Hipertensión Arterial Pulmonar: El Síndrome Clínico

Circ Res. 2014 Jun 20; 115(1): 115–130. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.301146

Abstracto

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno progresivo en el que la disfunción

endotelial y el remodelado vascular obstruyen las arterias pulmonares pequeñas, dando lugar a
una mayor resistencia vascular pulmonar y a presiones pulmonares. Esto conduce a la disminución
del gasto cardíaco, la insuficiencia cardíaca derecha y, en última instancia, la muerte. En esta
revisión tratamos de responder a algunas preguntas importantes comúnmente planteadas por los
pacientes con diagnóstico de HAP relacionados con la enfermedad y pretendemos proporcionar una
explicación en términos de clasificación, diagnóstico, fisiopatología, etiologías genéticas,
demografía y factores pronósticos. Además, se revisan vías moleculares importantes que son
centrales para la patogénesis de la HAP, incluyendo óxido nítrico, prostaciclina, endotelina-1,
especies de oxígeno reactivo y proliferación de los músculos endoteliales y lisos.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad progresiva del sistema vascular
pulmonar, que afecta principalmente a las pequeñas arteriolas pulmonares. Una combinación de
disfunción endotelial y aumento de la contractilidad de las arterias pulmonares pequeñas, la
proliferación y la remodelación de las células del músculo endotelial y liso, y la trombosis in situ
lleva a un estrechamiento progresivo de los vasos sanguíneos. Esto resulta en una resistencia
progresiva al flujo sanguíneo y un aumento en las presiones de la arteria pulmonar.

De acuerdo con la clasificación clínica de la hipertensión pulmonar (PH, ver Figura 1) del IV simposio
de la OMS (Dana Point, 2008), la PAH puede ser idiopática (IPAH, causada por razones
desconocidas), heredable / familiar o asociado con otros factores médicos Condiciones tales como
enfermedad del tejido conectivo, infección por VIH, hipertensión portal (enfermedad hepática),
enfermedad de células falciformes y cardiopatía congénita. La HAP también se ha asociado con la
exposición a fármacos y toxinas, especialmente al uso de anorexígenos, como la fenfluramina y la
dexfenfluramina, así como el aceite de colza tóxico.1 Rara vez la HAP es causada por enfermedad
pulmonar venooclusiva o está relacionada con la hipertensión pulmonar persistente de la recién
nacido
Figura 1
Clasificación clínica de PH de Dana Point
Existen otras patologías en las que la HP se presenta como una enfermedad secundaria y siempre
es importante descartar la enfermedad secundaria durante la evaluación integral inicial de un
paciente con HAP. Algunos ejemplos se muestran en la Figura 1 e incluyen enfermedad cardíaca
izquierda (Grupo II), enfermedades pulmonares crónicas y / o hipoxia (Grupo III), hipertensión
pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH, Grupo IV) o hipertensión pulmonar relacionada con
otros mecanismos poco claros / multifactoriales (Grupo V, por ejemplo, linfangiomatosis,
histiocitosis X y sarcoidosis). Es importante señalar que el diagnóstico de la HAP, en particular la
IPAH, es un diagnóstico de exclusión.

La evaluación de un paciente con sospecha de HAP requiere una combinación de pruebas,

incluyendo historia, examen físico, ecocardiografía, imágenes, exámenes de laboratorio,
evaluación funcional / tolerancia al ejercicio y cateterismo cardíaco derecho. Los síntomas clásicos
de la HAP, como la fatiga, el letargo, la disnea y el presíncope / síncope de esfuerzo, son a menudo
la primera pista de la HP. Los hallazgos del examen físico dependerán de la gravedad del trastorno
en la vasculatura pulmonar y del grado de disfunción ventricular derecha2. En todos los subtipos de
PH, se oye con frecuencia un P2 alto (segundo sonido de cierre pulmonar) asociado con el soplo de
regurgitación tricuspídea. Un tercer o cuarto sonido cardíaco derecho puede estar presente
dependiendo de la gravedad de la descompensación cardíaca derecha. La radiografía de tórax (CXR)
puede mostrar aumento del corazón derecho y vasos pulmonares anormales. El
electrocardiograma (ECG) frecuentemente muestra alteraciones en el ritmo cardíaco y cambios
compatibles con la hipertrofia ventricular derecha. La ecocardiografía también se utiliza para
estimar la presión de la arteria pulmonar basada en la velocidad del chorro regurgitante
tricuspídeo; Sin embargo, la exactitud de esta estimación es baja. Por lo tanto, a pesar de que la
ecocardiografía es una buena herramienta de detección para sugerir HAP, nunca debe utilizarse
para establecer un diagnóstico de HAP sin proceder con un cateterismo cardíaco derecho. Además,
las pruebas de laboratorio deben aplicarse juiciosamente según lo indicado por la historia y el
examen físico. La tomografía computarizada (TC) del tórax puede justificarse para evaluar la
enfermedad pulmonar intersticial o el enfisema si los síntomas o las radiografías anteriores son
sugerentes. Se debe realizar una gammagrafía ventilación-perfusión (VQ) y, si es necesario, un
angiograma pulmonar en aquellos pacientes con antecedentes sugestivos de embolia pulmonar y
CTEPH. La oximetría nocturna o la polisomnografía también se pueden utilizar para excluir la apnea
/ hipopnea obstructiva del sueño. Al excluir los diagnósticos alternativos a la HP, se deben pedir
estudios serológicos para pacientes con sospecha de enfermedad vascular del colágeno, VIH o
hepatitis.
Algoritmo para diagnóstico y clasificación de gravedad de PH

Como se mencionó anteriormente, el cateterismo cardíaco derecho es un requisito absoluto para

la evaluación adecuada de los pacientes sospechosos de HAP. El diagnóstico de PAH por
cateterismo cardíaco derecho se confirma cuando la presión arterial pulmonar media (mPAP)
supera los 25 mm Hg y que la presión de oclusión de la arteria pulmonar (PAOP) o la presión
capilar pulmonar (PCWP) es inferior a 15 mmHg. Este último se puede medir pasando un catéter
de arteria pulmonar con punta de globo desde la vena yugular, femoral o braquial (los enfoques
yugular y femoral se usan típicamente en nuestra institución) a través de la aurícula derecha (AR) y
el ventrículo derecho (RV) La arteria pulmonar (PA). El catéter se avanza hasta que la punta del globo
se ocluye o se "cuña" en una PA pequeña. El catéter PA estándar medirá la presión en la punta del
catéter, más allá del globo, que ahora bloquea la presión proveniente de la RV y PA principal. En la
posición de cuña, el catéter puede medir la presión reflejada que retrocede desde la presión
ventricular izquierda diastólica final, la aurícula izquierda y las venas pulmonares y capilares hasta
la arteria pulmonar. Es importante tener en cuenta que PAOP o PCWP al final de la expiración se
mide en todos los pacientes. La oclusión de la vena cava inferior (IVC) se utiliza en casos complejos;
Sin embargo, el desafío líquido o el ejercicio ayudan a diagnosticar la disfunción ventricular
izquierda. Si hay preocupación adicional por enfermedad coronaria o discrepancia de cateterismo
cardíaco derecho anterior, la presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP) se puede medir
por cateterismo del corazón izquierdo.

Cuando el mPAP se eleva por encima de 25 mm Hg en reposo o 30 mm Hg con ejercicio y el PAOP

o PCWP es inferior a 15 mm Hg, la resistencia vascular se encuentra en las arteriolas pulmonares
y capilares (por ejemplo, pre-capilar) y esto define a los pacientes Con HAP. Algunas definiciones
también han incluido resistencia vascular pulmonar (PVR)> 3,0 unidades Wood.

