PSICOFARMOLOGIA

Ps icofa r111acolog ía
Esencial de Stahl
Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas
Edición Especial para

alumnos de la UNED
........ 'W .-..,,_......
Psicosisy esquizofrenia
Dimensiones sintomáticas en la Neurotransmisores y circuitos

esquizofrenia 79 en la esquizofrenia 86
Descripción clínica de la psicosis 79 Dopamina 86
La esquizofreniaes algo más que una psicosis 80 Glutamato 96
Más allá de los síntomas positivos y negativos Neurodesarrollo y genética en la
de la esquizofrenia 83 esquizofrenia 114
Los síntomas de la esquizofrenia no son
Neuroimagen de los circuitos en la
necesariamente exclusivos de la
esquizofrenia 120
esquizofrenia 85
Imagen de la genética y la epistasis 126
Circuitos cerebrales y dimensiones
sintomáticas en la esquizofrenia 85 Resumen 128
Resulta complicado definir el término psicosis y con delirios y alucinaciones. Generalmente también conlleva
frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en los síntomas como la desorganización del discurso, conducta
medios de comunicación, sino desafortunadamente tam- desorganizada y distorsiones evidentes de la realidad.
bién entre los profesionales de la salud mental. El concep- Además, la psicosis puede ser considerada como un
to de psicosis está rodeado de estigma y miedo, y a veces grupo de síntomas en los que la capacidad mental, la res-
incluso se llega a utilizar el término peyorativo "loco" puesta afectiva y la capacidad para reconocer la realidad,
para psicosis. Este capítulo no pretende enumerar los cri- comunicarse y relacionarse con otros están limitadas. Los
terios diagnósticos de cada uno de los trastornos menta- trastornos psicóticos tienen síntomas psicóticos como ca-
les en los que la psicosis es la característica definitoria o racterísticas clave, pero hay otros trastornos en los que
una característica asociada. Se recomienda al lector acu- los síntomas psicóticos pueden estar presentes sin ser im-
dir a los textos habituales de referencia como el DSM prescindibles para el diagnóstico.
(Manual Diagnóstico y Estadístico) de la Asociación Los trastornos en los que se requiere la presencia de
Americana de Psiquiatría y la CIE (Clasificación Interna psicosis como característica principal para la definición
cional de Enfermedades) para obtener esta información. del diagnóstico incluyen esquizofrenia, trastorno psicóti-
Aunque aquí nos centramos en la esquizofrenia, también co inducido por sustancias (por ej., por drogas), trastorno
trataremos la psicosis como síndrome asociado a una esquizofreniforrne, trastorno esquizoafectivo, trastorno
gran variedad de enfermedades, todas susceptibles de ser delirante, trastorno psicótico breve)' trastornos psicóticos
tratadas con fármacos antipsicóticos. debidos a una enfermedad médica general (Tabla 4-1 ).
Los trastornos que pueden o no cursar con síntomas
Dimensionessintomáticas psicóticos como características asociadas incluyen ma-
nía, depresión y diversos trastornos cognitivos como la
en la esquizofrenia demencia de Alzheimer (Tabla 4-2).
La propia psicosis puede ser paranoide, desorganiza-
Descripción clínica de la psicosis da/excitada o depresiva. Las distorsiones perceptivas y las
La psicosis es un síndrome -una mezcla de síntomas- alteraciones psicomotoras pueden estar asociadas a cual-
que puede estar asociado a diferentes trastornos psiquiá- quier tipo de psicosis. Las distorsiones perceptivas inclu-
tricos, pero sin considerarse un trastorno específico por yen escuchar voces alucinatorias, escuchar voces que acu-
sí mismo en las clasificaciones actuales como el DSM o la sen, culpen o amenacen con castigo; ver visiones; referir
ClE. Como mínimo, la psicosis implica la presencia de alucinaciones táctiles, gustativas u olfativas; o afirmar
79
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia
Tabla 4-1 Trastornos en los que la psicosis es la caracter'snca Tabla 4-2 Trastornos en los que la psicosis es una característica
de'1n1toria asociada
Esquizofrenia Manía
Trastornos psicóticos inducidos por sustancias Depresión
Trastorno esquizofreniforme Trastornos cognitivos
Trastorno esquizoafectívo Demencia de Alzheimer
Trastorno delirante
Trastorno psicótico breve

Ja exhibición de inquietud o intranquilidad y por un dis-
Trastorno psicótico compartido curso excesivo.
La psicosis depresiva se caracteriza por retraso psi-
Trastorno psicótico debido a enfermedad médica general comotor, apatía y por la presencia de autocastigo con an-
siedad y culpa. El retraso psicomotor y la apatía se mani-
fiestan por enlentecimiento del discurso, indiferencia
acerca del futuro de uno mismo, hipomimia, enlenteci-
que las cosas y personas conocidas parecen cambiadas.
Las alteraciones psicomotoras pueden consistir en postu- miento de los movimientos, deficiencias de la memoria
ras peculiares, rígidas; signos claros de tensión; muecas reciente, bloqueos del discurso, apatía hacia uno mismo
inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar, mur- o los problemas propios, aspecto desaliñado; discurso en
murar o farfullar para sí mismo; o mirar alrededor como tono bajo o susurrante y falta de contestación a pregun-
si se estuviese escuchando voces. tas. El autocastigo ansioso y culpa consiste en Ja tendencia
En la psicosis paranoide, el paciente puede presentar a culparse o condenarse a uno mismo, presentar ansiedad
proyecciones paranoides, una actitud beligerante y hostil ante temas concretos, expectación aprensiva de eventos
o grandiosa y expansiva. Las proyecciones paranoides in- futuros, actitud de menosprecio de uno mismo manifes-
cluyen preocupación por creencias delirantes; estar con- tada como humor depresivo, expresión de culpa o remor-
vencido de que la gente habla de uno; creer que uno está dimientos, preocupación por ideas de suicidio, ideas no
siendo objeto de persecución o conspiración; o creer que deseadas o miedos específicos y sentimientos de insigni-
la gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones ficancia o pecaminosos.
propias. La actitud beligerante hostil consiste en la expre- Esta exposición de agrupaciones de síntomas psicóti-
sión verbal de sentimientos de hostilidad; expresión de cos no constituye los criterios diagnósticos para ningún
una actitud de desdén; manifestación de hostilidad o ac- trastorno psicótico. Es tan solo una descripción de varios
titud hosca; irritabilidad, con tendencia a culpar a otros tipos de síntomas que se pueden presentar en la psicosis
de los problemas; expresión de resentimiento, quejas y para dar al lector una visión global de la naturaleza de las
búsqueda de responsabilidad en el otro, así como la expre- alteraciones del comportamiento asociadas a varios tipos
sión de desconfianza/sospecha. La grandiosidad expansiva de trastornos psicóticos.
consiste en la exhibición de una actitud de superioridad;
la escucha de voces de halago o alabanza; creencia de po- La esquizofrenia es algo más
sesión de poderes inusuales o de ser una personalidad re-
conocida o tener una misión divina. que una PSICOSIS
En la psicosis desorganizada/excitada, hay desorga- Aunque la esquizofrenia es el trastorno psicótico más
nización conceptual, desorientación y excitación. La des común y mejor conocido, no es sinónimo de psicosis,
organización conceptual se caracteriza por dar respuestas sino una de las muchas causas de psicosis. La esquizo-
que son irrelevantes o incoherentes, por la pérdida del frenia afecta a un 1 % de la población, y en Estados Uni-
hilo argumental, el empleo de neologismos o la repetidos hay unos 300.000 episodios esquizofrénicos agudos
ción de ciertas frases o palabras. La desorientación es no al año. Entre un 25% y un 50% de los pacientes con es-
saber dónde uno está, la estación del año, el año del ca- quizofrenia intentan suicidarse, y un 10% finalmente lo
lendario o la propia edad. La excitación es expresar senti- consigue; lo que contribuye a una tasa de mortalidad
mientos sin restricción alguna; se puede manifestar por ocho veces más alta que la de la población general. La
un discurso acelerado, la exhibición de un estado aními- esperanza de vida de los pacientes con esquizofrenia es
co elevado o una actitud de superioridad; mediante la 20-30 años menor que la de la población general, no solo
dramatización de los síntomas que presenta uno mismo; debido al suicidio, sino concretamente por enfermedad
con un discurso en tono elevado o vociferante; mediante cardiovascular prematura. La mortalidad acelerada por
80
enfermedad cardiovascular prematura en pacientes es- gativos (Figura 4-1). Los síntomas positivos se enumeran
quizofrénicos se deriva no solo de factores genéticos y en la Tabla 4-3. A menudo se ha enfatizado en estos sín-
de estilo de vida, como tabaquismo, dietas poco saluda- tomas de la esquizofrenia en la medida en que pueden re-
bles y falta de ejercicio que da lugar a obesidad y diabe- sultar más llamativos, pueden aflorar bruscamente cuan-
tes, sino -muy a nuestro pesar - del propio tratamiento do un paciente se descompensa con un episodio psicótico
con algunos anti psicóticos que provocan un aumento de (frecuentemente se dice que se ha producido una "ruptu-
la incidencia de obesidad y diabetes, y por tanto tam- ra" psicótica, ya que suele conllevar una ruptura con la re-
bién de los riesgos cardiacos. En Estados Unidos cerca alidad) y son síntomas que responden con más eficacia a
de un 20% de los fondos de la seguridad social se em- los tratamientos antipsicóticos. Los delirios son un tipo
plean en el cuidado del paciente esquizofrénico. Se esti- de síntomas positivos: habitualmente conllevan errores
ma que los costes directos e indirectos de la esquizofre- en la interpretación de percepciones o experiencias. El
nia en Estados Unidos alcanzan varias decenas de miles conten ido delirante más frecuente en la esquizofrenia es
de millones de dólares anuales. el de tipo persecutorio, pero pueden existir otras varieda-
La esquizofrenia, por definición, es un trastorno que des temáticas, incluidas la referencial (es decir, es pensar
debe durar al menos seis meses o más, incluyendo por lo erróneamente que algo hace referencia a uno mismo), so-
menos un mes con delirios, alucinaciones, discurso des- mática, religiosa o grandiosa. Las alucinaciones son tam-
organizado, comportamiento desorganizado o catatóni- bién un tipo de síntoma positivo (Tabla 4-3) y pueden
co, o síntomas negativos. Generalmente, los síntomas de producirse en cualquier canal sensorial (es decir, en el au-
la esquizofrenia se clasifican en síntomas positivos y ne- ditivo, visual, olfativo, gustativo o táctil), aunque las alu-
cinaciones auditivas son, con mucho, las más frecuentes
y características de la esquizofrenia. Los síntomas positi-
Tabla 4-3 Smtomas positivos de la psicosis y a esqu zorrenía vos generalmente reflejan un exceso de una función nor-
mal y, además de delirios y alucinaciones, puede incluir
Delirios
distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la comuni-
Aíucínaclones cación (desorganización del discurso) así como del com-
portamiento (extremadamente desorganizado, catatóni-
Distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la
co o agitado). Los síntomas positivos son bien conocidos
comunicación
porque resultan dramáticos, suelen ser el motivo para lle-
Discurso desorganizado var a un paciente a atención médica profesional y tam-
bién dan lugar a intervenciones legales; además, son el
Comportamiento desorganizado
objetivo principal de los tratamientos farmacológicos an-
Comportamiento catatónico tipsicóticos.
Los síntomas negativos se enumeran en las Tablas 4-
Agitación 4 y 4-5. Clásicamente, se distinguen cinco tipos de sínto-
Esquizofrenia: el fenotipo Figura 4- 1. Síntomas positivos y

