KADAR SERUM PROKINETICIN-1 (ENDOCRINE GLAND VASCULAR

ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR) SEBAGAI PENANDA ALTERNATIF UNTUK

MENILAI RESPTIVITAS ENDOMETRIUM

Ichwanul Adenin

Departemen Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP Haji Adam Malik
Jl. Bunga Lau No.17 Medan Tuntungan, Medan

ABSTRAK
Pengetahuan mengenai reproduksi secara menyeluruh dan mendalam merupakan
modalitas untuk penanganan infertilitas. Hal tersebut disebabkan karena secara alamiah manusia
ingin memperoleh keturunan sebagai suatu siklus kehidupan yang hakiki. Sebanyak + 85-90%
pasangan suami-istri yang fertil akan dapat hamil dalam jangka waktu satu tahun. Namun jika
tidak terjadi kehamilan dalam jangka waktu tersebut, walaupun hubungan suami-istri dilakukan
teratur dan tanpa menggunakan kontrasepsi, maka terjadi kasus infertilitas primer. Hal ini terjadi
pada + 10-15% pasangan, dan kasus infertilitas ini merupakan bagian dari praktek klinis yang
penting. Tujuan penelitian ini aalah untuk mengetahui hubungan antara kadar serum PROK1
(EG-VEGF) terhadap ekspresi Integrin αvβ3 pada jaringan endometrium untuk menilai
reseptivitas endometrium wanita fertil dengan siklus haid normal, sehingga pemeriksaan kadar
serum PROK1 (EG-VEGF) dapat dijadikan sebagai salah satu metode yang efektif untuk menilai
reseptivitas endometrium.
Penelitian menggunakan rancangan penelitian cross-sectional. Penelitian dilakukan di
unit rawat jalan Divisi Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi(FER) Rumah Sakit Umum Pusat
(RSUP) Dr. H. Adam Malik Medan, Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara dan Rumah Sakit Adenin Adenan Medan, mulai bulan Februari 2017
dengan sampel sebanyak 40 orang.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa subjek penelitian pada variabel usia 20-35 tahun
sebanyak 38 pasien (90.5%), IMT normoweight sebanyak 31 pasien (73.8%), usia menarche
lebih banyak pada usia < 13 tahun sebanyak 28 pasien (66.7%), dan lama haid selama 3-7 hari
sebanyak 40 pasien (95.2%). Tidak ditemukan perbedaan ekspresi integrin αvβ3 yang signifikan
berdasarkan usia, IMT, usia menarche dan lama haid (p>0.05). Tidak ditemukan perbedaan
kadar PROK-1 yang signifikan berdasarkan usia, IMT, usia menarche dan lama haid (p>0.05).
Ada korelasi yang signifikan antara ekspresi integrin αvβ3 dan PROK1 (EG-VEGF) dengan nilai
(p<0,001,r=0,526).
Dari hasil ini dapat diambil kesimpulan bahwa pada saat reseptivitas endometrium baik
terdapat penurunan kadar prokinetiine (PROK 1 atau EG-VEGF) serum, hal ini terjadi
diasumsikan karena banyaknya PROK 1 yang ddibutuhkan pada endometrium pada masa mid
lutheal. Adanya hubungan yang bermakna antara integrin αvβ3 dengan kadar serum PROK1
(EG-VEGF0 menunjukkan peranan penting dalam reseptivitas endometrium untuk persiapan
proses implantasi.
Kata Kunci : Kadar Serum PROK1 (EG-VEGF); Reseptivitas Endometrium

ABSTRACT
Knowledge about reproduction in thorough and profound is the modalities for the
management of infertility. It is because by nature man is to obtain offspring as an essential life
cycle. As much as + 85-90% married couples who may be pregnant fertil within a period of one
year. However if the pregnancy does not occur within that time period, although the relationship
of husband and wife is done regularly and without the use of contraceptives, then the primary
infertility cases occurred. This happens on + 10-15% of couples, and cases of infertility is part
of an important clinical practice. The purpose of this research is to know the relationship
between the levels of serum PROK1 (EG-VEGF) against Integrin αvβ3 expression in
endometrial tissues to assess endometrial reseptivitas fertil women with normal menstrual
cycles, so the examination levels serum PROK1 (EG-VEGF) can serve as one of the effective
methods to assess reseptivitas the endometrium.
The research of using the draft cross-sectional study. Research done in the outpatient
unit of the Division of Reproductive Endocrinology and Fertility (FER) General Hospital Center
(was) Dr. h. Adam Malik Medan, Department of obstetrics and gynaecology medical faculty
University of North Sumatra and hospital Adenine Adenan The terrain, starting in February
2017 with the samples as many as 40 people.
The results of this research show that the subject of the research on the variable 20-35
years of age as much as 38 patients (90.5%), IMT normoweight as many as 31 patients (73.8%),
age of menarche more at the age of 13 years as much as 28th < patients (66.7%), and the old 3-
7 days during menstruation as many as 40 patients (95.2%). Not found the difference in
expression of integrin αvβ3 was significant based on the age, the age of menarche, IMT and long
menstruation (p. > 0.05). Not found the difference in levels of LIBERAL CLAP-1 significantly
based on age, the age of menarche, IMT and longtime menstrual (p > 0.05). There is a
significant correlation between integrin αvβ3 expression and PROK1 (EG-VEGF) and values (p
= 0.001, r < 0,526).
From the results it can be concluded that at the time there were both endometrial
reseptivitas levels prokinetiine (LIBERAL CLAP 1 or EG-VEGF) serum, this happens because of
the many LIBERAL CLAP is assumed to be 1, which ddibutuhkan in endometrium during mid
lutheal. The existence of a meaningful relationship between integrin αvβ3 with serum levels of
PROK1 (EG-VEGF0 indicates an important role in the reseptivitas endometrium in preparation
for the process of implantation