Si, por el contrario, el PAOP se eleva por encima de 15 mm Hg, la elevación de la presión proviene
del ventrículo izquierdo (VE) o de las venas pulmonares y se denomina hipertensión venosa
pulmonar (PVH o grupo II de la OMS). PVH puede ocurrir secundaria a la disfunción sistólica o
diastólica del VI. Esta última se conoce más comúnmente como insuficiencia cardíaca con fracción
de eyección preservada (HFpEF) o insuficiencia cardíaca no sistólica. Con elevaciones crónicas de
la presión ventricular izquierda, la vasculatura pulmonar puede vasoconstrictar y someterse a un
remodelado patológico, lo que conduce a un aumento de PVR y un alto gradiente de presión
transpulmonar. Estos pacientes a menudo muestran PH fuera de proporción con el grado de
disfunción ventricular izquierda o tienen HAP persistente después de las terapias que disminuyen
su PAOP, como los diuréticos y el control de la presión arterial sistémica. Estos pacientes presentan
una forma de HP, que se asemeja a la PAH del Grupo I de la OMS, sin embargo, no se conoce el
pronóstico o la respuesta a la terapéutica actual de la PAH.

La base fisiológica de los síntomas en la HAP

Los síntomas de HAP, como la dificultad para respirar con el ejercicio o el esfuerzo, la retención de
líquidos y el edema de las extremidades inferiores, y el presíncope / síncope, están casi totalmente
relacionados con una disminución progresiva de la función cardíaca derecha, también llamada
insuficiencia cardíaca derecha. Esto es causado por un aumento progresivo en postcarga o PVR a
un punto donde el corazón derecho comienza a dilatarse ya fallar pues es incapaz de cubrir la
demanda creciente de la postcarga. El VR es una estructura en forma de media luna de paredes
muy delgadas diseñada para bombear sangre a través de un sistema vascular pulmonar de baja
presión y alto flujo. El intercambio rápido de dióxido de carbono y oxígeno entre los glóbulos rojos
circulantes y el aire en los alvéolos dentro de un corto tiempo de tránsito de un segundo requiere
una "hoja" muy delgada de sangre expuesta a una superficie masiva de aire. Esto se logra mediante
la unidad de intercambio gaseoso alveolar, el alvéolo, que está compuesto por una célula epitelial
alveolar delgada de una célula en el lado aire-ambiente y una célula endotelial delgada en el lado
capilar de la sangre del pulmón. El gasto cardiaco total (CO) de 4-6 litros de sangre que fluye por
minuto debe extenderse sobre un área superficial del tamaño de una cancha de tenis para tal
intercambio de gas eficiente; Esto requiere un flujo muy alto a una presión muy baja para limitar la
lesión alveolar y el edema pulmonar (fuga de líquido en el pulmón). Por esta razón, el VR está
diseñado para aceptar un volumen sanguíneo grande (precarga) y bombear sangre contra una
baja resistencia (baja carga posterior).

El sistema hemodinámico puede ser comparado con un circuito eléctrico sujeto a la ley de Ohm (V
= IR), que establece que la tensión (V), o la diferencia de potencial a través de una resistencia, es
proporcional a la corriente eléctrica (I) ). La hemodinámica de la circulación pulmonar se rige por la
misma relación: mPAP-PAOP = CO × PVR; Donde mPAP-PAOP es el gradiente de presión (análogo
al voltaje o potencial a través de una resistencia) y cuantifica el gradiente a través de las arteriolas
de resistencia pulmonar, CO es análogo a la corriente (I) y PVR es análogo a R. La aplicación de la
ley de Ohm a La dinámica de fluidos se conoce como la ley de Darcy.

La figura 3 es una representación clásica de la historia natural de la HAP y cómo el corazón

derecho comienza a fallar a medida que la enfermedad progresa. A medida que avanza la
gravedad de la enfermedad vascular, disminuye el diámetro efectivo de los vasos sanguíneos, lo
que conduce a un aumento progresivo e irreversible de la RVP. Mientras que el corazón derecho
mantiene su función sistólica y el gasto cardíaco, hay un aumento progresivo en mPAP. A medida
que el PVR aumenta, el corazón derecho finalmente empieza a fallar y el CO comienza a caer.
Durante la descompensación severa con insuficiencia cardiaca derecha (disminución de CO) el
mPAP puede, paradójicamente, caer según el cálculo de la ley de Ohm con un CO muy bajo y un
PVR fijo alto. Los pacientes con mayor riesgo de muerte son aquellos con evidencia de
insuficiencia cardíaca derecha progresiva, elevación de la presión auricular derecha, bajo CO y
episodios de hipoperfusión sistémica con angina (dolor torácico) o síncope (pérdida repentina
de conciencia). La "muerte súbita" puede ocurrir con un fallo profundo del VD que conduce a una
presión inadecuada de llenado del VI, lo que da como resultado la pérdida de flujo sanguíneo al
cerebro, seguida de asistolia cardíaca.

Historia natural de HAP e insuficiencia cardíaca derecha

La vasculatura pulmonar normal es un sistema de baja resistencia y alto flujo. En el caso de la HAP,
las pequeñas arterias pulmonares se estrechan progresivamente, lo que conduce a un aumento
de la PVR y de las presiones de la arteria pulmonar. El cateterismo cardíaco derecho es el patrón
oro para el diagnóstico de HAP. Cuando el mPAP se eleva por encima de 25 mm Hg y el PAOP es
inferior a 15 mm Hg, se diagnostica HAP. El aumento progresivo de PVR y las presiones pulmonares
conducen posteriormente a una disminución de la CO y la insuficiencia cardíaca derecha.

Debido a que la disnea o falta de aire es causada principalmente por una incapacidad para
aumentar el CO en lugar de alteración del intercambio gaseoso alveolar, los niveles de oxígeno a
menudo no caen hasta que la HAP está muy avanzada y las saturaciones venosas de oxígeno
mezcladas caen. Cabe señalar que la HP también puede desarrollar enfermedades pulmonares
secundarias a avanzadas, como las enfermedades pulmonares intersticiales o la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, en cuyo caso el intercambio gaseoso se deteriora en el curso de la
enfermedad y los pacientes presentan hipoxia más significativa, como la cianosis Y el clubbing
digital. Estudios mecánicos recientes en modelos de roedores con imágenes de intercambio gaseoso
en el pulmón sugieren que la transferencia de oxígeno ocurre hasta cierto punto a través de las
arteriolas pulmonares, lo que sugiere que el intercambio gaseoso alterado se produce incluso en
HAP sin enfermedad pulmonar parenquimatosa.

Mientras que la HAP se caracteriza por insuficiencia cardiaca derecha, la sobrepresión progresiva
de la presión diastólica de la VD también puede afectar adversamente el llenado y la salida
diastólica del VI. El desplazamiento del tabique interventricular durante la fase diastólica con
insuficiencia cardíaca derecha puede comprometer el llenado y el volumen del VI (denominado
interacción ventricular diastólica o interdependencia). Un estudio reciente exploró este
mecanismo en pacientes no severos con PAH (mPAP 29 mm Hg), utilizando el análisis invasivo del
lazo presión-volumen durante la estimulación auricular simultánea a una frecuencia cardiaca de 120
latidos por minuto.5 Sorprendentemente, incluso en estos pacientes ligeramente afectados, Los
volúmenes de accidente cerebrovascular disminuyeron alrededor de un 25% durante la
estimulación. Cuando la IVC se ocluyó para reducir transitoriamente el relleno del VD, el volumen
diastólico final del VI aumentó en un 7% y las presiones diastólicas finales disminuyeron,
resultando en un aumento del 11% en CO. Esto proporcionó evidencia directa de que el aumento
dependiente del ritmo cardíaco en el VD La sobrecarga de presión / volumen afecta negativamente
al llenado y salida cardíaca del VI, incluso en el ajuste de la función sistólica normal del VI.

La base genética de la HAP

Si bien la HAP puede heredarse claramente en un modo autosómico dominante, es mucho más
probable que un paciente tenga una enfermedad idiopática, una mutación espontánea o una PAH
secundaria a otra enfermedad coexistente. Hay maneras de diagnosticar la PAH familiar (FPAH,
enfermedad que ocurre en múltiples miembros de la familia), que incluye pruebas genéticas
moleculares para un causante más común de FPAH (receptor de la proteína morfogenética ósea
tipo II, BMPRII), excluyendo otras causas conocidas de HAP y La presencia de dos o más miembros
de la familia con HAP.6 Ciertamente, más exámenes y un seguimiento cuidadoso de la historia
clínica familiar pueden proporcionar un diagnóstico preciso.