negativos de la esquizofrenia. El
síndrome de la esquizofrenia consiste en
una mezcla de síntomas que
norrnairnente se dividen en dos
categorías mayores: positivos y negativos.
Síntomas positivos. como los delinos y as
deconstrucción del síndrome ... alucinaciones, que reflejan el desarrollo
de los síntomas de psicosis y que pueden
llegar a ser tan dramaticos como para dar
lugar a una pérdida de contacto con a
realidad. Los síntomas negativos reflejan
una oe-ctca de funciones y sentimientos
normales. como la perdida de interés en
las cosas o la incapacidad de
experírneotar placer
slntomas
síntomas negativos
-apatla
-anhedonia
-aplanamiento cognitivo
-oístona neuroléptica
81
mas negativos, y todos comienzan con la letra "K (Ta- Los síntomas negativos en la esquizofrenia, como la
bla 4-5): existencia de afecto aplanado, de retraimiento afectivo,
• Alogia: disfunción de la comunicación; restricción en la una pobre capacidad de empatía, actitud pasiva, ten-
fluidez y productividad del pensamiento y del discurso. dencia al aislamiento social, dificultades en el pensa-
• Afecto aplanado o embotado: restricción en el rango e miento abstracto, pensamiento estereotipado y caren-
cia de espontaneidad, son considerados habitualmente
intensidad de la expresión emocional.
como una limitación de funciones normales y suelen
Aislamiento social: reducción del impulso social e
estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y pobre
interactivo.
funcionamiento social. Aunque esta reducción de las
• Anhedonia: reducción de la habilidad para experi-
funciones normales puede no ser tan llamativa como
mentar placer.
los síntomas positivos, es interesante apreciar que los
• Abulia: reducción del deseo, motivación o persisten-
cia; restricciones en la iniciación de conductas orien- síntomas negativos de la esquizofrenia son los que de-
tadas a un objetivo. terminan en última instancia si un paciente va a pre-
sentar una buena o mala evolución. Evidentemente,
cuando los síntomas positivos están fuera de control,
Tabla 4-4 Sintcmas negativos oc la esquizofrenia
los pacientes presentarán una disrupción en su capaci-
Afecto aplanado dad para relacionarse con otras personas, pero será el
grado de síntomas negativos el que determine a largo
Retraimiento aíectvo
plazo si pueden vivir independientemente, mantener
Dificultad para las relaciones relaciones sociales estables o reincorporarse a la vida
laboral.
Pasividad Aunque se pueden emplear escalas formales para la
Retra1rn1erito social eoatco medición de síntomas negativos en estudios de investi-
gación, en la práctica clínica puede ser más útil identi-
Dificultades en e' pensamiento abstracto ficar y monitorizar los síntomas negativos rápidamente
mediante simple observación (Figura 4-2) o mediante
Falta de espontanedad
preguntas simples (Figura 4-3). Los síntomas negativos
Pensamiento este-eonoaoo en la esquizofrenia pueden ser primarios o secunda-
rios. Los síntomas negativos no solo son parte del sín-
Alogia: restricción de 1a fluidez y productividad del pensamiento y del
drome de la esquizofrenia -también pueden constituir
discurso
un pródromo que comienza con síntomas subsindró-
Abulia: restricción en la iniciac ón de conductas dirigidas a un objetivo micos que no cumplen criterios diagnósticos de esqui-
zofrenia y que ocurren antes del inicio del síndrome
Anhedonia: incapacidad para experimentar placer
completo. Los síntomas negativos prodrómicos son im-
Incapacidad para -nanterer la atenoon portantes para detectar y monitorizar a tiempo pacien-
tes de alto riesgo e iniciar el tratamiento al primer sig-
Tabla 4-5 ¿Oue son los síntomas negativos?
Area Término descriptivo Traducción
Disfunción de a A1ogía Pobreza de discurso; ej., habla poco, emplea pocas palabras
comunicación
Disfunción del Afecto aplanado Rango de emociones reducido ,percepción, experiencia y expresión);
afecto ej., sentirse adormecido o vacío, recordar pocas experiencias emocionales
malas o buenas
Disfunción de 1a Aisiarnlento sooal Disminución del impulso social y de ias nteracciones; ej., poco interés
socialización sexual, pocos amigos, poco interés en pasar tiempo (o pasar poco tiempo) con amigos
Disfunción de la Anhedonia Capacidad reducida para experimentar pracer; ej.. encuentra aficiones
capacidad para o intereses previos poco pacen eros
exoerimentar placer
Disfunción en Abulia ~educción del deseo, motivación, persrstenda; ej., capacidad reducida para emprender
la motivación y completar las tareas diarias; ouede ir acompañaoa de mala higiene personal
82
Síntomas negativos principales identificados exclusivamente mediante observación Figura 4-2. Síntomas negativos
JI]
identificados por la observación.
Alguno'> símornas negativos de 'ª
Discurso reducido: El paciente tiene restringido cuantitativamente esquizofrenia -tales como un discurso
su discurso, emplea pocas palabras y respuestas no verbales. Puede reduodo. aspecto descuidado y la
además presentar un contenido de discuso empobrecido, con palabras evitación del contacto ocular-
que expresan poco significado' pueden identificarse exousivarnente
mediante la observación del paciente
Aspecto descuidado: El paciente tiene poca higiene, las ropas

están sucias o manchadas, o el sujeto tiene mal olor·
cm:] Contacto ocular limitado: El paciente raramente busca el contacto

ocular con el entrevistador·
'Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más

grave del espectro
Síntomas negativos clave Identificados a partir de cuestionario Figura 4-3. Síntomas negativos
identificados mediante preguntas.
Otros smtornas negat. os de .a
Respuesta emocional reducida: El paciente exhibe pocas emociones esqulzofrenla pueden identificarse
o cambios en la expresión facial; cuando se le interroga, puede referir mediante simples pregustas. Por
pocas situaciones de experiencias emocionales· ejemplo, un cuestionario breve puede
A revelar el grado de respuesta erectíva.
el nivel de imerés en aficiones o en la
consecución de metas. y el deseo de
iniciar y mantener contactos sociales.
Reducción en el interés: Reducción en el interés por aficiones; poco
o nada estimula el interés del paciente; proyectos vitales limitados
o incapacidad para conseguirlos·
Impulso social reducido: El paciente tiene un deseo para iniciar

contactos sociales reducido y tiene pocos o ningún amigo
o relaciones cercanas·
'Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más

grave del espectro
no de psicosis. Los síntomas negativos pueden, además,

persistir entre los episodios psicóticos una vez que la
Más allá de los síntomas positivos y
esquizofrenia ha comenzado y limitan el funciona- negativos de la esquizofrenia
miento social y ocupacional en ausencia de síntomas Aunque no se reconoce formalmente como parte de los
positivos. criterios diagnósticos de la esquizofrenia, numerosos es-
Aunque los actuales antipsicóticos tienen un efecto tudios subcategorizan los síntomas de la enfermedad en
muy limitado para tratar los síntomas negativos, las in- cinco dimensiones: no solo síntomas positivos y negati-
tervenciones psicosociales junto a los antipsicóticos vos, sino además síntomas cognitivos, síntomas agresivos
pueden ser útiles en la reducción de los síntomas nega- y síntomas afectivos (Figura 4-4). Esta es quizá una ma-
tivos. Incluso la posibilidad de instaurar tratamiento nera más complicada y sofisticada de definir los síntomas
para los síntomas negativos en la fase prodrómica de la de la esquizofrenia.
esquizofrenia puede retrasar o prevenir el inicio de la Los síntomas de agresividad como la hostilidad, los
enfermedad, pero esto es todavía materia de investiga- comportamientosverbales abusivos y la violencia explícita
ción. pueden ocurrir como reflejo de la presencia de síntomas
83
Correspondencia de cada síntoma con circuitos

cerebrales con un posible mal funcionamien
to
córtex mesocortical/
prefrontal
mesolímbico circuitos de recompensa
del nuc/eus accumbens
agresivos
córtex prefrontal
córtex prefrontal dorsolateral
ventromedial
córtex amígdala
orbitofrontal
Figura 4-4. Localización de los campos sintomáticos. Se cree que los diferentes campos sintomáticos de la esquizofrenia estén
regulados por reg·ones cerebrales únicas. Así. en teona los sntomas positivos de lcl esquizofrenia se onqmen en una d1s;unc1ón oe tos
circuitos mesocor:icales y también podrían implicar regiones mesolímbicas como e' nucleus occumbens. que es parre del circuito de
recompensa del cerebro y juega u'l importante papel en la motivación. El nuaeos occumbens también podrícl interv enír en el mayor 'nd1ce
de uso y abuso de sustancias observado en pacientes con esquizofrenia. Los síntorras arectivos están re1acionados con el córtex prefron a
ventromedial, mientras que los síntomas agresivos (relacionados con el control de impulsos) se asocian con un procesamiento anormal de 1a
información en el cortex orbitofroncal y la amígdala; los síntomas cognitivos se asocian con problemas en el procesamiento de la
información en el cortex prefronral dorsolaterel, Aunque hay solapamiento de funciones entre las diferentes regiones cerebrales. la
comprensión de que regiones pueden desarrollar una 'unción específica de forma predominante puede perminr un tratamiento más
especifico para cada perfil sintomático de cada paciente particular con esqu.zotrema
positivos, como delirios y alucinaciones y pueden confun- la esquizofrenia son la limitación de la atención y la limi-
dirse con síntomas positivos. Las intervenciones conduc- tación para el procesamiento de información, manifesta-
tuales pueden ser especialmente útiles en la prevención de do como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad para
violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la re- producir lenguaje espontáneo), dificultades en el aprendi-
ducción de las provocaciones del propio entorno. Algunos zaje de series (de una lista de elementos o de una secuen-
antipsicóticos como la clozapina, o dosis muy altas de los an- cia de eventos) y limitación en la función ejecutiva (pro-
tipsicóticos estándar, o incluso el uso de dos antipsicóticos blemas que requieren fijar la atención de una manera
simultáneamente, también pueden ser útiles para tratar los mantenida, concentración, priorización y modulación del
síntomas de agresividad y violencia en algunos pacientes. comportamiento en función de normas sociales).
A veces, puede ser difícil delimitar exactamente en Las alteraciones cognitivas más relevantes se enume-
qué medida los síntomas proceden de una disfunción cog- ran en la Tabla 4-6. No se incluyen síntomas de demencia
nitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfunción y de alteraciones de la memoria más características de la
afectiva o de los síntomas negativos, pero la investigación enfermedad de Alzheimer, sino que los síntomas cogniti-
está intentando localizar las áreas específicas de disfunción vos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la "dis-
cerebral para cada campo sintomático en esquizofrenia función ejecutiva" como dificultades en la representación
con la esperanza de poder desarrollar mejores tratamien- y mantenimiento de los objetivos, distribución de los re-
tos para los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de cursos de atención, evaluación y monitorización del rendi-
la esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen en miento y utilización de estas capacidades en la resolución
cuenta. En concreto, se están desarrollando baterías de de problemas. Es importante reconocer y monitorizar los
evaluación neuropsicológica para cuantificar los síntomas síntomas cognitivos de la esquizofrenia porque por sí
cognitivos y así detectar la mejoría de los mismos tras el mismos están fuertemente correlacionados con la verda-
tratamiento con novedosos psicotrópicos que en la actua- dera funcionalidad en el mundo real, incluso más que los
lidad están en fase de ensayo. Los síntomas cognitivos de síntomas negativos.
84
Capítulo 4: Psicosisy esquizofrenia
Tabla 4-6 Síntomas cognitivos de la esquizofrenia mas también son características prominentes de trastor-
no depresivo mayor, depresión psicótica, trastorno bipo-
Dificu tad en la representación y mantenimiento lar, trastorno esquizoafectivo, demencias orgánicas, tras-
de los objetivos tornos psicóticos infantiles y casos de depresión
Dificu tad en la distribución de los recursos de la atención resistentes al tratamiento, trastorno bipolar y esquizofre-
nia entre otros. Finalmente, la hostilidad y los síntomas
Problemas para focalizar la atención agresivos se presentan en numerosos trastornos, especial-
Problemas para mantener la atención mente en aquellos que conllevan problemas de control de
impulsos. Los síntomas incluyen hostilidad explícita, tan-
Jificulcad en la evaluación de funciones to verbal como de abuso físico o incluso agresiones; com-
portamientos de autolesión, incluyendo el suicidio; tam-
Dificultad en la monitorización del rendrntento
bién incendios provocados u otros daños a la propiedad.
Dificultad en la asignación de prioridades Otros tipos de impulsividad, como la conducta sexual in-
apropiada, también se encuentran dentro de la categoría
Dificultad en la modulación del comportamiento en
de síntomas. Estos mismos síntomas están con frecuencia
función de las normas sociales
asociados al trastorno bipolar, las psicosis infantiles, el
Probrernas para el aprendizaje de series trastorno límite de Ja personalidad, el trastorno de perso-
nalidad antisocial, el abuso de sustancias, el Alzheimer y
Déficit de fluidez verbal
otras demencias, el trastorno por déficit de atención e hi-
Dificultad en la resolución de problemas peractividad, los trastornos conductuales de la infancia y
otros muchos.
Circuitos cerebrales y dimensiones