Keywords: Serum Levels Of PROK1 (EG-VEGF); Reseptivitas Endometrium

PENDAHULUAN
Pengetahuan mengenai reproduksi secara menyeluruh dan mendalam merupakan
modalitas untuk penanganan infertilitas. Hal tersebut disebabkan karena secara alamiah manusia
ingin memperoleh keturunan sebagai suatu siklus kehidupan yang hakiki. Sebanyak + 85-90%
pasangan suami-istri yang fertil akan dapat hamil dalam jangka waktu satu tahun. Namun jika
tidak terjadi kehamilan dalam jangka waktu tersebut, walaupun hubungan suami-istri dilakukan
teratur dan tanpa menggunakan kontrasepsi, maka terjadi kasus infertilitas primer. Hal ini terjadi
pada + 10-15% pasangan, dan kasus infertilitas ini merupakan bagian dari praktek klinis yang
penting 127,94
Dewasa ini, beberapa pengamatan telah banyak dilakukan untuk menilai faktor
endometrium, salah satunya adalah tentang reseptivitas endometrium terhadap proses implantasi
hasil konsepsi yang perlu dilakukan penilaian secara optimal.Untuk itu, pengamatan serta
penelitian mengenai reseptivitas endometrium telah dikaji dari berbagai aspek selama dekade
terakhir, termasuk penelitian yang melibatkan studi analisis proteomik berbasis genetika dalam
menemukan penanda biokimiawi yang paling efektif di dalam sirkulasi darah, penanda morfologi
endometrium, imunologi, pemeriksaan non invasif menggunakan ultrasonografi doppler pada
endometrium, sampai dengan pemeriksaan menggunakan teknologi imaging.26,8
Namun studi analisis proteomik berbasis genetika akhir-akhir ini dianggap sebagai cara
evaluasi yang paling efektif oleh karena merupakan basic science yang dapat menjelaskan
fisiologi maupun patofisiologi dari sistem organ di dalam tubuh.118 Salah satunya dapat
diaplikasikan sebagai metode atau cara evaluasi reseptifitas dari endometrium sebagai target
organ yang dipersiapkan untuk implantasi hasil konsepsi.9,138
Proses implantasi hasil konsepsi pada endometriummanusia mengalami tigatahap, yaitu:
aposisi, adhesi dan invasi. 9,84 Selama proses implantasi tersebut, terjadi perubahan kadar hormon
steroidovarium yang mendukung pada masaimplantationwindow, yaitu sekitar hari ke-6 sampai
10 setelah ovulasi.130,151 Dimana proses ini melibatkansinkronisasi crosstalk antara reseptivitas
endometrium dengan blastokista fungsional yang melibatkan kompleks peristiwa sinyal
transduksi interseluler, yang terjadi akibat akuisi sili gand adhes icell adhesion molecules
(CAM).28,122 Adapun yang termasuk CAM family adalah integrin cadherin selectin dan
immunoglobulin.98,117
Integrin αvβ3 yang terdapat pada transmembran sel endometrium akan melakukan respon
ligand binding. Agregasi integrin yang terbentuk secara diskrit pada membran permukaan sel
dikenal sebagai focal adhesion sites (FAS) akan menimbulkan sinyal transduksi interseluler oleh
karena terbentuk integrin-linked kinase (ILK). 90,17 Selanjutnya, dengan adanya modulasi efektor
enzim protein kinase, maka hormon glikoprotein spesifik yang terikat pada G protein-coupled
receptor (GPCR) pada membran permukaan sel endometrium akan mengaktifkan jalur cyclic
AMP (cAMP)-protein kinase, yang menimbulkan respon sekresi hormon serta menimbulkan
efek sistemik termasuk aktivitas steroid hormon pada periode implatation window yang
mempengaruhi reseptivitas endometrium terhadap proses implantasi hasil konsepsi.134,102
Selain itu, telah dilakukan beberapa penelitian tentang protein yang terlibat dalam
regulasi kelenjar endokrin yaitu Prokineticin-1 (PROK1) yang terlibat dalam proses
angiogenesis, memodulasi respon inflamasi dan regulasi hematopoiesis. Prokineticin-1 (PK1
atau PROK1) disebut juga Endocrine Gland-derived Vascular Endothelial Growth Factor (EG-
VEGF).5,33 Prokineticin-1 (PROK1 atau EG-VEGF) adalah anggota dari family prokineticin
yang juga mensekresikan protein mammalian Prokineticin-2, venom protein A (VPRA) dari
black mamba snake and protein Bv8 dari frog Bombina variegate.24,59
PROK1 (EG-VEGF) berperan dalam jalur transduksi sinyal intraseluler dan proses
sekuensial fosforilasi dengan cara memperantarai efek PROK1 melalui reseptor PROK1
(PROKR1) pada endometrium, dimana sel epitelial endometrium secara stabil mengekspresikan
human PROKR1 yang juga berikatan dengan G protein-coupled receptor (GPCR).23,100 Satu
penelitian juga menunjukkan peningkatan mobilisasi proses inositol triphosphate yang
distimulasi oleh PROK1. Pengamatan lebih lanjut menunjukkan peran dari PROK1 dan reseptor
prokineticin-1 (PROKR1) pada endometrium manusia saat terjadinya proses implantasi pada
kehamilan awal.41
Ekspresi PROK1 dan PROKR1 terlokalisir pada epitel kelenjar endometrium, luminal
endometrium, endotelial dan beberapa kompartemen di dalam stroma endometrium, selain itu
berperan pada proses perkembangan folikel, pada saat terjadi implantasi awal, pada jaringan
steroidogenik, ovarium, testis, sel leydig, korteks adrenal, pankreas dan prostat. Diketahui juga
bahwa ekspresi PROK1 juga berperan dalam regulasi hormon steroid.135,14
Pada siklus yang terjadi di ovarium, PROK1 (EG-VEGF) diekspresikan oleh sel
granulosa dari corpus luteum. Selain itu, hormon progesteron dan human chorionic gonadotropin
(hCG) berhubungan dengan ekspresi dari EG-VEGF pada endometrium. 109, 95 Hal inilah yang
berperan penting dalam reseptivitas endometrium untuk mempersiapkan proses implantasi
blastokis dan mempertahankan desidua secara optimal pada kehamilan awal.78
Adapun pemeriksaan immunoassay PROK1 atau Human EG-VEGF secara kuantitatif
dapat dinilai dari kultur sel dari jaringan endometrium, juga dari spesimen darah berupa serum
dan plasma.11,17,36
Kadar PROK1 (EG-VEGF) yang bersirkulasi di dalam darah berada pada kadar yang
tinggi terutama pada fase luteal awal dan menetap sampai fase mid luteal. Jika kadar PROK1
(EG-VEGF) tidak optimal pada fase ini, dapat menghambat proses invasi trofoblast ke dalam
desidua, hal ini terjadi karena pertumbuhan dari pleksus kapiler di jaringan endometrium tidak
adekuat, atau tidak tinggi.44,125 Keadaan endomterium yang tidak reseptif ini dapat dinilai dari
ekspresi PROK1 di jaringan endometrium yang rendah pada fase early dan mid luteal.20
Berdasarkan uraian tersebut diatas maka dilakukan penelitian tentang Kadar Serum
Prokineticin 1(Endocrine Gland Vascular Endothelial Growth Factor) sebagai penanda alternatif
untuk menilai reseptivitas endometrium.

METODE PENELITIAN
Penelitian menggunakan rancangan penelitian cross-sectional. Analisis dilakukan secara
univariat, bivariat dan multivariat secara analitik komparatif variabel berpasangan dan analitik
korelatif. Penelitian dilakukan di unit rawat jalan Divisi Fertilitas Endokrinologi dan
Reproduksi(FER) Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Dr. H. Adam Malik Medan, Departemen
Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan Rumah Sakit
Adenin Adenan Medan, mulai bulan Februari 2017 dengan sampel sebanyak 40 orang.

HASIL PENELITIAN
1. Karakteristik Demografi Subyek Penelitian

Karakteristik Demografi n = 32
Usia
20 – 35 tahun 38 (90,5)
> 35 tahun 4 (9,5)
IMT
Underweight 7 (16,7)
Normoweight 31 (73,8)
 Overweight 4 (9,5)
Usia Menarche, n (%)
< 13 tahun 28 (66,7)
≥ 13 tahun 14 (33,3)
Lama Haid, n (%)
3 – 7 hari 40 (95,2)
> 7 hari 2 (4,8)
Penelitian ini diikuti oleh sebanyak 32 pasien yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Usia terbanyak adalah 20-35 tahun sebanyak 38 orang (90,5%). Sebagian besar indeks massa
tubuh subyek berada pada kelompok normoweight sebanyak 31 orang (73,8%). Usia menarch
subyek lebih banyak pada usia < 13 tahun pada 28 orang subyek (66,7%). Lama haid selama 3-7
hari terdapat pada 40 orang subyek (95,2%).

