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RESUMO - Inflamação Aguda

ROCHA, Fabian Elery

Características Gerais da Inflamação

• A inflamação é uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela mesma
pode causar lesão tecidual.

• Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas são ativadas por
mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células.

• As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do agente lesivo,
(2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo).

• O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e o reparo do
tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica.

INFLAMAÇÃO AGUDA

A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Uma
vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos.
A inflamação aguda possui dois componentes principais
• Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e
alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da
permeabilidade vascular). Além disso, as células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão dos
leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos.
• Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e
ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais leucócitos na inflamação aguda são
os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
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Estímulos para a Inflamação Aguda

• Infecções (por bactérias, vírus, fungos e parasitas);

• Trauma (corte e penetração);

• Necrose tecidual (de qualquer causa);

• Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais);

• Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade).

Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas

Atualmente está estabelecido que os fagócitos, células dendríticas (presentes nos tecidos conjuntivos dos órgãos que
capturam microrganismos e iniciam resposta a eles) e muitas outras células, como células epiteliais, expressam
receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas. Esses
receptores são chamados de “receptores-padrão de reconhecimento” por reconhecerem estruturas (isto é, padrões
moleculares) que são comuns a muitos microrganismos ou células mortas. As duas mais importantes famílias desses
receptores são: Receptores do tipo Toll (TLRs) e O inflamossomo.

Alterações Vasculares

•A
vasodilatação é induzida por mediadores químicos como a histamina (descrita mais adiante) e é a causa de eritema e
estase do fluxo sanguíneo.

• O aumento da permeabilidade vascular é induzido pela histamina, cininas e outros mediadores que produzem
aberturas entre as células endoteliais; por lesão endotelial direta ou induzida por leucócito e pelo aumento da pas-
sagem de líquidos através do endotélio; o aumento da per-meabilidade vascular permite a entrada de leucócitos e
proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido; o líquido que extravasa dos vasos sanguíneos
resulta em edema.
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Eventos Celulares: Recrutamento e Ativação dos Leucócitos

• Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido extravascular, onde estão localizados os patógenos infecciosos
ou tecidos lesados, e são ativados para executar suas funções.

• O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapa, consistindo em aderência transitória e rolagem no
endotélio (mediadas por selectinas), aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas) e migração por entre os
espaços interendoteliais.

• Várias citocinas promovem expressão de selectinas e li-gantes de integrina no endotélio (TNF, IL-1), aumentam a
afinidade das integrinas por seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migração direcional dos leucócitos (também
quimiocinas); muitas dessas citocinas são produzidas pelos macrófagos do tecido e outras células que respondem aos
patógenos ou tecidos lesados.

• Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e são depois substituídos pelos macrófagos.

Fagocitose. A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas (Fig. 2-8): (1) reconhecimento e
fixação da partícula ao linfócito fagocítico; (2) engolfamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico e
(3) destruição e degradação do material ingerido.
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Lesão Tecidual Induzida por Leucócitos

• Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas através de fagocitose seguida de destruição nos
fagolisossomas.

• A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leucócitos ativados e nas enzimas lisossômicas.

• As enzimas e as ERO podem ser liberadas para o meio extracelular.

• Os mecanismos que funcionam para eliminar micróbios e células mortas (que é o papel fisiológico da inflamação)
também são capazes de lesar tecidos normais (consequências patológicas da inflamação).

Resultados da Inflamação Aguda

• Resolução: Regeneração e Reparo. Quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma destruição
tecidual e quando o tecido é capaz de se regenerar, o resultado normal é a restauração a uma normalidade estrutural
e funcional. Antes que o processo de resolução se inicie, a resposta inflamatória aguda tem de ser terminada. A
resolução da inflamação aguda envolve neutralização, decomposição ou degradação enzimática dos vários
mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessação da emigração de leucócitos, com
subsequente morte (por apoptose) dos neutrófilos extravasados. Além disso, os leucócitos começam a produzir
mediadores que inibem a inflamação, limitando, assim, a reação. Finalmente, os esforços combinados de drenagem
linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido de edema, das células
inflamatórias e dos detritos do local. Os leucócitos secretam citocinas que iniciam o processo subsequente de
reparo, no qual novos vasos sanguíneos crescem dentro do tecido lesado para fornecer nutrientes, os fatores de
crescimento estimulam a proliferação dos fibroblastos que secretam colágeno para preencher os defeitos, e as
células teciduais residentes proliferam para restaurar a integridade estrutural. Esse processo é descrito adiante no
capítulo.
• A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido. Em alguns exemplos, os
sinais de inflamação crônica podem estar presentes desde o início da lesão (p. ex., em infecções virais ou respostas
imunes a antígenos próprios). Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, bem como da
capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica pode ser sucedida pela restauração da
estrutura e função normal ou resultar em cicatrização.
• Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial (como na formação de abscesso) ou
quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. Em órgãos nos
quais ocorrem depósitos extensos de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a lesão ou como consequência de
inflamação crônica, o resultado é a fibrose, que pode comprometer significativamente a função.
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Sequência de Eventos na Inflamação Aguda

