importantes fuentes energéticas de las dietas que contienen
carbohidratos.
‐ Gluconeogénesis: Es el proceso de formación de carbohidratos a partir de ácidos
grasos y proteínas. Intervienen, además del piruvato, otros sustratos como
aminoácidos y glicerol. Se realiza en el citosol de las células hepáticas y en él
intervienen las enzimas glucosa-6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y
fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
‐ Glucogenolisis: Es el proceso por el que los depósitos de glucógeno se

convierten en glucosa. Si el aporte de glucosa es deficiente, el glucógeno se
hidroliza mediante la acción de las enzimas fosforilasa y desramificante, que
producen glucosa-1-fosfato, que pasa a formar, por medio de fosfoglucomutasa,
glucosa-6-fosfato, la cual por la acción de glucosa-6-fosfatasa, sale de la célula
en forma de glucosa, tras pases previos a glucosa-1-fosfato y glucosa-6-fosfato
 METABOLISMO PROTEICO
Las proteínas funcionan como enzimas, para formar estructuras, pero además los
aminoácidos pueden utilizarse como fuente de energía o como sustratos para otras
rutas biosintéticas. En los animales superiores, los aminoácidos provienen de la
proteína de la dieta o por recambio metabólico de proteína endógena. El exceso de
aminoácidos se degrada parcialmente para dejar esqueletos de carbono para
biosíntesis o se degradan totalmente para producir energía. Los aminoácidos son
catabolizados a través de la remoción del nitrógeno (N), a través de dos rutas
principales: la transaminación y la desaminación oxidativa. En la transaminación, un
aminoácidos dona su grupo amino al α-cetoglutarato (ciclo de Krebs) se forma un α-
cetoácido y glutamato, el coenzima utilizado es principalmente el piridoxal fosfato.
Esta reacción es reversible y se encuentra ampliamente distribuida en los tejidos,
especialmente: cerebro, corazón, riñón, hígado. Sólo la lisina, treonina, prolina e
hidroxiprolina no sufren transaminación. La regeneración del α-cetoglutarato se

consigue mediante la desaminación oxidativa del glutamato catalizada por la
glutamato deshidrogenasa unida al NAD. El amoniaco resultante de la desaminación
de a.a. se transforma en urea en el hígado para destoxificarlo. En muchos órganos
(cerebro, intestino, músculo esquelético), la glutamina es el transportador del exceso
de N. En el músculo esquelético existe el ciclo glucosa-alanina para transportar el
amoniaco al hígado bajo la forma de alanina. La formación de urea involucra una
serie de pasos de la ornitina en arginina. La urea se forma a partir de la arginina. El
ciclo de la urea utiliza cinco enzimas: argininosuccinato sintasa, arginasa,
arginosuccinato liasa (los tres se encuentran en el citosol), ornitina transcarbamoilasa
y carbamoil fosfato sintasa (presentes en la mitocondria). El amonio libre formado
en la desaminación oxidativa del glutamato se convierte en carbamoil fosfato,
reacción catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I y que requiere dos ATP. El
carbamoil fosfato transfiere su grupo amino a la ornitina y forma citrulina. Ésta debe
transportarse a través de la membrana mitocondrial al citosol, donde se formará la
urea. En cada vuelta del ciclo de la urea se eliminan dos N, uno que se origina de la
desaminación oxidativa del glutamato y el otro del aspartato. Como él se hidroliza,
se necesitan 4 fosfatos de alta energía para formar una molécula de urea. El fumarato
es el vínculo entre el ciclo de la urea y el de Krebs. Después de la desaminación, el
esqueleto de carbono de los aminoácidos puede ser utilizado para la producción de
energía. El catabolismo de los aminoácidos involucra su conversión a intermediarios
en el ciclo de Krebs, su conversión a piruvato o a acetil-CoA. Este último puede
oxidarse en el ciclo de Krebs o puede convertirse en acetoacetato y lípidos. Los
aminoácidos que forman acetoacetato son cetogénicos, ya que no pueden convertirse
en glucosa. Los aminoácidos que forman α-cetoglutarato o ácidos dicarboxílicos de
cuatro carbonos estimulan el funcionamiento del ciclo de Krebs y son considerados
glucogénicos.
 METABOLISMO LIPÍDICO
Después de ser absorbido el contenido lipídico por el intestino delgado, se pueden
producir los siguientes procesos catabólicos como anabólicos:
a) En células absorbentes intestinales: En el interior de estas células los ácidos grasos

se unen a un proteína de bajo peso molecular que es la FABP (Fatty Acid Binding
Protein) o proteína Z, que los transporta al retículo endoplasmático liso, donde por
la vías del monoglicerol y el glicerol 3-fosfato esterifican de nuevo, formando
triacilgliceroles, fosfolípidos y ésteres de colesterol.
b) Beta-oxidación: Los ácidos grasos que no han sido metabolizados dentro de las
células intestinales pasan a la circulación porta y se dirigen a la mitocondria del
hepatocito, donde se degradan hasta formar ATP. Se considera que este proceso no
es muy eficiente en cuanto velocidad porque requiere del transporte a las
mitocondria mediante la carnitina, sin embargo en cuanto a rendimiento energético
la beta-oxidación es un proceso que produce gran aporte energético.
c) Lipogénesis: Es el proceso que ocurre durante periodos de exceso calórico en el

que la ingesta calóricas sobrepasa el consumo energético, y los ácidos grasos
sintetizados por el hígado (o los procedes de la dieta) son esterificados y
almacenados como triacilgliceroles en el tejido adiposo, como reserva cuando haya
carencia de ellos.
d) Lipólisis: Es el proceso contrario al anterior, que sucede cuando el consumo

energético sobrepasa la ingesta calórica y los adipocitos liberan su contenido para
compensar la deficiencia y proporcionar el combustible metabólico necesario.
e) Formación de ecosanoides y docosanoides: Formados en casi todas las células del

organismo, a este grupo se incluyen las prostaglandinas, prostacilinas, tromboxanos,
leucotrienos y lipoximas, que se forman a partir de dos rutas: la ciclicooxigenasa
transforma los ácidos grasos de 20 carbonos en prostanoides y lipooxigensa los
transforma en hidroperixotetraenoides, los cuales se transforman rápidamente en
leucotrienos, hidroxieicosatetraeenoides y lipoximas.
3. CONCEPTO DE CIRROSIS HEPÁTICA

Es el estadio final de todas las enfermedades hepáticas crónicas progresivas.
Es una alteración histopatológica difusa del hígado caracterizada por pérdida del
parénquima hepático, formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración
estructuralmente anormales, dando lugar a una distorsión de la arquitectura hepática
normal y a una alteración de la anatomía de la vascularización hepática y de la
microcirculación.
En 1977, La OMS, partiendo de los datos morfológicos consideraron los siguientes

criterios para definir la cirrosis:
‐ Que el proceso sea difuso para excluir lesiones locales o focales.