Los síntomasde la esquizofrenia no son sintomáticasen la esquizofrenia
necesariamente exclusivos de la esquizofrenia Como en otros trastornos psiquiátricos, se han intentado
Es importante tener en cuenta que otras enfermedades relacionar los diferentes síntomas de la esquizofrenia con
además de la esquizofrenia pueden compartir algunas de regiones cerebrales específicas (Figura 4-4). Concreta-
las cinco dimensiones sintomáticas descritas aquí para la mente, los síntomas positivos de la esquizofrenia se han
esquizofrenia y representadas en la figura 4--t Así, algunos relacionado durante mucho tiempo con el mal funciona-
de los trastornos además de la esquizofrenia que cursan miento de los circuitos mesolímbicos, involucrando es-
con síntomas positivos son el trastorno bipolar, el trastorno pecialmente al nucleus accumbens. El nucleus accumbens
esquizoafectivo,la depresión psicótica, la enfermedadde se considera parte del circuito cerebral de recompensa,
Alzheimer y otras demencias orgánicas, los trastornos por lo que no es sorprendente que en la esquizofrenia
psicóticos de la infancia, las psicosis inducidas por sus- haya problemas de recompensa y motivación -síntomas
tancias, y otras. Los síntomas negativos también pueden que se pueden solapar con los síntomas negativos y con-
presentarse en otros trastornos y pueden solaparse con ducen al consumo de tabaco, drogas y alcohol- que pue-
síntomas cognitivos y afectivos. Sin embargo, como esta- dan estar relacionados con esta área del cerebro también.
do primario deficitario, los síntomas negativos son bas- El córtex prefrontal se considera un centro clave en el
tante exclusivos de la esquizofrenia. Ciertamente, la nexo de los circuitos cerebrales con mal funcionamiento
esquizofrenia no es el único trastorno con síntomas cog responsables de cada uno de los restantes síntomas de es-
nitivos. El autismo, la demencia posictus (vascular o mul- quizofrenia: así, se relaciona al córtex prefrontal ventro-
tiinfarto), la enfermedad de Alzheimer y otras muchas medial y mesocortical con los síntomas negativos y afec-
demencias orgánicas (demencia por cuerpos de Levry/ tivos, al córtex prefrontal dorsolateral con los síntomas
parkinsoniana), demencia frontotemporal/de Pick, cte.) cognitivos y al córtex orbitofrontal y sus conexiones con
también pueden estar asociadas a disfunciones cognitivas la amígdala con la agresividad y los síntomas impulsivos
similares a las observadas en la esquizofrenia. (Figura 4-4).
Los síntomas afectivos están frecuentemente relacio- Este modelo es obviamente simplista y reduccionista,
nados con la esquizofrenia, pero esto no significa necesa- porque cada área del cerebro tiene varias funciones y
riamente que cumplan los criterios de diagnóstico para cada función se distribuye en más de un área cerebral. En
una ansiedad comórbida o un trastorno afectivo. Sin em- cualquier caso, la atribución de dimensiones sintomáticas
bargo, el humor deprimido, el humor ansioso, la cumpla, específicas a áreas cerebrales únicas no solo es de ayuda
la tensión, la irritabilidad y la preocupación acompañan en las investigaciones sino que tiene un valor tanto heu-
frecuentemente a la esquizofrenia. Estos distintos sínto- rístico como clínico. Concretamente, cada paciente tiene
85
unos síntomas únicos y una respuesta específica a la me- Producción de dopamina

dicación. Con el objetivo de optimizar y de individualizar
el tratamiento, puede ser útil considerar qué síntomas es- transportador
pecíficos de un paciente concreto se están expresando y de tirosina
por tanto qué áreas del cerebro del paciente están teóri- \
camente funcionando mal (Figura 4-4). Cada área cere-
bral tiene neurotransmisores, receptores, enzimas y genes
reguladores característicos, con cierto solapamiento entre
unas y otras, pero también con peculiaridades únicas en
cada región; conocer esto puede ser de ayuda al clínico a
Ja hora de elegir las medicaciones y monitorizar la efecti-
vidad del tratamiento.
Neurotransmisores y circuitos
en la esquizofrenia
Dopa mina
La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el
neurotransmisor dopamina. Para comprender el papel
potencial de la dopamina en la esquizofrenia, repasare- 1
mos primero cómo se sintetiza, cómo se metaboliza y 'DA (dopamina)
cómo se regula la doparnina, y también el papel de los re- Figura 4-5. Síntesis de la dopamina. La nrosma ,-:-YR), un
ceptores de dopamina y la localización en el cerebro de precursor de .a doparr r a. es transportaca al intenor de los
terrmna.es nerviosos doparninerqkcs, vía trensportador de
las principales vías dopaminérgicas.
trosma y convertida en DOPA. mediante a er zírna tirosina
hídroxí'esa t TOH). La DOPA entonces es convertida en dopa mina
Neuronas dopaminérgicas (DA) mediante la enzima DOPA decaroox rasa rDDC Después de
la síntesis, la dopamina es a.rnacenada en vesículas smapncas
Las neuronas dopaminérgicas utilizan la doparnina (DA)
gracias al transportador vesicular de monoarnmas (VMA72' y allí
como neurotransmisor. Esta es sintetizada en los termi- permanece hasta que es liberada en lc1 sinapsis durante .a
nales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido neurotrensrmnón
tirosina, que es absorbido en Ja neurona desde el espacio
cxtracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una
bomba de tirosina, o transportador (Figura 4-5). La tiro- A o B o fuera de la neurona por la enzima catecol-0-
sina es convertida en DA primero por la enzima tirosina metiltransferasa (COMT) (Figura 4-6). La DA que se
hidroxilasa (TOH), que limita el caudal, y después por la difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada
enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (Figura 4-5). La DA por los transportadores de noradrenalina ( 'ETs)
es entonces transportada al interior de las vesículas si- como un "falso" sustrato, poniendo así fin a la acción
nápticas por un transportador vesicular de monoaminas de la DA.
(VMAT2) y almacenada allí hasta que es usada en la neu- Los receptores de dopamina además regulan la neu-
rotransmisión. rotransmisión dopaminérgica (Figura 4-7). El transpor-
La neurona dopaminérgica tiene un transportador tador de DA (DAT) y el transportador vesicular \"MAT2
presináptico (bomba de recaptación) denominado DAT, son ambos tipos de receptores. Existe toda una batería de
que es específico para la DA y que finaliza la acción si- receptores dopaminérgicosadicionales, incluidos al me-
náptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso pre- nos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas
sináptico, allí, es realmacenado en las vesículas sinápticas moleculares más. Quizá el receptor de dopamina más ex-
para su reutilización en otra neurotransmisión (Figura 4- tensamente investigado sea el receptor de dopamina 2
6). Los DATs no se encuentran en alta densidad en los ter- (02), ya que es estimulado por los agonistas dopaminér-
minales axónicos de todas las neuronas dopaminérgicas. gicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,
Por ejemplo, en el córtex prefrontal, los DATs son relati- y bloqueado por los antipsicóticos antagonistas dopami-
vamente escasos, y la DA es inactivada por otros meca- nérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como se
nismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento comentará en el Capítulo 5 sobre antipsicóticos, los re-
en las vesículas sinápticas puede ser destruido dentro de ceptores l , 2, 3 y 4 son todos bloqueados por algunos an-
la neurona mediante la enzima monoaminoxidasa (MAO) ti psicóticos atípicos, pero no está claro qué papel se les
86
Capltulo 4: Psicosis y esquizofrenia
Figura 4-6. Finalización de la

Finalización de la acción de la dopamina acción de la dopamina. _a ecooo
de .a dopar- r a puc de ser ftnahzada
a través de múltip es mecanbmo\.
!.a copamtna puede ser
transporteda tuera de la nendidura
s1nápt1ca al interior de la presínapsts
por medio del transportador de
dopamina (DAT). donde puede ser
realmacenada para un futuro uso,
Alternativamente a dopamina
puede ser des~ru1da en el espacio
extracelular por la enzima cateco -
0-m?tiltransferasa (COMT}. Otras
MAOAo B enzimas que pueden destruir la
destruye DA dopamlna son la monoamlnoxrdasa
A (MAO-A) y la monoarnínox' Jasa
transportador MAO-B), que estan presentes en la
de dopamina mitocondria dentro de la
(DAT) neurona presínépnca y en otras
e élulas como las de la glía.
COMT
destruye DA
Receptores de dopamina Figura 4-7. Receptores de

dopa mina. Aqu se maestrar
receptores de dopamina que
regulan su neurorransrnisión. El
transponacor de dopamina O.to,..
se encuentra en a oresmaosts > es
responsab e de e1 minar el exceso
de dopam na en a smaos.s, El
transportador vesicular de
monoammas (VMAl 2) bombea
dopam na al merior de las vescu'as
s néoncas oara futuras
neurotrensrmsiones. Hay, además.
un receptor de dopemine de
., VMAT2 subtipo 2 en la oreslnepsrs que
funciona como autorreceptor,
regulando la liberación de
~~ dopamina de la neurona
orestnépt ca. También ha> varios
_ autorreceptor
tipos de receptores posts.napncos.
presináptico D2 Estos incluyen los receptores de
doparnlna de los subtipos 1, 2, 3, 4
l y 5. Las fundones del receptor de
'
dopamina-2 son las mejor
estudiadas. porque es la zona
pnnooa oe uruon de
prácticamente todos los agentes
anttoskótkos así como de los
agonistas dopamloérqlcos usados
en e tratamiento de la enfermedad
de Parkmson,
87
Figura 4-8. Autorreceptores

presinápticos de dopa mina 2 (D1). os
autorreceotores presinépncos D son
como "porteros" de la doparnma. Es decir,
cuando el receptor de la ponena no esta
ligado a dopamina (no hay dopamína en
la mano del portero), abren la barrera
autorreceptor presináptico molecular, permitiendo la liberación de
02 "portero" - abierto dopamlna (A). Sin embargo. cuando :a
dopamina dopamina se une al receptor portero
(ahora el portero tiene dopamina en a
mano), cierran a barrera molecular P
dopamina impiden la liberación de dopamina (B).
autorreceptor presináptico
02 "portero" - cerrado
dopamina
puede atribuir a los receptores 1, 3 y 4 en las propiedades ra como "porteros", permitiendo la liberación de DA
clínicas de estos fármacos. cuando no están ocupados por DA (Figura 4-8A) o inhi-
Los receptores de dopamina 2 pueden ser presináp- biendo la liberación de DA cuando la DA se acumula en
ticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 4- la sinapsis )'ocupa el autorreceptor presináptico (Figura
7). Los receptores D2 presinápticos actúan de esta mane- 4-8B). Estos receptores están también localizados en el
88

