Histórico:

FISIOLOGIA DO EIXO • Sec. XI d.c. – Galeno - primeiras evidências da

HIPOTÁLAMO- associação íntima entre o hipotálamo e a hipófise

• 1920 – Lewi & Greving – Identificação do trato
hipotalâmico-hipofisário
HIPOFISÁRIO • 1930 – Popa & Fileding – ligação vascular entre
hipotálamo e hipófise
• 1947 – Green & Harris – descobriram o significado
Letícia Lotufo fisiológico dessa ligação.

Hipotálamo: Eixo hipotálamo-Hipofisário

• Centro de integração final de informações geradas
• Interface entre o Sistema Nervoso Central e o
em deferentes regiões do organismo
Sistema Endócrino
• Objetivos:
1. Homeostasia • Controle da função de várias glândulas endócrinas
2. Integração organismo com o meio ambiente e de vários processos fisiológicos
3. Controle da reprodução
• Hipófise é formada por duas glândulas distintas:
• Estrutura:
neuro-hipófise e adeno-hipófise.
– Núcleos hipotalâmicos (corpos celulares)
– Axônios
– Regiões terminas

Embriologia da Hipófise Regiões da Hipófise:

• Adeno-hipófise ou hipófise anterior – células
Neuroectoderme

Ectoderme Oral
endócrinas
– Pars distalis
Bolsa de Rathke
Cavidade oral
primitiva – Pars intermedia
Brotamento da
Infundibulum
Eminência – Pars tuberalis
Neurohipófise Mediana

Bolsa de Rathke
Pars tuberalis • Neuro-hipófise ou hipófise posterior – neurônios
Pars intermedia
Pars nervosa secretores
Pedúnculo Osso esfenóide
Teto da Faringe Hipofiseal em desenvolvimento
Pars distalis
regredindo

Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.

1
 Formação reticular
SNC
Sistema Límbico Luz
Periferia Temperatura Hipotálamo
Estresse
Quiasma Ocitocina
Óptico ADH

Hipotálamo
Hipotálamo Lobo Neural Lobo Intermediário
Eminência
Trato Hormônios liberadores Mediana
Sistema Porta
Hipotálamo
Hipotálamo-
Neuro- Lobo anterior
Hipofisário Hormônios Inibidores
Hipofisário
Córtex
da Suprarenal

Neuro-hipófise
Neuro-hipófise Adeno-hipófise
Adeno-hipófise
Tireóide

Testículo Mama
Glicocorticóides Fígado Ovário
Hormônios
ADH Ocitocina Adeno-hipofisários

Tiroxina
Triiodotironina
IGF 1 Estrógeno
Mecanoceptores Progesterona
Testosterona
Glândula/
Osmolalidade Tecidos alvos
Plasmática Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Eminência Mediana

•Representa a interface entre

Hipotálamo-Hipófise o Sistema Nervoso e Adeno-
hipófise

Anterior •Formada de 3 camadas:

1. Ependimal (E)
2. Fibrosa (Interna - ZI)
3. Paliçada (Externa – ZE)

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:

Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:
• Rede de vasos sanguíneos que fornecem a
maior parte do sangue do lobo anterior da
hipófise
– Vasos portais longos
– Vasos portais curtos

2
 Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:
Implicações:
Artérias hipofisárias Plexos capilares 1os.
Rede de capilares Convergem
1. Os hormônios hipotalâmicos podem ser
superiores Eminência mediana entregues à hipófise anterior diretamente e em
Vasos portais longos
altas concentrações
2. Os hormônios hipotalâmicos não aparecem na
circulação sistêmica em altas concentrações
Lobo anterior da hipófise
3. Vasos portais curtos - evidências de fluxo
retrógado - Feedback Negativo
Vasos portais curtos

Artérias hipofisárias Plexo capilar Paralelo

Porção inferior do tronco
inferiores infundibular

Mecanismo geral de regulação da secreção Características dos hormônios liberadores

hormonal no eixo hipotálamo-hipofisário hipotalâmicos:
HIPOTÁLAMO
HIPOTÁLAMO
XRH
XRH X • Secreção Pulsátil
XIH
XIH • Ação em receptores específicos da membrana plasmática
XRH • Transdução de sinais – envolve 2os. Mensageiros
• Estimulam liberação dos estoques por exocitose
HIPÓFISE
HIPÓFISE
XTH XTH
XTH X • Estimulam transcrição na adeno-hipófise
• Causam hiperplasia e hipertrofia nas células alvo
• Modulação do efeito por alteração do no. de receptores
Glândula
GlândulaPeriférica
Periférica
XX X

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide
Células da Adeno-hipófise: TRH VIP Somatostatina Neuropeptídeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina

Funções:
Hipotálamo •Modulação da atividade
Estrógeno, Glicocorticóides

metabólica
Neurotensina
Vasopressina

Somatostatina
Dopamina
Citocinas

•Síntese Protéica

Hipófise
•Desenvolvimento do SNC

Tireóide

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

3
 Extracelular

Citoplasma

Rato

Membrana Nuclear
Camundongo

Homem
Núcleo

Sapo

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarenal
Funções do TSH: Sono/vigília
Estresse
Endorfinas, GABA NOR, Ach, 5-HT
• ↑ proteólise da tireoglobulina
HIPOTÁLAMO
HIPOTÁLAMO
• ↑ funcionamento da bomba de iodeto CRH
CRH
Cortisol

• ↑ iodetação da tirosina
ADH
• ↑ tamanho e atividade secretora das células da CRH

tireóide HIPÓFISE
HIPÓFISE
ACTH ACTH
ACTH Cortisol
• ↑ hiperplasia da glândula
• Atua via Receptor de membrana, ligado à proteína
Gs, ↑AMPc Supra
SupraRenal
Renal
Cortisol Cortisol
Cortisol

Hormônio liberador de Corticotropina (CRH): Adrenocorticotropina (ACTH):

• Produzido no Núcleo Paraventricular do hipotálamo Proopiomelanocortina(POMC)
• Peptídeo de 41 aas
• Atua via receptores de membrana ligados à
proteína Gs, ↑AMPc
• ↑ síntese e liberação de ACTH
• Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gs, ↑
• ADH – sinergismo AMPc
• Outras funções • ↑ Síntese e secreção de cortisol e outros esteróides pelo
– Papel no despertar córtex da Glândula Supra-renal
– Diminui função reprodutiva
• ↑ Crescimento de zonas específicas do córtex da Supra-
– Diminui crescimento e alimentação
renal.

4
 Eixo Hipotálamo-Hipófisário e o crescimento: Síntese do GHRH
Sono/vigília
Estresse

HIPOTÁLAMO
HIPOTÁLAMO
SS GHRH Glicose, AG
SS GHRH

SS GHRH

HIPÓFISE
HIPÓFISE
GH
GH
Peptídeo Peptídeo
sinalizador C-terminal
GH

Fígado
Fígado Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Somatomedinas (IGFs) Outros Somatomedinas (IGFs)
Outrostecidos
tecidos

Hormônio de Liberação do hormônio de crescimento Síntese da Somatostatina:

(GHRH):
• Produzido pelas células do Núcleo Arqueado no
Hipotálamo
• Peptídeo de 37 a 44 aas
• Atua via receptores de membrana acoplados à proteína
G, ↑ AMPc, ↑Ca+2, ↑IP3 e DAG
• Causa liberação do GH

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Hormônio inibidor da secreção do hormônio de

crescimento (GHIH ou Somatostatina)
• Produzido no Núcleo Periventricular do Hipotálamo Hipotálamo

• Peptídeo de 14 aas.
• Atua via receptor de membrana acoplado à
proteína Gi, ↓ AMPc Hipófise
Anterior

• Inibe ação do GHRH

• Causa hiperpolarização da célula Hormônio do crescimento

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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 Fatores que afetam a secreção do GH:

Fatores estimuladores Fatores inibidores

Baixa concentração de glicose Alta concentração de glicose
Baixa concentração de ácidos Alta concentração de ácidos graxos
graxos livres livres
Arginina Obesidade
Jejum ou fome Senescência
Hormônios da puberdade Somatostatina
Exercício Hormônio do crescimento
Estresse Agonista beta-adrenérgicos
Estágios III e IV do sono Gravidez
Agonistas alfa-adrenérgicos

GH
GH: Mecanismos de ação
Tecido adiposo Fígado Músculo
↑↑Lipólise
Lipólise ↑↑Síntese
SíntesededeRNA
RNA ↑↑Tomada
Tomadadedeaas
aas
↓↓Tomada
Tomadadedeglicose
glicose ↑↑Síntese
SíntesededeProteína
Proteína ↑↑Síntese
Síntesede
deProteína
Proteína
↑↑Gliconeogênese
Gliconeogênese ↓↓Tomada
Tomadade deglicose
glicose
↓ Adiposidade ↑IGFBP
↑IGFBP
↑IGF
↑IGF

IGF

Coração, Ossos e Pulmão Condrócitos

↑↑Síntese
Síntesede
deRNA
RNA ↑↑Tomada
Tomadade deaas
aas
↑↑Síntese
Síntesede
deProteína
Proteína ↑↑Síntese
Síntesede
deProteína
Proteína
↑↑Síntese
Síntesede
deDNA
DNA ↑↑Síntese
Síntesede
deRNA
RNA
↑↑No.
No. e tamanho dascélulas
e tamanho das células ↑↑Síntese de DNA
Síntese de DNA
↑Colágeno
↑Colágeno
↑ Tamanho e função do ↑↑No.
No.eetamanho
tamanhodasdascélulas
células
órgão
↑ Crescimento linear