‐ Que exista necrosis, con lo que queda excluida la fibrosis hepática congénita.
‐ Debe existir regeneración nodular y fibrosis difusa, quedando excluida la
hiperplasia nodular regenerativa.
‐ Debe haber distorsión del patrón arquitectural y alteración vascular.
La disfunción hepatocelular origina ictericia, trastornos de la coagulación e
hipoalbuminemia y contribuye a la encefalopatía portosistémica.
En definitiva, se puede definir a la cirrosis hepática como “síndrome

anatomoclínico” que corresponde a la fase terminal de muchas enfermedades
hepáticas de etiología diversa que tienen una historia natural con frecuencia larga, con
un sustrato morfológico que comprende la desestructuralización de la arquitectura
lobulillar, de carácter difuso, con compromiso del patrón vascular y que se expresa
clínicamente con una sintomatología variada generalmente relacionada con la
hipertensión portal.
En el Perú, la cirrosis hepática con una tasa de mortalidad de 9,48 por 100,000
habitantes, ocupa el 5° lugar, en orden de magnitud entre las defunciones generales, el
2° lugar entre las enfermedades digestivas y hepatobiliares y es la 2° causa de muerte
entre las defunciones registradas para el grupo etáreo de 20 a 64 años.
4. HISTORIA NATURAL-FASES
A) CIRROSIS COMPENSADA
La cirrosis compensada significa que el hígado está dañado pero todavía puede
desempeñar muchas funciones importantes. Muchas personas con cirrosis compensada
experimentan pocos o ningún síntoma y viven durante años sin complicaciones graves.
Pero es importante recordar que la progresión de la enfermedad no es lineal; es decir,
el proceso se va acelerando, por lo que es fundamental dar los pasos adecuados para
asegurarse de recibir la atención médica adecuada, que puede exigir un tratamiento
contra el VHC para ralentizar o detener el avance de la enfermedad.
B) CIRROSIS DESCOMPENSADA
Cuando hay cirrosis descompensada, el hígado tiene demasiadas cicatrices y deja de
funcionar correctamente. Las personas con cirrosis descompensada terminan
desarrollando muchos síntomas y complicaciones que son potencialmente mortales.
- SINTOMAS Y COMPLICACIONES DE LA CIRROSIS DESCOMPENSADA
Los pacientes con cirrosis descompensada desarrollan una variedad de síntomas como
fatiga, extenuación, falta de apetito, náuseas, ictericia, pérdida de peso, dolor de
estómago, impotencia, hematomas y hemorragias y otros problemas potencialmente

mortales. Debido a que el hígado deja de realizar sus múltiples cometidos, pueden
empezar a surgir muchas otras complicaciones.
Las complicaciones de la cirrosis pueden ser:
• La acumulación de líquidos en el organismo a causa de una combinación de factores,

como la hipertensión portal, la escasez de albúmina y la disfunción renal. La ascitis es
la acumulación de líquidos en la cavidad abdominal. El edema es la acumulación de
líquidos en las extremidades, especialmente en pies y piernas.
• Hemorragias (coagulopatía) que se desencadenan cuando el hígado deja de producir

factores coagulantes. Además, la concentración de plaquetas (necesarias para la
coagulación) disminuye a consecuencia de la dilatación del bazo.
• A medida que la enfermedad avanza, se produce una pérdida de la masa y la densidad

ósea.
• En condiciones normales, el bazo almacena glóbulos blancos y rojos y plaquetas. El

bazo dilatado es consecuencia de la introducción forzada de sangre en el órgano
cuando se produce hipertensión portal. Cuando el bazo está dilatado, pierde la
capacidad de almacenar glóbulos rojos y blancos y plaquetas.
• Endurecimiento del hígado a causa de la destrucción de hepatocitos, que puede

palparse con una exploración física.
• El hígado dañado no puede regular la producción y descomposición de algunas

hormonas femeninas y masculinas. En las mujeres, esto puede provocar
irregularidades menstruales, y en los hombres, ginecomastia (aumento del tamaño de
los senos).
• Las alteraciones mentales se deben a diversos factores. Las sustancias tóxicas que
normalmente filtra el hígado, como el amoníaco, llegan al cerebro. Los síntomas de la
encefalopatía incluyen cambios de personalidad, alteraciones en el patrón de sueño,
conducta violenta, torpeza de movimientos, sensación de mareo, confusión, estupor y
coma.
• Picazón (prurito) que puede resultar debilitante. La causa del prurito parece ser el
bloqueo del flujo biliar complicado por la ictericia.
• La función renal se deteriora cuando hay cirrosis descompensada, lo cual contribuye

a la retención de líquidos (ascitis, edema) y a diversos trastornos del riñón.
• Las personas con hepatitis C que tienen cirrosis corren riesgo de desarrollar cáncer
de hígado.
• El debilitamiento de los músculos puede aparecer a causa de la incapacidad del

hígado de metabolizar las proteínas, lo cual puede hacer a los cirróticos más proclives
a sufrir fracturas de huesos.
• El tejido cicatrizado del hígado restringe el flujo de sangre y provoca hipertensión

portal, que puede terminar causando ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, varices
y otras complicaciones potencialmente mortales.
• La peritonitis bacteriana espontánea se produce cuando las bacterias naturales del

organismo se introducen en el líquido de la ascitis y causan una grave infección.
• Las venas del estómago, esófago y recto se estiran y dilatan de tal modo (por la
hipertensión portal) que aparecen varices con el potencial de ocasionar hemorragias
internas.
Cuando el hígado se desajusta por completo y deja de desempeñar su cometido, se

llega a la enfermedad hepática terminal. El objetivo en esta etapa es controlar las
complicaciones derivadas del deterioro del hígado. El tratamiento de las personas con
cirrosis descompensada consiste normalmente en administrar interferón. Si se pone un
tratamiento a los pacientes en esta etapa, normalmente se hace en un centro de
trasplantes para poder supervisarlos de cerca. Los resultados de algunos estudios
pequeños sobre el tratamiento anti-VHC en personas infectadas que están esperando
un trasplante de hígado han mostrado un cierto éxito para lograr una respuesta
virológica sostenida e incluso una modesta mejora en la función hepática. Además,
algunos estudios han revelado que la eliminación del VHC antes de hacer un trasplante
de hígado previene la reinfección después del trasplante. En la actualidad, el único

recurso potencialmente eficaz durante la etapa terminal es el trasplante de hígado.
5. ETIOPATOGENIA
5.1. ETIOLOGIA
La cirrosis es la consecuencia de un daño hepático crónico debido a múltiples causas:
alcohol, infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias, daño inducido por
fármacos, colestasis y enfermedades metabólicas.
 METABOLICA – TÓXICA
CIRROSIS ALCOHOLICA
1. METABOLISMO DEL ALCOHOL
El etanol se absorbe por el tracto intestinal para ser transportado al hígado, donde se
metaboliza el 90% del alcohol; el 2% al 10% restante se metaboliza en los pulmones y
riñones. En el metabolismo del alcohol en el hígado intervienen 3 sistemas. El más
importante es la ADH; esta enzima está en el citosol de los hepatocitos y cataliza la
formación de acetaldehído por transferencia del hidrógeno del grupo OH al cofactor
nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) para convertirlo en NADH y luego, por
transhidrogenación, en NADPH. Durante la oxidación del acetaldehído a acetato por la
enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) se produce un exceso de NADH que incrementa
la relación NADH/NAD y tiene efectos en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos;
el NADH interfiere con el transporte de ácidos grasos libres (AGL) y facilita la formación
de ácidos grasos esterificados, ya que los ácidos grasos estarían reaccionando con el
alcohol, el cual extrae 1 hidrógeno de 1 ácido graso poliinsaturado, lo que lleva a la
degradación. El exceso de NADH limitaría la disponibilidad del NAD necesario para el
transporte de los AGL. El acetato se incorpora en el ciclo de Krebs como acetil coenzima
A (acetil CoA) y en caso de no transferirse al ciclo, su acumulación puede resultar en la
producción de cuerpos cetónicos, ocasionando cetonemia y cetonuria. El segundo
sistema que interviene es el microsomal de oxidación del etanol (MEOS), un sistema
inducible en el que participa el citocromo P450 (CYP450). Específicamente, el CYP2E1
cumple una función principal metabólica en los microsomas del hígado; la transcripción
de este gen se activa en condiciones de alto consumo de alcohol, se metaboliza a
acetaldehído utilizando el NAD fosforilado o el NAD reducido (NADPH) y oxígeno (O2).