2. Kadar Serum PROK1 (EG-VEGF) berdasarkan Karakteristik Demografi

Karakteristik Demografi n PROK-1 (EG-VEGF), rerata (SD) p

Usia
20 – 35 tahun 38 4,78 (2,15) 0,732a
> 35 tahun 4 5,08 (2,03)
IMT
Underweight 7 5,44 (2,04) 0,489b
Normoweight 31 4,63 (2,01)
Overweight 4 5,13 (3,32)
Usia Menarche, n (%)
< 13 tahun 28 4,45 (1,98) 0,421a
≥ 13 tahun 14 5,52 (2,28)
Lama Haid, n (%)
3 – 7 hari 40 4,67 (2,04) 0,742a
> 7 hari 2 7,6 (2,4)
a b
Mann Whitney, Kruskal Wallis
Perbedaan kadar PROK-1 berdasarkan karakteristik subyek ditampilkan dalam tabel 4.2.
Tidak ditemukan perbedaan kadar PROK-1 yang signifikan berdasarkan usia, IMT, usia
menarche dan lama haid (p>0,05).

3. Ekspresi Integrin αvβ3 berdasarkan Karakteristik Subyek

Karakteristik n Ekspresi Integrinαvβ3 P

 Subyek Negatif-Rendah Sedang- Kuat
(0-1) (2-3)
Usia
20 – 35 tahun 38 12 (31,6) 26 (68,4) 0,116a
> 35 tahun 4 0 4 (100)
IMT
Underweight 7 2 (28,6) 5 (71,4) 0,489b
Normoweight 31 8 (25,8) 23 (74,2)
Overweight 4 2 (50) 2 (50)
Usia Menarche, n (%)
< 13 tahun 28 2 (7,1) 26 (92,9) 0,421a
≥ 13 tahun 14 10 (71,4) 4 (28,6)
Lama Haid, n (%)
3 – 7 hari 40 10 (25) 30 (75) 0,742a
> 7 hari 2 2 (100) 0
a
Fischer’s Exact, Chi Square
b

Tabel 3 menampilkan ekspresi integrin yang dikelompokkan menjadi 2 kategori yaitu

kelompok dengan intesitas negatif dan rendah dan kelompok dengan intensitas sedang sampai
kuat. Berdasarkan karakteristik usia terlihat bahwa dari 4 subyek berusia > 35 tahun, seluruhnya
memiliki ekspresi integrin sedang sampai kuat. Sedangkan pada subyek dengan usia 20-35 tahun,
dari 38 orang sebanyak 26 orang (68,4%) dengan ekspresi sedang sampai kuat. Dengan analisis
menggunakan uji Fischer’s Exact ditemukan bahwa tidak ada hubungan antara usia dengan
ekspresi integrin (p=0,308).
Variabel indeks massa tubuh juga tidak memiliki hubungan yang signifikan dengan
ekspresi integrin (p=0,602). Namun, usia menarch memiliki hubungan yang signifikan dengan
ekspresi integrin (p<0,001). Dari 28 orang subyek dengan usia menarch < 13 tahun, sebanyak 26
orang (92,9%) dengan ekspresi integrin sedang – kuat, sementara itu pada subyek dengan usia
menarch ≥ 13 tahun, hanya 4 orang (28,6%) dengan ekspresi sedang-kuat. Variabel lama haid
tidak memiiki hubungan yang signifikan dengan ekspresi integrin (p=0,077). Dari 40 subyek
dengan lama haid 3-7 hari, sebanyak 30 orang (75%) memiliki ekspresi integrin sedang-kuat.
Sedangkan pada subyek dengan lama haid > 7 hari, tak satupun dengan ekspresi sedang-kuat.
Tabel 4. Hubungan Ekspresi Integrin αvβ3 Dengan Kadar Serum PROK1 (EG-VEGF)

PROK-1 (EG-VEGF)
p r
Integrin αvβ3 <0,001 0,526

Dengan menggunakan uji korelasi Spearman, diperoleh bahwa terdapat korelasi yang
signifikan antara ekspresi integrin dan PROK1 (EG-VEGF) dengan nilai p<0,001. Nilai korelasi
yang dihasilkan adalah 0,526 yang artinya integrin memiliki korelasi kuat dan bernilai positif
dengan PROK-1. Nilai positif menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi integrin akan
meningkatkan kadar PROK-1. Korelasi integrin dan PROK-1 dapat dilihat dalam grafik scatter
plot berikut.

Gambar 1. Grafik Scatterplot Korelasi Ekspresi Integrin dan PROK-1 (EG VEGF)
PEMBAHASAN
Faktor pertumbuhan angiogenik, seperti pertumbuhan sel endotel vaskular (VEGF), menginduksi
proliferasi sel endotel, ekspresi gen baru, dan migrasi sel terarah sebagai langkah kunci dalam
pembentukan pembuluh darah baru. Perubahan ini diprakarsai dengan mengikat satu dari
beberapa bentuk VEGF atau molekul terkaitnya dengan anggota keluarga reseptor VEGF
(VEGFR).Dari 22 heterodimer integrin, setidaknya enam, αVb3, αVb5, α5b1, α2b1, αVb1, dan
α1b1, telah terlibat dalam angiogenesis.
Hubungan antara kedua sistem ini terutama bersifat korelatif.Mekanisme untuk
komunikasi langsung antara VEGF dan integrin tetap tidak terdefinisi dan sebagian besar dapat
mencerminkan konvergensi jalur sinyal intraseluler hilir mereka. Salah satu mekanisme umum
untuk pengaturan fungsi integrin melibatkan aktivasi mereka. Sebagai konsekuensi dari aktivasi
tersebut, integrin meningkatkan afinitas atau aviditasnya untuk ligan ekstraselular.
Selain itu, terdapat sejumlah penelitian mengenai VEGF dengan fertilitas. Suatu
penelitian yang dilakukan oleh Paul et al terhadap 60 wanita infertil menilai bagaimana efek
kadar VEGF serum terhadap grade reseptivitas endometrium. Grading dinilai dengan
menggunakan pemeriksaan histopatologi pada saat pertengahan fase luteal. Penelitian ini juga
mendukung hasil penelitian ini, dimana mereka menemukan perbedaan yang sangat bermakna (p
= 0,001) antara mean kadar VEGF serum dengan grade reseptivitas endometrium. Kadar VEGF
serum sebesar 89 pg/ml dapat memprediksi reseptivitas endometrium yang cukup, dengan
sensitivitas sebesar 89,5% dan spesifisitas sebesar 87,8%.104
 Penelitian Zenneni et al yang menilai aliran darah uterus dan subendometrial dan EG-
VEGF pada wanita dengan penyebab infertilitas yang tidak diketahui menunjukkan bahwa kadar
EG-VEGF mempunyai hubungan yang bermakna dengan ketebalan endometrium dan indeks
pulsasi subendometrium. EG-VEGF juga secara signifikan berhubungan dengan infertilitas. Skor
EG-VEGF ≤ 1 mempunyai sensitivitas 64% dan spesifisitas 74% dalam memprediksi
infertilitas.153
Penelitian yang dilakukan oleh Hannan et al meneliti mediator terlarut pada cairan uterus
menyatakan VEGF sebagai regulator kunci implantasi embrio. Hal ini disebabkan pada
penelitian ini sel epitel endometrium yang diberikan rhVEGFA menunjukkan peningkatan
adhesi pada fibronektin sebesar > 5 kali lipat dan peningkatan adhesi pada collagen sebesar 6
kali lipat. Kadar VEGFA juga secara signifikan lebih rendah pada wanita infertil dibandingkan
dengan wanita fertile.55
Penelitian mengenai hubungan antara aliran darah endometrium yang dilihat dengan
pemeriksaan Doppler dengan kadar VEGF serum wanita infertil yang dilakukan oleh Jain et al
menunjukkan bahwa seiring dengan meningkatnya kadar mean VEGF serum, semakin
meningkat pula zona penetrasi vaskular, dimana perbedaan ini juga mempunyai nilai yang
signifikan secara statistik. Hal ini karena VEGF merupakan regulator utama proliferasi,
angiogenesis, vaskulogenesis, dan permeabilitas kapiler pada sel endothelium.65 Implantasi
adalah suatu proses yang progresif dimana blastokista akan beraposisi, menempel =dan
menembus ke permukaan endometrium di bawahnya.1 Angiogenesis merupakan langkah yang
penting untuk implantasi embrio. Peningkatan VEGF mencetus pembentukan jaringan kapiler
sehingga vaskularisasi yang baik akan mendukung reseptivitas endometrium dan meningkatkan
kualitas implantasi embrio.16
Pada penelitian ini dijumpai korelasi yang signifkan antara ekspresi integrin dan PROK1
(EG-VEGF) (p=0.002 dengan r=-0,470 yang artinya integrin memiliki korelasi sedang dan
bernilai negatif dengan PROK-1.
Dari hasil ini dapat diambil kesimpulan bahwa pada saat reseptivitas endometrium baik
terdapat penurunan kadar Prokineticine (PROK 1 atau EG- VEGF) serum, hal ini terjadi
diasumsikan kerena banyaknya PROK 1 yang dibutuhkan pada endometrium pada masa mid
lutheal.