FPAH puede mostrar anticipación genética, con menor edad de inicio y muerte en generaciones
posteriores, así como la penetrancia incompleta, con sólo alrededor del 20% de los individuos
portadores del gen mutante desarrollar la enfermedad. La enfermedad familiar se relaciona con las
mutaciones de la línea germinal en los genes que codifican la superfamilia del factor de crecimiento
transformante β (TGF-β), es decir, la endoglina 1, la quinasa 1 del receptor de activina (ALK 1) y la
BMPRII.7-10 A Una nueva mutación genética poco frecuente en un canal de potasio de baja
conductancia KCNK3, que reduce la corriente del canal de potasio, se ha asociado recientemente
con FPAH y IPAH.11 Se han encontrado mutaciones en el gen BMPRII en aproximadamente 70%
de los pacientes con FPAH.12 Además, El 40% de los pacientes con IPAH esporádico tienen
mutaciones similares.13 Debido a la baja penetración de la HAP, varias generaciones pueden no ser
afectadas en el árbol genealógico y presentar antecedentes familiares negativos de la enfermedad.
El FPAH y los pacientes con IPAH esporádicos con mutaciones genéticas identificadas son ahora
referidos como HAP heredable (HPAH).

Hay 144 mutaciones distintas de BMPRII encontradas en los pacientes con HAP, que afectan a
múltiples loci en el gen, incluyendo el dominio de unión al ligando, el dominio serina-treonina
quinasa o la cola citoplásmica.14 Aproximadamente el 70% de las mutaciones son sin sentido o
cambio de marco Mutaciones, que dan lugar a nonsense mediada por la degradación de mRNA de
los transcritos mutantes BMPRII, dando lugar a haplo-insuficiencia. Aproximadamente el 30% de
las mutaciones tienen sustituciones de cisteína missense en el dominio de unión a ligando o de
quinasa de BMPRII, lo que conduce a un tráfico alterado de BMPRII a la membrana celular.14 Las
mutaciones no cisteínas en el dominio quinasa también afectan a la función del receptor. Además,
los niveles de expresión de BMPRII a menudo se reducen en los pacientes con PAH independiente
de las mutaciones de BMPRII.15

Señalización BMP-BMPRII

Las BMPs son reguladores multifuncionales que modulan la proliferación celular, la diferenciación
y la apoptosis en diferentes tejidos. En condiciones normales, BMPRII, el receptor de serina-
treonina quinasa constitutivamente activo, se une a BMPs para formar complejos
heterotetraméricos con uno de los receptores de tipo I (es decir, BMPRIA, BMPRIB, ALK1 o ALK2), lo
que conduce a la fosforilación ya la activación de la intracelular Porción del receptor de tipo I.
Posteriormente, el receptor de tipo I fosforila una o más de las moléculas de transducción de señales
intracelulares conocidas como Smads (R-Smads) 1, 5 y 8, que a su vez forman un complejo
transcripcional con el co-Smad, Smad4. Una vez formado, el complejo R-Smad / Smad4 se trasloca
al núcleo, donde se une al ADN, e interactúa con otros cofactores para regular las respuestas
transcripcionales del gen diana para la activación o represión (Figura 4) .16

Señalización BMP-BMPRII

Tras la unión de BMPs, BMPRII forma complejos heterotetraméricos con BMPRI para generar y
transducir una fosforilación a Smads (R-Smads) 1, 5 y 8 mediada por receptores, que a su vez forma
complejo transcripcional con el co-Smad, Smad4. Este complejo luego se transloca al núcleo para
regular la transcripción del gen diana (por ejemplo, efectos antiproliferativos). Entre las muchas
mutaciones de BMPRII se han identificado en pacientes con HAP, aproximadamente el 70%
introducen un codón de terminación prematuro (PTC) y siguen el proceso de desintegración
mediada sin sentido, dando como resultado una haplo-insuficiencia. Las sustituciones de residuos
de cisteína en el dominio de unión al ligando o de quinasa de BMPRII causan el tráfico alterado de
BMPRII a la membrana celular, así como altera la localización subcelular de BMPRI. Las mutaciones
no cisteínas en el dominio quinasa alcanzan la membrana celular pero no activan la señalización
BMP. Por el contrario, los mutantes BMPRII en la cola citoplásmica conservan la capacidad de
transducir señales BMP.

BMPRII y HAP

La pérdida de BMPRII en las células endoteliales de la arteria pulmonar aumenta la susceptibilidad

de las células endoteliales a la apoptosis 17, lo que conduce a la disfunción endotelial y al posterior
desarrollo de HAP. El knockout condicional de BMPRII en células endoteliales pulmonares en
ratones es suficiente para la predisposición de HAP.18 Además, los ratones con un mutante BMPRII
negativo dominante en células de músculo liso desarrollan HAP con remodelado vascular arterial
pulmonar.19

Se ha demostrado que la mejora de la expresión de BMPRII mediante el suministro dirigido de

BMPRII de tipo salvaje al endotelio de pulmón de rata atenúa la PAH.20 La expresión reducida de
BMPRII también se ha relacionado con la activación de microARNs, incluyendo miR-20a. Se ha
informado que la inhibición de miR-20a con un antagomiR-20a específico restaura los niveles
funcionales de BMPRII en las arterias pulmonares y previene el remodelado vascular en ratones con
HAP inducida por hipoxia.21 Además, la mejora del tráfico de BMPRII mutante usando chaperones
químicos Restaura la señalización BMP-BMPRII.22

¿Qué tan común es la HAP?

Los datos están disponibles de dos estudios de cohorte observacionales recientes de la HAP, uno
basado en 17 hospitales universitarios en toda Francia durante un período de 1 año entre 2002 y
2003 (el Registro francés) y otro basado en 54 centros en los Estados Unidos (el REVEAL Registro),
que reclutó aproximadamente 3000 pacientes con PAH de 2006 a 2007. La incidencia y prevalencia
estimadas de HAP son 2,4 y 15 casos por millón de adultos en Francia, respectivamente.23 Dentro
de la cohorte, el 39,2% fueron clasificados como IPAH y el 3,9% Como FPAH. En EE. UU., La
incidencia y prevalencia estimadas de HAP son 2,3 y 12,4 casos por millón de adultos,
respectivamente, 24 con 46,5% de IPAH y 2,9% de FPAH.25 A pesar de afectar a más de 3000
pacientes en los Estados Unidos, la HAP es una enfermedad rara.

La HAP puede desarrollarse en hombres o mujeres a cualquier edad, pero es más común en las
mujeres. La proporción entre mujeres y hombres fue de 1,9: 1 en el registro francés.23 De notar
que el 79% de los pacientes adultos con HAP en el Registro REVEAL eran mujeres, con una
proporción entre mujeres de 4,1: 1,24, 25 La edad Del diagnóstico es de unos 50 años y es similar
tanto en el Registro francés como en el Registro REVEAL. Las proporciones entre los subgrupos de
HAP en cada registro se muestran en la Figura 5.
Gráficos de sectores que muestran una comparación de los subgrupos de HAP en el registro
francés y el registro REVEAL

Género femenino y HAP

El papel del género femenino, y específicamente de las hormonas estrogénicas, en la penetrancia,

la gravedad e incluso el tratamiento de la HAP es objeto de investigación activa. Sin embargo, los
hallazgos no son congruentes y de hecho son paradójicos. Por ejemplo, hay un predominio femenino
en IPAH y una mayor penetración de HAP en miembros femeninos de familias con mutaciones en el
gen BMPRII.26 Por otro lado, la terapia con 2-metoxiestradiol (2-ME) es protectora en la PH
inducida por monocrotalina y Las hembras roedoras desarrollan a menudo una falla RV menos
severa inducida por hipoxia.27 Estos hallazgos han sido denominados la "paradoja de los
estrógenos" y los mecanismos potenciales se han revisado exhaustivamente.28 Una posible
explicación del aumento de la penetrancia de la FPAH en la hembra puede relacionarse con el
estrógeno- CYP1B1 está altamente expresada en los pulmones y puede hidroxilar los estrógenos
en 2-hydroxyestrogen (2-OHE), un metabolito anti-mitogénico que puede convertirse
adicionalmente en 2-ME para ejercer un agente protector Efectos. Los estrógenos pueden ser
hidroxilados en 16α-hydroxyestrone (16α-OHE), un metabolito mitogénico que promueve el
remodelado vascular pulmonar, por otras enzimas del citocromo p450, disminuyendo la 2-OHE /
16α-OHE, aumentando así la penetración del FPAH.26 Es necesario un estudio adicional para
explicar el papel del sexo femenino y del estrógeno en la penetrancia, prevalencia y gravedad de las
HAP, así como el papel del 2-ME como terapéutico.