Este sistema contribuye con el 3% al 8% del metabolismo del alcohol (14). El tercer
sistema funciona en los peroxisomas de la célula hepática mediante la actividad de la
catalasa, que metaboliza el alcohol a acetaldehído a través de la peroxidación, en
presencia de peróxido de hidrogeno (H2 O2), que luego se transforma en agua. Este
sistema metaboliza menos del 2% del alcohol ingerido.
2. ALCOHOL Y CIRROSIS: FISIOPATOLOGÍA

El acetaldehído, metabolito del alcohol, se acumula produciendo daño hepático por su
capacidad para generar la formación de aductos en el ADN en sitios apúrinicos y
apirimidínicos. Igualmente, la generación de ROS (Especies de oxígeno reactivas)

durante el metabolismo del alcohol por la enzima CYP2E1, compuestos en donde se
incluyen peróxido de hidrógeno (H2O2), superóxidos y radical hidroxilo, tiene un papel
importante por la capacidad de generar daño, tanto en el ADN como en la oxidación de
ácidos grasos.
El acetaldehído presenta efectos tóxicos, como daño en la mitocondria por la alteración

en la membrana celular; daño al ADN, lo que reduce la utilización de oxígeno por las
mismas; muerte celular por disminución de la actividad enzimática de proteínas capaces
de degradar ROS, como la glutatión S transferasa (GST) y la peroxidación de lípidos.
Debido a la peroxidación de lípidos, en la generación se da la formación de la esteatosis
hepática como consecuencia del abuso de alcohol, caracterizada por la acumulación de
grasa en vacuolas de distinto tamaño en el citoplasma de os hepatocitos; a su vez, las
macrovacuolas pueden desplazar el núcleo a la periferia de la célula. La esteatosis puede
empeorar con la inflamación y presencia de infiltrados de polimorfonucleares y
leucocitos constituyendo el siguiente estadio, denominado esteatohepatitis. En esta
enfermedad se presentan alteraciones en la estructura del tejido de localización
preferente en las áreas centrolobulillares, como acumulación de ácidos grasos libres,
que se observa como acumulación de gotas de grasa y donde se aprecian los infiltrados
celulares mencionados anteriormente; además, hay incremento de la lipogénesis y
conversión de acetil CoA a ácidos grasos. Otra manifestación de la enfermedad hepática
por alcohol es la hepatitis alcohólica, caracterizada por necrosis celular con infiltrado de
leucocitos polimorfonucleares y degeneración del hepatocito localizada en el nivel del
centrolobulillar. La muerte celular de hepatocitos antes mencionada, inducida por el
consumo de etanol, puede desencadenar una fibrosis hepática y producir una
regeneración fibrótica con acumulación de colágeno tipo I, debido al incremento en la
síntesis de este tipo de colágeno por las células hepáticas estrelladas (HSCs) y a la mayor
producción de proteínas de la matriz extracelular, como osteopontina. Estas HSCs
pueden activarse por hepatocitos con daño celular y a la vez incrementar la síntesis de
inhibidores de colagenasas, activar células de Kupffer y neutrófilos, lo que lleva a un
daño hepático crónico por el incremento de factores de crecimiento, citocinas,
quimiocinas y radicales libres que llevan a retroalimentar la activación de las HSCs y a
aumentar sus efectos, llevando a mayores complicaciones en el hígado, como cirrosis.
ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHOLICO (EHGNA)

Las numerosas situaciones clínicas que se han relacionado con la EHGNA se pueden
agrupar en 6 grupos etiológicos: enfermedades genéticas y metabólicas, fármacos,
condiciones extrahepáticas, condiciones nutricionales, toxinas ambientales, infecciones;
sin embargo, hay una elevada asociación, hasta de un 80 %, entre esta hepatopatía y el
síndrome metabólico. Los signos histológicos de EH son especialmente característicos
en la población obesa y en los pacientes con DM-2. Estas dos entidades se han asociado
con resistencia periférica a la insulina e intolerancia a la glucosa. La dislipemia, en
especial la hipertrigliceridemia, también se asocia con esteatosis. Sin embargo, a pesar
de que el sobrepeso y la obesidad están presentes en la mayoría de los pacientes, la
EHGNA también puede ocurrir en sujetos con peso normal y constituir en estos un factor
de riesgo cardiovascular independiente.
El mecanismo patogénico de la EHGNA se asocia con la resistencia a la insulina y se

explica como la teoría del “doble impacto”. En el “primer impacto”, la disminución en la
capacidad celular de responder a la acción de la insulina produce una hiperinsulinemia
compensatoria. En el tejido adiposo actúa sobre la lipasa sensible a hormonas (LSH)
favoreciendo la lipólisis con la consecuente liberación de ácidos grasos libres (AGL) al
hígado. En el musculoesquelético disminuye la absorción de glucosa, mientras que en el
hepatocito la hiperinsulinemia aumenta la gluconeogénesis, disminuye la
glucogenosíntesis y aumenta la captación de los AGL, altera el transporte de triglicéridos
como VLDL e inhibe su beta-oxidación. Estas alteraciones en el metabolismo de las
grasas son la base de la aparición de esteatosis hepática (Fig. 1). Este “primer impacto”
resulta de la interacción de diversos factores, como la resistencia hepática a la leptina o
la reducción de niveles de adiponectina, por lo que sería más correcto hablar de
“múltiples impactos”, con predominio de uno u otro según los pacientes.
El “segundo impacto” es consecuencia del estrés oxidativo en hepatocitos que se

compensa al principio por los mecanismos antioxidantes celulares; sin embargo, la
sobrecarga hepática de AGL genera radicales libres de oxígeno (RLO) en la cadena
mitocondrial que actúan sobre los ácidos grasos de las membranas celulares causando
peroxidación lipídica. Los RLO inducen la síntesis de citocinas proinflamatorias por las
células de Kupffer y los hepatocitos, tales como: a) factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
a), que activa la vía de las caspasas y conlleva a la apoptosis de los hepatocitos; b) factor
de crecimiento transformante beta-1 (TGF-b1), que activa la síntesis de colágeno por las
células estrelladas; c) ligandos Fas que ocasionan “muertes fratricidas” en los
hepatocitos adyacentes; y d) interleuquina 8 (IL-8), potente quimiotáctico de neutrófilos.
Los productos finales de la peroxidación lipídica, el 4-hidroxinonenal (HNE) y el
malonildialdehído (MDA), también están implicados en la génesis de lesiones hepáticas
por toxicidad directa, pueden intervenir en la formación de cuerpos de Mallory e
incrementan la síntesis de colágeno por las células estrelladas; además el HNE tiene
actividad quimiotáctica de neutrófilos. Esta segunda fase explicaría la evolución hacia
fenómenos necroinflamatorios, fibrosis y cirrosis hepática (Fig. 1). En diferentes estudios
se exponen otros factores implicados en la patogenia de la EHGNA:
1. La resistencia a la insulina provoca concentraciones elevadas de ferritina sérica,

mayor expresión de los receptores de transferrina y aumento de hierro hepático, lo
que contribuye a la generación de radicales hidroxilo y a la acumulación de RLO; sin
embargo, su papel en la patogenia de la EHGNA aún no está aclarado.
2. También se involucra a la generación de adipocinas por el tejido adiposo. Debido a

sus efectos endocrinos, paracrinos y sistémicos, se comportan como hormonas y
podrían desempeñar un papel proinflamatorio en la EHGNA.
3. El papel de la adiponectina está ampliamente descrito por sus efectos