KESIMPULAN
Subjek penelitian pada variabel usia 20-35 tahun sebanyak 38 pasien (90.5%), IMT
normoweight sebanyak 31 pasien (73.8%), usia menarche lebih banyak pada usia < 13 tahun
sebanyak 28 pasien (66.7%), dan lama haid selama 3-7 hari sebanyak 40 pasien (95.2%). Tidak
ditemukan perbedaan ekspresi integrin αvβ3 yang signifikan berdasarkan usia, IMT, usia
menarche dan lama haid (p>0.05). Tidak ditemukan perbedaan kadar PROK-1 yang signifikan
berdasarkan usia, IMT, usia menarche dan lama haid (p>0.05). Ada korelasi yang signifikan
antara ekspresi integrin αvβ3 dan PROK1 (EG-VEGF) dengan nilai (p<0,001,r=0,526).

SARAN
Adanya hubungan yang bermakna antara integrin αvβ3 dengan kadar Serum PROK1
(EG-VEGF) menunjukkan peranan penting dalam reseptivitas endometrium untuk persiapan
proses implantasi. Namun disarankan untuk melakukan pemeriksaan immunoassay reseptor
PROK1 (EG-VEGF) secara kuantitatif dari jaringan endometrium. Selain itu. diharapkan
penelitian ini dapat menjadi acuan bagi penelitian selanjutnya.
DAFTAR PUSTAKA
1. Alcazar, J. L. Three-dimensional ultrasound assessment of endometrial receptivity - a
review. Reproductive Biology and Endocrinology. 2006; 4(56): 1 – 13.
2. Almelda EAC, Huovila A-PJ, Sutherland AE, Stephens LE, Calarco PG, Shaw LM, et al.
Mouse egg integrin (Y& functions as a sperm receptor. Cell 1995;81:1095-104.
3. Aplin JD. Adhesion molecules in reproduction. Rev Reprod 1997;2: 84–93.
4. Auniaux E, Farquh RG, Christiansen OB, Exal N. Evidence-based guidelines for the
investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod 2006; 21:
2216–2222.
5. Battersby S, Critchley HO, Morgan K, Millar RP, Jabbour HN. Expression and regulation
of the prokineticins (endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor and Bv8)
and their receptors in the human endometrium across the menstrual cycle. J Clin
Endocrinol Metab 2004;
6. Battersby S, Critchley HO, Morgan K, Millar RP, Jabbour HN. Expression and regulation
of the prokineticins (endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor and Bv8)
and their receptors in the human endometrium across the menstrual cycle. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:2463 – 2469.
7. Ben-Nun I, Jaffe R, Fejgin MD, Beyth Y. Therapeutic maturation of endometrium in in
vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1992;57:953–62.
8. Bergh PA, Navot D. 1992 The impact of embryonic development and endometrial
maturity on the timing of implantation. Fertil Steril. 58:537-542.
9. Bergh PA, Novot D. The impact of embryonic development and endometrial maturity on
the timing implantation. Fertil Steril 2002;58:537-42.
10. Blumenthal RD, Taylor AP, Goldman L, Brown G, Goldenberg DM 2002. Abnormal
expression of the angiopoietins and Tie receptors in menorrhagic endometrium. Fertil
Steril 78:1294–1300
11. Borthwick JM, Charnock-Jones DS, Tom BD, Hull ML, Teirney R,Phillips SC, Smith
SK. Determination of the transcript profile of human endometrium. Mol Hum Reprod
2003; 9:19 – 33.
12. Brenner RM, Nayak NR, Slayden OD, Critchley HO, Kelly RW 2002 Premenstrualand
menstrual changes in the macaque and human endometrium:relevance to endometriosis.
Ann NY Acad Sci 955:60 –74; discussion 86–88,396–406
13. Brosens IA, De Sutter P, Hamerlynck T, et al. Endometriosis is associated with a
decreased risk of pre-eclampsia. Hum Reprod 2007;22:1725–1729
14. Brosens JJ, Gellersen B. Death or survival–progesteronedependent cell fate decisions in
the human endometrial stroma. J Mol Endocrinol 2006;36:389–398
15. Budwit-Novotny DA, Mccarty KS Sr, Cox EB, Soper JT, Mutch DL, Creasman WT, et
al. Immunohistochemical analyses of oestrogen receptor in endometrial carcinoma using
a monoclonal antibody. Cancer Res 1986;46:5419–25.
16. Byzova TV, Goldman CK, et al. A mechanism for modulation of cellular responses to
VEGF: Activation of the Integrin. Molecular Cell, Vol.6, 851 – 860
17. Carson DD, Lagow E, Thathiah A, Al-Shami R, Farach-Carson MC,Vernon M, Yuan L,
Fritz MA, Lessey B. Changes in gene expression during the early to mid-luteal (receptive
 phase) transition in human endometrium detected by high-density microarray screening.
Mol Hum Reprod 2002; 8:871 – 879
18. Chen Q, Zhang Y, Lu J, Wang Q, Wang S, Cao Y, Wang H, Duan E. Embryo-uterine
cross-talk during implantation: the role of Wntsignaling. Mol Hum Reprod 2009; 15:215
– 221.
19. Chen, Y., et al. Expression of vascular endothelial growth factor and insulin-like growth
factor-1 in endometrial polyps and their clinical significance. Int J Clin Exp Med. 2016;
9(12): 23591 – 23597.
20. Cheng MY, Bullock CM, Li C, Lee AG, Bermak JC, Belluzzi J, Weaver DR, Leslie FM,
Zhou QY 2002 Prokineticin 2 transmits the behavioural circadianrhythm of the
suprachiasmatic nucleus. Nature 23:405–410
21. Cloke B, Huhtinen K, Fusi L , Kajihara T, Yliheikkila M, et al. (2008). Theandrogen and
progesterone receptors regulate distinct gene networks and cellular functions in
decidualizing endometrium. Endocrinology 149: 4462–4474.
22. Cohen M, Meisser A, Bischof P. Metalloproteinases and human placental invasiveness.
Placenta 2006;27:783–793
23. Cook IH, Evans J , Maldonado D, 2009. Prokineticin -1 (PROK1) modul ates interleukin
(IL)- 11 expression via prokineticin receptor 1 (PROKR1) and the calcineurin/ NFAT
signalling pathway. Molecular Human Reproduction, 2010; 3:158 – 169.
24. Cook IH, Evans J, Maldonado-Perez D, Critchley HO, Sales KJ, Jabbour HN.
Prokineticin-1 (PROK1) modulates via prokineticin receptor 1 (PROKR1) and the
calcineurin/NFAT signalling pathway. Mol Hum Reprod 2010;16 :158 – 169.
25. Coroleu B, Carreras A, Veiga A, Martell A, Martinez F, Belil I, et al. Embryo transfer
under ultrasound guidance improves pregnancy rates after in-vitro fertilization. Hum
Reprod 2000;15:616–20.
26. Cowan BD. Implantation biology. In: Cowan BD, Seifer DB, eds. Clinical reproductive
medicine. Philadelphia: Lippincott-Raven Publisher; 2000. p.159-65.
27. Croy BA, van den Heuvel MJ, Borzychowski AM, Tayade C. Uterine natural killer cells:
