Pharmacokinetics Ibuprofen

Oral pharmacokinetics

Ibuprofen (R/S) in the form that is present in most OTC ibuprofen-containing

preparations as well as the generic preparations sold by prescription (for daily doses up to
2,400 mg) and non-prescription or OTC sale (for daily doses up to 1,200 mg) exists as a
diastereoisomeric mixture. This comprises half as the S(+) enantiomer which is pharmaco-
logically active as a prostaglandin (PG) synthesis inhibitor and the other half mass as R(-)
ibuprofen which is less active as a PG synthesis inhibitor but which may have some
pharmacological properties relevant to the anti-inflamma- tory actions of ibuprofen (Brocks
and Jamali 1999; Rainsford 1999b,2003; Graham and Williams 2004).
About 40–60% of the R(+) form of ibuprofen is metabolically converted to the S(+)
form (Fig.1) (Rudy et al.1991;Brocks and Jamali1999) in the intestinal tract and liver after
oral absorption (Jeffrey et al.1991; Jamali et al.1992). The first step involves the activation of
R(-)-ibuprofen with ATP Mg to form the AMP-derivative which is then esterified with
coenzyme A by the action of acyl-CoA synthetase. The R-ibuprofen-CoA undergoes
epimerization via the actions of epimerase to form S-ibuprofen-CoA which is then
hydrolysed by a hydrolase to form S-ibu-profen (Brocks and Jamali1999)
Pharmacokinetics in adults

Ibuprofen is rapidly absorbed from the upper GI tract with peak values of the R(-) and
S(?) drug in the plasma or serum at approximately 1–2 h (Brocks and Jamali1999;Graham
and Williams,2004; Table1) with some variations according to pharmaceutical formulation
(Jamali et al.1988; Aiba et al.1999; Halsas et al.1999; Higton 1999 Scott et al. 1999; Troco
niz et al. 2000 ; Ding et al.2007).The plasma S/R ratio can vary according to the time-release
characteristics of the formulation with higher ratios being obtained with sustained-release
(SR) compared with immediate-release (IR) formulations, respectively (Ding et al. 2007). A
liquid or liquigel formulation of ibuprofen has proven to be popular for rapid analgesia which
is related to fast absorption (Laska et al.1986; Seymour et al. 1991 ; Hersh et al. 2000b ).
Table1 summarizes the pharmacokinetic properties of R/S-ibuprofen, the data for which has
been derived from various studies in volunteers and patients with arthritic conditions. As can
be seen from the data in Table 1 the mean ( ± SD) values for many of these parameters in
adults show remarkable consistency from the different studies and indicate that ibuprofen
has, in general, predictable and reliable kinetic properties. Furthermore, there are dose-
related plasma concentration, Cp, and to some extent AUC values but the kinetic constants
reflected by t ½ (or the inverse,K el ) suggest that there is little variation with dos- age. There
is also little variation of these kinetic parameters with repeated dosage. The pathways of
oxidative metabolism of ibuprofen are shown in Fig. 2 . These principally involve
cytochrome P450 2C9 (CYP-2C9), CYP-2C8 and 2C19 participating in the oxidation of the
alkyl side chain to hydroxyl and car- boxyl derivatives. Phase 1 Metabolism of R(-) and S(?)
ibuprofen involves hydroxylation of the isobutyl chains to 2 or 3-hydroxy- derivatives and
subsequent oxidation to 3-carboxy-ibupro- fen and p-carboxy-2 propionate; these oxidative
reactions being catalyzed by cytochromes P 450 2C9 (CYP 2C9) and CYP-2C8 (Fig. 2 ,
Graham and Williams 2004 ). There appears to be differential involvement of these
cytochrome isoforms on the metabolism of the enantiomers with CYP- 2C9 favouring
formation of S( ?)-2 and S(?)-2 hydroxy-ibuprofen and CYP-2C8 favouring R(-)-2-
hydroxyibupro-fen formation (Hamman et al.1997). Inhibition of CYP-2C8 by administration
of gemfibrozil to humans increases theplasma concentrations of R(-)-ibuprofen by about one
third along with prolonging the elimination half lives of R(-) and S(?) by 54 and 34%,
respectively, and increase of AUC values by about 20% (Tornio et al. 2007). This suggests
that CYP-2C8 plays a major role in oxidative metabolism of the ibuprofen enantiomers.
Differences in genotypes of CYP- 2C9 have been associated with marked variations in drugs
that are metabolized by this isoform (Kirchheiner and Brockmoller 2005 ). Thus, compared
with CYP-2C9*1/*1 individuals with either *1/*2, *2/*2 *1/*3 or *3/*3 variants have 88, 78,
72 or 55% reduction in the clearance of the drug, respectively (Kirchheiner and Brockmo ller
2005 ). In Span-ish populations the occurrence of varying allelic frequencies in CYP-2C*8
and the CYP2C*3 allele have been shown to result in decreased metabolism of ibuprofen
leading to increased AUC0?? and reduced clearance (Lopez-Rodri-guez et al. 2008). For
other NSAIDs (e.g. celecoxib,diclofenac) there is either increased or decreased clearance in
individuals with these isoforms. So there is marked vari- ation in the pharmacokinetics of
ibuprofen and other NSAIDs according to the CYP-2C9 and CYP2C8 status. Differential
metabolism of S( ? ) and R(-)-ibuprofen occurs by the CYP 2C9 and CYP-2C8 with these
being referred to as S(?) ibuprofen and R(-)-ibuprofen hydroxylase activities, respectively
(Kirchheiner et al.2002). The allelic frequencies of these CYP isoenzymes the 3 ascribed to
CYP-2C9 comprise the wild type CYP-2C9*1 which is characterized by an arginine at codon
359 on the gene. In the variant CYP-2C9*2 this arginine is replace by cysteine, and in the
variant CYP-2C9*3 the isoleucine-359 is replaced by leucine. In vitro studies and human PK
studies have shown that CYP-2C9*2 has only slightly less activity than that of the wild type
CYP2C9*1 whereas that of CYP-2C9*3 is 10–30% less so (Kirchheiner et al.2002).In
comparisons of the pharmacokinetics of the S(?) enantiomer the rates of clearance were
found to parallel the enzymic activity with subjects having the CYP-2C9*1/*2 and *3/*3
variants having 27 and 53% less clearance than those with the wild type *1/*1 genotype
(Kirchheiner et al. 2002 ). Other studies have examined the role of CYP-2C9 and CYP-2C19
polymorphisms for associations with drug- induced idiosyncratic reactions (Pachkoria et al.
2007 ). While arguably liver reactions from NSAIDs may be associated with abnormalities of
phase 1 and phase 2 metabolism, the studies by Pachkoria et al. ( 2007) have failed to
establish if polymorphisms of CYP-2C9 or CYP-2C19 are associated with liver disease.
There do not appear to be any differences in R( - )/S( ? ) pharmacokinetics with sex in adults
(Knights et al. 1995;Walker and Carmody 1998 ) with the exception of the volume of
distribution VD/F being about twice that in adult females compared with males (Walker and
Carmody 1998). As noted later there are age differences in plasma levels and kinetics of
ibuprofen; elderly subjects have slightly prolonged values of elimination half life for the total
drug concentrations (Albert and Gernaat 1984 ) or the AUC for S( ?) ibuprofen (Chen and
Chen 1995 ). Compromised liver metabolism in patients with mod- erate to severe cirrhosis