antiinflamatorios, antiateroscleróticos, antilipogénicos e hipoglicemiantes, además
por su mecanismo protector del desarrollo del hígado graso y su capacidad de
actuar sobre las células estrelladas inhibiendo la fibrogénesis. Se han identificado
dos receptores para adiponectina: tipo I en el musculoesquelético, y tipo II en el
hígado cuya disminución se ha asociado a un mayor grado de esteatosis en sujetos
con niveles de adiponectina similares, aunque encontrándose una mayor expresión
de sus receptores con la progresión de EHGNA. La obesidad (principalmente
visceral) y el sobrepeso se han asociado a niveles bajos de adiponectina, debido a
la inhibición por parte del TNF-a; este desequilibrio puede ser uno de los
mecanismos fisiopatológicos de la EHGNA y la regulación de las vías que controlan
su producción y señalización pudiera representar una diana terapéutica

prometedora. El descenso de adiponectina puede ser la “expresión en el órgano del
síndrome metabólico”.
4. La leptina es otra citocina cuya primera resistencia se describió a nivel hipotalámico

en los núcleos de control de la saciedad, si bien en la actualidad la resistencia a la
insulina está asociada con una resistencia a la leptina a nivel periférico, en el
musculoesquelético. En los pacientes con EHGNA, las concentraciones séricas de
leptina se encuentran elevadas y se relacionan con el grado de esteatosis; sin
embargo, no se correlacionan con el grado de fibrosis ni parece mejorar ni revertir
el problema, por lo que se ha llegado a proponer la teoría de resistencia a leptina,
que está asociada a obesidad, resistencia a la insulina y niveles de glucosa elevados
en pacientes con EHGNA.
5. El sobrecrecimiento bacteriano y una mayor translocación bacteriana a la

circulación sistémica y portal, así como el aumento de los niveles séricos de
lipopolisacáridos (LPS) bacterianos y endotoxinas, y la activación de la señalización
proinflamatoria (TNF-a e IL-6) se ha observado en diferentes hepatopatías crónicas
incluyendo la EHGNA.
6. El sistema cannabinoide también juega un papel fundamental en la fisiopatología

de las hepatopatías crónicas. La regulación positiva del sistema endocannabinoide
durante las enfermedades crónicas del hígado participa en la patogenia de la
necrosis de hepatocitos, la inflamación y la fibrogénesis.
 INFECCIOSA
o Hepatitis C
El virus de la hepatitis C (VHC) es una enfermedad infecciosa que afecta
primordialmente al hígado, causando hepatitis aguda o crónica.
La Organización Mundial de la Salud, (2018) estima una prevalencia mundial de

la infección por el virus de la hepatitis C de 150 millones de pacientes, con 4
millones de nuevos casos este año, además reporta un aproximado de 500.000
muertes anuales por VHC, siendo Europa, África y el mediterráneo oriental los
lugares con más prevalencia (1.5% al 2.3%), en el resto de mundo la prevalencia
es del 1% aproximadamente.
La forma de trasmisión del VHC es a través de la exposición directa a sangre

infectada como en el caso de transfusiones sanguíneas contaminadas con el virus,
uso de jeringuillas de consumidores de drogas inyectables, utilización de equipos
o material médico sin adecuada esterilización. Las formas menos frecuentes son
la trasmisión por vía sexual y la trasmisión madre a hijo durante el parto.
Durante la infección aguda la curación espontánea es infrecuente, entre el 75 a

85% desarrollara infección crónica. El 50% a 85% de pacientes portadores del
virus serán asintomáticos. La hepatitis C crónica es una enfermedad lentamente
progresiva que causa inflamación persistente, el 20% progresarán a cirrosis en 20
a 30 años. Una vez que ha progresado a fase cirrótica, la evolución es impredecible,
durante muchos años puede mantenerse indolente hasta desarrollar alguna
complicación propia de la enfermedad. Existe un riesgo anual del 1 al 6% de
progresar a hepatocarcinoma y del 3-6% de presentar descompensación hepática.
No existe actualmente vacuna contra el VHC sin embargo existe tratamiento con
antivirales de acción directa alcanzando tasas de curación que superan el 95%, el
costo del tratamiento es muy alto por lo que su acceso en países en vías de
desarrollo aun es restringido o inexistente.
o Hepatitis B
El virus de la hepatitis B (VHB) es una enfermedad infecciosa que causa un cuadro
agudo desde hepatitis anictérica hasta condiciones mortales como la hepatitis
fulminante, o un cuadro crónico que se caracteriza por inflamación constante
pudiendo progresar a cirrosis o hepatocarcinoma.
A nivel mundial aproximadamente 250 millones de personas presenta infección

crónica por VHB. Entre las regiones con mayor prevalencia de HBV, con
alrededor del 10%, encontramos la amazonia, China, sureste de Asia, y África.
Según datos de la OMS del 2018 anualmente se detectan 4 millones de nuevos

casos de hepatitis aguda por VHB y fallecen cerca de 1 millón de personas con
cirrosis hepática relacionada con esta infección. En los países de alta prevalencia
entre el 70 a 90% de la población contrae el virus en edades tempranas, menores
de 40 años. Si son lactantes o menores a 5 años el 90 % presentarán infección
crónica. Por el contrario, en los adultos únicamente el 5% persistirán crónicamente
con la infección. De los pacientes con hepatitis B crónica el 15 a 30% progresa a
cirrosis hepática y el 6% a los 5 años desarrollará hepatocarcinoma.
El VHB se transmite por contacto directo con la sangre o con líquidos corporales
como saliva, semen y secreciones vaginales de personas infectadas. Esto puede
ocurrir por el uso de material no esterilizado (agujas, jeringas, instrumental
quirúrgico), por vía sexual o por vía perinatal o vertical.
Actualmente en nuestro país se dispone un esquema de vacunación seguro y

efectivo que previene la hepatitis B crónica. La infección por VHB en los cuadros
agudos no necesita tratamiento únicamente es de soporte y en caso de evolucionar
a fase crónica el tratamiento con antivirales han demostrado mejorar la sobrevida
al prevenir la progresión de la enfermedad, el riesgo de descompensación y el
desarrollo de carcinoma hepatocelular.
 AUTOINMUNE
Representan menos del 5% de las etiologías de la cirrosis, incluye a la hepatitis
autoinmune, la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria
o Hepatitis autoinmune (HAI).

Es la inflamación crónica del hígado que se caracteriza por la presencia de niveles
elevados de gammaglobulinas, autoanticuerpos y hepatitis de interfase en el
estudio histopatológico.
En Estados Unidos y Europa la prevalencia se estima entre 0.1 a 1.2 casos por
100000 habitantes. Es responsable de alrededor del 6% de todos los trasplantes
hepáticos. El 80% de los afectados son mujeres. Es una patología potencialmente
mortal, sin tratamiento casi el 50% de los pacientes fallecen en aproximadamente
5 años y casi la totalidad de pacientes morirán dentro de los 10 años del inicio de
la enfermedad.
El tratamiento se basa en el uso de terapia inmunosupresora con corticoesteroides