Mortalidad y valoración del pronóstico en HAP

Históricamente, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) los pacientes del Registro sufrió una tasa
de mortalidad de aproximadamente 50% a los 3 años. Los grupos de estudio de ensayos clínicos
recientes sugieren mejores resultados en la "era de la gestión moderna", con tasas de mortalidad
observadas del 20-30% a los 3-5 años en el Registro francés y del 10-30% a los 1-3 años en el
Registro REVEAL. Sin embargo, esto puede no ser una evaluación precisa. Esto se debe a que los
pacientes menos severos están inscritos en los ensayos clínicos actuales, con muchos más pacientes
con una clase funcional II de la OMS / NYHA menos severa en el momento de la inscripción. Además,
los estudios sugieren que hay dos grupos de pacientes con HAP en estos ensayos, cada uno con
resultados muy diferentes. Un grupo se describe como casos incidentales. Esos son los pacientes
que se presentan por primera vez en el centro de registro, detección o ensayos clínicos30. Estos
pacientes recién diagnosticados tienen una tasa de mortalidad casi tan alta como los pacientes
originales de la cohorte del Registro del NIH. Un segundo grupo se denomina casos prevalentes y
estos pacientes fueron diagnosticados en la comunidad y luego remitidos al centro de registro,
cribado o ensayos clínicos.30 Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia mucho mejor.31 Esto
puede explicarse por un diagnóstico de tiempo de espera Sesgo para el segundo grupo: los pacientes
más enfermos son más propensos a haber muerto antes de la remisión en este grupo, seleccionando
así un grupo referido con mejor supervivencia. Cabe destacar que el Registro REVEAL definió casos
de incidentes como pacientes recién diagnosticados dentro de los 90 días previos a la inscripción.
Esto puede llevar a un "sesgo inmortal del tiempo" que sobrestima un mejor resultado, ya que la
muerte no pudo haber ocurrido durante este período de tiempo.32

Los valores hemodinámicos definen el riesgo de mortalidad

Cuatro ecuaciones están disponibles para predecir la probabilidad de supervivencia de un

paciente según las mediciones hemodinámicas basales (Figura 6). El primero fue desarrollado en
1981 utilizando los datos del Registro de los NIH. En esta ecuación, el mPAP, la presión auricular
derecha media y el índice cardiaco (IC) son predictores importantes de supervivencia.33 Las
tasas de supervivencia observadas de 1, 3 y 5 años para la cohorte total fueron de 68, 48 y 34%
respectivamente. Debido a que la gestión y las terapias de la HAP han mejorado mucho desde
mediados de la década de 1980, se desarrolló una segunda ecuación basada en el Registro de la
Conexión de Hipertensión Pulmonar (PHC), que incluyó a 576 pacientes con HAP durante 1991-
2007. Las tasas de supervivencia observadas de 1, 3 y 5 años para la cohorte total fueron 86, 69 y
61%, respectivamente, que fueron significativamente más altas que la supervivencia
pronosticada (65, 43 y 32%) basada en la ecuación del Registro de NIH , Apoyando además que la
ecuación de los NIH sobreestima las tasas de mortalidad en la HAP34. De notar, la respuesta de un
paciente a la terapia vasodilatadora se incluye como un predictor de supervivencia en la
ecuación de APS. En la "era de la gestión moderna", una tercera ecuación se desarrolló utilizando
el Registro francés. Las tasas de supervivencia observadas de 1, 2 y 3 años (87, 76 y 67%,
respectivamente) se mejoraron en un 20% en comparación con la ecuación clásica NIH30. La
supervivencia fue mejor en las cohortes prevalentes, en comparación con Las cohortes de
incidentes, como se resumió anteriormente. Además, se observó una mejor supervivencia en
mujeres y pacientes más jóvenes. Debe tenerse en cuenta que la calculadora de ecuación /
puntaje de riesgo más reciente se desarrolló sobre la base del Registro REVEAL y una supervivencia
a 1 año A partir de la fecha de inscripción fue del 91%, mientras que las tasas de supervivencia a 1
y 3 años desde el momento del diagnóstico de HAP fueron de 88 y 72%, respectivamente. La
ecuación sólo está disponible para la predicción de supervivencia a 1 año en este momento; Sin
embargo, esta ecuación ha revelado los factores clave de supervivencia en la era del tratamiento
actual. Tres predictores clave se asocian con una supervivencia aumentada a 1 año, que es de
6MWD ≥ 440 m, nivel de péptido natriurético cerebral (BNP) sérico <50 pg / mL y porcentaje de
capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) ≥ 80% .25,
Comparación de la tasa de supervivencia de un paciente con PAH de acuerdo con las diferentes
ecuaciones de supervivencia de los Registros

Pruebas para evaluar el pronóstico

Hay una serie de pruebas funcionales, de laboratorio y hemodinámicas que se pueden realizar para
refinar aún más el riesgo y el pronóstico. Estos incluyen pruebas clínicas simples tales como la
6MWD y la recuperación de la frecuencia cardiaca, y pruebas de biomarcadores tales como los
niveles de BNP o NT-proBNP. Los estudios de imagen como la resonancia magnética
ecocardiográfica y cardíaca son también útiles en el pronóstico. Las medidas de la actividad
glicolítica ventricular derecha pueden proporcionar nuevos métodos para evaluar el riesgo clínico y
están siendo sometidos a validación para su utilización en este momento.

La prueba de 6 minutos (6MWT) mide simplemente la distancia que se puede caminar en seis
minutos. Esta prueba ha servido tradicionalmente como punto final de eficacia de "caballo de
trabajo" en ensayos clínicos. Un 6MWD normal es mayor que 600-700 metros. Una distancia menor
a 300-350 metros predice un peor resultado en pacientes con HAP y un valor de menos de 165
metros refleja una limitación extremadamente severa.25, 35 Mientras que la DTM6 mejora con la
terapia y se utiliza típicamente como un criterio de valoración primario para ensayos clínicos de
Nuevos fármacos, la magnitud de la mejora en la distancia a pie con la terapia que es clínicamente
significativa sigue siendo controvertida. En un análisis retrospectivo de los datos de la respuesta de
la hipertensión pulmonar a Tadalafil (PHIRST) ensayo, Mathai et al utilizado distributivo y basado en
anclaje metodologías para llegar a la conclusión de que una distancia de más de 33 metros se asocia
con la mejora de la calidad de vida medidas. 36 Estos resultados fueron consistentes con un análisis
más extenso de diez ensayos clínicos aleatorios de la terapia dirigida a la PAH, que encontró que un
aumento de más de 42 metros mejor predijo una reducción en el tiempo hasta el empeoramiento
clínico.37 También es posible que los niveles umbral, Por ejemplo, lograr una distancia de caminata
de más de 380 metros, son más importantes que una pequeña mejora con respecto a la línea de
base.38 Sin embargo, un estudio reciente encontró que el TC6 en HAP no demostró con precisión el
beneficio clínico en resultados relacionados con tratamientos activos con claros beneficios de
supervivencia. 39 Consideración de otros parámetros como la recuperación de la frecuencia
cardíaca (HRR) después de la finalización del 6MWT, definida como la diferencia de la frecuencia
D de 6MWT y 1 minuto después de la finalización de la prueba, también puede ser útil para
predecir los resultados. Otro estudio demostró que un HRR de menos de 16 latidos por minuto
predijo un empeoramiento clínico en 75 pacientes consecutivos con HAP.40 En este estudio, la
HRR fue un mejor predictor de empeoramiento clínico que el TC6, pero el tamaño de la muestra fue
muy pequeño.