presinápticos de dopamina-2. Los
autorreceotores D: pueden localizarse en
e termina axonico, corno se muestra
aqu · Cuando a dopamina se acumula en
la síneps's .A se une al autorreceptor,
que ntube as· 1a liberación de
dopamina 1B,.
autorreceptor
presináptico 02
terminal axónico (Figura 4-9) o en el otro extremo de la Hipótesisdopaminérgicade la esquizofrenia:

neurona en el área somatodendrítica (Figura 4-1 O). En la vía dopaminérgicamesolímbicay los síntomas
ambos casos, la ocupación de los receptores D2 propor-
positivosen la esquizofrenia
ciona un fenómeno de retroalimentación negativo, o de
freno, en la liberación de dopamina desde la neurona La vía dopaminérgica mesollmbica se proyecta desde
presináptica. cuerpos celulares localizados en el área ventral tegrnental
troncoencefálico a los terminales axónicos de ciertas áreas
lírnbicas del cerebro, como es el nucleus accumbens en el
Principalesvías dopaminérgicasdel cerebro estriado ventral (Figura 4-11). Se cree que esta vía tiene
En la Figura 4-11 se muestran las cinco vías dopaminér- un importante papel en diversos comportamientos emo-
gicas: vía dopaminérgica mesolímbica, vía mesocortical, cionales y en la producción de algunos síntomas positivos
vía nigroestriatal, vía tuberoinfundibular y una quinta vía característicosde la psicosis, tales como los delirios y las alu-
que inerva el tálamo. cinaciones (Figura 4-12). La vía dopaminérgica mesolírn-
89
Figura 4-1 O. Autorreceptores

somatodendríticos de dopamina-2.
Los autorreceptorcs de doparnrr-a-Z
pueden también estar locahzados en el
..•
area sornatodendr'tlca como se
muestra aquí (A1- Cuando la oopamina
se une al receptor en esta área. se
atenúa el flujo de impulsos en a
neurona (véase la pérdida de mpufsos
• eléctricos en la neurona en B). y esto
• detlene la liberación de más dopamína .
bica es además importante para la motivación, el placer}' antipsicóticos se exponen en el Capítulo S. Estas observa-
la recompensa. ciones han sido formuladas en una teoría conocida como
Durante más de 40 años, se ha observado que las en- "hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia" Quizá una
fermedades o sustancias que aumentan la dopamina po- denominación más moderna sería "hipótesis dopaminér-
tenciarán o producirán síntomas psicóticos positivos, gico-mesolímbica de los síntomas positivos de la esquizo-
mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina frenia': dado que se sabe que es específicamente la hipe-
atenuarán o eliminarán los síntomas positivos. Por ejem- ractividad en esta vía dopaminérgica la que media la
plo, las drogas estimulantes como las anfetaminas o la co- producción de los síntomas positivos en la psicosis (Figu-
caína liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, ra 4-13). Teóricamente, la hiperactividad de la vía dopa-
pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistin- minérgica mesolímbica explicaría la producción de sínto-
guibles de los síntomas positivos presentes en la esquizo- mas positivos en la psicosis, ya sean estos síntomas parte
frenia. Las drogas estimulantes son comentadas con de- de la enfermedad de la esquizofrenia, de psicosis induci-
talle en los capítulos correspondientes al tratamiento del das por sustancias o síntomas positivos que acompañan a
trastorno por déficit de atención e hiperactividad y del una manía, depresión o demencia. La hiperactividad de
abuso de sustancias. las neuronas dopaminérgicas mesolfrnbicas puede, además
Todos los fármacos antipsicóticos conocidos capaces tener un papel importante en los síntomas de agresividad
de tratar los síntomas positivos de las psicosis son blo- r hostilidad en la esquizofrenia y enfermedades relaciona-
queadores del receptor D2 de dopamina. Los fármacos das, especialmente si el control serotoninérgico de Ja do-
90
Vías dopaminérgicas y principales regiones cerebrales
.. -
estriado
---··!"""-'. ,. .\
.
'
~
. ...... ,
accumbens
'\ \ .. ....)(...
.._...,,"'. 1 ©
'~~-\.. ~:::.,...
hipotálamo
'
/'- . ..' "
pituitaria
tegmentum
Figura 4-11. Las cinco vías dopaminérgicas del cerebro. El conocimiento de 1a neuroanatomía de las vias reuronales dooarnmérokas en
el cerebro puede ayudar a explicar los smtomas de la esquizofrenia, as. corno os efectos terapéuticos)' os efectos secundarios de os
'ármacos anti psicóticos. .a) La vía dopaminérgica nigroestriada, que se proyecta desde la sustancia negra a os qanquos basa es o estriado,
es parte del sistema nervioso extreplrernídal y controia 'unciones motoras y movim eruo, (b La vía dopaminérgica mesolfmbica se
proyecte desde el área tegmental .tenrral del rnesencéfeio al nuciet.s occumbens, una oarte de sistema «noíco del cerebro que se cree oue
gestiona múltiples 'unciones como as sensaciones placenteras. a potente eurora de .as drogas de abuso as, como a producción de de1 ros
y alucinaciones en la psicosis. (c) Una vía relacionada con la vía dopaminérgica mesolímbica esa v.a coparnmerqica mesoconical. Esta se
p-oyecta desde el área teqmentat ventra del mesencéfalo a áreas cei córtex prefronta donde ouede desarrollar un oaoe importante en la
proouccón de síntomas cognmvos (córtex pre'roora dorsolateral) y de síntomas afect.vos .córtex prefronta ventrorieceí en a
esquizofrenia. (d) La cuarta vía doparrunérqca de meres. la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, se proyecta oesde e h1potálamo a la
g ándula mpcñstarta anterior y cor-trola la sec 'ecíón de ororect na .. e La quinta vra doparrnérqlca surge de múltíotes sures. como la
sustancia gris penacueductal el mesencéfalo ventral, de núcleos tuootaemtcos y de1 noc'eo parabraquial lateral y desde estos, se proyecta al
tálamo. Su función no se conoce bien en la actualidad.
Vía mesolímbica
síntomas
I• sobreacwac1on 1 positivos
Figura 4-12. Vía dopaminérgica mesolímbica. a vía rnesoltrnbka cooarnioérqka, que se proyecta desde el áree eomerua venna de
troncoencéfalo al nucleus ocouroem en el estriado ventral (A), está involucrada en la regulac on de las resouestas emocionales y se cree que
es la principal vía de regulación de: los síntomas ocsnlvos de la psicosis E;pec!ficarnt>nte, se cree que a tuperact vioad de esta v·a exoüca la
producción de delirios y aluclnaclones (Bl.
91
Figura 4-13. Hipótesis

Hipótesis dopaminérgica mesolímbica
dopaminérgica mesolímbica. La
de los síntomas positivos de la esquizofrenia h1peract1V1dad de las neuronas
doperrunérqrces en la vra
dopaminérgica mcsolímbica
teóricamente da lugar a síntomas
positivos de la psicosis tales corno
delirios y alucinaciones. Esta vía.
ademas. esta relacionada con el olacer.
la recompensa y las conductas de
refuerzo. y muchas de las drogas de
abuso interactúan aquí.
síntomas positivos
hiperactividad mesolímbica =
síntomas positivos de esquizofrenia
pamina es deficitario en pacientes que presentan falta de dad dopamínérgíca en las proyecciones mesocorticales al
control de los impulsos. Aunque se desconoce qué es lo córtex prefrontal ventromedial (Figura 4-15).
que produce esta hiperactividad de la dopamina, las teorías El estado de déficit conductual que sugieren los sín-
actuales afirman que se trata de la consecuencia de una tomas negativos implica ciertamente una hipoactividad o
disfunción en el córtex prefrontal y en la actividad gluta- falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones
matérgica hipocampal, como veremos a continuación. mesocorticales de dopamina que podría ser consecuencia
de anomalías del neurodesarrollo en el sistema glutama-
Vías dopaminérgicas mesocorticales y síntomas térgico i\'-metil-o-aspartato (NMDA), descrito en la si-
cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia guiente sección. Cualquiera que sea la causa, un corolario
Otra vía que parte de los cuerpos celulares localizados en a la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia original
el área ventral tegmental pero que se proyecta al córtex ahora incorporaría teorías para los síntomas cognitivos,
prefrontal es la denominada vía dopaminérgica mesocorti negativos y afectivos, y que podrían ser denominadas de
cal (Figuras 4-14 y 4-15). Los haces de esta vía que conec- una forma más precisa como "hipótesis dopaminérgica
tan con el córtex prefrontal dorsolateral están relacionados mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y afec-
con la regulación de las funciones cognitivas y ejecutivas tivos de la esquizofrenia", ya que se relaciona específica-
(Figura 4-1-1), mientras que los haces que llegan a partes mente la hipoactividad en las proyecciones mesocortica-
ventromediales del córtex prefrontal están vinculadas con les al córtex prefrontal con los síntomas cognitivos,
funciones de regulación de las emociones y el afecto (Figu- negativos y afectivos de la esquizofrenia (Figura 4-16).
ra 4-15). El papel exacto de las vías dopaminérgicas meso- En teoría, el incremento de dopamina en la vía dopa-
corticales en Ja producción de síntomas de esquizofrenia minérgica mesocortical podría mejorar los síntomas ne-
todavía es objeto de debate, pero muchos investigadores gativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin em-
creen que los síntomas cognitivos y algunos síntomas ne- bargo, un hipotético exceso de dopamina en otras áreas
gativos de Ja esquizofrenia pueden ser debidos al déficit de del cerebro, como la vía mesolímbica, haría que empeo-
actividad dopaminérgica en las proyecciones rnesocortica- rasen los síntomas positivos. Este estado de cosas para la
les al córtex prefrontal dorsolateral (Figura 4-14), mientras actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes
que los síntomas afectivos y otros síntomas negativos de la esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico: ¿cómo
esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de la activi- aumentar la dopamina en la vía mesocortical mientras, al
92
Vía mesocortical al CPFDL
-
J
[IV]
A
-
~
síntomas síntomas
negativos afectivos
Figura 4-14. Vía mesocortical al córtex prefrontal dorsolateral. Otra vía dopaminérgica principal es a vía dopamínerqíra mesocomcal.
que se proyecta desde el área ventral teqrnenta: a cortex prefrontal (A). Se cree que las proyecciones que van específicamente al e órtex
prefronta dorso etereí (CPFDL) están vinculadas con a producción de síntomas negativo> y cognilivos en la esquizofrenia. En este caso. la
expresión de estos síntomas estaría asociada con hipoact1v1dad de esta vía (B).
Vía mesocortical al CPFVM
síntomas síntomas
negativos afectivos
Figura 4-15. Vía mesocortical al córtex prefrontal ventromedial. Se cree que las proyecciones dopaminérgicas mesocomcales,
esoectairner te cJ córtex prefrontal ventrornedia CP::\ M . median los síntomas negativos 1 a'ectvos asociados a la esquizofrenia (A). Se cree
que estos sínrorias son producidos por ruooact vidad en esta vía (B).
93
Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas negativos,

