UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Artemisinin

Profesor coordonator: Studenți:

Aurel Diacon Chivu Ionela
Dumitrache Georgiana-Elena
Oprea Emanuela
Specializarea: CISOPC

1
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Cuprins

Cuprins .......................................................................................................................................................... 2
Introducere ................................................................................................................................................... 3
Descoperirea artemisininei ........................................................................................................................... 4
Prima generație de medicamente derivate din artemisinin. Utilizări........................................................... 6
Mecanismul de acțiune ................................................................................................................................. 7
Metode de sinteză ........................................................................................................................................ 8
1. Biosinteză .......................................................................................................................................... 8
2. Sinteza chimică din biomasă ........................................................................................................... 13
a) Materiale ..................................................................................................................................... 13
b) Metode........................................................................................................................................ 13
c) Extracția Appartus....................................................................................................................... 13
d) Pași experimentali ....................................................................................................................... 13
e) Sinteza industrială de Artemisinin .............................................................................................. 14
Viitorul artemisininei .................................................................................................................................. 16
Concluzii ...................................................................................................................................................... 17
Bibliografie .................................................................................................................................................. 18

2
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Introducere

Malaria este cauzată de mușcătura unui țânțar (Anopheles), rezultând parazitul malariei,
Plasmodium, care intră în fluxul sanguin uman. Odată ce o celulă roșie a devenit invadată de
parazit, apar mai multe runde de reproducere asexuată, ducând la eventuala ruptură. Are loc
eliberarea ciclică a paraziților din celulele roșii din sânge, care provoacă simptome intermitente de
febră, frisoane și anemie caracteristice malariei[1].

Pelinul alb sau pelinul de mai (artemisia) a fost folosit mai mult de o mie de ani de catre
fitoterapeutii din China în tratamentul multor boli, cum ar fi bolile de piele și malaria. Aplicația
sa anti-malarie a fost descrisă pentru prima dată în Zhouhou Beji Fang, editată la mijlocul secolului
al IV-lea de Ge Hong [2].

Începand cu 1960, armata chineză a stabilit un program de cercetare pentru a găsi un

tratament adecvat pentru malarie. La începutul anilor '70, oamenii de știință chinezi au căutat
plante medicinale tradiționale chinezești pentru a obține un nou artemisinin izolat din planta
cunoscută sub numele de Qing Hao (Artemisia annua L.). Artemisia annua este o plantă comună
și a fost găsită în multe părți ale lumii. Încurajați de industria farmaceutică, plantațiile se
răspândesc în întreaga lume (Vietnam: 1970, Madagascar: 1993, Elveția: 1991, Africa de Est:
1994, Australia - Papua Guineea: 1997-99, SUA: 1999, Brazilia - Argentina , Africa de Vest: 2005,
Marea Britanie: 2007). În prezent, plantațiile Artemisia annua sunt răspândite în mai multe țări
africane, cum ar fi Gambia, Camerun, RDC, Madagascar, Tanzania și Etiopia.

În prezent, planta se cultivă în multe regiuni din Etiopia. Compozițiile chimice ale
Artemisia annua sunt prezentate în Figura 1[3].

Figura 1

3
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Din punct de vedere botanic, Artemisia annua este o planta viguroasa anuala, care are o
singură tulpină și variază în înălțime de la unu la doi metri. Se dezvoltă ușor în zonele temperate
și zonele tropicale la altitudini mai mari și este crescută într-un număr tot mai mare de țări. Este
bine adaptata atât la scară mică, cât și la cultura plantațiilor. Sămânța este extrem de mică și de
obicei este crescută până la faza de răsad și transplantată [4]
. Sunt necesare puține interventii, în
afară de unele fertilizări, deoarece plantele în prezent nu par să aibă probleme particulare din cauza
insectelor sau a bolilor. În mod normal, este necesară o cantitate suficientă de apă pentru
stabilizarea culturii și este necesară o vreme uscată la recoltare și uscare. Nivelurile de artemisinină
ale plantelor au tendința de a varia în funcție de soi, dar influențele zonei și condițiile de creștere
nu sunt bine intelese deocamdata. Este în principal plantata la începutul anului calendaristic și are
nevoie de cinci până la șase luni pentru a se maturiza . ‘Artemisia annua’ este prezentată în figura
2 [5,6].