El péptido natriurético cerebral (BNP) es una hormona que se libera en respuesta al estiramiento
de los cardiomiocitos y cuyos altos niveles reflejan volumen auricular / ventricular derecho y
sobrecarga de presión. La importancia pronóstica del BNP se ha demostrado en varios trastornos
cardiovasculares.41, 42 El BNP es secretado principalmente por los ventrículos cardíacos como una
hormona prepro que se corta sucesivamente en los fragmentos N-terminales (NT-proBNP) y la
hormona activa BNP, Que ahora se miden clínicamente.41 La hormona del BNP media la
natriuresis, la vasodilatación y regula negativamente el eje renina-angiotensina-aldosterona. Los
niveles elevados de BNP predicen disminución de la tolerancia al ejercicio y mal pronóstico en
pacientes con insuficiencia ventricular izquierda.42,43 Recientemente, se ha demostrado que el
NT-proBNP basal puede correlacionarse directamente con la 6MWD.44 Esto proporciona una
evaluación adicional que se utilizará en ensayos clínicos para PAH. Los niveles de BNP también están
aumentados, aunque a niveles más bajos, en pacientes con PH primaria y grave secundaria; El grado
de elevación refleja el estado clínico y hemodinámico del paciente.45, 46

La ecocardiografía con Doppler proporciona una evaluación no invasiva de la estructura y función

del VD y se utiliza para monitorear la progresión y la respuesta a la terapia.47 Existen varias
mediciones que se pueden realizar con ecocardiografía Doppler, La presión sistólica y la presión
auricular derecha (RAP), el derrame pericárdico, la zona auricular derecha indexada, el grado de
desplazamiento septal hacia el VI en diástole y la excursión sistólica del plano anular tricuspídeo
(TAPSE) 48. RV y se encontró que era un fuerte predictor del resultado adverso.49 El chorro
regurgitante tricuspídeo se usa generalmente para estimar la presión sistólica del VD mediante la
ecuación de Bernoulli: 4v2, donde v es la velocidad máxima del chorro de la válvula tricúspide. La
RAP se calcula sobre la base del colapso de la IVC y esta medida se añade a la presión sistólica
máxima calculada por el pico del flujo regurgitante tricuspídeo para cuantificar la presión sistólica
del VD. Esta medida se aproxima a la presión sistólica de la arteria pulmonar, suponiendo que no
hay evidencia de estenosis o obstrucción valvular pulmonar. El mPAP puede estimarse midiendo
el componente diastólico temprano del chorro de insuficiencia valvular pulmonar; Sin embargo la
precisión de esta medida es baja en comparación con medidas más invasivas. La ecocardiografía
también se puede utilizar para estimar la RVP por la relación de la velocidad del chorro
regurgitante tricúspide al tiempo de aceleración de la eyección del VD en la AP. Otras variables
ecocardiográficas que sugieren la presencia de PH independientemente de la velocidad de la
regurgitación tricúspide incluyen aumento de las dimensiones de las cámaras del corazón derecho,
forma anormal y función del tabique intraventricular, aumento del grosor de la pared del VD y
arteria pulmonar principal dilatada. A medida que el VD se dilata y la pared septal se aplana y
finalmente se arquea, el VI se comprime y se observa paradoxal movimiento de la pared septal
ventricular.

La resonancia magnética cardíaca se ha convertido ahora en el estándar de oro para la evaluación

del tamaño, el volumen, la distensibilidad del CO, PA y la función del VD.50 La masa del VD, que
es difícil de cuantificar por otros métodos, también puede calcularse multiplicando el volumen del
VD por el Gravedad del miocardio (1,05 g / cm3) .51 Además, el marcaje miocárdico por resonancia
magnética convencional y la obtención de imágenes con codificación rápida (SENC) permiten la
medición directa y precisa de la remodelación del VD.52

La angiografía es una herramienta para evaluar el grado de poda vascular periférica como el sello
distintivo del remodelado obliterante de HAP.51 Esta visualización directa del patrón de
ramificación y la vasculopatía ilustra la gravedad del proceso de la enfermedad, pero también
puede utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento. La inyección de gadolinio durante la RM
cardiaca amplía el alcance de la prueba para incluir la angiografía por resonancia magnética (ARM).
Este angiograma muestra defectos de llenado como se observa con los trombos, una importante
exclusión necesaria en la clasificación inicial de la HAP que de otro modo requeriría una tomografía
computarizada con contraste intravenoso y una gammagrafía VQ.

Tomografía computarizada-tomografía de emisión de positrones (CT-PET) es un nuevo enfoque

prometedor que puede ayudar en la evaluación de la gravedad de la HAP y la respuesta a la terapia.
El CT-PET mide el cambio de la fosforilación oxidativa al metabolismo glicolítico utilizando imágenes
PET de la desoxiglucosa marcada con 18F (FDG). Marsboom y cols. Evaluaron la relación entre la
captación de FDG, la actividad glicolítica celular y la gravedad de PH en monocrotalina y sugen /
hypoxia ratazana . La captación de FDG aumentó tanto en la vasculatura pulmonar como en el VD y
la señal en la vasculatura se relacionó con el aumento de la actividad glicolítica celular en las células
proliferantes de músculo liso y endotelial. Esto se caracterizó por una mayor expresión de Glut1,
inhibición de la actividad piruvato deshidrogenasa por piruvato deshidrogenasa quinasa y
reducciones en la fosforilación oxidativa mitocondrial. El aumento de la actividad glicolítica se
correlacionó estrechamente con la progresión de la enfermedad y la respuesta a dos terapias, la
inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa por dicloroacetato, y la inhibición de la tirosina
quinasa por el imatinib. El factor inducible de hipoxia-1α (HIF-1α) también estuvo implicado en el
desarrollo del fenotipo glicolítico. La utilidad clínica de las mediciones de la captación de FDG en
IPAH queda por determinar.

¿Qué causa la HAP?

En todas las formas de PH, la vasculopatía progresiva es un complejo con un amplio desequilibrio
de vasodilatadores, como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2), y los vasoconstrictores,
como la endotelina-1 (ET-1) y el tromboxano A2 (TXA2 ). Esta condición probablemente precede al
desarrollo de una proliferación celular aberrante secundaria. Los sistemas vasodilatadores clásicos
están desregulados con una disminución de la función de NO sintasa endotelial (eNOS) causada
por el "desacoplamiento" enzimático, disminución de la producción de prostaciclina (disfunción de
ciclooxigenasa-2) y aumento de la expresión y actividad del sistema de señalización
vasoconstrictor y mitogénico ET-1. Una comprensión científica fundamental de los desequilibrios
críticos de estas tres vías principales, NO, PGI2 y ET-1, ha conducido al rápido desarrollo clínico de
más de diez nuevos medicamentos principales aprobados por la FDA para la terapia de HAP, más se
discutirá En otras revisiones en este compendio.

Además de la desregulación de los factores vasodilatadores y vasoconstrictores, existe una

inducción paralela de las enzimas oxidasas mayores, que producirán especies reactivas del
oxígeno (ROS), como el superóxido, el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el peroxinitrito. Estas
oxidasas son objeto de investigación activa actual e incluyen la familia de la NADPH oxidasa (Nox),
xantina y aldehído oxidasas, una eNOS desacoplada y mitocondrias disfuncionales.55, 56 Por
ejemplo, el aumento de la expresión de la NADPH oxidasa isoforma 4 (Nox4) En la vasculatura de
los pacientes con HAP puede interrumpir la señalización de NO canónico a través de una serie de
vías. Los ROS producidos a partir de Nox4 y otras oxidasas pueden alterar críticamente el balance
de NADP + / NADPH y tetrahidrobiopterina a dihidrobiopterina (BH4 / BH2), que mantienen el
equilibrio redox celular. Un aumento en los niveles de BH2 (o disminución en las proporciones BH4
/ BH2) resulta en un desacoplamiento de la enzima eNOS, de tal manera que produce superóxido
en lugar de NO. Tal aumento en la expresión de oxidasa y en la generación de ROS aumentará la
vasoconstricción, la activación de mitógeno y la proliferación celular.