a specialized differentiation regulated by ovarian hormones. Immunol Rev 2006;214:
161–185
28. Damsky C, Sutherland A, Fisher A. Extracellular matrixs: adhe-sive interaction in early
mammalian embryogenesis, implanta-tion and placentation. FASEB J 1993;7:1320-9.
29. Daphnis, D.D. et al. Analysis of the evolution of chromosome abnormalities in human
embryos from Day 3 to 5 using CGH and FISH. Mol. Hum. Reprod. 14, 117–125 (2008).
30. De Ziegler, D., Mattenberger, C., Schwarz, C., Ibecheole, V., Fournet, N., and Bianchi-
Demicheli, F. (2004) New tools for
31. Delhanty JD. Preimplantation genetics: an explanation for poor human fertility? Ann
Hum Genet 2001; 65: 331–38.
32. Denison FC, Battersby S, King AE, Szuber M, Jabbour HN. Prokineticin-1: anovel
mediator of the inflammatory response in third-trimester human placenta. Endocrinology
2008; 149 :3470 – 3477.
33. Dimitriadis E, Robb L, Salamonsen LA. Interleukin 11 advances progesterone-induced
decidualization of human endometrial stromal cells. Mol Hum Reprod 2002; 8:636 – 643.
34. Dorsch M, Qiu Y, Soler D, Frank N, Duong T, Goodearl A, O’Neil S, Lora J, Fraser CC.
PK1/EG-VEGF induces monocyte differentiation and activation. J Leukoc Biol 2005;
78:426 – 434.
35. Engmann L, Maconochie N, Bekir JS, Jacobs HS, Tan SL. Cumulative probability of
clinical pregnancy and live birth after multiple cycle IVF package; a more realistic
assessment of overall and age-specific success rates? Br J Obstet Gynaecol
1999;106:165–70.
36. Ergun S, Kilik N, Ziegeler G, Hansen A, Nollau P, Gotze J,Wurmbach JH, Horst A, Weil
J, Fernando M, Wagener C. Integrin-related cell adhesion molecule 1: a potent
angiogenic factor and a major effector of vascular endothelial growth factor. Mol Cell
2000;5:311–320
37. Evans J, C atalano RD, Bro w n P , Sherwin R, Critchley HO (2009) Prokineticin-1
mediates fetal-maternal dialogue regulating endometrial leukemia inhibitory factor.
FASEB J 23: 2165–2175.
38. Evans J, Catalano RD, Brown P, Sherwin R, Critchley HO, Fazleabas AT, Jabbour HN.
Prokineticin 1 mediates fetal-maternal dialogue regulating endometrial leukemia
inhibitory factor. FASEB J 2009; 23:2165 – 2175.
39. Evans J, Catalano RD, Morgan K, Critchley HO, Millar RP, Jabbour HN. Prokineticin 1
signaling and gene regulation in early human pregnancy. Endocrinology 2008;149 :2877
– 2887.
40. Evans, J., Catalano, R. D., Morgan, K., Critchley, H. O., Millar, R. P., and Jabbour, H. N.
(2008) Prokineticin 1 signaling and gene regulation in early human pregnancy.
Endocrinology 149, 2877–2887
41. Evers JL (2002) Female subfertility. Lancet 360: 151–159.
42. Farquhar C, Vandenkerckhove P, Arnot M, Lilford R. Polycystic ovary syndrome:
laparoscopic “drilling” by diathermy or laser for ovulation induction in patients with
anovulatory polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,
Issue 2. Oxford: Update Software, 2000.
43. Fazleabas AT, Kim JJ, Strakova Z. Implantation: embryonic signals and the modulation
of the uterine environment—a review. Placenta 2004;25(suppl A)18:S26–S31
44. Ferrara N, Frantz G, LeCouter J, Dillard-Telm L, Pham T, Draksharapu A, Giordano T,
Peale F. Differential expression of the angiogenic factor genes vascular endothelial
growth factor (VEGF) and endocrine gland-derived VEGF in normal and polycystic
human ovaries. Am J Pathol 2003; 162 :1881 – 1893.
45. Ferrara N. Vascular Endothelial Growth Factor: Basic Science and Clinical Progress.
Endocrine Reviews 25(4):581– 611. Copyright © 2004 by The Endocrine Society, doi:
10.1210/er.2003-0027.
46. Filicori, M., Fazleabas, A. T., Huhtaniemi, I., Licht, P., Rao, C. H. V., Tesarik, J., and
Zygmunt, M. (2005) Novel concepts of human chorionic gonadotropin: reproductive
system interactions and potential in the management of infertility. Fertil. Steril.84, 275–
284.
47. Fouladi-Nashta, A. A., Jones, C. J., Nijjar, N., Mohamet. L., Smith, A., Chambers, I., and
Kimber, S. J. (2005) Characterization of the uterine phenotype during the peri-
implantation period for LIF-null, MF1 strain mice. Dev. Biol. 281, 1–21
48. Fraser HM, Bell J, Wilson H, Taylor PD, Morgan K, Anderson RA, Duncan WC.
Localization and quantification of cyclic changes in the expression of endocrine gland
vascular endothelial growth factor in the human corpus luteum. J Clin Endocrinol Metab
2005; 90:427 – 434.
49. Gardner DK, Schoolcraft WB, Wagley L, Schlenker T, Stevens J, Hesla J. A prospective
randomized trial of blastocyst culture and transfer in in-vitro fertilization. Hum Reprod
1998;13:3434–40.
50. Gellersen B, Brosens IA, Brosens JJ (2007) Decidualization of the human endometrium:
mechanisms, functions, and clinical perspectives. Semin Reprod Med 2 5: 445–453.
51. Girardi G, Bulla R, Salmon JE, Tedesco F. The complement system in the
pathophysiology of pregnancy. Mol Immunol 2006;43:68–77
52. Gospodarowicz D, Thakral KK. Production of a corpus lu-teum angiogenic factor
responsible for proliferation of capillaries and neovascularization of the corpus luteum.
Proc Natl Acad Sci USA 2000;75:847– 851.
53. Goto, S., Kadowaki, T., Hashimoto, H., Kokeguchi, S., and Shiotani, M. (2007)
Stimulation of endometrium embryo transfer: injection of embryo culture supernatant
into the uterine cavity before blastocyst transfer can improve implantation and pregnancy
rates. Fertil. Steril. 88, 1339–1343
54. Guzick DS, Overstreet JW, Factor-Litvak P, et al. Sperm morphology, motility, and
concentration in fertile and infertile men. N Engl J Med 2001; 345: 1388–93.
55. Hannan, N. J., et al. Analysis of Fertility-Related Soluble Mediators in Human Uterine
Fluid Identifies VEGF as a Key Regulator of Embryo Implantation. Endocrinology.
2011; 152(12): 4948 – 4956.
56. Harper, J. et al. What next for preimplantation genetic screening? Hum. Reprod. 23, 478–
480 (2008).
57. Hess AP, Hamilton AE, Talbi S, et al. Decidual stromal cell response to paracrine signals
from the trophoblast: amplification of immune and angiogenic modulators. Biol Reprod
2007;76:102–117
58. Hewett P, Nijjar S, Shams M, Morgan S, Gupta J, Ahmed A 2002 Downregulation of
