Genética Humana 2018/2019 Corina Luchian

Genética 23 de Outubro

A nível molecular os mecanismos são parecidos

Mutação: e as consequências também o podem ser.
• Génica Método de estudo da mutação génica: biologia
molecular e da mutação cromossómica:
• Cromossómica
citogenética.

→Mutação génica: alterações num número reduzido de bases

→Das mutações cromossómicas, fazem parte as trissomias, monossomias…

Mutação: alteração na sequência do DNA; prevalência na população inferior a 1%;

em geral significam que são letais, patogénicas. No entanto há mutações não
patogénicas com prevalências baixas.
→Polimorfismo: variabilidade considerada não
patogénica; prevalência superior a 1%
→Variantes genéticas
As variantes ou polimorfismos são “sinónimos” de
mutação, porém têm designações diferentes por questões
históricas.

Estava presente nas células

germinativas e vai estar
Germinal
presente em todas as células do
organismo
Mutação
Dá-se sempre num tecido já
formado; nunca é passada às
Somática gerações futuras e no pior das
hipóteses pode originar um
tumor

Mutação de novo → quando surge logo a seguir à fecundação

Mosaico → quando a mutação se dá já numa fase mais avançada da vida
embrionária (8 ou mais células)
Pode haver uma mutação que por definição era somática mas que vai originar uma
germinativa → se os gâmetas forem irradiados e for provocada uma mutação num
oócito ou espermatócito, quando se vão formar
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Mutação:
→Espontânea: não há influência de fatores externos à célula. Surge de modo
natural.
• Erros de replicação
• Depurinação
• Mudanças tautométricas
• Desaminação
→Induzida: induzidas por fatores externos à célula
• Químicos
• Físicos
• Biológicos: podem exercer efeito mutagénico direta ou indiretamente;
vírus.

- As mutações não são reparáveis.

- Par haver mutação, tem que haver sempre primeiro uma lesão. As lesões, por
sua vez, são reparáveis. Uma lesão é qualquer alteração na sequência de DNA que
perturbe as normais ligações A/T, C/G
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ERROS NA REPLICAÇÂO

-Existe uma lesão porque o C não deve

emparelhar com o A. Esta lesão tem duas
hipóteses: ser reconhecida (por enzimas que
-CTT- procuram um mau emparelhamento) e reparada
-CCT- -GAA- (com ou sem erros) ou não é reconhecida.
-GAA- -CCT- -Reparar a lesão: não se sabe se é o C ou o A que
-CGA- está mal, pelo que a célula pode proceder à
reparação de duas formas: retirando o C e
colocando um T ou retirando o A e colocando um
G. Ou seja, a enzima que reconhece a lesão, não
sabe qual das bases é que está mal emparelhada.
Deste modo, num caso será mutação e noutro
não.

Replicação - No caso de cima teremos uma lesão, pois o C

não deve emparelhar com o A. Neste caso,
-AC- sabe-se qual a base que está mal, porque as
-AC- -TA- cadeias provêm da replicação e, deste modo,
conhecemos o DNA original.
-TG- -AC-
-TG- - Pode acontecer então:

• Reparação da lesão sem mutação: se a

célula retirar o A e colocar um G
• Reparação da lesão, mas com mutação:
se a célula retirar o C e colocar um T

→Uma célula no seu estado normal, se vê que a lesão não tem reparação, entra
em apoptose.
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→Lesões que não têm reparação: quebras múltiplas nos cromossomas

→Lesão não reparada -> divisão -> uma célula normal e outra mutante

DEPURINAÇÃO
- Por mecanismo de envelhecimento, a
purina quebra-se. Não há uma quebra
no DNA, mas solta-se da ribose,
ficando um “buraco”. Se isto não for
reparado e a célula se dividir, origina-
se uma deleção. São relativamente
frequentes