y azatioprina, el cual ha demostrado mejorar significativamente las tasas de
sobrevida, alcanzando a los 10 años de tratamiento en pacientes con y sin cirrosis
el 89% y 90% de supervivencia respectivamente.
CARACTERÍSTICAS.
La presentación bioquímica usual de esta enfermedad es con un patrón de tipo
hepatocelular, donde se evidencia una elevación significativa de las
aminotransferasas en mayor proporción que la fosfatasa alcalina y bilirrubinas,
aunque podría presentarse en algunos casos con un patrón colestásico en el que
predomina la elevación de bilirrubinas y fosfatasa alcalina. Dentro de los
autoanticuerpos más frecuentemente documentados están los anticuerpos
antinucleares, anticuerpos anti músculo liso y anticuerpos microsomales anti
hígado/ riñón y con menor frecuencia anticuerpos anticitosol hepático, anti F
actina, anti antígeno soluble hepático y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
de patrón perinuclear.
El diagnóstico de esta enfermedad se establece como probable o definitivo con

base en el sistema de puntuación del Grupo Internacional de Hepatitis
Autoinmune el cual fue desarrollado en el año 1993 y actualizado en 1999.
El estudio histopatológico hepático es recomendado al momento de la

presentación inicial para fines diagnósticos y guía de la decisión terapéutica,
aunque su no disponibilidad en el cuadro agudo no debe impedir el inicio de
tratamiento cuando esté indicado; algunos autores sugieren la no realización de
biopsia hepática en pacientes quienes cumplen criterios diagnóstico por clínica,
pruebas de laboratorio y autoanticuerpos, dado que los hallazgos histológicos
pocas veces llevarían a un cambio en el manejo de los pacientes. Además de esto,
la ausencia de autoanticuerpos convencionales no excluye el diagnóstico o la
necesidad de tratamiento, dado que hasta un 7% de los pacientes con
presentaciones agudas tiene autoanticuerpos negativos. La base de tratamiento de

la HAI son los corticoides y azatioprina, indicados de forma absoluta cuando se
encuentra una elevación marcada de las aminotransferasas (≥ 5 veces el valor
normal) con gamma globulina (≥2 veces valor normal), hallazgo histológico de
necrosis puente o multiacinar y por la presencia de síntomas incapacitantes. Las
tasas de respuesta con el tratamiento de primera línea son de 65% a 18 meses y
hasta 80% a tres años, el 20% sin respuesta al tratamiento podría requerir manejo
con micofenolato, ciclosporina o tacrolimus y en casos de desarrollo de
encefalopatía hepática, ascitis o hemorragia digestiva variceal durante la terapia
para falla al tratamiento, hay indicación de trasplante hepático; otras terapias como
acido ursodesoxicólico, metotrexate y rituximab son experimentales y no han sido
recomendadas en guías de manejo de esta enfermedad.
o Colangitis esclerosante primaria (CEP).

Es una enfermedad crónica de etiología desconocida que se caracterizada por
reacción inflamatoria y fibrosis progresiva de los conductos biliares intrahepáticos
y extrahepáticos. En Europa y en Estados Unidos la prevalencia es
aproximadamente de 6.3 casos por 100,000 habitantes. El 70% de los individuos
afectados son hombres con una edad de 40 años. La sobrevida desde el diagnóstico
es de 12 años aproximadamente. Se relaciona estrechamente con la enfermedad
inflamatoria intestinal puesto que cerca del 70 al 90% de los pacientes con CEP la
padecen. No existe tratamiento curativo sino el manejo de los síntomas y las
complicaciones en caso de cirrosis hepática. El trasplante hepático es el único
tratamiento que ha demostrado mejorar la sobrevida.
Características
La CEP es una enfermedad hepática colestásica crónica progresiva, caracterizada
por inflamación y fibrosis de conductos biliares intra y extrahepáticos, lo que lleva
a formación de estenosis multifocales de los conductos biliares; a diferencia de la
HAI y CBP es más común en hombres que en mujeres con una relación 2:1 y hasta
un 80% de los pacientes tienen concomitantemente enfermedad inflamatoria
intestinal principalmente colitis ulcerativa. Sus características distintivas son un
perfil bioquímico colestásico asociado a hallazgos imagenológicos típicos a nivel

de conductos biliares por colangiografía retrograda endoscópica, colangiografía
por resonancia magnética o transhepática percutánea de estenosis multifocal con
dilataciones segmentarias en ausencia de otras causas potenciales. El término
síndrome de superposición entre enfermedades hepáticas autoinmunes es usado
para describir formas variantes de HAI que se presentan con características
histológicas e inmunológicas de CBP o CEP , de las cuales la más frecuente es la
superposición de HAI-CBP.
o Colangitis Biliar Primaria (CBP).

Es una enfermedad del hígado progresiva de causa autoinmune que conduce a
colestasis y con frecuencia a cirrosis. Histológicamente se observa destrucción
paulatina de los conductos biliares intrahepáticos de pequeño y mediano calibre
lo que ocasiona trastornos de la excreción biliar y fibrosis. Además, se ha
demostrado presencia de anticuerpos antimitocondriales. Ocurre con mayor
frecuencia en mujeres entre la cuarta y la sexta década de vida. La progresión de
la enfermedad es relativamente lenta entre el 40 al 68% de los pacientes
presentarán fatiga y colestasis dentro de los 5 a 7 años desde el inicio de la
enfermedad. La supervivencia es de 7 años para los pacientes sintomáticos y de
16 años asintomáticos desde el diagnostico debido al desarrollo a cirrosis y sus
complicaciones.
El trasplante hepático es el único tratamiento con intensión curativa. El ácido

ursodesoxicólico es el principal medicamento utilizado para retrasar la progresión
de la enfermedad y retrasar la necesidad de trasplante.
Características.
Es una enfermedad hepática crónica caracterizada por destrucción de conductos
biliares intrahepáticos de pequeño tamaño, colestasis intrahepática e inflamación
portal, que lleva a fibrosis, cirrosis y sus subsecuentes complicaciones. Se presenta
usualmente entre la quinta y sexta década de la vida y tiene predominio por el
género femenino con una razón mujer: hombre de 10:115. Su patrón bioquímico
clásico es colestásico con elevación principalmente de la fosfatasa alcalina,

gammaglutamil transpeptidasa e hiperbilirrubinemia directa cuyos niveles séricos
reflejan la gravedad de la ductopenia y necrosis biliar. La característica serológica
distintiva son los anticuerpos antimitocondriales presentes en un 95% de los casos,
los cuales según la técnica empleada, pueden llegar a tener una especificidad del
100%.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA:

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crónica de etiología
desconocida, que se caracteriza por la inflamación y necrosis portal de los
colangiocitos en las vías biliares de pequeño y mediano calibre. Como
consecuencia del daño primario y del efecto tóxico producido por las sales biliares
retenidas en el hígado, puede desarrollarse fibrosis y finalmente cirrosis. La
cirrosis biliar primaria (CBP) tiene una incidencia de 0,7-4,5 casos por cada
100.000 personas-año, con una prevalencia de alrededor de 100-200 pacientes por
millón de habitantes, y, es más frecuente en mujeres de mediana edad y de raza
blanca. La presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA) antiM2
diagnostica la enfermedad en casi el 90% de los pacientes.
Actualmente, debido al diagnóstico precoz, el 50-60 % de los pacientes están

asintomáticos en el momento de su descubrimiento. Si aparece clínica los
síntomas más frecuentes son:
• FATIGA: Suele ser desproporcionada a la enfermedad hepática o a la edad del
paciente y se asocia con somnolencia excesiva durante el día.
• PRURITO: Es intermitente, de predominio nocturno, y cuando se presenta antes
de la aparición de ictericia indica enfermedad grave y un pronóstico más
desfavorable.
• OSTEOPOROSIS Y OSTEOMALACIA.
• Molestias músculo-esqueléticas debidas a una artropatía inflamatoria como la
artritis reumatoide clásica; el síndrome de Sjögren o la esclerodermia aparecen
hasta en 40 % de los pacientes con CBP.
Los resultados de la exploración física dependen de la etapa de la enfermedad en

la que se encuentre el paciente: desde la normalidad en el paciente asintomático a
la hiperpigmentación de predominio en el tronco y los miembros superiores,
excoriaciones por el prurito, xantelasmas y xantomas en relación con alteraciones
del metabolismo lipídico, hasta la presencia de ictericia, hepatoesplenomegalia,
ascitis y edemas como manifestaciones tardías de la enfermedad. El análisis
histopatológico de las biopsias hepáticas muestra 4 estadios de la enfermedad. La
lesión inicial se denomina colangitis destructiva no supurativa crónica, los
conductos biliares medianos y pequeños son infiltrados por linfocitos que motivan
su destrucción; conforme la enfermedad evoluciona se produce fibrosis portal,
periportal con expansión fibrosa en puentes y finalmente el estadio IV de cirrosis
hepática.
La anomalía bioquímica más frecuente es la elevación de la fosfatasa alcalina.

