UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE

CURSO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS (LICENCIATURA/BACHARELADO)
DISCIPLINA: IMUNOBIOLOGIA
DOCENTES RESPONSÁVEIS: Prof Dra.

RELAÇÃO DAS ILCS COM A ASMA ALÉRGICA E ASMA NÃO ALÉRGICA

Pâmela Gomes Santos

São Luis-Ma

Dezembro/2018
 SUMÁRIO

1-INTRODUÇÃO.......................................................................................................3

2-RESUMO..............................................................................................4

3- ILC DO GRUPO 1..................................................4

4- ILCS DO GRUPO 2.................................................................................4

5- ILCS DO GRUPO 3....................................................................................................4

5.1- ILCS DO GRUPO 3 E ASMA.............................5

6-CONCLUSÃO..............................................................................................................7

REFERÊNCIAS..............................................................................................................8
1-INTRODUÇÃO:

Estudos recentes apontaram uma nova linhagem de células linfoides, que se trata de um
subconjunto de linfócitos denominados células linfoides inatas, que ocupam uma
posição intermediária entre as células imunes adquiridas e as células mieloides. Esse
novo subconjunto foi classificado em ILCs. Pelo fato dessa descoberta ter sido recente e
poucas pesquisas terem sido feitas até agora a respeito e poucas aplicações já foram
demonstradas.Entretanto já se sabe que as ILCs têm relação com a asma, devido a
produção de suas citocinas e não somente relacionado pelas células Th2 e pelo sistema
imune adaptativo que desempenham um papel crítico na asma alérgica. Neste trabalho
abordamos evidências de diversos estudos que comprovam a relação da asma com as
ILCs.
2-RESUMO:

A asma é uma doença muito complexa e heterogênea, caracterizada por inflamação das
vias aéreas e hiper-reatividade das vias aéreas (AHR), que acomete 235 milhões de
pacientes no mundo, 80% das mortes por asma ocorrem em países de baixa e média-
baixa renda e é mais frequente em crianças ,de acordo com a Organização Mundial da
saúde(OMS).A asma possui 2 tipos: a asma alérgica, que é a mais conhecida e é causada
pela exposição contínua a alérgenos, e já a asma não alérgica, está associada
principalmente à exposição a fatores ambientais, como partículas de diesel, infecção
viral poluição do ar, ozônio, fumaça de cigarro, estresse e doenças nutricionais, como a
obesidade. Como já foi dito a asma alérgica pode ser causada pelas células Th2 e pelo
sistema imune adaptativo através da produção de uma série de citocinas: IL-4, um fator
de troca para IgE; IL-5, um fator de crescimento e diferenciação para eosinófilos; e IL-
13, um agente causador direto da hiperreatividade das vias aéreas (AHR).No caso das
ILCs ,podem causar tanto a asma alérgica quanto a não alérgica. As ILCs são
classificadas em ILC do grupo 1 (ILC1 e NK), ILC do grupo 2(ILC2s) e ILC do grupo
3(ILC3s e LTi) com base nos seus padrões de produção de citocinas que correspondem
aos subconjuntos de células T auxiliares Th1, Th2 e Th17, respectivamente. As células
imunes adquiridas e as células mieloides funcionam cooperativamente, já as ILCs
respondem diretamente às citocinas de células mieloides e de células não imunes como
células epiteliais, atuando papéis na proteção das barreiras epiteliais contra infecções,
reparação da integridade epitelial e manutenção de órgãos homeostase.
3-ILC DO GRUPO 1:

Na ILC do grupo 1 os estudos começaram com a descoberta de células cNK que exibem
atividade citotóxica contra células tumorais. As células NK fazem parte da imunidade
inata e correspondem a cerca de 10 a 20% dos linfócitos circulantes. Estas células tem
função citotóxica não específica e são importantes na resposta precoce às células
tumorais e infecções virais. São caracterizadas por não possuirem receptores de células
T para reconhecer complexos de peptídeos derivados de antígeno e MHC,em vez disso,
as células NK utilizam CLRs para reconhecer várias moléculas expressas em células-
alvo que são induzidas principalmente por estresses celulares.