Óxido nítrico

La evidencia de un papel crítico del NO en la regulación de la vasodilatación a través de la activación

primaria de guanilil ciclasa soluble (sGC) condujo a la concesión del Premio Nobel de Fisiología y
Medicina a Robert Furchgott, Louis Ignarro, y Ferid Murad en 1992, Para avances rápidos en
nuestra comprensión de la biología del NO y terapias relacionadas en HAP. El NO se produce en el
endotelio por eNOS, que cataliza la oxidación de L-arginina para producir L-citrulina en presencia
de oxígeno, NAPDH, y cofactores esenciales tales como BH4. Una vez formado, NO difunde al
músculo liso vascular subyacente, donde se une avidamente a sGC. SGC convierte trifosfato de
guanosina (GTP) a cGMP, que a su vez activa la cinasa proteínica cGMP dependiente (PKG) para
relajar los filamentos contráctiles del músculo liso y promover la vasodilatación. Mientras que la
regulación de la relajación del músculo liso, el NO también inhibe la proliferación celular del
músculo liso vascular. Además, NO disminuye la agregación plaquetaria y la trombosis en la luz
del vaso sanguíneo. Estos efectos vasodilatadores, antiproliferativos y antitrombóticos de
señalización de NO mantienen una función vascular sana normal.

Aunque la HAP está claramente asociada con una reducción de la biodisponibilidad de NO, esto no
siempre se correlaciona con niveles bajos de eNOS. Un consenso general es que los pacientes con
HAP tienen una disminución de la producción de NO asociada con la disminución de la expresión
de la eNOS, promoviendo así la vasoconstricción pulmonar y la proliferación mediana excesiva.57
De manera similar, los ratones con deficiencia de eNOS son más susceptibles a la HAP inducida por
hipoxia.58 Sin embargo, ENOS en las lesiones plexiformes y sugirió que esto promovía la
proliferación de células endoteliales resistentes a la apoptosis.59 Otro estudio reciente mostró una
mayor activación de la eNOS secundaria a la deficiencia de caveolina-1 que alteró la señalización de
NO a través de la nitración de PKG, Solución a esta paradoja es que mientras los niveles de proteína
eNOS pueden ser normales, exhiben la actividad de síntesis de NO dañada causada por el
desacoplamiento de eNOS, un proceso por el cual eNOS produce superóxido en lugar de NO
transfiriendo electrones del dominio NOS reductasa al dominio oxigenase, que son Luego desviado
a oxígeno molecular en lugar de a L-arginina. La producción de NO por eNOS se correlaciona
estrechamente con la concentración intracelular de BH4. Sin BH4, o una disminución en la
disponibilidad de BH4 debido a la oxidación de BH4 a BH2, la producción de NO se reduce y la
generación de superóxido se incrementa como resultado del desacoplamiento de eNOS.61 Se ha
demostrado que los niveles reducidos de BH4 deterioran la función eNOS en corazones isquémicos
62, De BH4 disminuye la generación dependiente de NOS de superóxido y corrige la disfunción de
eNOS.62, 63 Además, los ratones que tienen deficiencia de BH4 predisponen a HAP inducida por
hipoxia.64 Estudios recientes sugieren que el desacoplamiento de eNOS no es simplemente una
consecuencia de una baja cantidad de BH4, Sino que resulta más bien de una relación disminuida
de BH4: BH2 o de un aumento de los niveles de BH2 en las células endoteliales.65, 66 Aunque BH2
se consideró generalmente como un producto inerte de oxidación de BH4, estudios han demostrado
que BH2 puede competir con BH4 en el sitio de unión de ENOS con igual afinidad y exacerbar el
desacoplamiento de la eNOS.65,66 Además, los niveles elevados de BH2 estaban relacionados con
el desarrollo de hipertensión pulmonar en corderos.67

Se ha demostrado que un número creciente de terapias traslacionales dirigidas a la vía NO-sGC-

GMPc es eficaz en el tratamiento de la HAP (Figura 7). Estos incluyen la inhalación de NO, 68-70 que
está aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del recién
nacido. Más recientemente, se ha demostrado que la inhalación de nitritos, un producto de
oxidación del NO que puede reducirse en el pulmón para formar NO, invierte la HAP establecida en
los modelos preclínicos.71-73 Nitrito, así como nitrato, que puede ser Convertido en nitrito por las
bacterias comensales orales, se ha demostrado que inhiben la HAP a través de la NO-dependiente
de la señalización en los estudios preclínicos.71, 73, 74 Actualmente, el nitrito inhalado se encuentra
en un ensayo clínico multinacional fase II prueba de concepto. Otros fármacos, como los análogos
de BH4 6R-BH4 y L-arginina, han sido evaluados en ensayos clínicos con diferentes niveles de éxito.
75, 76
Vasodilatadores clásicos y sistemas vasoconstrictores y sus terapias translacionales para HAP

NO activa la vasodilatación y la antiproliferación de las células del músculo liso a través de un

mecanismo dependiente de cGMP. Se ha demostrado que la inhalación de NO, la administración
de nitrito y / o nitrato, el estimulador sGC (riociguat), los inhibidores de PDE5 (sidenafil y
tadalafil) y el análogo BH4 (6R-BH4) son eficaces en el tratamiento de la HAP. La prostaciclina
activa la vasodilatación e inhibe la proliferación de las células del músculo liso a través de un
mecanismo dependiente de AMPc. La prostaciclina y sus derivados (epoprostenol, treprosinil,
iloprost y beraprost) y el agonista de los receptores IP (selexipag) proporcionan un beneficio
terapéutico en la HAP. La endotelina-1 estimula la vasoconstricción y la proliferación mediante la
activación de los receptores ETA y ETB en las células del músculo liso. El bloqueador de ETA
(ambrisentan) y los bloqueadores duales de endotelina-1 (bosentan y macitantan) resultan
útiles en el tratamiento de la HAP.

Hasta la fecha, el abordaje terapéutico más exitoso ha sido el de inhibir la fosfodiesterasa 5 (PDE5),
la enzima responsable de la hidrólisis de cGMP. Esta enzima proporciona un "freno" constante
sobre los efectos vasodilatadores y antiproliferativos del NO en las células del músculo liso
vascular pulmonar. Los inhibidores selectivos de la PDE5, como el sildenafilo y el tadalafil, son
terapias orales aprobadas por la FDA para el tratamiento de pacientes con HAP que son de clase
funcional II-III. Los ensayos clínicos aleatorios han demostrado que tanto el sildenafilo como el
tadalafil mejoran la hemodinámica y el 6MWD.77, 78
Ir:
Prostaciclina

En 1982, el Premio Nobel fue otorgado a Sune Bergström, Bengt Samuelsson y John Vane por su
descubrimiento de la prostaciclina, potente vasodilatador producido a partir del ácido
araquidónico por la vía de la ciclooxigenasa (COX) y la prostaciclina sintasa en las células
endoteliales. La prostaciclina se une a su receptor específico de I-prostanoide (IP) en las células
musculares lisas subyacentes para promover la relajación y la vasodilatación posterior mediante
la activación de la adenilil ciclasa (AC) y el aumento de los niveles de cAMP intracelular, que a su
vez activa la proteína quinasa A (PKA). La misma vía, la prostaciclina atenúa la proliferación de las
células del músculo liso vascular, inhibe la agregación plaquetaria y ejerce efectos
antiinflamatorios y antitrombóticos.80

El papel crítico de la prostaciclina en el desarrollo de HAP está apoyado por la evidencia de que los
ratones con deficiencia de PGI2 desarrollan HAP grave y remodelación vascular después de la
exposición a hipoxia crónica.81 Además, los pacientes con HAP han reducido la producción de
prostaciclina.82 Además, Del receptor de prostaciclina y la sintasa se reducen en los pacientes con
HAP.81, 83

El uso de la prostaciclina y sus análogos es una de las terapias traduccionales más exitosas para la
HAP. La infusión intravenosa continua de epoprostenol, una prostaciclina sintética, disminuye la
PVR, aumenta el CO y mejora la capacidad de ejercicio y la esperanza de vida.84 Fue el primer
fármaco PAH y está aprobado para el tratamiento de pacientes con HAP de clase funcional III-IV. A
pesar de su eficacia terapéutica, las deficiencias del epoprostenol, incluyendo la escasa estabilidad,
el alto costo y la necesidad de infusión intravascular continua, han impulsado el desarrollo de
análogos de prostaciclina. Estos incluyen treprostinil, iloprost y beraprost. Los ensayos clínicos han
demostrado que tanto el subcutáneo como el intravenoso de treprostinil mejoran la capacidad de
ejercicio y la hemodinámica.85, 86 El iloprost inhalado mejora la clase funcional por al menos un
nivel y la capacidad de ejercicio en al menos un 10% .87 Los ensayos clínicos de beraprost han
mostrado una mejora significativa en 6MWD en Europa.88 Sin embargo, un ensayo de control
aleatorio posterior en los Estados Unidos no mostró una mejoría en la DTC6.89