También se elevan la gamma-glutamil-transferasa y el colesterol. Los niveles de
transaminasas pueden ser normales o ligeramente elevados (rara vez más de cinco
veces por encima de su valor normal). Las inmunoglobulinas están elevadas, en
particular la IgM. La bilirrubina se incrementa según progresa la enfermedad y lo
mismo ocurre con el tiempo de protrombina. La trombopenia, la leucopenia y la
anemia se objetivan en pacientes con hipertensión portal e hiperesplenismo. Los
AMA (anticuerpos antimitocondriales) están presentes en 95% de los pacientes
con CBP y son marcadores útiles para establecer el diagnóstico de la enfermedad.
El diagnóstico se basa en la positividad de dos de los tres criterios siguientes:

• La comprobación bioquímica de colestasis basada en la elevación de la fosfatasa
alcalina. Es necesario haber excluido la existencia de obstrucción biliar mediante
la realización de una ecografía abdominal y de otras causas de enfermedad
hepática que puedan provocar colestasis.
• Presencia de anticuerpos antimitocondriales a títulos iguales o superiores a 1/80.
• Demostración histológica de colangitis no supurativa destructiva y de

destrucción de los conductos biliares interlobulares.
Los objetivos del tratamiento son dos:
■ Tratar el proceso patogénico subyacente. El UDC (ácido ursodesoxicólico) es

el único tratamiento modificador de la enfermedad. A dosis de 13-15 mg/Kg/día
retrasa la progresión de la enfermedad. Mejora la supervivencia y es bien tolerado,
aunque puede producir náuseas y aumento de peso que se pueden controlar
utilizando dosis progresivas. Debe administrarse de forma indefinida,
preferiblemente con las comidas. Está contraindicado en la enfermedad crónica
intestinal y en las alteraciones hepáticas que impiden la reabsorción de sales
biliares. Se recomienda tratar a todos los pacientes con CBP de manera precoz, ya
que la mejoría es mayor en las etapas iniciales de la enfermedad.
■ Tratar los síntomas y las complicaciones derivadas de la colestasis crónica:

- Síndrome de malabsorción.
- Déficit de vitaminas A, E y K.
- Tratamiento y profilaxis de la osteoporosis.
- Tratamiento de la hiperlipemia.
- Xantomas tuberosos y planos.
- Prurito.
 INDUCIDA POR FÁRMACOS:

El daño hepático causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios
medicamentosos (productos de herboristería, etc.) se está convirtiendo en un
importante problema de salud pública que afecta a los pacientes, médicos,
industria farmacéutica y agencias reguladoras. El daño hepático inducido por
fármacos es la causa más común de muerte por fallo hepático agudo y representa
alrededor del 10% de casos de fallo hepático agudo a nivel mundial. La
hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reacción adversa implicada en
el abandono del desarrollo de futuros medicamentos en la fase preclínica o clínica,
denegación de registros por parte de las agencias reguladoras, y retirada del
mercado o restricciones de uso después de ser registrado.
A pesar de que la información epidemiológica sobre el efecto tóxico de los

fármacos en el hígado es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de
hepatotoxicidad está aumentando de forma paralela a la introducción de nuevos
agentes en el mercado, al aumento de la esperanza de vida, la polimedicación y al
uso cada vez más extendido de productos herbales. El desconocimiento de la
incidencia real de esta patología es debido a varias causas.
- En primer lugar, la mayoría de los datos disponibles hoy día son de naturaleza
retrospectiva y derivan de las observaciones de casos aislados o de series
publicadas en la literatura, de la comunicación espontánea de incidencias a las
agencias estatales de farmacovigilancia y de alguna información adicional
obtenida de programas de vigilancia postcomercialización o de monitorización
de poblaciones específicas.
- En segundo lugar, hay que tener en cuenta que, al no disponer de marcadores
específicos de hepatotoxicidad, obtener un diagnóstico etiológico de certeza
puede llegar a ser sumamente difícil.
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrínseca e idiosincrásica.
LA HTX INTRÍNSECA, o dosis dependiente, es predecible y reproducible y

ocurre con una minoría de fármacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas
actúan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a través de un compuesto
tóxico generado durante su metabolismo cuyo ejemplo más característico es el
paracetamol.
LA HTX IDIOSINCRÁSICA, en cambio, ocurre de modo impredecible, no se

relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de experimentación.
 GENÉTICO – HEREDITARIA
Tenemos 2 tipos importantes:
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA:
La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad genética de tipo
autosómico recesivo (para manifestarla, debe heredarse de padre y madre), muy
frecuente en el mundo occidental. Puede afectar a una de cada 300 personas y una
de cada 20-25 puede portar el gen. Se caracteriza por un aumento en la absorción
intestinal del hierro desde el nacimiento. Así, los pacientes que la padecen,
almacenan mucho hierro a lo largo de su vida. Este se acumula en diversos
órganos (hígado, páncreas, corazón, etc.) provocando enfermedades en los
mismos. No se conocen bien los mecanismos precisos por los que se produce el
aumento en la absorción intestinal del hierro. La cantidad de hierro total del
organismo es de unos 2-4 g en individuos sanos y se mantiene dentro de esos
límites durante toda la vida, gracias a que su absorción intestinal se encuentra
sometida a un estrecho control. En los pacientes con HH esta cantidad está
aumentada al menos unas 10 veces, lo que representa unos depósitos corporales
de hierro de unos 20-40 g de promedio.
La hemocromatosis se manifiesta en hombres con una frecuencia 5 veces mayor

que en mujeres. Es particularmente común en personas de raza blanca
provenientes del occidente de Europa. Los síntomas se manifiestan más a menudo
en hombres entre los 30 y los 50 años, y en mujeres mayores de 50 años (aunque
algunas personas pueden presentar problemas a partir de los 20 años de edad y

raramente antes). En las mujeres, el inicio de los síntomas suele ser incluso más
tardío, porque la pérdida de sangre a través de la menstruación, produce una
pérdida periódica de hierro. El consumo de alcohol y la existencia de antecedentes
familiares de hemocromatosis, son factores de riesgo para esta enfermedad. El
depósito excesivo de hierro en los distintos órganos, puede dar lugar al desarrollo
de varias enfermedades crónicas asociadas. Inicialmente, provoca sólo una leve
lesión que se manifiesta con síntomas muy vagos, fundamentalmente en forma de
cansancio.
Cuando la HH progresa, normalmente hacia la quinta década de la vida, aparecen