leads to prolongation of the t ½ To 3.1 h and 3.4 h for R( - ) and S(?) ibuprofen with evidence
of reduced metabolic inversion of the R( - )toS( ? ) enantiomer (Li et al.1993). Alcoholic liver
disease alsoprolongs theTmaxfor the total Cp as well as thet ½ (Albert and Gernaat 1984 ).
Elevation of the AUC for S(? ) ibuprofen and higher S( ?)/R(-) ratios have been observed in
patients with a variety of chronic inflammatory diseases who have impaired renal function
(Chen and Chen 1995 ). Surgical removal of wisdom teeth has been found to cause
substantial reduction in the serum concentrations of both R(-) and S(?)-ibuprofen (by 2.6 and
3.5-fold,respectively) with prolonged Tmax from approximately 1 h to 4–6 h depending on
the dose (Jamali and Kunz-Dober 1999 ). It was suggested that a number of stress-related
factors influencing GI functions could contribute to reduced gastric absorption of ibuprofen
(Jamali and Kunz- Dober 1999 ). These observations are of particular thera- peutic
importance for they argue in favour of higher doses of the drug for pre-emptive or post-
operative surgery. Phase II metabolism involves formation of phenolic and acyl glucuronides
(Rudy et al. 1991 ; Kepp et al. 1997 ; Brocks and Jamali 1999 ; Graham and Hicks 2004 ) and
a minor route of conjugation with taurine which is stereo- specific to the S(?) enantiomer
because of formation from
the thioester CoA which participates in the R(-)to S(? ) conversion (Shirley et al.1994).
Biliary excretion in humans of unchanged drug and active phase II metabolites accounts for
about 1% of the drug, which compares with 50% of the urinary excretion (Schneider et
al.1990). The 15 known UDP-gluronyltransferases that catalyze formation of glu- curonides
in human liver have been shown to be controlled by 5 UGTIA and 5 UGT2B genes and the
development of these proceeds from birth to 6 months of age (Strassburg et al. 2002 ).
Hepatic glucuronidation of ibuprofen has been found to be 24-fold lower in children aged 13–
24 months than in adults (Strassburg et al. 2002 ). This low level of detoxification of
ibuprofen is clearly an important consid- eration for safe dosage of the drug to infants.
Stereospecific disposition of ibuprofen enantiomers occurs into the synovial fluids of arthritic
patients, many of whom have synovitis or inflammation of their knees. There is appreciable
accumulation of R/S-ibuprofen in synovial fluids with broad peaks occurring over a period of
2–6 h which follows the peak plasma or serum
. The ratios of total ibu-profen concentrations in the synovial fluid to those in plasma is about
1.24 at 7 h following single dose of 600 mg of the drug and 0.52–1.46 at 3–12 h after 3 daily
doses of ibuprofen 1.8 g day-1 (Gallo et al. 1986 ). The mean free total ibuprofen in synovial
fluid ranges from 1.81 to 2.91% compared with that in plasma which is 1.54– 2.53%. Thus,
there is appreciable total and free R/S-ibu- profen that accumulates in synovial fluids of
arthritic patients and clearly this will have therapeutic significance in relation to the local
anti-inflammatory and analgesic effects of the drug in pain control. In studies of the dis-
position of the individual enantiomers it has been found that the concentrations of the S( ? )
isomer as well as values of AUC S( ? ) always exceed those of the R( - ) enantiomer (Day et
al. 1988 ; Cox et al. 1991 ; Geisslinger et al. 1993 ; Seideman et al. 1994 ) with similar
selective accumulation being shown in experimentally induced skin suction blis- ters
(Seideman et al. 1994 ). The patterns of synovial fluid
accumulation of the enantiomers follows that of the peak plasma levels with broad peaks of
R( - ) and S( ? ) ibu- profen at about 2–4 h and extending to about 12–15 h (Seideman et al.
1994 ) thus showing persistence of the enantiomers in synovial fluids well past those of the
peak plasma concentrations of these enantiomers. As with many other NSAIDs inter-subject
variability is a common feature of the pharmacokinetics of ibuprofen (Wagener and Vogtle-
Junkert 1996 ) which does not relate to variation in the rates of inversion of R( - )toS( ? ) ibu-
profen (Geisslinger et al. 1993 ). The kinetics of the enantiomers appears similar after
multiple compared with single dosage of the racemate (Cox et al. 1991 ). Synovial fluid
concentrations of the enantiomers vary less than those in plasma and plasma values after
about 5.5 h; it being inferred from pharmacokinetic analysis that the accumu- lation is
primarily of protein bound drug (Day et al. 1988 ). Non-bound (to albumin) NSAID
concentrations (i.e. free) are generally considered to be those which are phar- macologically
relevant to the actions of these drugs as well as being of relevance to the untoward effects of
drug–drug interactions where toxic effects of NSAIDs or other drugs relate to displacement
of one or other following binding to albumin or other plasma proteins. As with many
NSAIDs most of which bind to plasma proteins to around 99%, ibuprofen also is strongly
bound to albumin (Brocks and Jamali 1999 ; Graham and Hicks 2004). The binding of
ibuprofen in plasma compared with synovial fluids depends on the concentrations of albumin
in these compartments (Wanwimolruk et al. 1983 ). There are differences in the affinity of
S(?) compared with R(-) ibuprofen for binding on human serum albumin; there being two
binding sites for both ibuprofen enantiomers of varying
affinity (Hage et al. 1995 ; Itoh et al. 1997 ) with some evidence of allosteric cooperative
binding at high concen- trations of S( ? ) ibuprofen (Hage et al. 1995 ). There may be greater
binding of S( ? ) ibuprofen to the site II (diazepam) binding site of albumin (Cheruvallath et
al.1997). Ibuprofen accumulates in the cerebrospinal fluid (CSF) of patients (undergoing
lumbar puncture for treatment of nerve root compression) with the AUC’s of the R and S
enantio- mers in the CFS being 0.9 and 1.5% those in plasma, respectively (Bannwarth et al.
1995 ). The estimated t ½ ’s were 3.9 and 7.9 h for the R( - ) and S( ? ) enantiomers
(compared with 1.7 and 2.5 h in plasma). The pathological
condition being treated in these patients involves neuro- inflammatory reactions with
associated drug accumulation in the central nervous system, so these observations may have
relevance to central analgesic actions of ibuprofen. Two other routes of metabolism of
ibuprofen which though they do not appear to have clear pharmacological significance have
been considered to be of theoretical significance. Thus, the stereoselective uptake of R( - )
ibuprofen forming mixed hybrid triglycerides as a result of thioester-CoA formation and
subsequent fatty acid metab- olism (Williams et al. 1986 ) has been considered important
though wanting for evidence for its significance either toxicologically or pharmacologically.
The acylation of proteins to form adducts from reaction of acyl glucuronides of ibuprofen
(Castillo et al. 1995 ; Vandenhoeven et al. 2006) may be of relevance for adverse reactions in
the liver analogous to those occurring with some other NSAIDs though evidence for this is
lacking.