- Depurinação entre T e G
-ATC-
-ATC- -TAG- - Entre o T e o G forma-se uma ligeira dobra.
-T_G- -A_C- - Originou-se uma deleção, portanto a base
-T_G- entre o A e o C desapareceu

MUDANÇAS TAUTOMÉRICAS
Os nucleótidos existem em diferentes formas (tautómeros) que são isómeros
que diferem nas posições dos átomos e das ligações entre eles, emparelhando
com bases diferentes (são incorporadas na replicação).
Algumas bases podem sofrer mudanças tautoméricas, ou seja, uma
reorganização dos eletrões na molécula. Com consequência, podemos ter, uma
adenina a fazer três pontes de hidrogénio em vez de duas, conseguindo ligar-se a
uma citosina; uma timina com as alterações consegue ligar-se a uma guanina e
assim sucessivamente.

Replicação
→Citosina está em mudança tautomérica, ligando-
-A- se à adenina. A lesão não é detetável;
-A- -T- →Quando o C desemparelha com a adenina para
-C- -G- ocorrer a replicação, o eletrão volta à posição
normal, voltando a C ser uma citosina normal.
-C-
→Pode provocar-se, então, uma substituição.
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DESAMINAÇÃO
→Perda espontânea do grupo amina das citosinas, sendo uma das maiores
causas de diferenças evolutivas.
→Só há duas bases que contêm o grupo amina: Citosina e Adenina. A citosina pode
perder o grupo amina de forma espontânea, transformando-se num uracilo.
→Na regulação dos promotores dos genes, se a célula metilar a citosina, os genes
não são expressos, caso contrário, são expressos.
→Se tivermos uma citosina metilada que desamine, ela já não se transforma num
uracilo, mas sim numa timina (as timinas são uracilos metilados).

NH2

-C- -U- 1 2

-G- -G-

No caso 1, há uma lesão porque não pode haver uracilos no DNA, já no caso 2, houve
uma reparação do DNA, mas deste modo provocou-se uma mutação (pois as
bases são completamente diferentes das iniciais). As desaminações podem
provocar, portanto, substituições.
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AGENTES QUIMICOS

Análogos de bases
Moléculas semelhantes aos nucleótidos (mas instáveis) que são incorporadas
na replicação. Exemplo: 5-BromoUracilo e 2-aminopurina, que são compostos
sintéticos e extremamente perigosos.
O 5-bromouracilo, tal como o nome indica, é semelhante ao uracilo.
Teoricamente, liga-se à adenina, mas sendo uma molécula instável, sofre
mudanças tautoméricas, podendo ligar-se também à guanina.
5-BromoUracilo funciona como uma pirimidina, enquanto que o 2-aminopurina
funciona como uma purina.

Agentes que modificam as bases

Moléculas que reagem com os nucleótidos e os alteram, mas não são
incorporados no DNA. Com isto, as bases deixam de fazer as suas ligações
normais.
➢ Agentes alquilantes: adiciona grupos alquil às bases.
Exemplo: etil metannosulfonato (SEM) – adiciona grupo metil

CH2CH3 A guanina, como tem um grupo extra

CH2CH3
-G- -A- (CH2CH3), passa a fazer apenas
duas pontes de hidrogénio, ligando-
-G- -T- -T-
se à timina.
-C- -G-
-C- Uma alquilação não reparada
Reparação provoca uma substituição.

➢ Agentes que desaminam: retiram o grupo amina à citosina e à adenina

Exemplo: ácido nitroso
NH2

-A- -H-
-T- -T-

Adenina desaminada dá origem à uma nova base: hipoxantina e emparelha com a

citosina. Na reparação desta lesão, provoca-se uma substituição.
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➢ Agentes de depurinação: removem a base, deixando o esqueleto intacto.

Provocam deleções
Exemplo: Aflotoxina (molécula produzida por fungos)

➢ Agentes intercalantes: semelhantes a pares de bases e introduzem-se na

hélice, provocando inserções