graves alteraciones de algunos órganos. Las más importantes son hepatopatía
crónica y cirrosis hepática. En la piel se produce una pigmentación bronceada en
la mayoría de los pacientes. En el páncreas puede causar diabetes con
requerimientos de insulina. En las articulaciones se produce una artrosis
progresiva, en la que se pueden producir brotes agudos (condrocalcinosis o
pseudogota). En el corazón puede favorecer la aparición de episodios de
insuficiencia cardiaca y alteraciones del ritmo.
La HH hereditaria se sospecha mediante una prueba llamada índice de saturación

de la transferrina (IST). Es muy económica y se recomienda para la detección
precoz de la enfermedad. Dos mediciones de este test superior al 60% en el
hombre y 55% en la mujer, se consideran muy sugestivas de HH. Tiene la ventaja
de hacerse positivo en fases bastante precoces de la enfermedad.
Otra determinación muy útil es la ferritina en suero, que mide indirectamente el

tamaño de los depósitos corporales de hierro. Es menos útil para la detección
precoz, pero es importante determinarla para valorar el estado del paciente y la
conveniencia o no de realizar una biopsia hepática.
Se diagnostica y trata precozmente, la HH tiene un pronóstico excelente. El

tratamiento impide el acúmulo de hierro corporal y evita las complicaciones
futuras, como la cirrosis, diabetes e incluso la aparición de cáncer. Consiste en
extraer sangre periódicamente (sangrías), unos 400-500 ml, que eliminan de 200-
250 mg de hierro. Se hacen inicialmente a intervalos semanales (en ocasiones
incluso dos sangrías por semana al principio), hasta demostrar una descarga
importante del hierro acumulado. Esto se demuestra por niveles muy bajos de
ferritina, o incluso hasta una leve anemia ferropénica. El tratamiento debe
mantenerse de por vida.
ENFERMEDAD DE WILSON:
La enfermedad de Wilson es una enfermedad congénita, transmitida por herencia
autonómica recesiva (es preciso por tanto heredarla a la vez del padre y de la
madre). Se caracteriza por la acumulación tóxica en el organismo de cobre
procedente de la dieta, y esto ocurre especialmente en el hígado y en el cerebro.
En condiciones normales la mayor parte del cobre ingerido (2-5 mg/día) se
elimina por la bilis y sólo una pequeña cantidad por la orina. Los pacientes con
enfermedad de Wilson presentan mutaciones en el gen ATP7B, localizado en el
cromosoma 13, que codifica una proteína necesaria para eliminar el cobre
sobrante desde el interior de la célula hepática a la bilis. Se han descrito más de
300 mutaciones del gen ATP7B implicadas en el desarrollo de la enfermedad.
Se trata de una entidad poco frecuente, con una prevalencia que se sitúa entre 10
y 30 casos por cada millón de habitantes. En la mayoría de los pacientes los
síntomas aparecen entre los 5 y los 40 años, pero se han identificado algunos casos
en menores de 5 años y mayores de 60.
Puede manifestarse como enfermedad hepática, neurológica o psiquiátrica. La

forma de afectación hepática, más frecuente en niños y adolescentes, presenta un
espectro que va de la hepatitis crónica a la cirrosis. Suele cursar con síntomas
inespecíficos como cansancio, pérdida de apetito o molestias abdominales, y el
diagnóstico en estos casos se debe sospechar en cualquier paciente de edad
inferior a 40 años que presente elevación persistente de transaminasas, una vez
descartadas otras causas de enfermedad hepática. En ocasiones el debut de la
enfermedad se produce en forma de fallo hepático agudo grave, con ictericia,
alteración de la coagulación y encefalopatía hepática (alteración de la consciencia).
En estos casos, suele existir también anemia por destrucción intravascular de

glóbulos rojos e insuficiencia renal.
El diagnóstico precoz de la enfermedad de Wilson es fundamental, debido a la

elevada morbi-mortalidad asociada a esta entidad y a la existencia de un
tratamiento específico muy eficaz. Dada la escasa especificidad de los síntomas
presentados por los pacientes, para llegar al diagnóstico es esencial un alto índice
de sospecha clínica, así como la información aportada por las pruebas de
laboratorio. No existe ninguna prueba aislada con la adecuada sensibilidad y
especificidad para establecer el diagnóstico de enfermedad de Wilson en todos los
casos, y será necesaria la correcta interpretación combinada de la información
obtenida en las diferentes pruebas complementarias. La exploración oftalmológica
con lámpara de hendidura permite detectar el anillo de Kayser-Fleischer,
característico de la enfermedad. Aparte de las alteraciones inespecíficas en las
pruebas habituales de función hepática como la elevación de las transaminasas,
niveles de cobre y ceruloplasmina plasmática bajos, excreción urinaria de cobre
basal y concentración de cobre intrahepática aumentada.
El tratamiento de la enfermedad de Wilson debe iniciarse lo antes posible y

mantenerse de por vida, incluso durante los embarazos. La suspensión del
tratamiento puede precipitar un empeoramiento del paciente en forma de fallo
hepático agudo grave con necesidad de trasplante hepático. Con el tratamiento
actual, los pacientes asintomáticos nunca desarrollarán síntomas y la mayoría de
los sintomáticos experimentarán mejoría o resolución de sus síntomas. La D-
penicilamina, un agente quelante del cobre que estimula su eliminación por la
orina, es el fármaco más utilizado. Es muy eficaz, pero presenta con cierta
frecuencia efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves. Por este
motivo, es indispensable una estrecha monitorización del mismo, especialmente
en las primeras fases del tratamiento. Los pacientes que no toleran el tratamiento
con D-penicilamina pueden ser tratados con trientina, otro fármaco quelante con
menos efectos secundarios (debe importarse del extranjero al no distribuirse en
nuestro país). En los pacientes asintomáticos o en aquellos que han recibido
tratamiento con D-penicilamina o trientina inicialmente con buena respuesta, se
puede instaurar un tratamiento de mantenimiento con sales de zinc. Además del
tratamiento farmacológico, los pacientes deben evitar alimentos ricos en cobre,
como vísceras animales, marisco, cacao, chocolate, gelatinas, nueces, setas y soja.
 ENFERMEDADES BILIARES
Provocan el reflujo de la bilis en el hígado, cusando cirrosis.
CIRROSIS BILIAR SECUNDARIA

Transtorno del hígado caracterizado por obstrucción crónica del conducto o de
las vías biliares, ya sea por cálculos, tumores, estenosis biliares, insuficiencia
cardiaca congestivadecrecha severa y recidivante.
5.2.PATOGENIA
La cirrosis hepática es el resultado de múltiples enfermedades que producen hepatitis
crónica; esta inflamación persistente induce distorsión no reversible de la arquitectura de
la glándula, que se caracteriza por fibrosis y regeneración nodular. En su desarrollo, están
involucrados modificación y/o incremento de la producción de colágena, tejido conjuntivo
y membrana basal.
Existen componentes principales:
 Fibrosis hepática
 Células hepáticas en vías de regeneración
En respuesta a la lesión y la pérdida, los reguladores del crecimiento inducen el
desarrollo de hiperplasia hepatocelular (con proliferación de nódulos regenerativos)
y el crecimiento de las arterias (angiogénesis). Entre los reguladores del crecimiento,
pueden mencionarse citocinas y factores de crecimiento hepáticos (p. ej., factor de
crecimiento epitelial, factor de crecimiento hepatocitario, factor de crecimiento
transformante-α, factor de necrosis tumoral). La insulina, el glucagón y los patrones
del flujo sanguíneo intrahepático determinan la forma en que se desarrollan los
nódulos y su localización.
La angiogénesis produce nuevos vasos dentro de la vaina fibrosa que rodea a los
nódulos. Estos vasos conectan la arteria hepática y la vena porta con las vénulas
hepáticas, de manera que se restituyen las vías circulatorias intrahepáticas. Estos
vasos interconectores son capaces de drenar un volumen relativamente bajo de
sangre venosa con presión elevada, por lo cual no puede drenarse el volumen
sanguíneo normal. Como consecuencia, la presión en la vena porta se eleva. Estas
alteraciones en el flujo sanguíneo contribuyen a generar hipertensión portal, que