A partir disso, o grupo 1 foi dividido em ILC1 e CNK .A ILC1 se distingue de Células
NK tímicas que se diferenciam pois dependem da interlucina na IL-7 e Gata3, mas são
independentes da IL-15 para sua diferenciação,expressa T-bet e produz IFNγ em
resposta à IL-12,expressa baixos níveis de granzima B e perforina, está presente nos
tecidos da mucosa e compartilha características funcionais com as células T CD8 de
memória e expressa, CD161 e CD69.Enquanto as células cNK citotóxicas expressam
perforina, granzima B, CD56, CD16, CD94 e NKp46, e a interucina IL-15 é essencial
para sua diferenciaçãoe IL-7 é dispensável .

Como já dito dentro do grupo 1 ,esta as células NK citotóxicas e estas, como tem
mostrados em estudos recentes tem relação direta tanto com a asma ,isso ocorre porque
as células NK são reponsáveis pela inflamação crônica pulmonar, podendo então
ocasionar hiper-reatividade das vias aéreas (AHR) acarretando na asma. Desta forma a
asma nesse contexto acontece de duas formas: desencadeada por inflamação pulmonar
causada pela infecção por vírus ,gerando a asma não alérgica ou na asma alérgica que
ocorre pela exposição contínua a alérgenos, estimulando a eusinofilia e
consequentemente a asma. Nesse caso as células NK vão ser determinantes para a asma
pois possuem relação direta com a eusinofilia.Isso pode ser confirmado através dos
estudos que mostraram que a depleção de células NK em infiltração eosinofílica e a
produção de IgE específica para alérgenos no pulmão foi diminuídas, reduzindo os
sintomas da asma. Outro indicío importante foi experimentos em camundongos com
deficiência de perforina(proteína presente em células T e em células NK) falharam em
desenvolver AHR induzida por OVA ,além disso a AHR induzida por ovalbumina
(OVA) mostraram que as células NK são mais numerosas em vias aéreas desafiadas por
OVA.

Outra evidência tem relação com a IL-33 ,um membro da família de citocinas IL-1 ,esta
aumenta a sobrevida de eosinófilos e a degranulação de eosinófilos em humanos e atua
em conjunto com o fator da célula-tronco e o receptor da IgE para ativar mastócitos e
basófilos humanos primários . Em camundongos, infecção viral ou exposição a produtos
derivados de patógenos, irritantes ou alérgenos podem aumentar a produção de IL-33
.Além disso, em OVA induz a produção de proteína IL-33 no pulmão, e a expressão de
IL-33 se correlaciona com a manutenção da asma, aumentando a inflamação das vias
aéreas de maneira independente da IL-4. Consistente com isso, a administração de
anticorpos neutralizantes para ST2 (o receptor para IL-33) ou anticorpos para IL-33
atenua a inflamação pulmonar eosinofílica e o AHR ,aumentando a inflamação das vias
aéreas em camundongos deficientes em ST2. Deste modo é possível concluir que a IL-
33 tem um papel importante durante o desenvolvimento da asma em modelos de ratos,
mas os mecanismos específicos pelos quais a IL-33 funciona na asma não são
totalmente compreendidos.

4-ILCS DO GRUPO 2:

As ILCs do grupo 2 são desenvolvidas através das citocinas IL-7, IL-25 e IL-33 e
através do fatores de transcrição como Id2, RORα e GATA3 e a sinalização de Notch.
Essas células contribuem para a proteção contra a infecção por helmintos, antes que
uma resposta Th2 adaptativa especifica de helmintos seja estabelecida, sendo mediada
por eosinofilia e hiperplasia de células caliciformes.

Um tipo celular semelhante, denominado de nuócitos, foi posteriormente relatado

usando camundongos, que também são importantes na imunidade anti-helmíntica, São
ligeiramente diferentes das células NH porque são induzidos no nódulo linfático ou
baço após a injeção de IL-25 e expressam MHC classe II, mas não CD25, ao contrário
das células NH. Ambos os tipos de células são membros atuais do grupo 2 ILC. As
ILC2s estão localizadas nos tecidos adiposos e órgãos linfoides, além de fígado,
pulmão, intestino, medula óssea, cavidade do corpo, derme e sangue periférico.