cognitivos y afectivos de la esquizofrenia
-...
•• ••••
•• ••
....... o . síntomas
cognitivos (SUSPIRO)
. . . . . . . ..=
•• •• /
síntomas
negativos
• • • • • ••••••• •
··.O~:•
• •
• •• •
•••••
síntomas
afectivos
hipoactividad mesocortical =
síntomas negativos, cognitivos
y afectivos de la esquizofrenia
Figura 4-16. Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. En teoría.
la rupoac: "'ºªº
ce .as neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminerqtca rresocor-ca' rr•edia os smtornas cognitivos, negativos y afecnvos
'ª
de esquizofrenia.
mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica sis" casi idéntico a los síntomas negativos de la esquizo-
en la vía mesolímbica? En el Capítulo 5 se analizará hasta frenia. El hecho de que el córtex prefrontal no tenga una
dónde las medicaciones antipsicóticas atípicas han pro- alta densidad de receptores D2 podría implicar que exista
porcionado una solución a este dilema terapéutico. un funcionamiento deficiente en el seno del sistema do-
paminérgico mesolímbico que provocaría mecanismos
Vía dopaminérgica mesolímbica, recompensa de recompensa inadecuados, exhibidos con comporta-
mientos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias,
y síntomasnegativos así como síntomas negativos como pérdida de la recom-
Cuando un paciente con esquizofrenia pierde moti- pensa en las interacciones sociales y disminución global
vación e interés y tiene anhedonia y dificultad para expe- del interés y de la motivación. La incidencia de abuso de
rimentar placer, tales síntomas podrían también implicar sustancias es mucho más elevada en individuos con es-
un funcionamiento deficiente en la vía dopaminérgica quizofrenia que en la población adulta normal, especial-
rnesolírnbica, no solo en la vía dopaminérgica mesocor- mente de nicotina pero también de estimulantes y otras
tical. Esta idea está también sustentada en las observacio- sustancias de abuso; esto podría explicarseen parte como
nes de pacientes tratados con antipsicóticos, sobre todo un intento de potenciar una función deficitaria de los
con antipsicóticos convencionales, que empeoran en sus centros del placer mesolímbicos, posiblemente a pesar
síntomas negativos r presentan un estado de "neurolep- del coste de activar síntomas positivos.
94
Vía nigroestriada
norrnalj l Vía tuberoinfundibular
normal[ l
NORMAL NORMAL
Figura 4-17. Vía dopaminérgica nigroestriada. La vía Figura 4-18. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. La vía
ooparrunérqíca nigroestnada se proyecta desde la sustanoa neqra doparntnérqrce tubcrornfundíburar, de h1pota1aMo a .a hipoñsís
a los ganglios basales o estriado. Es parte del sistema nervioso anterior, regula la secreción de ororecuna a la circulación. La
exuapírernidal y juega un papel clave en a regulac ón de los dopamina inhibe la secreción de prolactlna, En la esqu'zofrerua no
movimientos. Cuando existe déficit de dopamina se puede producir tratada. se considera que la actividad de esta vía es "normal"
parkinsonismo. con temblores. rigidez y aquinesia/bradiquinesia.
Cuando hay exceso de DA, se producen movírníeruos
hlperqumésicos. como tics o disquinesias. En la esquizofrenia no de los receptores 02 en esta vía puede provocar un trastor-
tratada. se considera que la actividad en esta vía es "normal" no del movimiento hiperquinésico conocido como dísqui-
nesia tardía inducida por neurolépticos, que se expondrá
brevemente en el Capítulo S. En la esquizofrenia, la vía do-
Vía dopaminérgica nigroestriada paminérgica nigroestriada en pacientes no tratados puede
Otra vía dopaminérgica clave en el cerebro es la vía dopa- estar relativamente bien preservada (Figura 4-17).
minérgica nigroestriada, que se proyecta desde los cuer-
pos de células dopaminérgicas localizados en la sustancia Vía dopaminérgica tuberoinfundibular
negra del tallo cerebral a través de axones con terminación Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde
en los ganglios basales o estriado (Figura 4-17). La vía do- el hipotálamo a la hipófisis anterior forman parte de la
paminérgica nigroestriada es parte del sistema nervioso vía dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4-18).
extrapirarnidal y controla los movimientos motores. El dé- Normalmente, estas neuronas están activas e inhiben la li-
ficit de dopamina en esta vía provoca trastornos del movi- beración de prolactina. En el posparto, sin embargo, la
miento como la enfermedad de Parkinson, caracterizada actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye.
por rigidez, aquinesia/bradiquinesia (disminución de mo- Los niveles de prolactina se elevan de esta manera duran-
vimientos o enlentecimiento de los mismos) y temblores. te la lactancia permitiendo que esta pueda desarrollarse.
La deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede Si el funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas tu-
provocar también acatisia (un tipo de inquietud) y distonía beroinfundibulares es interrumpido por lesiones o por la
(movimientos retorcidos, especialmente en la cara y cue- acción de fármacos, los niveles de prolactina también
llo). Como se expondrá brevemente en el Capítulo 5, estos pueden aumentar. La elevación de los niveles de prolacti-
trastornos del movimiento pueden ser reproducidos por na se asocia a galactorrea (secreción mamaria), ameno-
fármacos que bloquean los receptores D2 en esta vía. rrea (pérdida de la ovulación y de la menstruación) y po-
Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la vía siblemente a otros problemas, como disfunción sexual
nigroestriada subyace en varios trastornos hiperquinésicos Estos problemas también pueden ocurrir al recibir trata-
como el corea, las disquinesias y los tics. El bloqueo crónico miento con los numerosos fármacos antipsicóticos que
95
bloquean los receptores 02, como veremos en el Capítu- sináptica y los lugares postsinápticos de la neurotrans-
lo 5. En la esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de misión glutamatérgíca pueden tener también TAAEs (no
la vía tuberoinfundibular puede estar relativamente bien mostrados en las figuras), pero estos TAEEs no parecen
preservada (Figura 4-18). jugar un papel tan importante en el reciclaje y regenera-
ción del glutamato comos los TAAEs de las células glia-
Vía dopaminérgicatalámica les (Figura 4-19A).
A continuación, el glutamato es convertido en gluta-
Recientemente, ha sido descrita una vía dopaminérgica
que inerva el tálamo en primates. Se origina en múltiples mina en el interior de la célula de la glía mediante una en-
sitios, incluyendo la sustancia gris períacueductal, el me- zima conocida como glutamina sintetasa (flecha 3 en la
Figura 4-19B). Es posible que el glutamato no sea reutili-
sencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el nú-
cleo parabraquial lateral (Figura 4-11 ). Su función está zado, sino convertido en glutamina, como reserva para su
todavía en investigación pero puede estar relacionada uso por el neurolransmisor, en lugar de perderse en la re-
con el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la serva para la síntesis de proteínas. La glutamina es libe-
vigilia, distribuyendo información a través del tálamo al rada desde las células gliales por transporte inverso hacia
fuera mediante una bomba o transportador conocido
córtex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay
evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía do- como transportador específico de aminoácidos neutros
(TSAN, flecha 4 en la Figura 4-19C). La glutamina puede
paminérgica en la esquizofrenia.
ser transportada también fuera de las células gliales por
un segundo transportador conocido corno transportador
Glutamato glial de alanina-serina-cisteína o T-ASC (no mostrado).
En los últimos años, el neurotransmisor glutamato ha Cuando los TSAN y T-ASCs gliales funcionan hacia den-
alcanzado un importante papel a nivel teórico en la fi- tro, transportan la glutamina y otros aminoácidos al in-
siopatología de la esquizofrenia. Ahora, además, es uno terior de la célula glial. Aquí, son invertidos, por lo que la
de los objetivos en la creación de nuevos agentes psico- glutamina puede salir de la célula glial y saltar al interior
farmacológicos para futuros tratamientos de la esquizo- de la neurona por medio de un tipo diferente de TSAN
frenia. Para comprender las teorías acerca del papel del neuronal, operando hacia el interior a modo de recapta-
glutamato en Ja esquizofrenia y cómo el sistema gluta- ción (flecha 5 en la Figura 4-19C).
matérgico podría aportar importantes objetivos de nue- Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es
vos tratamientos farmacológicos para la esquizofrenia, convertida en glutamato mediante una enzima en la mi-
es necesario revisar la regulación de la neurotransmi- tocondria llamada glutarninasa (flecha 6 en la Figura 4-
sión glutamatérgica. El glutamato es el neurotransmisor 190). El glutamato es entonces transportado al interior
excitador más importante del sistema nervioso central, de las vesículas sinápticas por medio del transportador
considerándose a veces el "interruptor general" del ce- vesicular de glutarnato ( vGluT, fecha 7 en la figura 4-
rebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmen- 190), donde es almacenado para ser liberado durante la
te todas las neuronas del SNC. Así, la síntesis, metabo- neurotransmisión. Una vez liberado, las acciones del glu-
lismo, regulación de receptores y las vías clave del tamato son detenidas, no por la acción de una enzima
glutamato son críticas para el correcto funcionamiento como en el caso de otros sistemas neurotransmisores,
del cerebro y serán revisadas aquí. sino mediante la extracción por medio de TAAEs locali-
zados en las neuronas o en la gl Ia, y el ciclo completo co-
Síntesis del glutamato mienza de nuevo (Figura 4-19A a D).
El glutamato o ácido glutámico es un neurotransmisor
que es un aminoácido. Su principal uso no es como neu- Síntesis de cotransmisores del glutamato
rotransmisor sino como aminoácido para la biosíntesis
glicinay D-serina
de proteínas. Cuando es usado como neurotransmisor,
es sintetizado a partir de la glutamina por las células de Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiari-
la glía, que además ayudan al reciclaje y regeneración de dad de que uno de los receptores clave para el glutama-
más glutamato tras la liberación del mismo durante la to requiere de un cotransmisor, además del glutamato,
neurotransmisión. Cuando el glutarnato es liberado des- para funcionar. Ese receptor es el receptor NMOA (N
de las vesículas sinápticas almacenadas en las neuronas metil-n-aspartato), descrito a continuación, y el co-
glutamatérgicas, interactúa con los receptores de la si- transrnisor es el aminoácido glicina (Figura 4-20), o
napsis y después es bombeado al interior de las células bien otro aminoácido cercano a la glicina, la D-serina
gliales circundantes mediante una bomba de recaptación (Figura 4-21).
llamada transportador de aminoácidos excitadores La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatér-
(TAAE) (Figura 4-19A). La neurona glutamatérgica pre- gícas, así que las neuronas glutarnatérgicas deben obtener
96
Figura 4-19A. El glutamato es

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 1 reciclado y regenerado, parte 1.
Despu~s de la liberación de glutamato
desde la neurona presinéptka 1 l,. este
es bombeado al interior de lci célula glial
vía TAAE o transportador de
aminoácidos exc redores (2).
célula glial
~y .. e
GLU (glutamato)
TAAE
Figura 4-198. El glutamato es