empeora a medida que los nódulos regenerativos comprimen las vénulas hepáticas.
La velocidad de progresión desde fibrosis hasta cirrosis y la morfología de esta
última varían de un individuo a otro. Es posible que la razón de estas variaciones
sea la magnitud de la exposición al estímulo nocivo y la respuesta de cada individuo.
6. EPIDEMIOLOGIA
Encontramos que esta es una enfermedad más frecuente en el mundo de hasta un 7-10% de
la población lo sufre, aunque muchos de ellos no sabes que lo capdecen hasta que sufren
una descompensación y se torna evidente la enfermedad.
Esta enfermeddad suele aparecer con mayor frecuencia en la población adulta de entre 40
a 50 años de edad, y muy poco frecuente en niños o jóvenes. Aunque se hace más habitual
en el sexo masculino porque como hemos visto una de las causas principales de esta
enfermedad es el alcoholismo y ellos a diferencia de la mujeres son mas propensos a beber
dosis mayores de alcohol que las mujeres.
Se reconoce en el Perú que es la 5ta enfermedad más frecuente, en México ocupa la cuarta
cuasa de mortalidad, siendo los estados de mayor prevalencia: Hidalgo, Puebla, Tlaxcala,
Estado de México y Distrito Federal, es decir, la parte central de la República. En Europa
y Estados Unidos tiene una prevalencia de 250 casos anuales por cada 100.000 personas
aproximadamente.
En el mundo occidental, es cierto que la causa más común de cirrosis es el alcoholismo,
seguido de las hepatitis virales. No obstante, conviene recalcar que aproximadamente sólo
un 12% de los pacientes alcohólicos evolucionan hasta
desarrollar cirrosis.
IV. CONCLUSIONES
 Se considera a la cirrosis hepática como una enfermedad crónica del hígado caracterizada
por la presencia de daño celular, fibrosis y nódulos de regeneración. Esas lesiones abarcan
todo el hígado, aunque no necesariamente cada lóbulo. En fin, es la etapa final de todas
las hepatopatías que existen.
 La cirrosis hepática se desarrolla siguiendo este mecanismo: con independencia del
agente etiológico se produce una inflamación de la íntima endotelial, seguida de estasis
en las venas centrales y en las sinusoides; si estos cambios se extienden a las vénulas
portales, se genera un cuadro de isquemia acinar. Esto produce alteraciones que conlleva
a apoptosis celular hasta llegar a una fibrosis.
 Las posibles causas de una cirrosis hepática son muy variadas, tenemos: por alcoholismo,
viral, enfermedades autoinmunes, obstrucción del flujo de las venas suprahepáticas,
toxina y agentes terapéuticos, entre otros.
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Cirrosis Hepática

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UNIVERSIDAD NACIONAL

PEDRO RUIZ GALLO

CURSO: FISIOLOGÍA HUMANA

DOCENTE: Dr. Jorge Seminario Valle

La cirrosis es una enfermedad crónica, progresiva e irreversible que afecta al hígado y

La realización del presente trabajo ha sido destinada a la investigación de la Cirrosis

La cirrosis es el estadio final de un gran número de enfermedades que afectan al hígado.

 Definir Cirrosis Hepática partiendo de su fisiopatología, teniendo en cuenta

 conocer los mecanismos de la cirrosis

 Identificar las posibles causas o etiología de la Cirrosis Hepática.

III. MARCO TEORICO

1. MORFOLOGIA DEL HIGADO

El hígado se encuentra rodeado por el peritoneo visceral y presenta dos caras:

 Cara anterosuperior convexa en contacto con el diafragma que lo separa de las

 Cara posterorinferior. También llamada cara visceral pues en ella el hígado se

El hígado se divide por el ligamento falciforme en dos lóbulos principales, derecho e

 Lóbulo derecho, situado a la derecha del ligamento falciforme

 Lóbulo izquierdo, extendido sobre el estómago y situado a la izquierda del

 Lóbulo cuadrado, visible solamente en la cara inferior del hígado; se encuentra

El hígado y sus segmentos.

La clasificación de Couinaud divide el hígado en ocho segmentos que son funcionalmente

segmentos 5, 6,7 y 8 corresponden al lóbulo derecho, 2,3 y 4 al lóbulo izquierdo y 1 al

 Ligamento redondo del hígado. Procede de la obliteración de la vena umbilical,

 Ligamento coronario. Une la porción posterior de la cara diafragmática del hígado

 Ligamento falciforme. Une la cara diafragmática del hígado al diafragma y la

 Ligamento gastrohepático. Une la curvatura menor del estómago al hígado

 Ligamento hepatoduodenal. Une el duodeno al hilio hepático y actúa como

2. FISIOLOGIA DEL HIGADO

 El hígado produce la proteína C reactiva, reactante de fase aguda cuya síntesis

El hígado regula la homeostasis del sistema inmune a través de dos mecanismos:

1. La vigilancia inmunitaria contra los patógenos transmitidos por el torrente

2. La síntesis de moléculas solubles esenciales para una respuesta inmune eficaz.

Vigilancia inmunológica del hígado

El hígado ejerce su función de vigilancia antimicrobiana a través de diferentes

Además, el hígado contiene poblaciones de linfocitos T y B residentes y en tránsito que

importante sitio de inducción de respuestas inmunes locales y sistémicas adaptativas

1. El acceso directo de células T CD8+ virgen a CPA en ausencia de activación de

2. La baja expresión de MHC por las células residentes en el hígado.

3. La alta producción de IL-10 por CPA residentes.

Inflamación sistémica inducida por cirrosis

El reconocimiento inmunitario de las bacterias y los PAMPs en la cirrosis ocurre

La activación persistente in vivo de las células inmunes circulantes, en la cirrosis, se

1. Neutrófilos, mostrando un aumento de estallido respiratorio y expresión de

2. Monocitos, mostrando un aumento de la expresión en superficie de HLA-DR y

regulación positiva de las vías y el aumento de la producción de citoquinas pro-

3. Linfocitos T, mostrando una mayor expresión en membrana de antígenos de

4. Linfocitos B, mostrando una mayor expresión de marcadores de

Estas células inmunes activadas circulantes eventualmente se convierten en las

inflamatoria en la cirrosis se apoya en la correlación entre el crecimiento bacteriano en el

de formación y secreción de dicha hormona por la glándula endocrina y las tasas de

El hígado es el órgano principal para el metabolismo de las hormonas esteroides. Los

en sus formas conjugadas entrando en el tracto gastrointestinal y siendo reabsorbidos

El metabolismo de los fármacos es una de las fases clave de la farmacocinética de un

El metabolismo o la biotransformación con frecuencia implica la inactivación del

Incluso en ocasiones, el metabolismo origina la transformación de sustancias inactivas

En el hígado, el metabolismo puede tener lugar mediante dos tipos de reacciones:

1. Las reacciones de fase I que incluyen reacciones de oxidación, reducción e

microsomas hepáticos denominado citocromo P450. Este sistema participa en el

2. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que el fármaco

se vuelve cada vez menos activo, su membrana es más frágil (senescente) y se

A continuación se libera de la albúmina plasmática y conjugada por acción de

 METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO

Se define como metabolismo de los carbohidratos a los procesos bioquímicos de

‐ Degradación de Carbohidratos: El glucógeno se degrada en la glucogenolisis