Endotelina-1

La endotelina-1 es un péptido vasoactivo de 21 aminoácidos, que es una de las moléculas

vasoconstrictoras más potentes en biología.90 Se produce a partir de un precursor de 39
aminoácidos, el ET-1 grande, a través de enzimas convertidoras de endotelina (ECE) en el endotelio
La ET-1 actúa en dos receptores diferentes acoplados a la proteína G: ETA y ETB. Los receptores ETA
se localizan predominantemente en las células del músculo liso vascular y miden la
vasoconstricción, así como la proliferación, la hipertrofia, la migración celular y la fibrosis. Los
receptores ETB se encuentran tanto en el músculo endotelial como en el músculo liso. La activación
de ETB en las células del músculo liso produce vasoconstricción; Sin embargo, la activación de ETB
en las células endoteliales conduce a vasodilatación y antiprolifera- ción aumentando la
producción de NO y PGI2.55

A medida que avanza la PAH, la distribución celular de los receptores ET-1 cambia, con un aumento
de la expresión tanto de ETA constrictiva como de ETB en células de músculo liso y disminución de
la expresión de vasodilatación endotelial ETB.55 En animales y pacientes con HAP se informó que
ET- 1 se incrementaron en los pulmones y en la circulación.91, 92 Además, los niveles plasmáticos
de ET-1 grande se elevaron en pacientes con HAP.93

Los antagonistas de los receptores ET-1, como ambrisentan (ETA-selectivo) y bosentán (ETA dual
y ETB), son tratamientos aprobados para pacientes con HAP con clase funcional III-IV. Los ensayos
clínicos han demostrado que tanto el ambrisentan como el bosentan disminuyen el mPAP y el PVR,
aumentan el índice cardiaco y mejoran la resistencia al ejercicio.94, 95 Sin embargo, el bosentan
puede producir hepatotoxicidad.96 Durante el tratamiento se requiere un control regular de la
función hepática. Además, la inhibición de la producción de ET-1 con el inhibidor de la enzima
convertidora de la endotelina, el daglutril, puede proporcionar un beneficio terapéutico en la HAP,
aunque los datos para su uso en HAP son limitados.97
Está claro que los nuevos fármacos dirigidos a las principales vías asociadas con NO, PGI2 y ET-1
siguen siendo los candidatos más probables para entrar en la práctica clínica en un futuro próximo.
El uso de un prostanoide oral (selexipag), un nuevo antagonista dual de la endotelina (macitentan)
y un estimulador soluble de guanilato ciclasa (riociguat), condujeron a resultados clínicos positivos
en 2012.98-100

Especies de oxígeno reactivo y oxidasas en la patogénesis de HAP

NADPH oxidasa isoformas

Todos los miembros de la familia Nox son proteínas transmembrana, que generan superóxido
transfiriendo electrones de NADPH en el citosol al oxígeno en el espacio extracelular o intracelular
(dependiendo de la cantidad de En la isoforma). En la vasculatura pulmonar, el superóxido
generado por las enzimas Nox, particularmente Nox2 y Nox4, están involucrados en disfunción
vascular y / o remodelación vascular inducida por hipoxia.101, 102 En un modelo murino de HAP
inducida por hipoxia, la deficiencia de Nox2 redujo la actividad vasoconstrictora Como remodelación
vascular103. Además, el desprendimiento mediado por siRNA del inhibidor Nox4 o NoX4 GKT137831
atenuó el remodelado vascular.104, 105 Se ha descrito una diafonía entre ET-1 y Nox, lo que puede
explicarse por el hecho de que ET-1 estimula la Proliferación de células de músculo liso arterial
pulmonar mediante la activación de la producción de ROS catalizada por Nox.106 Además, se ha
demostrado que el superóxido producido por Nox perjudica la señalización de NO induciendo el
desacoplamiento de eNOS.107 La comprensión del papel de las isoformas de Nox en la patogénesis
de HAP puede presentar nuevas oportunidades Para inhibidores específicos, tales como el inhibidor
peptídico Nox2 Nox2ds.10

Xantina oxidasa

Los ROS pueden ser producidos por otras oxidasas, tales como xantina oxidasa (XO). Bajo
condiciones basales, XO existe principalmente en su forma de deshidrogenasa (XOR), catalizando
los dos pasos finales de degradación de purina (hipoxantina-xantina-ácido úrico). Bajo condiciones
de hipoxia o inflamación, la oxidación de residuos críticos de cisteína o escisión proteolítica
convierte a XOR de nuevo a la forma de oxidasa, que a su vez transfiere electrones derivados de
sustrato a oxígeno, generando superóxido y H2O2. Se ha demostrado que el XO puede ser activado
en las células endoteliales, en las arterias de los pacientes con HAP y en los modelos de roedores
de HAP inducida por hipoxia.109-111 También se encontró que el tratamiento de los inhibidores
de XO normalizó la presión pulmonar y la remodelación vascular limitada En estos modelos de
roedores.110, 111 Se han desarrollado nuevos inhibidores de XO altamente potentes, tales como el
febuxostat, para la terapia de la gota 112, y ahora se pueden probar en HAP humana.

ROS mitocondrial
Las mitocondrias generan ROS como subproductos del metabolismo aeróbico por los complejos
de enzimas de la cadena de transporte de electrones (ETC), con la desviación de aproximadamente
el 3% del flujo neto de electrones al oxígeno para formar superóxido. La mayoría de los electrones
que fluyen a través de la cadena respiratoria se reducen al agua; Sin embargo, algunos electrones
"escapan" del complejo I y III y reaccionan con el oxígeno molecular para producir superóxido.113
El superóxido se convierte en H2O2 por la superóxido dismutasa 2 (SOD2) en la matriz mitocondrial.
El H2O2 puede ser reducido adicionalmente a agua por la catalasa, o puede permear las membranas
para regular las vías de señalización aguas abajo y para activar el canal de voltaje de tensión sensible
al redox, Kv 1.5. En el caso de la vasoconstricción pulmonar hipóxica y de la hipertensión pulmonar
hipóxica relacionada, se han avanzado dos hipótesis competidoras para los ROS mitocondriales. Una
hipótesis del grupo Schumacher sugiere que el aumento de la producción de ROS mitocondrial en
el complejo III induce la liberación intracelular de Ca2 +, que a su vez abre los canales de Ca2 + en
la membrana plasmática y activa la vasoconstricción.114 Esto es apoyado por estudios recientes
en los que la actividad compleja III está bloqueada por condicional (RISP), que inhibe los aumentos
relacionados con la hipoxia en las ROS mitocondriales y perjudica la vasoconstricción pulmonar.114
Por otro lado, Archer y colegas han sugerido que los niveles de ROS mitocondriales reducidos, no
aumentados, en la arteria pulmonar son suaves Las células musculares en la hipoxia inhiben el canal
Kv1.5, lo que causa la despolarización de la membrana, aumenta el Ca2 + intracelular y
posteriormente estimula la vasoconstricción y la proliferación de las células del músculo liso.115 Si
bien el papel y los niveles de ROS mitocondrial en la HAP siguen siendo controvertidos, Mitocondrial
a niveles más bajos de oxígeno y disminución de la expresión Además, la activación del canal de
Kv1.5 por el tratamiento del dicloroacetato disminuye la proliferación de células del músculo liso en
animales con HAP.118 Finalmente, se está convirtiendo cada vez más Claro que la función
mitocondrial está afectada en HAP y se asocia con una mayor actividad glicolítica celular, lo que
sugiere un papel central para la disfunción mitocondrial en patobiología de la enfermedad. Para
una revisión más detallada reciente de nuestro grupo, vea ref55 así como las discusiones en esta
serie de reseñas.