angiopoietin-1 expression in menorrhagia. Am J Pathol 160:773–780
59. HFEA, Human Fertilisation and Embryology Authority. Fourth annual report. 2001;4.
60. Hoffmann, P., Feige, J. J., and Alfaidy, N. (2006) Expression and oxygen regulation of
endocrine gland-derived vascular
61. Horie K, Takakura K, Imai K, Liao S, Mori T 1992 Immunohistochemical localization of
androgen receptor in the human endometrium, decidua, placenta and pathological
conditions of the endometrium. Hum Reprod 7:1461–1466
62. Hornstein MD, Thomas PP, Gleason RE, Barbieri RL. 1992 Menstrual cyclicity of CA-
125 in patients with endometriosis. Fertil Steril. 58:279-283.
63. Hyder SM, Stancel GM 1999 Regulation of angiogenic growth factors in thefemale
reproductive tract by estrogens and progestins. Mol Endocrinol 13:806–811
64. Integrin signaling.Accessed: February 25, 2001. Available from:
http://www.geocities.com/Collage Park/Lab/1580/integrin.html.
65. Jain, P., et al. Doppler Blood Flow Studies of the Endometrium and Its Relation with
Serum VEGF in Women with Unexplained Infertility. IOSR Journal of Dental and
Medical Sciences. 2015; 13(1): 74 – 78.
66. Jauniaux E, Poston L, Burton GJ. Placental-related diseases of pregnancy: Involvement
of oxidative stress and implications in human evolution. Hum Reprod Update
2006;12:747–755
67. Kajihara T, Jones M, Fusi L, et al. Differential expression of FOXO1 and FOXO3a
confers resistance to oxidative cell death upon endometrial decidualization. Mol
Endocrinol 2006;20:2444–2455
68. Kim JJ, Taylor HS, Lu Z, et al. Altered expression of HOXA10 in endometriosis:
potential role in decidualization. Mol Hum Reprod 2007;13:323–332
69. Klentzeris LD. Adhesion molecules in reproduction. Br J Obstet Gynaecol
1997;104:401–9.
70. Kocak M, Caliskan E, Simsir C, Haberal A. Metformin therapy improves ovulatory rates,
cervical scores, and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with
polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 101–06.
71. Koopman LA, Kopcow HD, Rybalov B, et al. Human decidual natural killer cells are a
unique NK cell subset with immunomodulatory potential. J Exp Med 2003;198:1201–
1212
72. Kruse C, Rosgaard A, Steffensen R, Varming K, Jensenius JC and Christiansen OB
(2002) Low serum level of mannan-binding lectin is a determinant for pregnancy
outcome in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 187,1313–
1320.
73. Kurita T, Young P, Brody JR, Lydon JP, O’Malley BW, Cunha GR 1998Stromal
progesterone receptors mediate the inhibitory effects of progesteroneon estrogen-induced
uterine epithelial cell deoxyribonucleic acid synthesis.Endocrinology 139:4708–4713
74. Labied S, Kajihara T, Madureira PA, et al. Progestins regulate the expression and activity
of the Forkhead transcription factor FOXO1 in differentiating human endometrium. Mol
Endocrinol 2006;20:35–44
75. Laird SM, Tukerman EM, Cork BA, Linjawi S, Blakemore AIF and Li TC (2003) A
review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. Hum
Reprod Update 9,163–174.
76. Lamkanfi M, Festjens N, Declercq W, Vanden Berghe T, Vandenabeele P. Caspases in
cell survival, proliferation and differentiation. Cell Death Differ 2007;14:44–55
77. Leach RE, Kilburn B, Wang J, Liu Z, Romero R, Armant DR. Heparin-binding EGF-like
growth factor regulates human extravillous cytotrophoblast development during
conversion to the invasive phenotype. Dev Biol 2004;266: 223–237
78. LeCouter J, Lin R, Tejada M, Frantz G, Peale F, Hillan KJ, Ferrara N 2003 The
endocrine-gland-derived VEGF homologue Bv8 promotes angiogenesis in the testis:
localization of Bv8 receptors to endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 100:2685–
2690.
79. Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SJ, Buck CA, Schinnar R, Wilkins B. Aberrant
integrin expression in the endometrium. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:643-9.
80. Lessey BA, Castelbaum JA, Wolf L, Greene W, Paulson M, Meyer WR, et al. Use of
integrin to date the endometrium. Fertil Steril 2000;73:779-87.
81. Licht, P., Fluhr, H., Neuwinger, J., Wallwiener, D., and Wildt, L. (2007) Is human
chorionic gonadotropin directly involved in the regulation of human implantation? Mol.
Cell. Endocrinol.269, 85–92
82. Lin DC, Bullock CM, Ehlert FJ, Chen JL, Tian H, Zhou QY 2002 Identification and
molecular characterization of two closely related G protein-coupled receptors activated
by prokineticins/endocrine gland vascular endothelial growth factor. J Biol Chem
277:19276–19280
83. Lunghi, L., Ferretti, M. E., Merci, S., Bondi, C., and Vesce, F. (2007) Control of human
trophoblast function. Reprod. Biol.Endocrinol. 5, 6
84. MacLaren LA, Wildeman AG. Fibronectin receptors in preimplantation development:
cloning, expression, and localization of the LYaEn d pi integrin subunits in bovine
trophoblast. Biol Reprod 1995;53:153-65.
85. Mahabeleshwar, G. H., et al. Mechanisms of Integrin-Vascular Endothelial Growth
Factor Receptor Cross-Activation in Angiogenesis. Circ Res. 2007; 101(6): 570 – 580
86. Mason DY. Immunocytochemical labelling of monoclonal antibodies by the APAAP
immunoalkaline phosphatase technique. In: Bullock GR, Petrusz P, eds. New York:
Academic Press, 1985:25–42.
87. Mellor AL, Chandler P, Lee GK, et al. Indoleamine 2,3- dioxygenase,
immunosuppression and pregnancy. J Reprod Immunol 2002;57:143–150
88. Mercurio AM, et al. Autocrine Signaling in Carcinoma: VEGF and the α6β4 Integrin.
Seminar in Vancer Biology 14 (2004): 115 – 122/
89. Mertens HJ, Heineman MJ, Koudstaal J, Theunissen P, Evers JL 1996 Androgen receptor
content in human endometrium. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 70:11–13
90. Meyer WR, Castelbaum AJ, Somkuti S, Sagoskin AW, Doyle M, Harris JE.
Hydrosalpinges adversely affects after markers of en-dometrial receptivity. Human
Reprod 1997;12:1393-8.
91. Milne SA, Perchick GB, Boddy SC, JabbourHN2001 Expression, localization,and
signaling of PGE2 and EP2/EP4 receptors in human nonpregnant endometriumacross the
menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 86:4453–4459
92. Minas V, Loutradis D, Makrigiannakis A. Factors controlling blastocyst implantation.
Reprod Biomed Online 2005;10:205–216
93. Moller B, Rasmussen C, Lindblom B, Olovsson M 2001 Expression of theangiogenic
growth factors VEGF, FGF-2, EGF and their receptors in normalhuman endometrium
during the menstrual cycle. Mol Hum Reprod 7:65–72
94. Monnier, J. and M. Samson (2008) Cytokine properties of prokineticins. FEBS Journal
275 :4014–4021
95. Mueller MD, Vigne JL, Pritts EA, Chao V, Dreher E, Taylor RN 2003 Progestins activate
vascular endothelial growth factor gene transcription in endometrial adenocarcinoma
cells. Fertil Steril 79:386–392
96. Munn DH, Shafizadeh E, Attwood JT, Bondarev I, Pashine A, Mellor AL. Inhibition of T
cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism. J Exp Med 1999;189:1363–1372
97. Murphy VE, Smith R, Giles WB, Clifton VL. Endocrine regulation of human fetal
growth: the role of the mother, placenta, and fetus. Endocr Rev 2006;27:141–169
98. Murray MJ, Zhang J, Lessey BA. Expression of α6 and β4 integrin sub unit throughout
the menstrual cycle: no correlation with uterine receptivity. Fertil Steril 1999;72:522-6.
99. Navot D, Bergh PA, Williams M, Garrisi GJ, Guzman l, Sandler B, et al. An insight into
early reproductive processes through the in-vivo model of ovum donation. J Clin
Endocrinol Metab 1991;72:408-14.
100. Nikas G, Develioglu OH, Toner JP, Jones HWJ. Endometrial pinopodes indicate a shift
in the window of receptivity in IVF cycles. Hum Reprod 2001;14:787–92.
101. Noyes RW, Hertig AT, Rock J 1975 Dating the endometrial biopsy. Am JObstet
Gynecol 122:262–263
102. Nurhuda, Penilaian Integrin αvβ3 Jaringan Endometrium Perempuan Infertil secara
Imunohistokimia. Maj Kedokteran Indonesia Nov 2007;57:11.
103. Oosterlynck DJ, Meuleman C, Waer M, Koninckx PR. 1994 Transforming growth
factor-8 activity is increased in peritoneal fluid from women&h endometriosis. Obstet
Gynecol83’:287-292.
104. Paul, S., et al. Serum VEGF as a marker of endometrial receptivity in infertile women.
The FASEB Journal. 2013; 27(1): 750.4.
105. Perrot-Applanat M, Ancelin M, Buteau-Lozano H, Meduri G, Bausero P 2000Ovarian
steroids in endometrial angiogenesis. Steroids 65:599–603
106. Popovici RM, Betzler NK, Krause MS, et al. Gene expression profiling of human
endometrial-trophoblast interaction in a coculture model. Endocrinology 2006;147:
5662–5675
107. Prasojo SD, Hestiantoro A, Surjana EJ, Indari J, Kusuma S, Endardjo S. Hubungan
antara penyakit Radang Panggul Asimtomatik dengan ekspresi integrin αvβ3
endometrium fase luteal Madya pada perempuan infertil. Maj Obs Gin Indonesia.
2006;30(4):229-33.
108. Psychoyos A, Nikas G. Uterine pinopodes as markers of uterine receptivity. Assist
Reprod Rev 1994;4:32.
109. Quenby S, Vince G , F arquh arson R, Aplin J. Recurrent miscarriage: a defect in
nature’s quality control? Hum Reprod 2002;17: 1959–1963.
110. Red-Horse K, Zhou Y, Genbacev O, et al. Trophoblast differentiation during embryo
implantation and formation of the maternal-fetal interface. J Clin Invest 2004;114:744–
754
111. Redline RW, Zaragoza M and Hassold T (1999) Prevalence of developmental and
inflammatory lesions in nonmolar first-trimester spontaneous abortions. Hum Pathol
30,93–100.
112. Reed CC, Waterhouse A, Kirby S, et al. Decorin prevents metastatic spreading of breast
cancer. Oncogene 2005;24: 1104–1110
113. Riesewijk A, Martin J, van Os R, et al. Gene expression profiling of human endometrial
receptivity on days LHþ2 versus LHþ7 by microarray technology. Mol Hum Reprod
2003;9:253–264
114. Rogers PA 2002 Endometrial angiogenesis. In: Glasser SR, Aplin JD, GiudiceLC,
Tabibzadeh S, eds. The endometrium. London, New York: Taylor, Francis;60–69
115. Salim R, Woelfer B, Backos M, Regan L and Jurkovic D (2003a) Reproducibility of
three-dimension ultrasound diagnosis of congenital uterine anomalies. Ultrasound Obstet
Gynecol 21,578–582.
116. Sapir T, Blank M and Shoenfeld Y (2005) Immunomodulatory effects of intravenous
immunoglobulins as a treatment for autoimmune diseases, cancer, and recurrent
pregnancy loss. Ann N Y Acad Sci 1051,743–778.
117. Schultz JF, Armant DR. pl- and &class integrins mediate fibronectin binding activity at
the surface of developing mouse peri-implantation blastocysts. J Biol Chem 1995;270:
11522-31.
118. Sciarra JJ. Reproductive endocrinology, infertility and genetics. Philadelphia:
Lippincott-Raven Publisher; 2007.
119. Seidler DG, Goldoni S, Agnew C, et al. Decorin protein core inhibits in vivo cancer
growth and metabolism by hindering EGF receptor function and triggering apoptosis via
caspase-3 activation. J Biol Chem 2006;281:26408–26418
120. Sherwin, J. R., Sharkey, A. M., Cameo, P., Mavrogianis, P. M., Catalano, R. D.,
Edassery, S., and Fazleabas, A. T. (2007)
121. Shifren JL, Tseng JF, Zaloudek CJ, Ryan IP, Meng YG, Ferrara N, Jaffe RB,Taylor RN
1996 Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growthfactor in the human
endometrium: implications for angiogenesis during themenstrual cycle and in the
pathogenesis of endometriosis. J Clin EndocrinolMetab 81:3112–3118
122. Shiokawa S, Yoshimura Y, Nagamatsu S, Sawa H, Hanashi H, Oda T, et al. Expression
of pi integrins in human endometrial stromal and decidual cells. J Clin Endocrinol Metab
1996;81:1533-40.
123. Simon C, Frances A, Piquette GN, et al. 1994 Embryonic implantation in mice is
blocked by interleukin-1 receptor antagonist. Endocrinology. 134:521-528.
124. Slayden OD, Nayak NR, Burton KA, Chwalisz K, Cameron ST, CritchleyHO, Baird
DT, Brenner RM 2001 Progesterone antagonists increase androgen receptor expression in
the rhesus macaque and human endometrium. J Clin Endocrinol Metab 86:2668–2679
125. Soga T, Matsumoto S, Oda T, Saito T, Hiyama H, Takasaki J, Kamohara M, Ohishi T,
Matsushime H, Furuichi K 2002 Molecular cloning and characterizationof prokineticin
receptors. Biochim Biophys Acta 1579:173–179