Figura 2

Descoperirea artemisininei

Povestea artemisininei a început în China la sfârșitul anilor 1960. După o scurtă perioadă
de repaus, care a durat doar câteva decenii, malaria a fost din nou în creștere. DDT, inițial anunțată
ca insecticid care ar eradica țânțarul, a fost retrasă, deoarece țânțarii au dezvoltat rezistență la
acesta. Clorocina dezvoltată de armata americană spre sfârșitul celui de-al doilea război mondial,
pentru a ucide parazitul Plasmodium, și-a pierdut eficacitatea în majoritatea țărilor din Asia de

4
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Sud-Est, America de Sud și din ce în ce mai mult, în Africa.În absența unui insecticid eficient sau
a unui vaccin eficient, un nou medicament antimalaric părea a fi singura speranță.

Planta Artemisia annua, sau "Qing Hao", a fost una dintre sutele de specii enumerate în
farmacopeea chineză care trebuie luată în considerare. Artemisia annua este rece în natură (yin) și,
prin urmare, poate fi utilizat pentru a trata temperatura (yang).

Cu toate acestea, atunci când oamenii de știință din China au făcut extracte de apă fierbinte
de A. annua conform textelor vechi, nu au observat nicio activitate împotriva șoarecilor infectați
cu parazitul malaric, Plasmodium. Din fericire însă, au testat și extractele eterice reci de qinghao.
Acestea au arătat o activitate încurajatoare și nu a trecut mult timp înainte ca "qinghaosu" (adică
"principiul din qinghao" în chineză) - un compus stabil și ușor cristalizabil. să fie izolat și
caracterizat.

În studiile clinice din anii 1970, rezultatele testelor făcute asupra membrilor armatei
chineze infectate cu parazitul Plasmodium au demonstrat o eficiență terapeutică remarcabilă la
aproape toți pacienții tratați. Chiar mai impresionant, nu au existat efecte secundare evidente (deși
au apărut zvonuri despre o neurotoxicitate asociată la momentul respectiv). Cel mai important,
qinghaosu a fost complet eficace în tratarea malariei cu rezistență la clorocină și a complicației
sale adesea fatale, malaria cerebrală.

Cu toate acestea, chiar dacă oamenii de știință chinezi au demonstrat că qinghaosu ar putea
să curețe sângele de paraziții malariei mai repede decât orice alt medicament, a trecut un deceniu
înainte ca artemisinin să-și facă apariția pe piața mondială. Războiul rece a atras atenția, iar China
comunistă a rămas suspicioasă față de Occident. Organizațiilor internaționale, cum ar fi
Organizația Mondială a Sănătății, care aveau resursele necesare pentru a dezvolta noi medicamente
antimalarice, le-a fost interzis accesul la medicamente și la plantele medicinale. Mai mult, unii
cercetători occidentali au fost sceptici față de inelul 1,2,4-trioxan încorporat în structura
artemisininei. Ei s-au îndoit că un astfel de grup funcțional ar putea fi stabil și ar fi pus la îndoială
dacă artemisinin ar putea fi cu adevărat util ca medicament [1].

5
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Prima generație de medicamente derivate din artemisinin.

Utilizări

Uleiul esențial de Artemisia annua este benefic pentru proprietățile sale anti-bacteriene,
“anti-periodic” (previne revenirea simptomelor), anti-septice și anti-canceroase. Acesta este
utilizat în mod obișnuit în țările tropicale care si-o pot permite, de preferat ca parte a unei
combinatii de alte plante anti-malarie, pentru a preveni dezvoltarea rezistenței la paraziți.
Artemisinina este o lactonă sesquiterpenă neobișnuită care încorporează un grup endoperoxid. Ea
are o activitate anti-plasmodială puternică și s-a demonstrat în studiile clinice că este foarte
eficienta împotriva malariei, inclusiv a pacienților cu malarie cerebrală și a pacienților cu paraziți
de malarie rezistenți la clorochină.