In summary, the pharmacokinetic properties of ibupro- fen (Brocks and Jamali 1999 ;
Graham and Williams 2004 ) can be summarized thus:
(1) There are relatively fast rates of absorption of the drug with subsequent ‘‘first pass’’ liver
phase 1 and phase 2 metabolism to well-characterized (a) phenolic and carboxylic acid
derivatives via CYP-2C8, CYP- 2C9 and possibly CYP-2C19 activities, and (b)
conjugates with glucuronic acid and taurine (a minor metabolite).
(2) The biodisposition of ibuprofen reflects high plasma protein binding and low volume of
distribution but with the capacity to be accumulated in appreciable quantities in inflamed
compartments where there is need for anti-inflammatory/analgesic activity (syno- vial
fluids, CSF).
(3) Ibuprofen has a relatively short plasma elimination half-life and although prolonged in
liver and renal diseases this is not so appreciable as to be a factor accounting for higher
frequency of adverse events in patients with these conditions compared with those with
relatively normal hepato-renal functions. Indeed, the short plasma half-life (t1/2) has
been suggested as a factor accounting for relatively low incidence of serious GI events
compared with traditional NSAIDs (bleeding, peptic ulcers) (Henry et al. 1996,1998).
(4) Ibuprofen exhibits approximately linear kinetics to within 1,200 mg dosage or near
compliance with expected kinetics. Thus, when taken up to 1,200 mg repeated doses of
ibuprofen the elimination is not saturated.
(5) Chronic disease states (arthritis) have relatively little impact on the overall kinetics of
ibuprofen. However, acute surgical pain reduces the plasma concentrations of R(-) and
S(? )-ibuprofen which may arise from the stressful conditions of the surgery. This has
been suggested as evidence to necessitate considering dosage adjustment in the therapy
of acute surgical pain on the basis of allowance for increasing dosage to meet adequate
pain control.
(6) The t 1/2, AUC,D and clearance kinetics of conven- tional ibuprofen tablets suggest that
the usual dosage regime of either 400 mg t.i.d. for OTC use or 400– 800 mg t.i.d. or q.i.d.
as appropriate for prescription use to 2,400 mg daily. Extended-release formulations that
have been developed could enable twice daily dosage to limits of 1,200 mg day – 1 OTC
or 2,400 mg day – 1 prescription requirements.
Pharmacokinetics in children
Before considering some of the factors affecting the PK of ibuprofen in young adults
and children it is useful to consider some of the differences in drug metabolism and
disposition in these groups. Physiological development in neonates, infants and children
has considerable impact on the absorption, distribution, metabolism and elimination
(ADME) of drugs (Kearns and Reed 1989 ). Among the notable differences in drug
disposition between infants and children compared with neonates and young adults are
the decline in total body water (TBW), increase in intracellular water (ICW) and reduced
extracellular water (ECW) that occurs post-natally up to about 1–2 years with subsequent
variable increases in TBW and ICW up to about 25 years where upon those in males are
greater than in females (Kearns and Reed 1989 ). Likewise, fat content increases post-
natally up to about 1 year, plateaus to mid-teens then declining until mid 20s where upon
differences occur between the sexes with females having greater body fat than males
(Kearns and Reed 1989 ). These changes in body composition along with plasma protein
concentrations will have marked effects on the volume of distribution of drugs. Protein
binding of drugs is influenced by a variety of fac- tors and the total concentration of
plasma proteins is decreased in the neonate and infant compared with that in children
(Kearns and Reed 1989 ). Age-related changes in hepatic biotransformation are evident
from the neonatal period where they are not developed and approximate adult values by
about 6 months (Kearns and Reed 1989 ). Thus, Phase I hepatic transformation
progressively increases to near adult values by 6 months of age (Kearns and Reed 1989 ;
Kearns 1993 ). Glucuronidation increases from ± 10 days to 2 months while conjugation
with amino acids increases from ± 10 days to 3 months (Kearns and Reed 1989 ;
Strassburg et al. 2002 ). These physiological factors have considerable significance in the
age-related pharmacoki- netics of paracetamol and NSAIDs in children (Walson and
Mortensen 1989 ; Jacqz-Aigrain and Anderson 2006 ). Changes (usually as increased
values) of t1/2,VD, and C of these drugs occur progressively from the neonatal period to
1–3 years, whereupon they often (but not always) assume adult values. Of particular
relevance is the pos- sibility that the febrile state which is often treated with
analgesics/NSAIDs can influence drug metabolism and biodisposition as a consequence
of release of cytokines [e.g. interleukin-1 (IL-1), tumour necrosis factor- A (TNF- a)]
during infections which are pyrogenic and alter drug metabolism. The pharmacokinetics
and what is known of the phar- macodynamic properties of ibuprofen in \ 12 year
children can be considered to be similar to that of young-middle aged adults in whom
most investigations have been per- formed. A possible caveat to this application of adult
pharmacokinetics to that in children/infants ( \12 year) might be related to differences in
growth rates thus affecting body mass and gender affecting hormonal regu- lation of drug
metabolizing enzymes. With the exception of the conversion of R( -)-ibuprofen to its S( ?
) enantiomer the pharmacokinetic parameters of ibuprofen in children are comparable
with those in adults . It appears that the rate of conversion of R(-) ibuprofen is lower in
children than it adults (Table 2 ). In a study in 11 infants (6–18 months) the plasma levels
of the S( ?) enantiomer of ibuprofen were lower than in adults while the values for T ½
for R( - ) and S( ? ) ibuprofen are within the range of those expected in older children or
adults (Kauffman and Nelson 1992 ; see also Jacqz-Aigrain and Anderson 2006 ). It is
suggested that the relatively low levels of S( ? ) ibuprofen argue for a higher dosage of
ibuprofen in infants. Other appreciable changes in paediatric populations have been
observed in young children aged less than 5 years where the clearance (CL/F) and
volume of distri- bution ( V D /F) may be less than that in adults or older children and the
plasma half-life of elimination ( t ½ ) pro- longed to about twice that in adults or older
children (Jacqz-Aigrain and Anderson 2006) (Table3).Given these provisos it should be
possible to describe the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) properties of
ibuprofen in \ 12 year olds as in general being related to the information that is available
in adults. A few PK studies have been performed in children that overlap the 12–18 year
age group suffice to conclude that, in general, the PK properties are similar to those in
adults. Less is known about PD properties in the young (12– 18 year) except that dose-
related pain relief is similar in young adults to that in younger children and also in older
adults. This suggests that the PD properties of ibuprofen shown in studies in adult
populations, and supported by in vitro as well as animal model investigations are likely to
be similar in all age groups. Some pharmacokinetic parameters for ibuprofen in chil- dren
of various ages are shown in Table 3 . In essence, the major overall features that vary in
children compared with young to mid-aged adults are (1) the greater proportion of the S(
? )-enantiomer compared with the R( - )-form in plasma, and (2) the greater variation in t
½ (Autret-Leca 2003 ; Jacqz- Aigrain and Anderson 2006 ). The V D for S( ? ) ibuprofen
in children is greater than in adults (Kelley et al. 1992 ) and may reflect a higher unbound
fraction in plasma compared with that of R(-) ibuprofen (Brocks and Jamali 1999 ).
Inspection of Table 3 shows that the T ½ and VD of ibuprofen in patients receiving i.v.
drugs is about 25-fold higher than from orally-administered ibuprofen yet there is the
same order of elimination and distribution of oral ibuprofen from an early age of about
0.5 year; thereafter the t ½ And V D are within the range of that in adults. The rates of
clearance are, however, greater in young children up to about 5 years and decline in
higher age groups and are appreciably lower in i.v. administered infants (Table 3 ).
Ibuprofen has lower glomerular filtration in premature infants and this may be a factor
accounting for higher t ½ and V D in this group compared with that in adults.
Rectal pharmacokinetics