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 2 reciclado y regenerado, parte 2. una
vez en el interior de .a cétura 91 a,, e
glutamato es convemdo en glutam1na
por la enzima qlutarnina síntcresa (3).
célula glial
glutamin~~
@\
glutamina
sintetasa
~
97
El glutamato es reciclado y regenerado, parte 3 Figura 4- 19C. El glutamato es

reciclado y regenerado, parte 3.1 a
glutamina es liberada desde la celuia
glial por un transportador especfico de
aminoácidos neutros (TSAN g!ial) a
través de un proceso de transpone
glutamina Inverso (4), y después bombeado por
TSANs a la neurona glutamatergica (5).
~
célula glial
El glutamato es reciclado y regenerado, parte 4 Figura 4-190. El glutamato es

reciclado y regenerado, parte 4. La
glutamina es convertida en glutamato
dentro de la neurona presínaptka
qlutarnetérorca mediante la enzima
qlutarntnasa (6) y bombeada al interior
glutamina
@?
<, de las vesículas sináptkas mediante el
transportador vesicular de glutamato
{vGluT). donde se almacena para futuras
QIID
liberaciones (7).
célula glial
1
glutaminasa
® glutamato
~/
l
Rll'\(!)
@~v~T
~
98
Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA
Neurona Neurona
de glicina de glutamato
@glicina
GLY-T1/
(recaptación) (recaptación)
glicina
Figura 4-20. Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA (N-metil-o-aspartato). Las acciones del glutamato en el
receptor NMDA dependen en parte de la o-esencta de un corransrmsor ya sea g1 ona o serira. La glicina puede proceder
directamente ae arrunoéodos de 'ª dieta y es transportada a interior de la célula gl al por ur: transportador de glicina 'Gly-Tl) o por un
transportador esoec.nco de aminoácidos neutros (TSAN;. La g11c1na además puede ser producida tanto en las neuronas como en las
células glrc:les. Las neuronas productoras de glicina aportan solo una oeouena parte de la glicina presente en las sinapsis
qlutematérqkas. porque la mayor parte de la glicina liberada por estas neuronas es usada so amente en las sinapsis de glicina y
después recaotada cJ menor de la presínapsis de la neurona productora de glicina vía el trar sportador de glicina 2 (Gly-T2), antes de
que se pueda difundir mucha giicina a las s'napsls glutamatérgic as. La 91"cina producida por as células gliales desempeña un papel
mas amolio en .as sínaosls ;¡lutamatérgicas. La glicina es producida en a ce u.a glial a parrr del aminoácido .-serina. captado por la
celuta 91 a vía e transportador oe i-serina (_-SER-T), y despees es converuoa e'1 glicina mediante la enzima senn-bídroxt-
rnetutrensrerase 'SHM- . La glicina de la célula gl1al es liberada a1 menor de as sinapsis qlutamatérqtcas a través de un mecanismo de
transporte inverso mediante e transportador de glicina 1 (G y-Tl . La glicina cxtracelcíar es rcceptede por la célula glial por medio de
una bomba de recaoteoón a saber Gly-Tl.
Ja glicina que necesitan para sus receptores NMDA de las nas vecinas que la producen porque es recaptada por es-
neuronas productoras de glicina o de las células gliales tas neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de
(Figura 4-20). La glicina liberada por las neuronas pro- glicina conocida como transportador de glicina tipo 2, o
ductoras de glicina constituye solo una pequeña cantidad Gly-T2 (Figura ~-20).
de la glicina presente en la sinapsis glutamatérgica, y esta Por tanto, se cree que son las células gliales circun-
glicina no es capaz de difundirse muy lejos de las neuro- dantes las que aportan Ja mayor parte de glicina dispo-
99
Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA
neurona
de glutamato
Jr()~()
racemasa L-SER-T
~~ \, Jf
:J.t
~H-plrnvato
-----'~=--~-~~~;~-T-gHáÍ :A·T·glial
~ glutamato .... (liberación) C) C) (recaptación)
C) o-serina
!/
e~-mr------~
() L-serina
v glicina
Figura 4-21. Se produce el cotransmisor o-serina del receptor NMDA. El qlutarnato requiere la presencia de glic na o ser.na en el
receptor N-menl o-aspartaro (NMDA) para ejercer sus efectos cill1. fn l..is células gliales la enzma serina racemasa transforma la i-senna en
o-scrína. que a continuación es liberada al interior de la sinapsis glutamatérgica v.a transporte inverso gracias al transportador glial
o-serína (D SER T glial). L..i célula glial obtiene la t-serína directamente, qracías a: transporte mediado por el transportador de -serina (L
SfR-1 ). o por la conversión de glicina en ..-serina, gracias a la enz.rna senn hidroximenl transferasa (SHMT). Una veL que la o-serina es
liberada a la sinapsis, es recuperada al interior de la célula glia1 mediante una bomba de recaptación, denominada 0-SER-T. El exceso de
D-serina en el ínte-ior de la célula glial puede ser destruido por a enz ma o-arninoácdo oxidase (DAO), que convierte o-serína en
hídroxipiruvaro (CH-piruvato).
nible en las sinapsis glutarnatérgicas. La glicina puede ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inver-
proceder del espacio extracelular o del torrente sanguí- so a través del transportador Gly-Tl (Figura 4-20). Una
neo gracias al empleo del transportador de glicina tipo vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glía
1, o Gly-Tl (Figura 4-20). La glicina puede ser también mediante transporte directo a través del transportador
transportada al interior de la célula glial mediante el Gly-Tl , que funciona como una bomba de recaptación
TSAN glial. No se tiene constancia de que la glicina sea y es el principal mecanismo responsable de la termina-
almacenada en las vesículas sinápticas de la glía sino ción de la acción de la glicina en la sinapsis (Figura 4-
que, como veremos más adelante, el neurotransmisor 20). Los transportadores de Gly-Tl probablemente es-
compañero n-serina, posiblemente sea almacenado en tén también localizados en la neurona de glutamato,
algún tipo de vesícula sináptica en la glía. La glicina en pero aún no se ha podido caracterizar bien cualquier li-
el citoplasma de las células gliales está disponible para beración o almacenamiento desde esta neurona. En el
100
Capítulo 5 se expondrán nuevos tratamientos para la es- sináptica neuronal (transportador de aminoácidos exci-
quizofrenia que potencian la acción de la glicina y de tadores, o TAAE) y el transportador de glutarnato en las
esta manera la acción del glutamato en los receptores vesículas sinápticas (vGluT). Las propiedades de los dis-
NMDA; están aún en ensayo, y un ejemplo son los inhi- tintos transportadores se explican en el Capítulo 2. Los
bidores del transportador principal de glicina Gly-Tl , llamados receptores de glutarnato metabotrópicos están
denominados inhibidores selectivos de Ja recaptación presentes tanto en las neuronas presinápticas como en las
de glicina (SGRTs). postsinápticas y están acoplados a proteína G (Figura -1-
La glicina se puede sintetizar también a partir del 22). Los receptores acoplados a proteína G se han expues-
aminoácido t-serina obtenido del espacio extracelular, to en el Capítulo 2.
del torrente sanguíneo y de la dieta; es transportada al Hay al menos ocho subtipos de receptores de gluta-
interior de la célula glial por el transportador de L-seri- mato metabotrópicos, que se organizan en tres grupos se-
na (L-SER-T); y transformada de t-serina a glicina me- parados (Tabla 4- 7). Las investigaciones apuntan a que
diante la enzima glial serin hidroximetil transferasa los receptores metabotrópicos de los grupos II y llI se lo-
(SHMT) (Figura 4-20). Esta enzima trabaja en dos direc- calizan presinápticamente, donde tienen una función
ciones, convirtiendo la t-serina en glicina o la glicina en como autorreceptores para bloquear la liberación de glu-
L-serina. tamato (Figura 4-23). Las sustancias que estimulan estos
¿Cómo se produce el cotransmisor o-serina? La autorreceptores presinápticos como agonistas reducen la
o-serina es poco común ya que se trata de un o-aminoá- liberación de glutamato y on potencialmente útiles
cido, mientras que los veinte aminoácidos esenciales co- como anticonvulsivantcs y estabilizadores del humor y
nocidos son todos 1.-aminoácidos, incluyendo la t-seri- además protegen contra la excitotoxicidad del glutamato,
na, imagen especular de la o-serina. La o-serina tiene como se explica más adelante. Los receptores glutamatér-
alta afinidad por los lugares de unión de Ja glicina en los gicos metabotrópicos del grupo T se localizan predomi-
receptores NMDA y por ello la célula glial está equipada nantemente en la postsinapsis donde pueden interactuar
con una enzima capaz de transformar la L-serina en el con otros receptores postsinápticos de glutamato, como
neurotransmisor aminoácido n-serina, así como conver- los receptores de canal iónico regulado por ligando, faci-
tir esta de nuevo en t-serina: es denominada serina ra- litando y potenciando así la neurotransmisión excitatoria
cemasa (Figura 4-21). De esta manera, la o-serina puede glutamatérgíca (Figura 4-22).
derivarse de L-serina o de glicina, que son transportadas Los receptores de glutamato NMDA, AMPA (ácido
al interior de la célula glial por sus propios transporta- o:-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) y de
dores. La glicina es convertida en L-serina mediante la kainato, denominados por el agonista que se une selec-
acción de la enzima SHMT y la i.-serina es convertida en tivamente a ellos, son todos miembros de la familia de
n-serina por la serina racemasa (Figura 4-21). La o-seri- receptores de canal iónico regulado por ligando (Figura
na así producida puede ser almacenada en algún tipo de 4-22 y Tabla 4-7). Estos canales iónicos regulados por li-
vesículas en la célula glial para ser después liberada me- gando son también conocidos como receptores ionotró-
diante transporte inverso, gracias al transportador glial picos o receptores acoplados a canal iónico (expuestos
de o-serina (o D-SER-T), y ser útil durante la neuro- en el Capítulo 3). Todos ellos tienden a presentar una
transmisión en sinapsis glutamatérgicas que contengan localización postsináptica y trabajan juntos para modu-
receptores MDA. Las acciones de la n-serina son con- lar la neurotransmisión postsináptica excitatoria desen-
cluidas no solo mediante su recaptación sináptica, facili- cadenada por el glutamato. Específicamente, los recep-
tada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la tores AMPA y kainato se encargan de la llamada
neurona, sino también por medio de la enzima o-amino- neurotransrnisión excitatoria rápida, ya que permiten
ácido oxidasa (DAO), que convierte la n-serina en hidro- que el sodio penetre en la neurona y la despolarice (Fi-
xipiruvato (Figura 4-2 l ). Más adelante, se menciona un guras 4-24). Los receptores de KMDA en estado de re-
activador de la DAO producido por el cerebro conocido poso están normalmente bloqueados por magnesio, que
corno activador de la o-aminoácido oxidasa (DAOA). obtura su canal de calcio (Figura 4-25). Los receptores
Los genes que codifican al DAOA pueden ser unos de los de NMDA son un interesante tipo de "detector de coin-
genes reguladores más importantes de la base genética cidencias" que puede abrirse y permitir el paso de calcio
de la esquizofrenia, como se explica más adelante en la al interior de la neurona, dando lugar así a las acciones
sección de hipótesis del neurodesarrollo de la esquizo- postsinápticas de la neurotransmisión glutarnatérgica,
frenia. únicamente cuando tres cosas ocurren al mismo tiem-
po: que el glutamato ocupe sus lugares de unión en el
Receptoresde glutamato receptor NMDA, que la glicina o D-serina ocupen su lu-
Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos (Figura 4- gar correspondiente en el receptor KMDA y que ocurra
22 y Tabla 4- 7), incluyendo la bomba de recaptación pre- una despolarización, permitiendo que el tapón de mag-
101
Receptores de glutamato
receptor
metabotrópico
presináptico
\
TAAE
receptor
deAMPA receptor
receptor de kainato receptor
de NMDA metabotrópico
postsináptico
Figura 4-22. Receptores de glutamato. Aqu1 se muestran los receptores para el glutamaro que regular su neurotransrrusión. El
transpor eoor dt aminoácidos excitadores TAAE) se loca iza en la prestnapsis y es responsable de eliminar el exceso de glutamato de la
\triapsis. El transportador vesicular (v-Clu-T mtrocuce qlutamato en las vesículas sínápticas. donoe se almacena para ser usado en futuras
neurotransrnlslones, Los receptores metecotropcos de glu;:amato (acoplados a proteína G) pueden encontrarse en la pre- o coststnapsis.
"res tipos de receptores de glutamato postsméptkos están acoplados a los canales tónicos. y son conocidos como canales iónicos regulridos
por 1gando· receptores de N-meril-o-aspanato (N\ADA), receptores de ácido a:fa-am1no-3-h1drox -'>-mp· -4- soxazolproplónico (AMPA) y
receorores de kaina:o, todos denominados por el agonista oue se acopla a ellos.
nesio sea retirado (Figuras 4-25 y 4-26). Algunas de las del cerebro; por este motivo, en algunas ocasiones, se lo
numerosas señales relevantes de los receptores de denomina "interruptor general". Además, hay una media
N~1DA que son activadas cuando se abren los canales docena de vías glutamatérgicas específicas que tienen es-
de calcio incluyen potenciación a largo plazo y facilita- pecial relevancia en psicofarmacología y especialmente
ción de la plasticidad sináptica, como se explica más para la fisiopatología de la esquizofrenia (Figura -1-27).
adelante en este capítulo. Estas son:
a) Córtico-troncoencefálica.
Principales vías glutamatérgicas del cerebro b) Córtico-estriatal.
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo e) Hipocarnpal-estriatal.
que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona d) Tálamo-cortical.
102
Capítulo 4: Psicosisy esquizofrenia
Tabla 4-7 Receptores de qhnarnato
Metabotrópicos
Grupo 1 mGluRl
mGluRS
Grupo 1 mGluR2
mGluR3
Grupo 111 mGluR4

mGluR6
mGluR7
mGluR8
lonotrópicos (canales iónicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iónico)
Clase funcional Familia genética Agonistas Antagonistas
AMPA GluRl Glutarnaro