De asemenea, s-a demonstrat că planta are proprietăți anti-cancer. Se spune că acesta are
capacitatea de a fi selectiv toxic pentru unele celule canceroase de sân și o anumită formă de cancer
de prostată, au existat rezultate preclinice interesante împotriva leucemiei și a altor celule
canceroase [7, 8].

Se știe că structura neobișnuită a artemisininei, inelul 1,2,4-trioxanic, este baza acțiunii

antimalarice unice a medicamentului. Este legătura endoperoxidică din inel care "declanșează"
artemisininul pentru a "exploda" - dar numai în vecinătatea parazitului Plasmodium. Legătura
endoperoxidică este scindată atunci când vine în contact cu fierul (II), eliberând radicalii reactivi
care în cele din urmă distrug parazitul. Cantități substanțiale de fier reactiv (II) se acumulează în
interiorul unei celule roșii sanguine infectate ca rezultat al eliberării grupului hem, care este un
produs secundar al digestiei hemoglobinei. Cu toate acestea, "livrarea" eficientă a "bombei"
artemisininei la celulele roșii sanguine infectate, unde poate fi detonată, suferă de o problemă
fundamentală, pe care oamenii de știință chinezi au întâlnit-o atunci când încercau să-și
pregătească ceaiurile pe bază de plante din qinghao. Artemisininul este slab solubil în apă (și, de
asemenea, în ulei). Prin urmare, atunci când a fost creată prima generație de medicamente derivate
din artemisinină, scopul principal a fost acela de a îmbunătăți solubilitatea, astfel încât noul
medicament să poată fi mai ușor formulat și mai eficient.

6
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Cea mai accesibilă grupare funcțională în artemisinin este gruparea lactonă, așa că aici
chimiștii au făcut primele modificări chimice ale produsului natural. Reducerea artemisininei prin
borohidrură de sodiu a produs dihidroartemisinină , în care gruparea lactonă a fost transformată
într-o grupă lactol (hemi-acetal). Inelul intact 1,2,4-trioxan din dihidroartemisinină a păstrat o
potență mai mare decât cea a artemisininei, deși dihidroartemisinina nu a avut stabilitate in vivo.
Totuși, această problemă ar putea fi rezolvată prin atașarea unui substituent la gruparea hidroxil
liberă. În plus, selecția atentă a acestui substituent, poate conduce la controlul solubilității
medicamentului rezultat. Câteva sute de astfel de derivați au fost preparate în anii 1980 și la
începutul anilor 1990, încorporând substituenți atașați prin legături de eter, ester sau carbonat [1].

Mecanismul de acțiune

În 2015 mecanismul de acțiune al arteminisinei era încă necunoscut, însă cea mai
largă teorie acceptată a fost aceea că aceasta este activată mai întâi prin scindare după reacția cu
hem și oxidul de fier (II), ceea ce are ca rezultat generarea de radicali liberi care la rândul lor
distrug proteinele susceptibile, ducând la moartea parazitului [9].

7
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Metode de sinteză
1. Biosinteză

Se crede că biosinteza artemisininei implică calea mevalonatului (MVA) și ciclizarea

difosfatului de farnesil (FDP). Nu este clar dacă calea non-mevalonat poate contribui, de
asemenea, la precursorii de 5 atomi de carbon. Rutele care pornesc de la alcool artemisinic la
artemisinin rămân controversate și diferă în principal atunci când are loc etapa de reducere.