• As alterações vasculares na inflamação aguda são caracte-rizadas por fluxo sanguíneo aumentado devido à dilatação
das arteríolas e do leito capilar (eritema e calor).

• A permeabilidade vascular aumentada, através das junções celulares interendoteliais afastadas ou por lesão direta à
célula endotelial, resulta em exsudato de líquido extravas-cular rico em proteína (edema tecidual).

• Os leucócitos, no início predominantemente neutrófilos, aderem ao endotélio através de moléculas de adesão e então
deixam a microcirculação e migram para o local da lesão sob a influência dos agentes quimiotáticos.

• A fagocitose, a destruição e a degradação do agente nocivo se seguem.

• Os defeitos genéticos ou adquiridos das funções dos leu-cócitos produzem infecções recorrentes.

• O resultado da inflamação aguda pode ser a remoção do exsudato, com restauração da arquitetura normal do tecido
(resolução), transição para inflamação crônica ou extensa destruição do tecido, resultando em cicatrização.

PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA

• A inflamação serosa é caracterizada pelo extravasamento de um fluido aquoso, relativamente pobre em proteína
que, dependendo do local da lesão, se origina do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem
as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. A bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral é um
bom exemplo do acúmulo de líquido seroso, dentro ou imediatamente embaixo da epiderme cutânea (Fig. 2-11). O
líquido em uma cavidade serosa é chamado de efusão.
• A inflamação fibrinosa ocorre como consequência de lesões mais graves, resultando em maior permeabilidade
vascular que permite a moléculas grandes (como o fibrinogênio) atravessarem a barreira endotelial. Histologicamente,
a fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede eosinofílica de filamentos ou, às vezes, como um coágulo
amorfo (Fig. 2-12). Um exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais,
como meninges, pericárdio e pleura. Esses exsudatos podem ser degradados por fibrinólise, e os restos acumulados
podem ser removidos pelos macrófagos, restaurando a estrutura normal do tecido (resolução). Se, no entanto, a fibrina
não for completamente removida, isso resultará no crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos (organização) que
leva finalmente à cicatrização, podendo haver consequências clínicas significativas. Por exemplo, a organização de um
exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico
e restringe a função do miocárdio.
• A inflamação supurativa (purulenta) e a formação de abscesso são caracterizadas pela presença de grande
quantidade de exsudato purulento (ou pus) consistindo em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema. Certos
microrganismos (p. ex., estafilococos) induzem essa supuração localizada e, por isso, são chamados de piogênicos
(formadores de pus). Os abscessos são coleções localizadas de pus que podem ser causadas por organismos
piogênicos contidos dentro de um tecido ou por infecções secundárias de focos necróticos. Os abscessos possuem uma
região central de células necróticas, tendo em volta uma camada de neutrófilos preservados (Fig. 2-13) e circundada
por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando o início do reparo. Com o tempo, o abscesso pode tornar-
se completamente encerrado e ser substituído por tecido conjuntivo. Devido à destruição do tecido subjacente,
geralmente o resultado do abscesso é a formação de cicatriz.
• Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por necrose das
células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico (Fig. 2-14). A ulceração pode ocorrer
apenas quando existe tecido necrótico e inflamação na superfície ou próximo a ela. É encontrada mais comumente (1)
na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestinos ou trato geniturinário e (2) no tecido necrótico e
inflamação subcutânea dos membros inferiores em pessoas idosas com distúrbios circulatórios que predispõem a
necrose extensa. As ulcerações são mais bem exemplificadas pela úlcera péptica do estômago ou duodeno, onde
coexistem inflamações aguda e crônica. Durante o estágio agudo, há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação
vascular nas margens do defeito. Com a cronicidade, as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com
acúmulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.
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Papéis das citocinas na inflamação aguda. As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores importantes do recrutamento
de leucócitos nas respostas inflamatórias locais e exercem também importantes papéis nas respostas sistêmicas da
inflamação.