GluR2 AMPA
GluR3 Kainato
GluR4
Ka nato GluRS Glutamaro

GluR6 Kainato
GluR7
KAl
KA2
NMDA NRl Glutamato

NR2A Aspartato
NR2B NMDA MK801
NR2C Quetamina
NR2D PCP (fenciclidina)
e) Córtico-talámica. troncoencefálicas estimula la liberación del

f) Córtico-cortical (directa). neurotransmisor, mientras que la inervación de
g) Córtico-cortical (indirecta). neuronas monoaminérgicas por estas neuronas
córtico-glutamatérgicasexcitatorias por medio de
a) Vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas
interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral
Una vía glutamatérgica descendente muy
bloquea la liberación de neurotransmisores.
importante se proyecta desde las neuronas córtico
piramidales, a centros de neurotransmisión del b) Vías glutamatérgicas corticoestriadas
troncoencéfalo, incluyendo Jos núcleos del rafe Una segunda eferencia glutamatérgica descendente
encargados de la neurotransmisión serotoninérgíca, de las neuronas piramidales es la que se proyecta al
el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia estriado (vía Ben la figura 4-27). Esta vía es
negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleus, de conocida como la vía glutamatérgica
la noradrcnérgica (vía A en la Figura 4-27). Esta vía corticoestriada, cuando se proyecta al estriado
es la proyección glutamatérgica córtico- dorsal, o vía glutamatérgica córticoaccumbens,
troncoencefálica y es clave en la regulación de Ja cuando se proyecta a un área específica del estriado
liberación de neurotransmisores. Sobre todo, esta ventral conocida como nucleus accumbens. En
vía glutamatérgica descendente córtico ambos casos, estas vías glutamatérgicas
troncoencefálica actúa como un freno en la vía descendentes terminan en las neuronas GABA
dopaminérgica mesolímbica. La inervación de destinadas a una estación de relé en otra parte
neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por del complejo estriatal denominada globus
estas neuronas glutamatérgicas córtico- pallidus.
103

glutamatérgicos metabotrópicos. ~os
receptores glutamater91cos
m"'tilbotropicos de los Grupos 11y111
puecen exis:ir presiniip1ic;1rnente como
aucorreceprores para regular la
oe-ec onde g uta mato. Cuando se
e abora ei glutamato en la sinapsis (A),
esta crspontble para unirse al
eutorrecepror, e cual entonces mruoe la
Iiberación de g utarnato (B).
autorreceptor
presináptico
mGluR tipo 11/111
autorreceptor
presináptico
mGluR tipo 11/111
104
Na+ cerrado
# y desensibilizado
glutamato
agonista
prolongado
AMPA, receptores agonista > desensibilizact

de kainato
/abierti\
# # y
# # élespolarizado
* ** *
neurotransmisión excitatoria rápida
Figura 4-24. Glutamato en AMPA y receptores de kainato. Ad 'erenc1a de los receptores NMDA.1os receptores AMPA y kainato solo
necesita!" qunamato para unirse y hace' que se abra e1 cana. Esto conduce a una neurot-ansrntsíon excitatoria rapida y una despoianzaooo
de merrorana. _a unión mantenida del agonista qiutamato oará lugar a una desensibilización de1 receorot haciendo que se cierre el cana ;-
que transuor.arnente. de¡e de tener respuesta a! aqon-sta.
glutamato
~V glicina
Receptores
NMDA
coagonistas despolarización
y otros mecanismos
en reposo pero bloqueado por Mg++ los coagonistas abren el canal, /abierto\
pero este está bloqueado por Mg++ # # y o
no despolarizado # # desbloqueado O O O
potenciación a largo plazo
plasticidad sináptica
Figura 4-25. Magnesio como modulador alostérico negativo. El magnesio es un rnodulador aiostérico negativo (NA.M) en los receptores
glucamacérgrcos NMDA La apertura de los receptores glutamatérg1cos NMDA requiere la presenoa de qlutarnato y glicina, uniéndose cada
uno de euos a una zona dr'erente del receptor. Cuando e magnesio también está unido y la membrana no esta despolarizada. se impiden
los efectos de glutarnato y glicina y no se permite 1a apertura del canal iónlro, Para que e canal se abra. la despolarización debe retirar el
magnesio rmenrras que glucamaro y glicina están unidos a sus zonas de unión en el cornorejo de canal 1ón1co regulado por ligando.
e) Vía glutamatérgica hipocampal-accumbens. proyección glutamatérgica hipocampal al nucleus

Otra vía glurarnatérgíca principal se proyecta desde accumbens también termina en las neuronas GABA
el hipocampo al nucleus accumbens que, por su parte, se proyectan a una estación de
y se la conoce como vía glutarnatérgica relé en el globus pallidus.
hipocampalaccumbens (C en la Figura 4-27).
Existen teorías específicas que relacionan esta vía d) Vía glutamatérgica tálamo-cortical
concreta con la esquizofrenia (ver a continuación). Esta vía (vía Den la Figura 4-27) lleva información
Como las vías glutamatérgicas córtico-estriatal y de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a menudo
córticoaccumbens (Ben la Figura 4-27), la para procesar información sensorial.
105
• reposo :1:
¡ ••...
glutamato~
••
/activado\
r$ • ..* •• r ..
/activado\
en reposo pero
#. bloqueadopor Mg++ •• $ *.
despolarización
B e
potenciación
a largo plazo
Figura 4-26. Propagación de señal vía receptores glutamatérgicos. A A la izouierda hay un recetor AMPA con su canal de sodio
-=n estece Je. reposo, o que perr- · e •d entrddd de una rrururna cantidad de sodio en a cé'uta a cambio de potasio. A la Izquierda hay
un recepcor NMDA con magnesio que bloquea e canal de calcio y quema unida a su ugar de unión. (B) Cuando liega el glucarn¡no, se
une al receptor AMPA, nac'endo que el canal de sodio se abra. aumentando as e r u¡o de sodio hacia dentro de la dendrita y de
potasio hacia ruera Esto hace oue la membrana se despolarice y act.va un impulso nervioso postsínáouco. (C) 1 a despolarización de
la membrana ret ra e magnesio del cana de cale o. Esto. unido a la unión del glutamato al receptor NMDA en presencia de glicina.
hace que se abra e receptor y permite el lnflu¡o de cale o. El influjo de ca e o a través de los receptores NMDA contribuye a .a
ootencaoon a largo plazo. un fenómeno que podría intervenir en el eorenceaje e: largo plazo. la sinaptoqenesls y otras rcnciones
neuronales.
e) Vía glutamatérgica córtico-talárnica piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex

Una quinta vía glutamatérgica, conocida como vía cerebral por medio de las entradas sinápticas
córtico-talámíca, se proyecta directamente al directas desde su propio neurotransmisor
tálamo (vía E en la Figura 4-27), donde podría glutamato (f en la Figura 4-27).
orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a
d) Vía glutamatérgica córtico-cortical indirecta
información sensoriales.
Por otro lado, una neurona piramidal
f) Vía glutamatérgica córtico-cortical directa puede inhibir a otra por medio de entradas
Finalmente, existe un complejo de muchas vías indirectas, concretamente por medio de
glutamatérgicas presentes en el córtex (vías f y g en interneuronas que liberan GABA (gen la
la Figura 4-27). Por un lado, las neuronas Figura 4-27).
106
Principales vías glutamatérgicas
Figura 4-27. Vías glutamatérgicas del cerebro. Aunque el qunamero puede actuar virtualmente sobre cualquier neurona del cerebro,
hay cmco vías glutamaterg1cas pan cu.arrnente re evanres para .a esquizcfrenta .. a. a proyección glutamarérgica córtico-troncoencefálica
es una vía descendente oue se proyecta desde as neuronas oiramida.es oe cortex pre'ronta a centros neurotransmisores del
troncoencéfalo rafe, tocas coenseos. área teqmentei vent-a sustanc a negra. y regula a "oeracion de neurotransmisores. (b) Otra vía
descendente del glutarrato se proyecta de córtex orefrontal a estriado vía glutamatérgica corticoestriada) y al nucleus occumbens "'ª
qlutametérqica córticoaccumoens/, y consr.ruye la porción "córticoestriaca de os naces corttcoestrtado-talámkos. ,c) Las vías
glutamatérgicas talamocorticales son vras que ascienden desde el tálamo e inervan las neuronas oirarrudales del córtex .. d) Las vías
glutamatérg1cas córt co-ta árnicas desc'enden desde e córrex prefromal al ;á1amo. le) La> neuronas piramidales intrarorticales se
comunican entres; por medio de neuro:ransm sor qluta-nato. Estas vías son conocidas como las vías glutamatérgicas
córtico-cortica les.
Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la Lo que hace tan atractiva la hipótesis de la hipofunción
esquizofrenia: quetamina y fenciclidina de los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, a di-
ferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas
Una de las hipótesis actuales más importantes sobre la
positivos, la PCP además mimetiza los síntomas cogniti-
causa de la esquizofrenia propone que la actividad del glu-
vos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aisla-
tamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalías en
miento social y disfunción ejecutiva. Otro aspecto atrac-
Ja formación de las sinapsis de NMDA glutarnatérgicos
tivo de esta hipótesis es que también puede explicar la
durante el neurodesarroJJo. La denominada "hipótesis de
hipótesis de la doparnina en esquizofrenia, concretamen-
la hipofunción del receptor JMDA en esquizofrenia"
te, como consecuencia de la hipofunción de los recepto-
surge, en parte, de las observaciones de que cuando los
res N:MDA.
receptores NMDA resultan hipofuncionales por la acción
del antagonista del receptor TMDA fencididina (PCP) o Hipótesis de la hipofunción de NMDA
quetamina (Figura 4-28), se produce un estado psicótico
en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA
en individuos normales muy similar a los síntomas de la
esquizofrenia. Hipotéticamente, las anomalías genéticas
deficiente en interneuronas GABA dentro
también producen hipofuncionalidad en los receptores del córtex prefrontal
MOA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia. Aunque Jos receptores NMDA y sinapsis están presentes
La anfetamina, que libera dopamina, también produce por todo el cerebro y PCP o quetamina los bloquean,
un estado psicótico de delirios y alucinaciones en perso- existe una teoría actual bien asentada sobre la esquizo-
nas normales similar al de los síntomas positivos de la es- frenia que sugiere que la esquizofrenia podría estar cau-
quizofrenia. sada por anomalías del neurodesarrollo en Ja formación
107
Zona de acción de PCP y quetamina: unión a canal abierto en la zona PCP