Ambele căi au sugerat acidul dihidroartemisinic ca precursor final al artemisininei. Acidul

dihidroartemisinic este supus apoi foto-oxidării pentru a produce hidroperoxid de acid
dihidroartemisinic. Extinderea inelului prin scindarea hidroperoxidului și o a doua hidroperoxidare
mediată de oxigen finalizează biosinteza artemisininei.

8
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Figura 3. Mecanismul de obținere a arteminisinei prin biosinteză

9
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

De-a lungul deceniilor, calea clasică a mevanolatului citoplasmic (MVA) a fost considerată
ca singura cale pentru biosinteza terpenelor, descoperită pentru prima dată de Bloch și Lynen în
1958. Are doi precursori izoprenoizi, izopentenil difosfat (IPP) și dimetilalil difosfat (DMAPP) ,
care sunt biosintezați prin mevalonat provenit din acetil-CoA. Cu toate acestea, o altă cale de
biosinteză a fost elucidată recent. Această cale non-MVA plastidică sau calea fosfatului de deoxi-
oxiluloză (DXP) / metil-iretritol-fosfat (MEP), provine din acidul gliceric-3-fosfat și piruvat.
Cercetările inițiale au arătat că IPP de origine mevalonat a servit ca precursor al difosfatului de
farnesil (FPP) și, în cele din urmă, al sesquiterpenelor, triterpenelor și sterolilor, în timp ce calea
non-mevalonată a furnizat precursorii geranil difosfatului (GPP), geranilgeranil-difosfatului
(GGPP ) și, în cele din urmă, de monoterpene, diterpene și carotenoide.

Plantele tinere de A. annua au fost tratate separat cu inhibitori chimici specifici de MVA
sau non-MVA, după care s-a constatat că formarea artemisininei a scăzut în ambele grupuri. Acest
lucru a demonstrat că precursorul IPP a fost furnizat nu numai prin calea MVA, ci și prin calea
non-MVA.

De acum, biosinteza FPP de la acetil-CoA este clară și s-a înregistrat un progres

semnificativ în înțelegerea procesului pornind de la FPP cu obținere de acid artemisinic. Cu toate
acestea, modul în care acidul artemisinic se transformă în artemisinină este încă în curs de
investigare.

Întreg procesul de formare a FPP prin căi MVA și non-MVA este prezentat în Figura 4 și
Figura 5 [10].

10
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Figura 4

11
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Figura 5

12
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

2. Sinteza chimică din biomasă

a) Materiale

Frunzele de “Artemisia annua” cu gradul de maturizare de cinci luni sunt colectate înainte
de înflorirea plantei, din Wondogenet (270 km sud-vest de Addis Abeba), Kombolcha și Kalu
(360-376 km în nord-estul Etiopiei) și Gonder (724 Km nord-vest de Etiopia) unde este cultivata
pentru diferite scopuri de cercetare.

Ulei esential din frunzele de Artemesia annua este obținut in centrul de cercetare din Etiopia prin
trecerea tuturor etapelor de operațiuni: de colectare, uscare și măcinare [11].

b) Metode

Uleiul este extras cu hexan (solvent) și apoi purificat cu ajutorul evaporatorului rotativ.

c) Extracția Appartus

Extractorul constă dintr-un dispozitiv de încălzire, un balon cu fund rotund cu rezervor de

solvent, o cameră de extracție care conține un cartuș poros de extracție și un condensator [12].

d) Pași experimentali

100 g de Artemisia annua sunt introduse în cartuș și acoperite cu vată de sticlă. Acesta este
plasat în camera de extracție. Se adaugă apoi peste frunzele zdrobite hexan (solvent) pentru a
realiza un raport optim de 1: 7,5 (Artemisia annua:hexan) pentru a maximiza produsul. După aceea,
sistemul se încălzește. După 5 ore, solventul și extractul din balonul de extracție sunt introduce la
rota-vapor pentru separarea uleiului din solvent, urmată de operația de purificare a uleiului de
artemisinin.