Ações metabólicas do GH Ações metabólicas: IGF-1 & -2

• Carboidratos • Efeitos em ossos e cartilagens
– Aumenta glicose plasmática – Estimulação do Condrócitos (formação de
– Diminui sensibilidade periférica à insulina (Diabetogênico) cartilagem)
– Aumenta liberação de glicose pelo fígado – Mitogênicos
• Proteínas – Estimulação de Osteoblastos
– Aumenta tomada de aa pelos tecidos
– Aumenta síntese proteíca
– Estimulação da formação de colágeno
– Diminui produção de uréia e aumenta retenção de nitrogênio – Estimulação da formação da matrix óssea
• Lipídios
– Lipolítico • Mimetiza ação da insulina com mínima eficácia
– Cetogênico
– Homologia com a pro-insulina
• IGF ou Somatomedinas
– Estimulação do crescimento

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 Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Reprodução:
Dopamina Hormônio de Liberação das Gonadotropinas
Endorfinas Norepinefrina

• Produzido no Núcleo Arqueado do Hipotálamo

HIPOTÁLAMO
HIPOTÁLAMO
Inibina Testosterona/
GnRH
GnRH Estradiol
• Peptídeo de 10 aas
• Atua via receptor de membrana acoplado à
GnRH proteína G, ↑ IP3, ↑Ca+2
• ↑ Liberação de LH e FSH
Inibina HIPÓFISE
HIPÓFISE Testosterona/
FSH
FSH LH LH Estradiol • ↑ Transcrição de LH e FSH via ativação de PKC
• Secreção Pulsátil – flutuações ultradianas.
FSH LH

Folistatina
Inibina Gônadas
Gônadas
Ativina Testosterona/Estradiol
Testosterona/Estradiol

Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Lactação:

Ação das Gonadotropinas:
HIPOTÁLAMO
HIPOTÁLAMO
• Hormônio Luteinizante • Hormônio Folículo TRH
TRH
FLP
FLP Dopamina
Dopamina
(LH) Estimulante (FSH) Somatostatina
Somatostatina
– ↑ AMPc – ↑ AMPc
TRH
– Secreção de testosterona e – Estimula secreção de FLP
de outros produtos pelas estradiol das células HIPÓFISE
HIPÓFISE
células de Leydig dos granulosas do ovários e Prolactina
Prolactina
testiculos e pelas células das células de Sertoli dos
intersticiais do ovário testículos
Prolactina
– Espermatogênese
– Oogênese
Glândulas
GlândulasMamárias
Mamárias Gônadas
Gônadas

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 Mecanismo de ação da prolactina: Hormônios da Neuro-hipófise:

LEITE Prolactina Neurônios

Produtores de ADH
e de Ocitocina
Hipotálamo
• Hormônios produzidos e
secretados por neurônios
Hipotalâmicos
Receptor Sangue – Hormônio Anti-diurético ou
Arterial
Síntese Síntese Vasopressina
Tirosina-quinase Adeno-hipófise
de Lactose de Lipídeos Vasos
Portais
Eminência

Longos
Mediana

ADH
Infundibulum – Ocitocina
Ocitocina
Enzimas Enzimas Enzimas Fosforilação • Liberação por exocitose
• Controle por estímulos
Ribossomos Fatores de transcrição Neuro-hipófise

nervosos que se originam no

RNAm DNA
TSH
ACTH
LH
Vasos Portais
Curtos
hipotálamo
FSH
GH
Prolactina

Glândulas mamárias
Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.

Hormônio Antidiurético Regulação da secreção de ADH:

• Peptídeo de 9aas
• Produzido pelas células dos núcleos supraópticos e • Osmorreceptores no
paraventriculares do hipotálamo – terminais nervosos da
neurohipófise
Pressão sanguínea/volume Hipotálamo – osmolalidade
ADH plasmático (pg/ml)

Basal dos líquidos corporais

ADH neurofisina glicoproteína

Peptídeo • Barorreceptores – Controle

sinalizador
Molécula
Precursora Osmolalidade hemodinâmico – volume e
Plasmática
pressão no sistema
Gene cardiovascular
Variação (%)

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Mecanismos de controle da secreção de ADH: Mecanismo de ação – Hormônio Antidiurético nos rins
ADH
H 2O
Núcleo
Osmorreceptores Paraventriculares

Núcleo
Supraóptico
V2 β γ
Quiasma AC
Óptico
Hipófise
α
Cerebelo
GTP
Centro Vasomotor
Adenohipófise Neurohipófise (Medula Oblonga) AMP AMPc
Aferências
Barorreceptoras
Nervos Vago
e Glossofaríngeo Células do Canais
Ducto Coletor de H2O
PKA PKA
inativa ativa

Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.

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 Ações da Ocitocina:
• Peptídeo de 9 aas
• Atua via receptores de membrana acoplados à
proteína G, ↑IP3 e ↑ Ca+2
• Causa contração do útero grávido
• Causa ejeção do leite por contração das células
mioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias
• Secreção estimulada por sucção da mama