Estudos demostram que as LC2s na asma é induzida por vírus, uma evidência disso são
experimentos que indicam que mesmo na ausência de imunidade adaptativa em ratos
Rag2 - / - , o AHR foi induzido pelo vírus influenza A. Esta hiperreatividade das vias
aéreas dependia de ILC2s expressando c-Kit, Sca-1, Thy1.2 (CD90) e ST2 ( 11 ). Além
disso, a depleção de ILC2s em camundongos Rag2 - / - usando anticorpo anti-Thy1.2
aboliu a resposta de AHR induzida por influenza. Estas respostas foram dependentes da
produção de IL-13. Além disso, outro estudo, apontou camundongos neonatos
infectados com rinovírus com 6 dias de idade e descobriram que o vírus promoveu a
produção de IL-25, que por sua vez induziu a ativação de ILC2s. Além disso, observou-
se em camundongos neonatos infectados por rinovírus, proliferação de ILC2s secretoras
de IL-13. O tratamento com anticorpo neutralizante anti-IL-25 atenuou a proliferação de
ILC2, a hipersecreção mucosa e a responsividade das vias aéreas.

Apesar das ILC2s terem mostrado um papel patológico durante a asma induzida por
vírus, há outros estudos que indicam ILC2s podem ter uma função dupla, quer
induzindo inflamação ou restaurando a integridade das células das vias aéreas,
dependendo da força do agente patogénico e da duração da infecção.Pois em
camundongos infectados com o vírus da gripe (PR8), as ILCs se acumularam no
pulmão, e a depleção de ILCs resultou em perda da integridade epitelial das vias aéreas,
diminuição da função pulmonar e alteração do remodelamento das vias aéreas.

Além das ILC2s serem críticas para asma, em relação com a infecção viral,
experimentos apontaram que ela também pode induzir a asma alérgica induzindo a
inflamação alérgica das vias aéreas tipo 2,pois são desenvolvidas por citocinas do tipo
2( IL-5 e IL-13),na qual as ILC2s secretam em altos níveis. Em camundongos Il1rl1 - / -
respostas normais de AHR após sensibilização e desafio com OVA, sugerindo que os
ILC2s podem não ser necessários para a AHR induzida por alérgenos, embora ILC2s
claramente se acumulem nos pulmões durante o desafio alérgeno. Outros estudos
mostraram que as células ILC2s e Th2 são as principais fontes de IL-5 e IL-13 na asma
induzida por HDM e induzida por OVA.

Em outro estudo, um modelo de inflamação alérgica das vias aéreas promovida por
DEP em camundongos + HDM aumentou significativamente a inflamação alérgica das
vias aéreas, caracterizada por aumento da eosinofilia das vias aéreas, metaplasia de
células caliciformes, acúmulo de células ILC2s e T H 2, produção de citocinas tipo 2 e
hiperresponsividade das vias aéreas em comparação com DEPs únicos ou HDM.

Além disso, tratamento com outro alérgeno fúngico onipresente, Alternaria alternata,
também induziu a produção de IL-33 no pulmão, o que por sua vez induziu a
proliferação de Lin - CD25 + CD44 hi ILC2s. A produção de IL-5 e IL-13 por ILC2s
em resposta a A. alternata foi quase abolida em camundongos Il1r1 - / - , sugerindo que
os ILC2s medeiam asma de maneira dependente de IL-33. Em experimento com IL-25
recombinante ou IL-33 induziu tmbém a proliferação de ILC2s produtoras de IL-5 e IL-
13 nos pulmões e linfonodos mediastinais e a administração intranasal de alérgenos em
camundongos Rag1 - / - que possuiam ILCs contendo protease (papaína) induziu
eosinofilia e hiperprodução de muco, mas não em Rag2- / - Il2rg - / - ratos que não
possuiam todos os tipos de ILCs. Porém, a transferência adotiva de ILC2s permitiu que
camundongos Rag2 - / - Il2rg - / - respondessem à papaína. A papaína danifica as
células estromais, que podem então liberar a IL-33 e a linfopoietina estromal tímica
(TSLP), que por sua vez podem ativar as ILC2s.