13
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

e) Sinteza industrială de Artemisinin

Frunzele de Artemisia annua colectate sunt uscate la soare pentru a se îndeparta 12% din
umiditate. Apoi, frunzele sunt zdrobite cu ajutorul unei râșnițe într-un interval de dimensiuni de 3-
5 mm și introduse în extractor cu un raport optim de solvent. Cantitatea de biomasă uscată
alimentată în reactor depinde de capacitatea extractorului. În extractor, cel mai bun raport dintre
biomasa uscată și hexan este 1: 7,5 (w / v). 20% din biomasa uscată este îndepărtată ca fiind resturi
de frunze. Resturile de frunze sunt folosite în calitate de combustibil solid și îngrășământ după ce
se îndepărtează solventul din ele. În aparatul de îndepartare a solventului 10% din hexan este
recirculat în rezervorul original. Procesul de extracție se realizează în 8 ore.

Extractul brut provenit din extractoare este trecut la evaporatorul de solvent. În evaporator
se recuperează 10% din cantitatea inițială de hexan. În această secțiune, numai hexanul este
recirculat și iar procesul durează 4 ore.

Lichidul rezultat din evaporatoarele de solvent intră în primul cristalizor . În această

secțiune, 15% din lichid este îndepărtat ca uleiuri, ceară, hexan și 15% ca deșeuri precipitate. Acest
proces este finalizat în 48 de ore.

Artemisinina cristalină din primul cristalizor trece în rezervorul de spălare și se spală cu 20

de litri de hexan. În această secțiune, 70% din volum este recirculat în rezervorul de hexan și 10%
artemisinină cristalină este îndepărtată sub formă de ceară, ulei și hexan. Procesul durează 1 oră.

În al doilea cristalizor, 15% artemisinină brută se îndepărtează sub formă de ceară, ulei și
hexan. În cristalizator, artemisinina brută se răcește la 5 ° C. Pentru a elimina pigmenții verzui de
artemisinină se adaugă cărbune activ, realizându-se apoi o filtrare pentru a elimina cărbunele.

După filtrare se realizează un proces de vaporizare pentru eliminarea unui procent de 15%
impurități și pigmenți.

Are loc apoi o a treaia etapă de cristalizare unde se elimină 1% impuritate, obținându-se
astfel artemisinină pură.

14
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Diagrama fluxului de proces pentru producerea artemisininei din Artemisia annua este
prezentată în Figura 6 [13].

Figura 6

15
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Viitorul artemisininei

În ciuda multor cercetări, artemisinin rămâne singurul produs natural cunoscut care conține
un inel de 1,2,4-trioxan, iar Artemisia annua continuă să fie singura sursă naturală cunoscută.
(Investigația fitochimică a acestei specii a evidențiat o gamă anormală de alte endoperoxiduri și
hidroperoxizi, dintre care multe nu au fost încă testate pentru activitatea lor antimalarică) . Au fost
descoperite 4 sinteze ale artemisininei, dar datorită complexității compusul țintă, niciunul nu este
competitiv comercial cu extragerea din sursa naturală. În plus, deși micropropagarea (cultura de
țesut) a A. annua poate fi ușor realizată, este la fel de improbabil ca producția in vitro a
artemisininei să devină o propunere viabilă din punct de vedere comercial. Se pare că producția de
artemisinin din plantele sălbatice sau din plantele cultivate va fi opțiunea preferată pentru viitor.

Această metodă de producție se practică în prezent, cultivând plantele care cresc în

sălbăticie în China și Vietnam. Mulți oameni de știință din China consideră că datorită prețului
scăzut, (doar câteva sute de dolari pe kilogram) artemisininul va continua să fie un material de
bază ieftin și disponibil pentru sinteza unor analogi îmbunătățiți. Cu toate acestea, medicamentele
semi-sintetice care sunt derivate din artemisinin pot fi uneori mult mai scumpe decât materialul
sursă însuși. Acest lucru a determinat unii cercetători americani să pretindă că derivații semi-
sintetici de artemisinină sunt prea scumpi pentru țările în curs de dezvoltare, unde sunt cele mai
necesare. Aceștia susțin că această problemă a costurilor justifică cercetarea alternativelor, care
sunt independente de sursa naturală. [1].