Fundamental physiological and pharmaceutical considerations in drug administration

by the rectal route Drugs in suppositories administered by the rectal route are placed in
intimate contact with the rectal mucosa which is pH 7.2–7.4 and has a lipoidal barrier
(Florence and Attwood 1998 ). Suppositories are in contact with the mucous mem- brane of
the rectal ampulla which comprises a layer of epithelial cells without villi (Florence and
Attwood 1998 ). The main blood supply to the rectum is in the superior rectal or
haemorrhoidal artery while drug absorption takes place through the venous network of the
submucous plexus which then becomes the inferior, middle with superior rectal veins. The
latter two veins connect to the portal veins and thus transport drugs direct to the liver. The
inferior veins enter the inferior vena cava and thus by-pass the liver. The proportion of drug
that is absorbed by these two venous routes depends on the extent to which the suppository
migrates in its original or molten form up the intestinal tract. Thus, this can be variable and so
drugs administered rectally may not bypass the liver (Florence and Attwood 1998 ). The
factors influencing rectal absorption of drugs include (a) the melting point and liquefaction
properties of the suppository, and (b) solubility properties of the drug that initially influence
contact of the drug with the mucosa. Aqueous solubility and pKa of the drug influence
absorp- tion from ‘‘fat’’ based or liposoluble drugs. Viscosity of the base and excipients or
dispersants added to disperse the fat can influence absorption. The rate-limiting step in drug
absorption for suppositories made from a fatty base is the partitioning of the dissolved drug
from the molten base, not the solubilization of drug in body fluids (Florence and Attwood
1998 ). NSAIDs and paracetamol vary considerably in their rates of absorption when
administered rectally (Van Hoo- gdalem et al. 1991 ). The formulations of these drugs clearly
are a major factor in influencing their absorption. For example addition of increasing amounts
of lecithin can delay the rectal absorption of diclofenac (van Hoogdalem et al. 1991 ). The
physico-chemical properties of NSAIDs can influence their absorption. Thus, ketoprofen is
well- absorbed with bioavailability approaching that of the orally administered drug (van
Hoogdalem et al. 1991 ). Basic studies with rectal ibuprofen Amongst the early studies were
those performed by Eller et al. ( 1989 ) in which eight healthy volunteers received solution or
suspension formulations of ibuprofen for administration rectally in a randomized fashion. The
bio- availability for these forms was compared with that of the orally administered drug. In
essence, the results showed that both rectal formulations showed similar extent of
bioavailability being about 60% of the oral formulation; the C Max values being 62–67% and
the T max was longer than with the oral formulation. In their studies, Eller et al . ( 1989 )
compared the bio- availability of rectally or orally administered sodium or aluminium salts of
ibuprofen as aqueous buffered solutions (pH 7.8) or suspensions (pH 5.2) in eight normal
healthy, non-obese, male subjects using a Latin square design. The rectal solutions were
administered as retention enemas following prior treatment the night before with Phospho-
Soda then 1 h before a Fleet enema. The orally administered preparations were taken
following an over- night fast. Both the rectally administered preparations had significantly
less bioavailable as shown by the AUC values (Table 4 ) and were relatively high as shown
by the C Max values compared with the respective oral solutions/sus- pensions. However, as
expected, the T max values were longer for the rectally administered preparation than those
taken orally (Table 4 ). The t ½ were almost identical for the oral and rectal solutions and
about 1/3 lower with the oral suspension compared with the former or the rectally
administered suspension. The rectal solution had greater bioavailability than the suspension
and achieved higher serum C Max values than the suspension (Table 4 ). Likewise, the mean
residence time (MRT) was shorter for the rectal solution than the sus- pension. These basic
results showed that the sodium solution was the preferred salt to be used in any funda- mental
considerations of suppository formulations. Glowka ( 2000 ) studied the enantiomeric
pharmacoki- netics in rabbits of suppositories of ibuprofen acid and the lysine salt prepared in
the lipophilic base, Witepsol H-15 and showed that there was no presystemic inversion of R(
- ) to the S( ?) enantiomers. The S : R ratios only increased after about 1.5 h following
administration of both formu- lations and were greater with the lysine salt. The values of
AUC were greater after administering ibuprofen acid sup- positories compared with the
lysine salt even though the latter were more rapidly absorbed. Studies with suppository
formulations Kyllo nen et al. ( 2005 ) investigated the R( -) and S( ? ) pharmacokinetics of
Burana (Orion Pharma, Espoo, Fin- land) suppositories of ibuprofen in 9 full-term infants
aged 1–7weeks, 8 infants aged 8–25weeks, 7 infants aged 26–52weeks and 7 adults aged 20–
40 years following administration of approximately 19–20 mg kg -1 ibuprofen suppository
after induction of anaesthesia for minor gen- eral or orthopaedic surgery in infants or lumbar
disc surgery in adults. The results summarized in Table 5 show that in all age groups
ibuprofen was rapidly absorbed from the suppository formulation with the T Max in infants
for R/S ibuprofen being 1.6–3.3 h and the t½ for absorption (the so-called ‘‘physiological’’
half-life) being 1.9–2.9 h. In four of the youngest group of infants (1 7weeks, Group 1) the T
Max was similar to that in those where the suppository was retained even though the C Max
values were about 40% less than in the non-retained suppository group. The only differences
in T Max for R/S ibuprofen were observed in the adults (group 4) where this was 3.3 h and so
was greater than in all the other groups (infants) which ranged from 1.6 to 1.9 h. Surprisingly,
the AUC values for the R/S, R(-) andS(?) isomers were similar in all the groups except, as
expected in the youngest infant group who had expelled suppositories. The values of T Max
for R( - ) ibuprofen ranged from 1.4 to 2.9 h, with the higher value (2.9 h) in adults in
contrast to the range of values in infants (1.4–1.8 h) and in which there was no significant
difference between the infant groups but there was between the two older infant groups and
the adult group. Only in adults was the Tmax greater forthe S(?) isomer (3.5 h) than for the
R(-) enantiomers(1.6–2.2 h). Since the R(-)/S(?) ratios of AUC values were greater in the
youngest infant group (1.7 retained and 1.6 expelled suppository groups) compared with
those in all the other groups (0.9–1.1) this suggests that there is a greater rate of conversion of
R(-) to S(?) ibuprofen from suppositories in adults and which is similar to that observed
following oral administration of the drug. The t ½ Of plasma elimination (so-called
chronological half-life) of both the racemic ibuprofen as well as the R( - ) and S( ? )
enantiomers was greater in the youngest of the infant groups compared with those in others
and adults indicating slower rates of elimination in young infants in whom drug metabolising
enzymes are not fully developed. These results show that rectal administration of ibu- profen
is an easy and effective way of achieving therapeutic plasma concentrations especially in the
peri- operative and post-operative periods. Except for delayed absorption of ibuprofen in
adults (which may have arisen because of the stress of the more extensive disc hernia
surgery) (e.g. as in dental surgery, see Jamali and Kunz- Dober 1999 ) and higher
physiological and chronological half-life in infants aged 1–7weeks there are no major dif-
ferences in pharmacokinetics between infants and adults. Aside from these investigations
there do not appear to have been any other published studies on the pharmaco- kinetics of
rectal ibuprofen in children or infants.
KESIMPULAN :
1. Farmakokinetik oral
Ibuprofen (Rantai R / S) dalam bentuk yang ada dalam preparat yang kebanyakan
mengandung OTC ibuprofen dan juga preparat generik yang dijual dengan resep (untuk dosis
harian sampai dengan 2.400 mg) dan penjualan tanpa resep atau OTC (untuk dosis harian
sampai dengan 1.200 mg) ada sebagai campuran diastereoisomeric. Ini terdiri dari setengah
sebagai Enansiomer S (+) Yang secara farmako-logis aktif sebagai penghambat sintesis
prostaglandin (PG) dan separuh lainnya adalah R (-) ibuprofen yang kurang aktif sebagai
inhibitor sintesis PG namun mungkin memiliki beberapa farmakologis. sifat yang relevan
dengan tindakan anti-inflamasi ibuprofen (Brocks dan Jamali 1999; Rainsford 1999b, 2003;
Graham dan Williams 2004).
Sekitar 40-60% bentuk ibuprofen R (-) secara metabolik dikonversi ke bentuk S (+)
(Gambar 1) (Rudy et al.1991; Brocks dan Jamali1999) di saluran usus dan hati setelah
penyerapan oral. (Jeffrey et al.1991; Jamali et al.1992). Langkah pertama melibatkan
aktivasi R (-) ibuprofen dengan ATP Mg untuk membentuk turunan AMP yang
kemudian diesterifikasi dengan koenzim A dengan aksi asil-CoA sintetase. R-ibuprofen-
CoA mengalami epimerisasi melalui tindakan epimerase untuk membentuk S-
ibuprofen-CoA yang kemudian dihidrolisis oleh hidrolase untuk membentuk S-ibu-
profen (Brocks dan Jamali1999).