5-ILCS DO GRUPO 3:

As ILC3s são um grupo das células imunes inatas que para o seu desenvolvimento
necessitam dos fatores de transcrição RORγt e GATA3, e estas ainda são divididas em
três subgrupos que são as LTi (células indutoras de tecido linfóide) que produzem
interleucina 22 e 17; ILC3s que produzem interleucina 22, que estão relacionadas com a
proteção da pele, do trato respiratório e digestório ; e as ILC3s que produzem
interleucina 17, que expressam CCR6, e que estão envolvidas com as doenças
inflamatórias intestinais e respiratórias.

5.1-ILCs do grupo 3 e asma:

Estudos atuais verificaram que o grupo três das células imunes inatas têm um papel
crucial no desenvolvimento da Asma não alérgica, que é um fenótipo de Asma que
acomete mais adultos e é desencadeada por fatores como estresse associado a
obesidade, mudanças bruscas de temperatura e até atividades físicas intensas.
Essas ILC3s são encontradas principalmente no tecido linfóide intestinal, mas
experimentos recentes analisaram também a existência da população celular das ILC3s
produtoras de interleucina 17 no pulmão, e que estas, quando ativadas pela interleucina-
1β, que é secretada por células epiteliais e macrófagos alveolares, secretam interleucina
17, que recrutam neutrófilos para essa região mucosa pulmonar, essa neutrofilia
excessiva ocasiona lesão no tecido respiratório e contribui para a patogênicidade da
Asma não alérgica.

Os estudos publicados relatam que já existe evidências de que a Asma que acomete
pessoas obesas, e é decorrente das ILC3s que secretam IL-17. Kim el AL também
menciona que esse grupo especifico das células imunes inatas pode estar relacionado
com outros fenótipos de Asma, como as que são induzidas por vírus ou alérginos.
6-CONCLUSÃO

A descoberta de ILCs nos últimos anos mudou nossa compreensão dos princípios da
regulação imunológica e mostrou como a imunidade inata molda profundamente o
desenvolvimento de asma. Em algumas situações, as ILCs parecem ser tão importantes
quanto células imunes adaptativas, contribuindo muito para algumas formas de doenças
alérgicas e asma. Nesta última principalmente porque as populações celulares das
células imunes inatas são as principais secretoras de interleucinas que estão diretamente
envolvidas no desenvolvimento tanto da asma alérgica quanto da asma não alérgica.

Estudos de ILC abriram novas áreas de investigação em doenças alérgicas e asma. As

ILC2s em particular desempenham papéis muito importantes no desenvolvimento da
asma através da produção de grandes quantidades de citocinas do tipo 2 (IL-5, IL-9 e
IL-13) em resposta a IL-25, IL-33 e TSLP. Além disso, os ILC3s, pelo menos sob
condições de estresse (como a obesidade), parecem desempenhar um papel crítico na
indução da asma, secretando IL-17 em resposta à IL-1β e as ILC1s através da produção
de IL-33, pelas células Natural Killer contribuem para a eusinofilia, que é um quadro
carcterístico nos pacientes asmáticos.

Embora a superfície celular única, os marcadores intracelulares de ILC2s e suas

interações com outros tipos de células não sejam totalmente compreendidos, muitos
outros questões relativas à sua função continuam a ser respondidas; os estudos das
ILC1s, ILC2s e ILC3s abriram uma nova campo de pesqisa que pode levar a terapias
muito melhoradas para pulmão e alergia doenças.
 REFERÊNCIAS

KIM.H, DERKRUFF R, e UMSTSU D. Os muitos caminhos para a asma: fenótipo

moldado pela imunidade inata e adaptativa. Nat Immunol ,Julho de 2010; 11 (7): 577-
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Arruda.L; Brom.L; Nociti.T; Lima.J; Terapia anti IL-17/IL-13: revolução no tratamento

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Flannigan.K; Dennig.T. IL-17A mediated neutrophil recruit limits expansion of

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