126. Somanath, P., et al. Cooperation between Integrin αvβ3 and VEGFR2 in angiogenesis.
Angiogenesis. 2009; 12(2): 177 – 185.
127. Speroff L, Glass RH, Kase Ng. Female infertility. In Michell C, editor. Clinical
gynaecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia: Lippincott William &
Wilkins; 2008.p.1013-42.
128. Steck, T., Giess, R., Suetterlin, M. W., Bolland, M., Wiest, S., Poehls, U. G., and Dietl,
J. (2004) Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women with unexplained
infertility and recurrent failure of implantation after IVF and embryo transfer. Eur. J.
Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 112, 69–73
129. Suci TP. Pola tampilan integrin αvβ3 endometrium wanita infer-tile pada saat jendela
implantasi terbuka [Tesis]. Jakarta: Bagian Obstetri Ginekologi FKUI; 2003
130. Suioka K, Shiokawa S, Miyazaki T, Kuji N, Tanaka M, Yosimura Y. Integrin and
reproductive physiology: expression and modulation in fertilization and implantation.
Fertil Steril 1997;67:799-811.
131. Swan SH, Elkin EP, Fenster L. The question of declining sperm density revisited: an
analysis of 101 studies published 1934–1996. Environ Health Perspect 2000; 108: 961–
66.
132. Tabibzadeh S. 1992 Patterns of expression of integrin molecules in human endometrium
throughout the menstrual cycle. Hum Reprod. 7:876-882.
133. Tapia, A., Salamonsen, L. A., Manuelpillai, U., and Dimitriadis, E. (2008) Leukemia
inhibitory factor promotes human first trimester extravillous trophoblast adhesion to
extracellular matrix and secretion of tissue inhibitor of metalloproteinases-1. Hum.
Reprod. 23, 1724–1732
134. Thomas K, Thomsom AJ, Wood SJ, Kingsland CR, Vince G, Lewis-Jones DI.
Endometrial integrin expression in women un-dergoing IVF and ICCI: a comparison of
the two groups and fertile control. Human Reprod 2003;48(2): 364-9.
135. Thomas K, Thomson AJ, Sephton V, Cowan C, Wood S, Vince G, et al. The effect of
gonadotrophic stimulation on integrin expression in the endometrium. Hum Reprod
2002;17:63–8.
136. Thyss R, Virolle V, Imbert V, Peyron JF, Aberdam D, Virolle T. NF-kB/Egr-1/Gadd45
are sequentially activated upon UVB irradiation to mediate epidermal cell death. EMBO
J 2005;24:128–137
137. Torry DS, Holt VJ, Keenan JA, Harris G, Caudle MR, Torry RJ 1996
Vascularendothelial growth factor expression in cycling human endometrium. FertilSteril
66:72–80
138. Tur-Kaspa I, Confino E, Dudkiewicz AB, Myers SA, Friberg J, Gleicher N. Ovarian
stimulation protocol for in vitro fertilization with gonadotropin-releasing hormone
agonist widens the implantation window. Fertil Steril 1990;53: 859-64.
139. Van der Linden PJQ, de Goeij AFPM, Dunselman GAJ, Erkens HWH, Evers JLH.
Expression of cadherins and integrins in human endometrium throughout the menstrual
cycle. Fertil Steril 1995;63:1206-10.
140. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE.
Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in
patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone.
Fertil Steril 2001; 75: 310–15.
141. Vanne ste E, Voet T, Le CC, Ampe M, Konings P, et al. (2009) Chromosome instability
is common in human cleavage-stage embryos. Nat M ed 15: 577–583.
142. Veron D., et al. Acute Podocyte Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-A)
Knockdown Disrupts alphavbeta3 Integrin Signaling in the Glomerulus. PLoS ONE
2012; 7(7): e40589.
143. Veron, D., et al. Acute Podocyte Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-A)
Knockdown Disrupts alphavbeta3 Integrin Signaling in the Glomerulus. PLos ONE.
2012; 7(7): e40589.
144. Vlodavsky I, Folkman J, Sullivan R, Fridman R, Ishai-MichaeliR, Sasse J, Klagsbrun M.
Endothelial cell-derived basic fibro-blast growth factor: synthesis and deposition into
subendothelial extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci USA 2002;84:2292–2296
145. Wells, D. & Delhanty, J.D. Comprehensive chromosomal analysis of human
preimplantation embryos using whole genome amplification and single cell comparative
genomic hybridization. Mol. Hum. Reprod. 6, 1055–1062 (2000).
146. Williams RS, Alderman J. Predictors of success with the use of donor sperm. Am J
Obstet Gynecol 2001; 185: 332–37.
147. Woelfer B, Salim R, Banerjee S, Elson J, Regan L and Jurkovic D (2001) Reproductive
outcome in women with congenital uterine anomalies detected by of three-dimension
ultrasound screening. Obstet Gynecol 98,1099–1103.
148. Wold AS and Arici A (2005) Natural killer cells and reproductive failure. Curr Opin
Obstet Gynecol 17,237–241.
149. Xu G, Guimond MJ, Chakraborty C, Lala PK. Control of proliferation, migration, and
invasiveness of human extravillous trophoblast by decorin, a decidual product. Biol
Reprod 2002;67:681–689
150. Yao YAS, Berga SL, Stovall DW, et al. Endometriosis impairs the efficacy of gamete
intrafallopian transfer: results of a case-controlled study. Proc of the 48th Annual Meet of
the Am Fertil Sot. 1992;S7.
151. Yelian FD, Yang Y, Hirata JD, Schultz JF, Armant DR. Molecular interactions between
fibronectin and integrins during mouse blastocyst outgrowth. Mol Reprod Dev
1995;41:435-48.
152. Yoshimura Y, Shiokawa S, Nagamatsu S, Hanashi H, Sawa H, Koyama N, et al. Effects
of beta-l integrins in the process of implantation. Horm Res 1995;44(suppl 2):36-41.
153. Zenneni, H. E., et al. Assessment of uterine, subendometrial blood flows and
endometrial gland vascular endothelial growth factor (EG-VEGF) in women with
unexplained infertility. Middle East Fertility Society Journal. 2015; 20: 119 – 126.
154. Zerbini LF, Libermann TA. Life and death in cancer. GADD45a and g are critical
regulators of NF-kB mediated escape from programmed cell death. Cell Cycle
2005;4:18–20
155. Zhao R, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) enhances gastric carcinoma
invasiveness via integrin alpha (v) beta 6. Cancer letters 287 (2010): 150 -156.
156. Zhu JX, Goldoni S, Bix G, et al. Decorin evokes protracted internalization and
degradation of the epidermal growth factor receptor via caveolar endocytosis. J Biol
Chem 2005; 280:32468–32479