Cambios celulares

Además del desequilibrio de los mediadores vasoactivos, el endotelio disfuncional también libera
factores (por ejemplo, serotonina y FGF - 2) que inician la proliferación vascular anormal y el
remodelado en las arterias pulmonares. La proliferación anormal de las células del músculo liso es
la característica pathobiológica más temprana del remodelado vascular 119, lo que conduce a la
muscularización de las arterias pulmonares periféricas ya la hipertrofia medial de las arterias
musculares pulmonares (Figura 8) .120 Aumento de la proliferación y migración progresiva de las
células del músculo liso Derivados de células madre, fibro- citos o células endoteliales, en el
espacio entre el endotelio y la lámina elástica interna, denominada fibrosis íntima, también
conduce a cambios oclusivos en las arterias pulmonares pequeñas.120 En la etapa tardía de la
progresión de la enfermedad, la proliferación desorganizada de la apoptosis Las células
endoteliales resistentes, las células del músculo liso, los fibroblastos y los macrófagos conducen a
la formación de una lesión plexiforme, una lesión compleja de obliteración luminal que se ha
encontrado con frecuencia en pacientes con HAP grave.121 Adicionalmente, la activación
plaquetaria, la coagulación intravascular continua y el desarrollo De trombos in situ obstruyen
adicionalmente el lumen del vaso. Además, la remodelación vascular pulmonar puede estar
asociada con proliferación anormal y diferenciación de fibroblastos, aumento de la deposición de
la matriz extracelular y eventos inflamatorios crónicos en la adventicia.122 Juntos, estos eventos
incontrolados e impredecibles estrechan / obstruyen / obliteran las arterias pulmonares,
conduciendo así a HAP.

Resumen

PAH se caracteriza por disfunción endotelial progresiva con baja biodisponibilidad de NO y

prostaciclina, aumento de la señalización ET-1, aumento del estrés oxidativo, aumento de la
contractilidad del músculo liso, activación de la oxidasa, disfunción mitocondrial y proliferación
celular y remodelación patológica de la vasculatura pulmonar. Los cambios en PVR posteriormente
conducir a la disminución del gasto cardíaco y la insuficiencia cardíaca derecha. Una pérdida de flujo
de sangre / suministro de oxígeno debido a la disminución del gasto cardíaco es la principal causa
de falta de aire, en lugar de alteración del intercambio alveolar de gas y los niveles de oxígeno
arterial. Si bien la HAP puede ser hereditaria (con mayor penetrancia en las mujeres), la prevalencia
de la enfermedad es mayor para IPAH, mutaciones espontáneas de BMPRII o HAP secundarias a
enfermedades coexistentes. Según el Registro francés, las mujeres presentan tasas de mortalidad
18% inferiores a las de los hombres con las mismas medidas hemodinámicas. Aunque todavía no
hay cura para esta enfermedad, el pronóstico y la supervivencia en la actualidad han mejorado en
comparación con hace dos décadas. Por último, las terapias actuales dirigidas a la función endotelial
y la vasodilatación / antiproliferación han demostrado eficacia en la disminución de las presiones
pulmonares, aumentando el CO y la función cardíaca derecha, aumentando la clase funcional y
mejorando la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de los pacientes con HAP. Además, se están
desarrollando nuevas estrategias terapéuticas que potencian aún más la señalización del NO, la
reducción del estrés oxidativo y el aumento de la función mitocondrial.

Un paciente hace preguntas ...

¿Por qué estoy realmente tan corto de aire? Mis niveles de oxígeno no son tan bajos ...

Este es un punto común de confusión para los pacientes. Es cierto que en la mayoría de las
enfermedades pulmonares, que afectan a la parte del pulmón en la que tiene lugar el intercambio
de oxígeno con dióxido de carbono, disminuyen los niveles de oxígeno. Esto explica fácilmente la
falta de aire, reflejando la falta de oxígeno en el cuerpo. En la PAH, esta parte del tejido pulmonar
no se afecta principalmente. La HAP afecta los vasos sanguíneos que pasan por el pulmón y en la
mayoría de los casos los niveles de oxígeno no disminuyen. Lo que ocurre es que la obstrucción de
los vasos sanguíneos por el crecimiento excesivo de las células en la pared del vaso, plantea una
tensión en el ventrículo derecho, es decir, la cámara del corazón que "empuja" la sangre a través
del pulmón. Esta cámara es de paredes delgadas y falla rápidamente en respuesta al "trabajo
extra". Como resultado, su eficacia de bombeo disminuye y la cantidad de sangre que las
cámaras derechas expulsan con cada contracción (es decir, la "fracción de eyección del
ventrículo derecho") disminuye. El ventrículo derecho empuja la sangre hacia el pulmón, pero
sigue siendo parte de todo el circuito de la circulación sanguínea. Por lo tanto, la disminución de la
eficiencia de bombeo del ventrículo derecho resulta en una disminución de la cantidad de sangre
que circula en todo el cuerpo. Por lo tanto, los pacientes con HAP no respiran porque los niveles
de oxígeno en la sangre disminuyen, sino porque la cantidad de sangre (que transporta el
oxígeno) disminuye con cada contracción cardíaca. Los tejidos sienten la falta de oxígeno porque
reciben menos sangre.

Esto es más prominente durante el aumento de la actividad (ejercicio) cuando los tejidos necesitan
más oxígeno / sangre para cubrir la mayor necesidad de energía (que es ofrecida por el oxígeno).
Esta es la razón por la que los pacientes con HAP son en su mayoría falta de aire con la actividad y
sólo en el muy avanzado / finales de las fases de la enfermedad que tienen falta de aliento en
reposo. Aunque el oxígeno generalmente hace que la mayoría de la gente "se sienta mejor" la
suplementación de oxígeno no es crítica para el manejo de la HAP, en contraste con la mayoría
de las otras enfermedades pulmonares. Esto también explica por qué los pacientes pueden
desmayarse durante el ejercicio. La disminución en la cantidad de sangre enviada al cerebro
disminuye significativamente durante el ejercicio, causando una pérdida transitoria de
conciencia (es decir, síncope). Este concepto es importante para que los pacientes entiendan.
También deja claro que la HAP es esencialmente una enfermedad de "insuficiencia cardíaca";
Sólo que en contraste con las cámaras izquierdas afectadas en las formas más comunes de
insuficiencia cardíaca, en HAP sólo las cámaras de la derecha se ven afectados.

¿Cuánto tiempo tengo que vivir?

Esta es casi una pregunta imposible de responder en Medicina, pero muy importante, molestando
a la mayoría de los pacientes. Con base en la discusión anterior está claro que la función de las
cámaras del corazón derecha son las más importantes en términos de síntomas (como falta de
aliento) en pacientes con HAP. Ahora sabemos que la función del ventrículo derecho es muy
importante para la supervivencia de los pacientes con HAP. Sin embargo, no sabemos qué hace que
las cámaras adecuadas pasen de un estado de compensación a un estado de fracaso. Reconocemos
que hay probablemente razones genéticas y otras que pueden explicar por qué el ventrículo derecho
en un paciente puede fallar antes que en otro paciente. Por lo tanto, en general, es prematuro
afirmar que podemos predecir cuánto tiempo un paciente tiene que vivir, suponiendo que se le
ofrecen todas las terapias disponibles en este momento.

Sin embargo, los estudios en gran número de pacientes con HAP han permitido a los científicos
desarrollar ecuaciones matemáticas para predecir la supervivencia, basadas en ciertos
parámetros, como la presión sanguínea en los pulmones, el gasto cardíaco (es decir, la cantidad
de sangre expulsada de las cámaras derechas) y otros. Estas ecuaciones se desarrollaron en
diferentes momentos, cuando el manejo de los pacientes con HAP fue diferente, explicando algunas
diferencias en los resultados de estas fórmulas. Los autores presentan en la Tabla 3 los resultados
para nuestro paciente (como se describe en el documento introductorio del Dr. Michelakis) basado
en varias de estas fórmulas. Usando la información específica para nuestro paciente, se puede ver
cómo la supervivencia a un año se calcula a partir de fórmulas desarrolladas en los años 80 (como
la "fórmula NIH") a las más recientes que incluyeron parámetros adicionales en la fórmula. Por lo
tanto, aunque el cálculo de la fórmula NIH habría predicho un 75% de probabilidad de que nuestro
paciente sobreviva un año, las fórmulas más recientes predicen una mayor probabilidad, alrededor
del 90%. Es importante para los pacientes comprender los esfuerzos de los médicos y científicos en
el campo para proporcionar herramientas para ayudar en estas preguntas complicadas,
proporcionando respuestas que son lo más específico e individualizado posible.