2. Farmakokinetik pada orang dewasa

Ibuprofen dengan cepat diserap dari saluran GI atas dengan nilai puncak obat R (-)
dan S (?) Dalam plasma atau serum sekitar 1-2 jam (Brocks dan Jamali1999; Graham dan
Williams, 2004; Table1) dengan beberapa variasi menurut formulasi farmasi (Jamali et
al.1988; Aiba et al.1999; Halsas et al.1999; Higton 1999 Scott et al 1999. 1999; Troco niz
et al; 2000; Ding et al.2007). plasma S / R rasio dapat bervariasi sesuai dengan
karakteristik pelepasan waktu dari formulasi dengan rasio yang lebih tinggi yang
diperoleh dengan sustained-release (SR) dibandingkan dengan formulasi pelepasan segera
(IR), (Ding et al 2007). Perumusan ibuprofen cair atau liquigel telah terbukti populer
untuk analgesia cepat yang terkait dengan penyerapan cepat (Laska et al.1986; Seymour
et al 1991; Hersh et al., 2000b). Tabel1 merangkum sifat farmakokinetik R / S-ibuprofen,
data yang telah diturunkan dari berbagai penelitian pada sukarelawan dan pasien dengan
kondisi rematik. Seperti dapat dilihat dari data pada Tabel 1, nilai rata-rata (± SD) untuk
banyak parameter ini pada orang dewasa menunjukkan konsistensi yang luar biasa dari
berbagai penelitian dan menunjukkan bahwa ibuprofen memiliki sifat kinetik yang dapat
diprediksi dan dapat diprediksi. Selanjutnya, ada konsentrasi plasma terkait dosis, Cp, dan
sampai tingkat tertentu nilai AUC tetapi konstanta kinetik yang tercermin dari t ½ (atau
kebalikannya, K el) menunjukkan bahwa ada sedikit variasi dengan dosis. Ada juga
sedikit variasi parameter kinetik ini dengan dosis berulang. Jalur metabolisme oksidatif
ibuprofen ditunjukkan pada Gambar 2. Terutama melibatkan cytochrome P450 2C9
(CYP-2C9), CYP-2C8 dan 2C19 yang berpartisipasi dalam oksidasi rantai samping alkil
menjadi turunan hidroksil dan turunan karboksil. Metabolisme Fase 1 R (-) dan S (+)
Ibuprofen melibatkan hidroksilasi rantai isobutil menjadi 2 atau 3-hidroksi-turunan dan
oksidasi berikutnya ke butir 3-karboksibase dan p-karboksi-2 propionat; Reaksi oksidatif
ini dikatalisis oleh sitokrom P 450 2C9 (CYP 2C9) dan CYP-2C8 (Gambar 2, Graham
dan Williams 2004). Tampaknya ada perbedaan keterlibatan isoform sitokrom pada
metabolisme enantiomer dengan CYP-2C9 yang mendukung pembentukan S (?) - 2 dan S
(?) - 2 hidroksi-ibuprofen dan CYP-2C8 yang menyukai R (-) - 2 -hydroxyibupro-fen
formation (Hamman et al.1997). Penghambatan CYP-2C8 dengan pemberian gemfibrozil
ke manusia meningkatkan konsentrasi plasma R (-) - ibuprofen sekitar sepertiga seiring
dengan memperpanjang umur separuh eliminasi R (-) dan S (?) Masing-masing sebesar
54 dan 34% dan peningkatan nilai AUC sekitar 20% (Tornio et al 2007). Ini
menunjukkan bahwa CYP-2C8 memainkan peran utama dalam metabolisme oksidatif
enansiomer ibuprofen. Perbedaan genotipe CYP-2C9 dikaitkan dengan variasi obat yang
ditandai yang dimetabolisme oleh isoform ini (Kirchheiner dan Brockmoller 2005). Jadi,
dibandingkan dengan CYP-2C9 * 1 / * 1 individu dengan varian * 1 / * 2, * 2 / * 2 * 1/3
atau * 3 / * 3 memiliki penurunan 88, 78, 72 atau 55% pada pembersihan obat, masing-
masing (Kirchheiner dan Brockmo ller 2005). Dalam populasi Span-ish, terjadinya
berbagai frekuensi alel di CYP-2C * 8 dan alel CYP2C * 3 telah terbukti menghasilkan
penurunan metabolisme ibuprofen yang menyebabkan peningkatan AUC0 dan
pembersihan yang dikurangi (Lopez-Rodri-guez et al 2008). Untuk NSAID lain (misalnya
celecoxib, diklofenak), ada peningkatan atau penurunan clearance pada individu dengan
isoform ini. Jadi ada variasi yang mencolok dalam farmakokinetik ibuprofen dan NSAID
lainnya sesuai dengan status CYP-2C9 dan CYP2C8. Diferensial metabolisme S (+) Dan
R (-) ibuprofen terjadi oleh CYP 2C9 dan CYP-2C8 dengan ini disebut sebagai aktivitas S
(+) Ibuprofen dan R (-)ibuprofen hidroksilase, masing-masing (Kirchheiner et al. 2002).
Frekuensi alel dari isoenzim CYP yang berasal dari CYP-2C9 terdiri dari tipe CYP-2C9 *
1 liar yang ditandai oleh arginin pada kodon 359 pada gen. Dalam varian CYP-2C9 * 2
arginine ini diganti dengan sistein, dan pada varian CYP-2C9 * 3 isoleucine-359
digantikan oleh leusin. Studi in vitro dan penelitian PK manusia telah menunjukkan
bahwa CYP-2C9 * 2 hanya memiliki aktivitas sedikit kurang dari pada tipe CYP2C9 * 1
sedangkan CYP-2C9 * 3 10-30% lebih sedikit (Kirchheiner et al.2002 ). Dalam
perbandingan farmakokinetik enansiomer S (+), Tingkat clearance ditemukan paralel
dengan aktivitas enzimik dengan subjek yang memiliki varian CYP-2C9 * 1 / * 2 dan * 3
/ * 3 yang memiliki nilai 27 dan 53% lebih sedikit. clearance dibandingkan dengan tipe
liar * 1 / * 1 genotipe (Kirchheiner et al., 2002). Penelitian lain telah meneliti peran
polimorfisme CYP-2C9 dan CYP-2C19 untuk hubungan dengan reaksi idiosinkratif
akibat obat (Pachkoria et al., 2007). Sementara reaksi hati-hati dari NSAID dapat
dikaitkan dengan kelainan metabolisme fase 1 dan fase 2, studi oleh Pachkoria et al.
(2007) telah gagal untuk menentukan apakah polimorfisme CYP-2C9 atau CYP-2C19
dikaitkan dengan penyakit hati. Tampaknya tidak ada perbedaan dalam farmakokinetik R
(-) / S (+) Dengan jenis kelamin pada orang dewasa (Knights et al 1995; Walker dan
Carmody 1998) dengan pengecualian volume distribusi VD / F sekitar dua kali lipat pada
betina dewasa dibandingkan dengan laki-laki (Walker dan Carmody 1998). Seperti dicatat
kemudian ada perbedaan usia di tingkat plasma dan kinetika ibuprofen; Subjek lansia
memiliki nilai paruh eliminasi yang sedikit berkepanjangan untuk total konsentrasi
obat (Albert dan Gernaat 1984) atau AUC untuk S (+) ibuprofen (Chen dan Chen
1995). Metabolisme hati yang dikompromikan pada pasien dengan komplikasi pada
sirosis parah menyebabkan perpanjangan t ½ sampai 3,1 jam dan 3,4 jam untuk R (-) dan
S (+) Ibuprofen dengan bukti penurunan inversi metabolik R (-) terhadap S ( +)
enansiomer (Li et al.1993). Penyakit hati beralkohol juga membantu penderita TMP
untuk jumlah total dan juga ½ (Albert dan Gernaat 1984). Peningkatan rasio AUC untuk
S (+) Ibuprofen dan rasio S (+) / R (-) yang lebih tinggi telah diamati pada pasien dengan
berbagai penyakit radang kronis yang memiliki fungsi ginjal terganggu (Chen dan Chen
1995).
Pembedahan gigi geraham telah ditemukan menyebabkan penurunan
substansial dalam konsentrasi serum R (-) dan S (+) ibuprofen (masing-masing 2,6
dan 3,5 kali lipat) dengan Tmax yang berkepanjangan dari kira-kira 1 jam sampai
4-6 jam tergantung dosisnya (Jamali dan Kunz-Dober 1999). Disarankan bahwa
sejumlah faktor terkait stres yang mempengaruhi fungsi GI dapat menyebabkan
penyerapan lambung ibuprofen (Jamali dan Kunz-Dober 1999). Pengamatan ini
sangat penting sekali karena mereka membantah mendukung dosis obat yang lebih tinggi
untuk operasi pre-emptive atau post-operative. Metabolisme fase II melibatkan
pembentukan fenolik dan asil glukuronida (Rudy et al 1991; Kepp et al 1997; Brocks and
Jamali 1999; Graham and Hicks 2004) dan rute kecil konjugasi dengan taurin yang
stereotip untuk S (+) enansiomer karena formasi dari KoA thioester yang berpartisipasi
dalam konversi R (-) menjadi S (+) (Shirley et al.1994). Ekskresi empedu pada manusia
yang tidak berubah obat dan metabolit fase II aktif menyumbang sekitar 1% obat, yang
membandingkan dengan 50% ekskresi urin (Schneider et al.1990). yang diketahui UDP-
gluronyltransferases yang mengkatalisis pembentukan glu- curonides di hati manusia
telah terbukti dikendalikan oleh 5 gen UGTIA dan 5 UGT2B dan pengembangan hasil ini