16
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Concluzii

Extracția artemisininei având drept sursă planta “Artemisia annua” este apreciabilă
folosind solventul hexan, emisii zero si plante din Etiopia cu un conținut bun de ulei. Prin
îmbunătățirea procesului de extragere a solvenților este posibilă protejarea mediului de emisia de
hexan iar frunzele uscate pot fi folosite drept sursă de energie sau îngrășământ.

Toate operațiunile facute în procesele de extracție sunt operațiuni mecanice. Nu au loc

reacții. Prin urmare, termenii generării, consumului și acumulării sunt absenți în toate calculele
bilanțului de material.

Odată cu creșterea numărului de cristalizoare, a fost realizată o purificare din ce in ce mai

eficientă.

Cantitatea semnificativă de hexan utilizată este recirculată din evaporatorul de solvent și

din rezervorul de spălare pentru a împiedica ajungerea lui în mediul înconjurător și pentru a
economisi hexanul brut.

17
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

Bibliografie

[1] Brown, Geoff (July 2006). "Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs".
Education in Chemistry. Vol. 43 no. 4. Royal Society of Chemistry. pp. 97–99. Retrieved 9 March
2018.

[2] Fabricant, D. S., and Farnsworth, N. R., The value of plants used in traditional medicine
for drug discovery. Environmental Health Perspectives. National Institute of Environmental
Health Science 109(2001).

[3] Gebeyaw Tiruneh, Yigzaw Kebede, Tegbar Yigzaw, “Use of Plant Artémisia annua as
a natural anti-malarial Herb in Arbaminch Town (Ethiopia)”, J. Health Biomed Science, 2010.
Vol.2, No.2.

[4] Newman, D. J., Cragg, G. M., and Snader, K. M., The influence of natural products
upon drug discovery., Natural Product Reports. The Royal Society of Chemistry 17(2009).

[5] Subapriya, R., and Nagini, S. Medicinal properties of neem leaves: a review. Current
medicinal chemistry Anticancer agents 5(2005).

[6] Aikawa, M. The fine structure of the erythrocytic stages of three avian malarial
parasites, Plasmodium fallax, P. lophurae, and P. cathemerium., The American Journal of Tropical
Medicine and Hygiene 15(2006).

[7] Abebe, D, Ayehu, A, Medicinal plants and enigmatic health practice of Northern
Ethiopia, Berhanena selam printing Enterprise, Addis Ababa (2013).

[8] Govindarajan, R., Vijayakumar, M., and Pushpangadan, P., Antioxidant approach to
disease management and the role of “Rasayana” herbs of Ayurveda. Journal of
Ethnopharmacology 99(2005).

18
 UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATĂ ȘI ȘTIINȚA MATERIALELOR

[9] Winzeler EA, Manary MJ (2014). "Drug resistance genomics of the antimalarial drug
artemisinin". Genome Biology. 15 (11): 544. doi:10.1186/s13059-014-0544-6. PMC 4283579.
PMID 25470531.

[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3263054/

[11] Dondorp, A. M., Kager, P. A., Vreeken, J., and White, N. J. Abnormal blood flow and
red blood cell deformability in severe malaria., Parasitology today Personal ed 16(2009).

[12] Geysen, H.M., Schoenen, F., Wagner, D., Wagner, R. Combinatorial compound
libraries for drug discovery: an ongoing challenge. Nat. Rev. Drug Discovery 2 (3), (2002).

[13] Romero, M.R., Effeth, T., Serrano, M.A., Castano, B., Macias, R.I., Briz, O & Martin,
J.J., Effect of artemisinin/artesunate as inhibitors of hepatitis B virus production in an ‘in vitro’
system. Antiviral Res. 68(2005).

19