Principais Mediadores da Inflamação Derivados de Células

• Aminas vasoativas: histamina, serotonina: seus principais efeitos são a vasodilatação e o aumento da
permeabilidade vascular.
• Metabólitos do ácido araquidônico — prostaglandinas e leucotrienos: existem em várias formas e estão envolvidos
nas reações vasculares, na quimiotaxia dos leucócitos e outras reações da inflamação; são antagonizados pelas
lipoxinas.

• Citocinas: proteínas produzidas por muitos tipos celulares, geralmente atuam em curto alcance; medeiam múltiplos
efeitos, principalmente no recrutamento e migração dos leucócitos; as principais na inflamação aguda são TNF, IL-1,
IL-6 e quimiocinas.

• ERO, espécies reativas do oxigênio: papel na destruição microbiana e lesão tecidual.

• Óxido nítrico: vasodilatação, destruição microbiana.

• Enzimas lisossômicas: papel na destruição microbiana, lesão tecidual.

Mediadores Derivados de Proteínas Plasmáticas

Complemento
O sistema complemento consiste em proteínas plasmáticas que exercem um papel importante na defesa (imunidade) do
hospedeiro e na inflamação. Sob ativação, as diferentes proteínas do complemento revestem (opsonizam) as partículas,
como os micróbios, para fagocitose e destruição, e contribuem para a resposta inflamatória, aumentando a
permeabilidade vascular e a quimiotaxia dos leucócitos. A ativação do complemento finalmente gera o complexo de
ataque à membrana (MAC) que forma canais nas membranas dos micróbios invasores. Aqui, resumiremos o papel do
sistema complemento na inflamação.
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• A etapa fundamental na geração de produtos do complemento biologicamente ativos é a ativação do terceiro
componente C3 (Fig. 2-18). A clivagem de C3 ocorre por três vias: (1) via clássica, desencadeada por fixação do
primeiro componente do complemento C1, a complexos antígeno-anticorpo; (2) via alternativa, desencadeada por
polissacarídeos bacterianos (p. ex., endotoxinas) e outros componentes da parede celular das bactérias e envolvendo
um conjunto distinto de proteínas plasmáticas que incluem a properdina e fatores B e D; e (3) via das lectinas, na qual
uma lectina plasmática se liga a resíduos de manose nos micróbios e ativa um componente inicial da via clássica (mas
na ausência de anticorpos).
• Todas as três vias levam à formação de uma C3-convertase que cliva o C3 em C3a e C3b. O C3b se deposita na
célula ou na superfície microbiana onde o complemento foi ativado e, então, liga-se ao complexo C3-convertase para
formar a C5-convertase; esse complexo cliva o C5 e gera C5a e C5b, e inicia os estágios finais da montagem de C6 a
C9.

Mecanismos Anti-inflamatórios
As reações inflamatórias cedem porque muitos mediadores têm curta duração e são destruídos por enzimas que os
degradam. Além disso, existem vários mecanismos que neutralizam os mediadores inflamatórios e limitam ou
terminam a resposta inflamatória. Alguns deles, como as lipoxinas e as proteínas reguladoras do complemento, foram
mencionados inicialmente. Macrófagos ativados e outras células secretam uma citocina, IL-10, cuja principal função é
decrescer as respostas dos macrófagos ativados, promovendo assim uma alça negativa do feedback. Em uma rara
doença hereditária na qual os receptores para IL-10 sofreram mutação, os pacientes afetados desenvolvem grave colite
na infância. Outras citocinas anti-inflamatórias incluem o TGF-b, que também é um mediador da fibrose no tecido de
reparação após inflamação. As células também expressam várias proteínas intracelulares, como as tirosina fosfatases
que inibem os sinais iniciados pelos receptores que reconhecem micróbios e citocinas.