dari kelahiran sampai usia 6 bulan (Strassburg et al., 2002). Tingkat Hiperhedral
glukuronidasi ibuprofen telah ditemukan 24 kali lebih rendah pada anak-anak
berusia 13-24 bulan dibandingkan orang dewasa (Strassburg et al., 2002). Tingkat
detoksifikasi ibuprofen yang rendah ini jelas merupakan pertimbangan penting untuk s
Dosis obat untuk bayi. Karakterisasi enzimomer ibuprofen stereosivif terjadi pada cairan
sinovial pasien rematik, banyak di antaranya memiliki sinovitis atau pembengkakan lutut
mereka. Ada akumulasi R / S-ibuprofen yang cukup besar pada cairan sinovial dengan
puncak luas yang terjadi selama periode 2-6 jam yang mengikuti puncak plasma atau
serum. Rasio konsentrasi ibu-profen total pada cairan sinovial pada plasma adalah sekitar
1,24 pada 7 jam setelah dosis tunggal 600 mg obat dan 0,52-1,46 pada 3-12 jam setelah 3
dosis harian ibuprofen 1,8 g hari- 1 (Gallo et al 1986). Jumlah ibuprofen bebas rata-rata
dalam cairan sinovial berkisar antara 1,81 sampai 2,91% dibandingkan dengan plasma
yang 1,54- 2,53%. Dengan demikian, ada jumlah yang cukup dan R / S-ibu-profen yang
terakumulasi dalam cairan sinovial pasien rematik dan jelas hal ini akan memiliki
signifikansi terapeutik sehubungan dengan efek anti-inflamasi dan analgesik lokal obat
dalam pengendalian rasa sakit. Dalam studi tentang perbedaan enansiomer individu, telah
ditemukan bahwa konsentrasi isomer S (+) Dan juga nilai AUC S (+) Selalu melebihi
nilai enansiomer R (-) (Day et al. 1988; Cox et al 1991, Geisslinger et al 1993. Seideman
et al 1994). dengan akumulasi selektif yang serupa ditunjukkan pada penyakit pengisap
kulit yang diinduksi secara eksperimental (Seideman et al 1994). Pola cairan sinovial
akumulasi enansiomer mengikuti level puncak plasma dengan puncak R (-) dan S (+) ibu-
profen yang luasnya sekitar 2-4 jam dan berlanjut sampai sekitar 12-15 jam (Seideman et
al 1994) sehingga menunjukkan ketekunan enantiomer dalam cairan sinovial jauh
melampaui konsentrasi plasma puncak dari enantiomer ini. Seperti banyak variabilitas
antar-jenis NSAID lainnya adalah ciri umum farmakokinetik ibuprofen (Wagener dan
Vogtle-Junkert 1996) yang tidak berhubungan dengan variasi tingkat inversi R (-) toS (+)
Ibu-profen ( Geisslinger et al 1993). Kinetika enansiomer tampak serupa setelah banyak
dibandingkan dengan dosis tunggal rasemat (Cox et al 1991). Konsentrasi cairan sinovial
dari enantiomer bervariasi kurang dari nilai plasma dan plasma setelah sekitar 5,5 jam; itu
disimpulkan dari analisis farmakokinetik bahwa akumulasi terutama dari protein terikat
obat (Day et al 1988). Konsentrasi NSAID non-terikat (ke albumin yang bebas) pada
umumnya dianggap sebagai senyawa yang secara fisik sangat relevan dengan
tindakan obat-obatan ini dan juga relevan dengan efek obat yang tidak diinginkan
dari efek obat-obatan dimana efek toksik dari NSAID atau obat lain berhubungan
dengan perpindahan satu atau lainnya yang mengikat protein albumin atau plasma
lainnya. Seperti kebanyakan NSAID yang sebagian besar berikatan dengan protein
plasma sampai sekitar 99%, ibuprofen juga sangat terikat pada albumin (Brocks
dan Jamali 1999; Graham and Hicks 2004). Pengikatan ibuprofen dalam plasma
dibandingkan dengan cairan sinovial tergantung pada konsentrasi albumin dalam
kompartemen ini (Wanwimolruk et al., 1983). Ada perbedaan dalam afinitas S (+)
Dibandingkan dengan R (-) ibuprofen untuk mengikat albumin serum manusia; Ada dua
situs pengikat untuk kedua enupkomen ibuprofen yang bervariasi afinitas (Hage et al
1995; Itoh et al 1997) dengan beberapa bukti ikatan kooperatif alosterik pada konsentrasi
tinggi S (+) ibuprofen (Hage et al 1995). Mungkin ada ikatan yang lebih besar dari S (+)
Ibuprofen ke situs pengikatan albumin II (diazepam) dari albumin (Cheruvallath et
al.1997). Ibuprofen terakumulasi dalam cairan serebrospinal (CSF) pasien (menjalani
tusukan lumbal untuk pengobatan kompresi akar saraf) dengan AUC's dari penyusun R
dan S di CFS menjadi 0,9 dan 1,5% pada plasma (Bannwarth et al 1995). Estimasi t ½
adalah 3,9 dan 7,9 jam untuk enansiomer R (-) dan S (+) (Dibandingkan dengan 1,7 dan
2,5 jam dalam plasma). Patologis Kondisi yang diobati pada pasien ini melibatkan reaksi
neuro-inflamasi dengan akumulasi obat terkait di sistem saraf pusat, jadi pengamatan ini
mungkin memiliki relevansi terhadap tindakan analgesik sentral ibuprofen. Dua rute lain
metabolisme ibuprofen yang meskipun tampaknya tidak memiliki signifikan farmakologis
jelas telah dianggap signifikansi teoretis. Dengan demikian, serapan stereoselektif R (-)
ibuprofen yang membentuk trigliserida hibrida campuran sebagai hasil pembentukan
thioester-CoA dan metabolisme asam lemak berikutnya (Williams et al., 1986) dianggap
 penting meskipun menginginkan bukti signifikansinya secara toksikologis. atau secara
farmakologi. Asilasi protein untuk membentuk adisi dari reaksi asil glukuronida
ibuprofen (Castillo et al 1995; Vandenhoeven et al 2006) mungkin memiliki relevansi
untuk reaksi merugikan di hati yang serupa dengan yang terjadi dengan beberapa NSAID
lainnya meskipun bukti untuk ini adalah kurang.
Kesimpulannya , sifat farmakokinetik ibuprofen (Brocks dan Jamali 1999;
Graham dan Williams 2004) dapat diringkas sebagai berikut:
1. Ada tingkat penyerapan obat yang relatif cepat dengan metabolisme fase
pertama dan fase kedua 'fase pertama' ke toksin asam folat dan turunan
karboksilat dengan CYP-2C8, CYP-2C9 dan mungkin Aktivitas CYP-
2C19, dan (b) konjugasi dengan asam glukuronat dan taurin (metabolit
minor).
2. Keanekaragaman hayati ibuprofen mencerminkan pengikatan protein
plasma yang tinggi dan volume distribusi yang rendah namun dengan
kapasitas untuk dikumpulkan dalam jumlah yang cukup besar di
kompartemen yang meradang dimana diperlukan aktivitas anti-inflamasi
/ analgesik (cairan sinomial, CSF).
3. Ibuprofen memiliki waktu pelepasan plasma yang relatif singkat dan
walaupun penyakit hati dan ginjal berkepanjangan tidak begitu berarti
sehingga menjadi faktor yang memperhitungkan frekuensi kejadian
buruk yang lebih tinggi pada pasien dengan kondisi ini dibandingkan
dengan mereka yang memiliki hepato normal. -renal fungsi. Memang,
waktu paruh plasma pendek (t1 / 2) telah disarankan sebagai faktor
penghitungan kejadian GI serius yang relatif rendah dibandingkan
dengan NSAID tradisional (perdarahan, ulkus peptik) (Henry et al 1996,
1998).
4. Ibuprofen menunjukkan kira-kira kinetika linier sampai dosis 1.200 mg
atau mendekati pemenuhan kinetika yang diharapkan. Jadi, bila diambil
sampai 1.200 mg dosis diulang ibuprofen, eliminasi tidak jenuh.
5. Penyakit kronis menyatakan (arthritis) memiliki dampak yang relatif
kecil pada keseluruhan kinetika ibuprofen. Namun, nyeri bedah akut
mengurangi konsentrasi plasma R (-) dan S (+) ibuprofen yang mungkin
timbul dari kondisi stres operasi. Hal ini telah disarankan sebagai bukti
untuk mempertimbangkan penyesuaian dosis dalam terapi nyeri bedah
 akut berdasarkan penyisihan peningkatan dosis untuk memenuhi
pengendalian nyeri yang adekuat.
6. Kinetika t 1/2, AUC, D dan clearance tablet ibuprofen konvensional
menunjukkan bahwa rezim dosis biasa 400 mg t.i.d. untuk penggunaan
OTC atau 400- 800 mg t.i.d. atau q.i.d. yang sesuai untuk penggunaan
resep sampai 2.400 mg setiap hari. Formulasi pelepasan yang diperluas
yang telah dikembangkan dapat memungkinkan dosis dua kali sehari
untuk membatasi persyaratan penggunaan 1.200 mg hari - 1 OTC atau
2.400 mg per hari - 1.

3. Farmakokinetik pada anak-anak

Sebelum mempertimbangkan beberapa faktor yang mempengaruhi farmakokinetik
ibuprofen pada orang dewasa muda dan anak-anak, sangat berguna untuk mempertimbangkan
beberapa perbedaan dalam metabolisme dan disposisi obat pada kelompok ini. Perkembangan
fisiologis pada neonatus, bayi dan anak-anak memiliki dampak yang cukup besar pada
penyerapan, distribusi, metabolisme dan eliminasi (ADME) obat-obatan (Kearns and Reed
1989). Di antara perbedaan yang mencolok dalam disposisi obat antara bayi dan anak-anak
dibandingkan dengan neonatus dan orang dewasa muda adalah penurunan total air tubuh
(TBW), peningkatan air intraselular (ICW) dan penurunan air ekstraselular (ECW) yang
terjadi pasca kelahiran sampai sekitar 1-2 tahun dengan kenaikan variabel TBW dan ICW
selanjutnya sampai sekitar 25 tahun dimana pada pria lebih besar daripada pada wanita
(Kearns dan Reed 1989). Demikian juga, kandungan lemak meningkat secara post-balance
sampai sekitar 1 tahun, dataran tinggi sampai pertengahan remaja kemudian menurun sampai
pertengahan 20an dimana terjadi perbedaan antara jenis kelamin dengan betina yang
memiliki lemak tubuh lebih besar daripada laki-laki (Kearns dan Reed 1989). Perubahan
komposisi tubuh ini bersamaan dengan konsentrasi protein plasma akan memberi efek yang
nyata pada volume distribusi obat-obatan. Pengikatan protein oleh protein dipengaruhi oleh
berbagai faktor dan konsentrasi total protein plasma menurun pada neonatus dan bayi
dibandingkan dengan pada anak-anak (Kearns dan Reed 1989). Perubahan terkait usia dalam
biotransformasi hepar terlihat dari masa neonatal dimana tidak dikembangkan dan perkiraan
nilai dewasa sekitar 6 bulan (Kearns and Reed 1989). Dengan demikian, transformasi hepar
Tahap I semakin meningkat mendekati nilai dewasa pada usia 6 bulan (Kearns dan Reed
1989; Kearns 1993). Glucuronidasi meningkat dari ± 10 hari sampai 2 bulan sementara
konjugasi dengan asam amino meningkat dari ± 10 hari sampai 3 bulan (Kearns dan Reed
1989; Strassburg et al., 2002). Faktor fisiologis ini memiliki signifikansi yang signifikan
dalam farmakokinologi paracetamol dan NSAID yang terkait dengan usia pada anak-anak
(Walson dan Mortensen 1989; Jacqz-Aigrain dan Anderson 2006). Perubahan (biasanya
sebagai peningkatan nilai) dari t1 / 2, VD, dan C obat ini terjadi secara progresif dari periode
neonatal sampai 1-3 tahun, dimana seringkali (namun tidak selalu) mengasumsikan nilai
dewasa. Relevansi tertentu adalah kemungkinan bahwa keadaan demam yang sering diobati
dengan analgesik / NSAID dapat mempengaruhi metabolisme obat dan biodisposisi sebagai
konsekuensi pelepasan sitokin [mis. interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor- A (TNF- a)]
selama infeksi yang bersifat pirogenik dan mengubah metabolisme obat. Farmakokinetik dan
apa yang diketahui tentang sifat farmakodinamik ibuprofen pada anak berusia 12 tahun dapat
dianggap serupa dengan orang dewasa berusia paruh baya di mana sebagian besar
penyelidikan telah dilakukan. Kemungkinan peringatan penerapan farmakokinetik dewasa ini
untuk anak-anak / bayi (12 tahun) mungkin terkait dengan perbedaan tingkat pertumbuhan
sehingga mempengaruhi massa tubuh dan jenis kelamin yang mempengaruhi regulasi
hormonal metabolisme enzim. Kecuali konversi R (-) - ibuprofen ke enansiomer S (+),
Parameter farmakokinetik ibuprofen pada anak sebanding dengan orang dewasa. Tampaknya
tingkat konversi R (-) ibuprofen lebih rendah pada anak-anak daripada orang dewasa (Tabel
2). Dalam sebuah penelitian pada 11 bayi (6-18 bulan), tingkat enulomer S (+) Plasma
ibuprofen lebih rendah daripada orang dewasa sedangkan nilai untuk T ½ untuk R (-) dan S
(+) Ibuprofen berada dalam kisaran dari yang diharapkan pada anak-anak atau orang dewasa
yang lebih tua (Kauffman dan Nelson 1992; lihat juga Jacqz-Aigrain dan Anderson 2006).
Disarankan agar kadar S (+) Ibuprofen yang relatif rendah berdebat untuk dosis ibuprofen
yang lebih tinggi pada bayi. Perubahan lain yang cukup berarti pada populasi anak-anak telah
diamati pada anak-anak berusia di bawah 5 tahun dimana clearance (CL / F) dan volume
distorsi (VD / F) mungkin kurang dari pada orang dewasa atau anak-anak yang lebih tua dan
separuh plasma -hari eliminasi (t ½) diperkirakan sekitar dua kali lipat pada orang dewasa
atau anak-anak yang lebih tua (Jacqz-Aigrain dan Anderson 2006) (Tabel 3) .Mengingat
provisos ini, dimungkinkan untuk menggambarkan farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik
(PD ) sifat ibuprofen pada \ 12 tahun karena secara umum berhubungan dengan informasi
yang tersedia pada orang dewasa. Beberapa studi PK telah dilakukan pada anak-anak yang
tumpang tindih dengan kelompok usia 12-18 tahun cukup untuk menyimpulkan bahwa,
secara umum sifat PK serupa dengan orang dewasa. Kurang diketahui tentang sifat PD pada
usia muda (12-18 tahun) kecuali penghilang rasa sakit terkait dosis serupa pada orang dewasa
muda pada anak-anak yang lebih muda dan juga pada orang dewasa yang lebih tua. Ini
menunjukkan bahwa sifat PD ibuprofen yang ditunjukkan pada penelitian pada populasi
orang dewasa, dan didukung oleh penyelidikan model in vitro dan hewan mungkin serupa
pada semua kelompok usia. Beberapa parameter farmakokinetik untuk ibuprofen pada anak-
anak dari berbagai umur ditunjukkan pada Tabel 3.
Intinya, keseluruhan fitur utama yang bervariasi pada anak-anak dibandingkan dengan
orang dewasa muda usia paruh baya adalah (1) proporsi yang lebih besar dari S dibandingkan
dengan bentuk R (-) dalam plasma, dan (2) variasi yang lebih besar dalam t ½ (Autret-Leca
2003; Jacqz-Aigrain dan Anderson 2006). V D untuk S (+) Ibuprofen pada anak-anak lebih
besar daripada orang dewasa (Kelley et al 1992) dan mungkin mencerminkan fraksi yang
tidak terikat lebih tinggi dalam plasma dibandingkan dengan R (-) ibuprofen (Brocks dan
Jamali 1999). Pemeriksaan pada Tabel 3 menunjukkan bahwa T ½ dan VD ibuprofen
pada pasien yang menerima i.v. Obat-obatan sekitar 25 kali lipat lebih tinggi daripada
ibuprofen yang diberikan secara oral namun ada urutan eliminasi dan distribusi
ibuprofen oral yang sama dari usia dini sekitar 0,5 tahun; Setelah itu t ½ Dan V D
berada dalam kisaran itu pada orang dewasa. Tingkat pembersihan, bagaimanapun,
lebih besar pada anak-anak muda sampai sekitar 5 tahun dan penurunan pada
kelompok usia yang lebih tinggi dan cukup rendah di i.v. diberikan bayi (Tabel 3).
Ibuprofen memiliki filtrasi glomerulus yang lebih rendah pada bayi prematur dan ini
mungkin merupakan faktor penghitungan untuk t ½ dan V D yang lebih tinggi pada
kelompok ini dibandingkan dengan pada orang dewasa.

4. Farmakokinetik rektal
Pertimbangan fisiologis dan farmasi mendasar dalam pemberian obat oleh rute rektal
Obat dalam supositoria yang diberikan oleh rute rektal ditempatkan dalam kontak intim
dengan mukosa rektum yaitu pH 7,2-7,4 dan memiliki penghalang lipoid (Florence dan
Attwood 1998). Supositoria bersentuhan dengan membran mukosa ampula rektum yang
terdiri dari lapisan sel epitel tanpa villi (Florence dan Attwood 1998). Pasokan darah utama
ke rektum berada pada arteri dubur atau hemoroid superior sementara penyerapan obat terjadi
melalui jaringan vena pleksus submukosa yang kemudian menjadi inferior, tengah dengan
rektum dubur superior. Dua urat terakhir terhubung ke pembuluh darah portal dan dengan
demikian mengangkut obat langsung ke hati. Vena inferior memasuki vena cava inferior dan
dengan demikian melewati liver. Proporsi obat yang diserap oleh dua rute vena ini
bergantung pada sejauh mana supositoria bermigrasi dalam bentuk aslinya atau cair ke dalam
saluran usus. Dengan demikian, ini bisa bervariasi dan obat yang diberikan secara rektum
mungkin tidak melewati hati (Florence dan Attwood 1998).

Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan obat-obatan dubur meliputi:

(a) titik leleh dan sifat pencairan dari supositoria
(b) sifat kelarutan obat yang pada awalnya mempengaruhi kontak obat dengan
mukosa.
Kelarutan dalam air dan pKa obat mempengaruhi penyerapan dari obat 'berbasis
lemak' atau liposoluble. Viskositas dasar dan eksipien atau dispersan yang ditambahkan
untuk menyebarkan lemak dapat mempengaruhi penyerapan. Langkah membatasi laju
penyerapan obat untuk supositoria yang dibuat dari dasar lemak adalah pemisahan obat
terlarut dari dasar cair, bukan pelarutan obat dalam cairan tubuh (Florence dan Attwood
1998).
NSAID dan parasetamol sangat bervariasi dalam tingkat penyerapannya bila
diberikan secara rektal (Van Hoo-gdalem et al 1991). Formulasi obat ini jelas merupakan
faktor utama dalam mempengaruhi penyerapannya. Sebagai contoh penambahan jumlah
lesitin yang meningkat dapat menunda penyerapan dubur diklofenak (van Hoogdalem et al
1991). Sifat fisiko-kimia NSAID dapat mempengaruhi penyerapannya. Dengan demikian,
ketoprofen terserap dengan baik dengan bioavailabilitas yang mendekati obat oral (van
Hoogdalem et al 1991). Studi dasar rektal ibuprofen pada penelitian awal dilakukan oleh
Eller dkk. (1989) di mana delapan sukarelawan sehat menerima formulasi larutan atau
suspensi ibuprofen untuk pemberian secara rektum secara acak. Ketersediaan bio untuk
bentuk ini dibandingkan dengan obat oral. Intinya, hasilnya menunjukkan bahwa kedua
formulasi rektum menunjukkan tingkat bioavailabilitas yang hampir sama dengan sekitar
60% dari formulasi oral; nilai C Max menjadi 62-67% dan T max lebih panjang dari pada
formulasi oral. Dalam studi mereka, Eller dkk. (1989) membandingkan ketersediaan bio dari
garam natrium atau alumunium ibuprofen dengan larutan buffering berair (pH 7,8) atau
suspensi (pH 5,2) dalam delapan subyek normal sehat, non-obesitas, pria dengan
menggunakan desain kotak Latin. Larutan rektal diberikan sebagai enema retensi setelah
perawatan sebelumnya pada malam sebelumnya dengan Phospho- Soda kemudian 1 jam
sebelum enema Armada. Persiapan yang diberikan secara oral dilakukan setelah puasa di
malam hari. Kedua preparat yang diberikan secara rektal secara signifikan kurang
bioavailabel seperti yang ditunjukkan oleh nilai AUC (Tabel 4) dan relatif tinggi seperti yang
ditunjukkan oleh nilai C Max dibandingkan dengan larutan oral / susulan masing-masing.
Namun, seperti yang diharapkan, nilai T max lebih panjang untuk persiapan yang diatur
secara rektum daripada yang diambil secara oral (Tabel 4). T ½ hampir identik untuk larutan
oral dan dubur dan sekitar 1/3 lebih rendah dengan suspensi oral dibandingkan dengan
suspensi bekas atau rektum yang diberikan. Solusi rektal memiliki bioavailabilitas yang lebih
besar daripada suspensi dan mencapai nilai C maksimum serum yang lebih tinggi daripada
suspensi (Tabel 4). Demikian juga, waktu tinggal rata-rata (MRT) lebih pendek untuk solusi
rektal daripada sus pensiun. Hasil dasar ini menunjukkan bahwa larutan natrium adalah
garam pilihan yang digunakan dalam pertimbangan funda-mental dari formulasi supositoria.
Glowka (2000) mempelajari farmakokinotik enantiomerik pada kelinci supositoria asam
ibuprofen dan garam lisin yang dibuat di dalam basis lipofilik, Witepsol H-15 dan
menunjukkan bahwa tidak ada pembalikan sistimatik R (-) pada S (+) enantiomer. Rasio S: R
hanya meningkat setelah sekitar 1,5 jam setelah pemberian kedua formasi dan lebih besar
dengan garam lisin. Nilai AUC lebih besar setelah pemberian suplementasi asam ibuprofen
dibandingkan dengan garam lisin meskipun yang terakhir lebih cepat diserap. Studi Dengan
formulasi supositoria Kyllo nen et al. (2005) meneliti farmakokinetik R (-) dan S (?) Pada
supositoria Burana (Orion Pharma, Espoo, Finen) pada ibuprofen dalam 9 bayi berumur
penuh selama 1-7 minggu, 8 bayi berusia 8-25 minggu, 7 bayi berusia 26-52 minggu dan 7
orang dewasa berusia 20-40 tahun setelah pemberian sekitar 19-20 mg kg -1 supositoria
ibuprofen setelah induksi anestesi untuk operasi genital atau ortopedi ringan pada bayi atau
operasi disk lumbal pada orang dewasa. Hasil yang dirangkum dalam Tabel 5 menunjukkan
bahwa pada semua kelompok usia ibuprofen dengan cepat diserap dari formulasi supositoria
dengan T Max pada bayi untuk R / S ibuprofen menjadi 1,6-3,3 jam dan t½ untuk penyerapan
(yang disebut '' fisiologis ' 'paruh waktu) menjadi 1,9-2,9 h. Pada empat kelompok bayi
termuda (1 minggu, Kelompok 1) T Max serupa dengan yang ada di tempat supositoria
dipertahankan meskipun nilai C Max sekitar 40% lebih rendah daripada kelompok
supositoria yang tidak ditahan. Satu-satunya perbedaan dalam T Max untuk R / S ibuprofen
diamati pada orang dewasa (kelompok 4) dimana 3,3 jam dan lebih besar daripada pada
semua kelompok lain (bayi) yang berkisar antara 1,6 sampai 1,9 jam. Anehnya, nilai AUC
untuk isomer R / S, R (-) andS (?) Serupa di semua kelompok kecuali, seperti yang
diharapkan pada kelompok bayi termuda yang telah mengeluarkan supositoria. Nilai T Max
untuk R (-) ibuprofen berkisar antara 1,4 sampai 2,9 h, dengan nilai lebih tinggi (2,9 h) pada
orang dewasa berbeda dengan kisaran nilai pada bayi (1,4-1,8 jam) dan dimana tidak ada
signifikan Perbedaan antara kelompok bayi tapi ada antara dua kelompok bayi yang lebih tua
dan kelompok dewasa. Hanya pada orang dewasa adalah Tmax yang lebih besar dari isomer
S (+) (3,5 h) daripada enansiomer R (-) (1,6-2,2 h). Karena rasio R (-) / S (+) Nilai AUC lebih
besar pada kelompok bayi termuda (1,7 ditahan dan 1,6 kelompok supositoria yang
dikeluarkan) dibandingkan dengan kelompok lain (0,9-1,1) ini menunjukkan bahwa ada
tingkat konversi yang lebih besar dari R (-) menjadi S (+) ibuprofen dari supositoria pada
orang dewasa dan yang serupa dengan yang diamati setelah pemberian obat secara oral.
Penghapusan plasma (yang disebut paruh waktu kronologis) dari kedua rasemat ibuprofen
serta enansiomer R (-) dan S (+) Lebih besar pada kelompok bayi termuda dibandingkan
dengan yang lainnya dan orang dewasa. menunjukkan tingkat eliminasi yang lebih lambat
pada bayi muda yang enzim metabolisme obatnya tidak berkembang sepenuhnya. Hasil ini
menunjukkan bahwa pemberian rektum ibu-profen adalah cara yang mudah dan
efektif untuk mencapai konsentrasi plasma terapeutik terutama pada periode
perioperatif dan pasca operasi. Kecuali untuk penyerapan ibuprofen yang tertunda
pada orang dewasa (yang mungkin timbul karena stres operasi hernia disk yang lebih
luas) (misalnya seperti dalam operasi gigi, lihat Jamali dan Kunz-Dober 1999) dan paruh
paruh fisiologis dan kronologis yang lebih tinggi pada bayi Usia 1-7 minggu, tidak ada
perbedaan besar dalam farmakokinetik antara bayi dan orang dewasa. Selain penyelidikan ini,
tampaknya tidak ada penelitian lain yang dipublikasikan mengenai farmakokinetika
ibuprofen dubur pada anak-anak atau bayi.
 Ibu Profen
(Farmakoogi dan terapi; Edisi 5 FK UI; hal:245)

Ibuprofen merupakan derivat asam propionat yang diperkenalkan pertama kali di

banyak negara. Obat ini bersifat analgesik dengan daya anti-inflamasi yang tidak terlalu kuat.
Efek analgesikna sama seperti aspirin. Efek anti inflamasinya terlihat dengan dosis 1200-
2400 mg sehari. Absorpsi ibuprofen cepat melalui lambung dan kadar maksimum dalam
plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma sekitar 2 jam. 90% ibuprofen
terikat dalam protein plasma. Ekskresinya berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari
dosis yang diabsorpsi akan dieksresi melalui urin sebagai metabolit atau konjugatnya.
Metabolit utama merupakan hasil hidrolaksi dan karboksilasi.
Obat AINS derivat asam propionat hampir seluruhnya terikat protein plasma, efek
interaksi misalnya penggeseran obat warfarin dan oral hipoglikemik hampir tidak ada. Tetapi
pada pemberian bersama dengan warfarin, tetap harus waspada karena adanya gangguan
fungsi trombosit yang memperpanjang masa perdarahan. Derivat asam propionat dapat
mengurangi efek diuresis dan natriuresis furosemid dan tiazid, juga mengurangi efek
antihipertensi obat β-bloker, prazosin dan kaptopril. Efek ini mungkin akibat hambatan
biosintesis PG Ginjal. Efek samping lainnya yang jarang ialah eritema kulit, sakit kepala
trombosipenia, ambliopia toksik yang reversibel. Dosis sebagai analgesik 4 kali 400 mg
sehari terapi sebaiknya dosis optimal pada tiap orang ditentukan secara individual. Ibuprofen
tidak dianjurkan diminum oleh wanita hamil dan menyusui. Dengan adanya alasan bahwa
ibuprofen relatif lebih lama dikenal dan tidak menimbulkan efek samping serius pada dosis
analgesik maka ibuprofen dijual sebagai obat generik bebas dibeberapa negara antara lain
Amerika dan Inggris.