para bloquear el receptor NMDA
o o
zona PCP quetamina

(en el canal oPCP
iónico)
\o B
A
Figura 4·28. Zona de acción de PCP y quetamina. La quetarmna anestésica se une a la conrormacon del canal acierto de receptor
N me11l-r- asparreto NMDA,. Corcrerarneote se une en una zona dentro del canal de calcio de este receptor, que suele denominarse zona PCP
porque es tarnb én donde la fenc1c:1d1na .PCP' se une. El bloqueo de receptores NMDA podría evitar las acc ones exoratonas del glutamato.
de las sinapsis glutamatérgicas en una zona específica: tanto, una información glutamatérgica defectuosa de en-
concretamente, en ciertas interneuronas GABA del cór- trada a la interneurona GA8A (Figura 4-29B, cuadro 1 ).
tex cerebral (ver Gen la Figura 4-27 y también cuadro l Esta llamada "desconectividad" podría estar genética·
en la Figura 4-29A y Figura 4-298). Parecería que algo mente programada desde una variedad de genes defec-
está mal en la programación genética de aquellas ínter- tuosos que convergen en la formación de esta particular
neuronas GABA específicas que pueden ser identificadas sinapsis NMDA.
en el córtex prefrontal como contenedoras de una pro· Las interneuronas GABA que contienen parvalbúmí-
teína de unión de calcio denominada parvalbúmina (Fi- na en el córtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia
gura 4-298). Estas interncuronas GABA que contienen tienen otros problemas como consecuencia de esta des-
parvalbúmina serían socios postsinápticos defectuosos conectividad, como que también presentan déficit en la
de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA
en el córtex prefrontal y formarían un receptor NMDA (concretamente, disminución de la actividad de GAD67·
defectuoso que contiene conexiones sinápticas con neu- ácido glutámico decarboxilasa), provocando un aumento
ronas piramidales entrantes (Figura 4-298, cuadro l; compensatorio en la cantidad postsináptica de receptores
comparar con Figura 4-29A, cuadro 1 ). Así, presentan GA8AA que contienen la subunidad cx2 en el segmento
receptores NMDA con hipofunción en sus dendritas, si- inicial del axón postsináptico de las neuronas piramidales
napsis defectuosas entre los axones neuronales glutarna- que inervan (Figura 4-29B, cuadro 2; comparar con Figu-
térgicos y las dendritas interneuronales GABA, y por ra 4·29A, cuadro 2).
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Figura 4-29A. Zona hipotética de disfunción glutamatérgica en esquizofrenia, parte 1. Aquí se muestra un deta e de as neuronas
piramidales corticales que se comunican por medio de interneuronas GABAérgicas. 1 Se libera qlutamato desde una neurona puarruoa
intracortical y se une a un receptor NMDA en una interneurona GASAérgica. (2) Entonces se libera GABA desde la interneurona > se une a
receptores GABA del subtipo a: que están ubicados en el axón de otra neurona piramidal glutamarérgica (3 Esto inhibe la neurona
piramidal. reduciendo así la liberación posterior de glutamaro.
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y Sinapsis
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Glu
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Figura 4-298. Zona hipotética de disfunción glutamatérgica en esquizofrenia, parte 2. '\qu se muestra un deralle de 1as neuronas
p.rermdares corneares comunicándose por medio de ·merneuronas GABAérgicas en presencia de receptores l\JMDA hipofuncionales. (1) El
glutamato es berado desde una neurona p1rarr·dal intrdcorricai. Sin embargo, el receptor NMDA al que se une es rupofunclonal lo que impide
que el glutamato ejerza su efecto pleno vía e receptor NMDA. (2) Esto mpíce la liberación de GABA desde 1a nterneurona. así, la esnmuiacíón
de receptores a. GABA en el axón de otra neurona glutamatérgica no ·1ene lugar. (3) Cuando GASA no se une a los receptores a GABA en su
axon, la neurona r rarnida deja se ser inhibida y pasa a estar desinhibida y hlperartiva liberando una cantidad excesiva de qlutarnato.
110
m~:.,¡w
NMDA hipo funcional
,,-~r-s-in
....
ap.....si-s
9-'u
__
~ ALTA
I• sobreactivación 1
síntomas
positivos
Figura 4·30. Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA y los síntomas positivos de la esquizofrenia, parte 1. ,A) Las
proyecciones glutamaterg1cas cortlco-tronccencetaücas se comunican drectarnente con la vía dopaminérgica mesocortical en el area
tegmental ventral V7A para recu.ar .a iberacrón oe dopamina en e nuceus occumbens. (B) Si existe h1poactv1dad de los receptores NMDA
en las interneuronas GABA cornea es.. a";ª córtíco-troncoence'álke a la \(fA estará hiperactivada, dando IJgar a una liberación excesiva de
glutamaro en la VTA. esto dará lugar a una estimu!ación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica. y as: a una liberación excesiva de
doparn'na en e ouaeu:occatroeos. Esta es la base biológica teórica para a hiperactividad de doparnina mesolimbica que estsna asociada
con los síntomas positivos de a pskosis.
¿Cuáles son las consecuencias de la hipotética deseo- glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la pro-
nectividad del glutamato con estas interneuronas GABA ducción de glutamato desde el córtex al centro neuro-
en particular? Cuando las interneuronas GABA que con- transmisor del tallo cerebral conocido como área ventral
tienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuadamente, tegmental (AVT) tanto para la proyección de dopamina
no inhiben correctamente las principales neuronas pira- mesolímbica (vía A en Figura 4-27 y en Figura 4-30A) y
midales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendo para las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales
que esas neuronas de glutarnato se vuelvan hiperacti- (vía A en Figura 4-27 y en Figura 4-32A).
vas (Figura 4-29B cuadro 3; comparar Figura 4-29A cua- Primero, trataremos la regulación glutamatérgica de
dro 3). Esto interrumpe hipotéticamente el funciona· las neuronas de dopamina mesolímbicas (Figura 4-30).
miento de las neuronas posteriores, especialmente dopa- Al parecer, las neuronas de glutamato córtico-trocoen-
mina neuronas (Figuras 4-30B, 4-3 lB y 4-32B, explicadas cefálicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicas
a continuación). De este modo, una sinapsis enferma en que se proyectan desde el AVT al nucleus accumbens
un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circui- -es decir, la vía dopaminérgica mesolímbica- inervan
to, desde la interneurona GABA y las neuronas degluta- directamente esas neuronas de dopamina en particular
mato que inerva, hasta las neuronas de dopamina poste- (Figura 4-30A) y así, las estimulan. Podemos imaginar lo
riores y más allá. que ocurriría si estas neuronas glutarnatérgicas anterio-
res estuvieran demasiado activas (Figuras 4·29B y
Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en 4-30B): causaría una hiperactividad en las neuronas do-
parninérgicas mesolimbicas posteriores (Figura 4-30B).
esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en
Esto es exactamente la hipótesis de lo que ocurre en la
esquizofrenia: síntomas positivos esquizofrenia. La hiperactividad doparninérgica de estas
Un complejo conjunto de interacciones permite al gluta- neuronas doparninérgicas mesolimbicas posteriores está
mato determinar la liberación de dopamina. Las vías glu- asociada con los síntomas positivos de esquizofrenia,
tarnatérgicas que regulan las vías dopaminérgicas meso- pero en realidad es hipotéticamente provocada por una
límbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4-11 desconectividad en las neuronas glutarnatérgícas ante-
a la 4-16 son fundamentales en Ja esquizofrenia. Las vías riores, concretamente una inervación glutamatérgica
111
estriado
globus )···· .•.
pal/idus i
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1" l --..........
· .s" nuc/eus
accumbens
hipocampo
ventral
A
/:;.mpo ventral
NMDA hipofuncional
sinapsis glutamatérgica
B
Figura 4-31. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas positivos de esquizofrenia, parte 2. Los receptores NMDA hípofuncíonares
en .as sinapsis glutamatérgicas del hipocampo veotra también pueden contribuir a la hiperactividad de dopamma mesollrnbrca. (A El
qlutarnato 'berado en el hipocampo ventral se une al receptor NMDA en una interneurona GASAérgica, estimulando a liberación de GABA.
GASA se une a los receptores en una neurona glutamatérgica piramidal que se proyecta al nucleus acauroers. esto inhibe la liberación de
glutamato aoui. La relativa ausencia de qíutarnato en e nucieus accumoens permite una activación norma de a neurona GASAérgica que se
proyecta al qoov: 001 idus, 10 que a su vez permite .a acnvadón norma, de una neurona GABAérgica que se proyecta al AVT. Esto da lugar a
una acrvac.ón normal de la vía dopaminérgica rnesolfrnbrca desde el AVT al nucleus accumbens. (B) Si ros receptores NMDA de las
interneuronas GASA del área ventral hipocampal son h1poact1vos. se sooreacnvaré entonces la vía glutamatérgica al rucleus accumbens.
dando lugar a u-ia 1 beraoón excesiva de glutamato en el nucieus accumbens. Esto llevará a la estiriulación excesiva de neuronas
GABAérgicas que se proyectan al globus pal/idus, lo que a su vez inhibirá la liberación de GASA desde e' giobus oollidu: al AVT. Esto producirá
la ceslnhibkón de a vía dopaminérgica mesolímbica y así una libración excesiva de doparnlna en e ooaeo: accumbens.
112
del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de ínter- positivos de esquizofrenia (Figura 4-31B). La estimula-
neuronas GABA que contienen parvalbúmina en las si- ción de dos neuronas G ABA en secuencia tiene un efecto
napsis que contienen el receptor NMDA (Figura 4-29B neto de desinhibición (inhibición de inhibición) en el
y 4-30B). AVT, el mismo resultado que la estimulación directa (tal
También es posible que la desconectividad de las como quedó ilustrado para el córtex prefrontal en la Fi-
neuronas glutamatérgicas anteriores en el hipocampo gura 4-30A). La conclusión es que una producción exce-
contribuya a la hiperactividad de dopamina mesolímbi- siva de glutamato aguas arriba desde el córtex prefrontal
ca posterior a través de un circuito de cuatro neuronas o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad do-
(Figura 4-3IA). Ese circuito está formado por: 1) la in- paminérgica posterior y a los síntomas positivos de es-
terneurona GABA, que contiene parvalbúmina hipo- quizofrenia.
campal desconectada y defectuosa, yendo hacia 2) la
neurona glutamatérgíca hipocampal que se proyecta al Relación de la hipótesis de hipofunción de NMDA
nucleus accumbens; después esa neurona se proyecta a
en la esquizofrenia con la hipótesis
dos neuronas GABA espinosas en secuencia, 3) la prime-
ra neurona GABA espinosa va desde el nucleus accum
dopaminérgica en la esquizofrenia: síntomas negativos
bens al globus pallidus y finalmente (4) la segunda neu- A continuación, trataremos la regulación glutamatér-
rona GABA espinosa va desde el globus pallidus al AVT gica de las neuronas dopamínérgicas mesocorticales (fi-
(Figura 4-31A). La pérdida de la función glutamatérgica gura 4-32). Al parecer, las neuronas glutamatérgicas en la
adecuada en las interneuronas GABA que contienen vía córtico-troncoencefálica que regulan las neuronas do-
parvalbúmina hipocampal podría dar lugar a una pro- paminérgicas del AVT, que se proyectan únicamente al
ducción hiperactiva de glutamato desde las neuronas córtex prefrontal -vía dopaminérgica mesocortical (Fi-
glutamatérgicas que se proyectan por este circuito a las gura 4-32A)-, son diferentes a las que regulan las neuro-
neuronas doparninérgicas mesolímbicas en el AVT, con nas dopaminérgicas del AVT que se proyectan al nucleus
la consecuente hiperactividad dopaminérgica y síntomas accumbens como a la vía dopaminérgica mesolímbica
NMDA hipofuncional
sinapsis de gluta\ª'ºno<mal iw
~ BAJO
J
-
negativos cognitivos
Figura 4-32. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas negativos de esquizofrenia. A} La proyección de 911,:amato
rroncoencefálico cort cal se comunica con a via dopamínérqrca mesocomcaf en el área ventra reqmentai 1AV- via nterneuronas
piramidales. requranoo así a 'be-ación de dopamina en el córtex prefrontal. (B) Si los receptores NMD.A de las mtemeuronas GAB.A corticales
son hipoactivos, entonces .a vía córt co-troncoencefálica al AVT quedará hiperactivada dando ugar a una liberación exces va de qíutarnato
en el AV-. Esto dará fugar a una est.mu.aoón excesiva de fas neuronas piramidales del ta lo cerebral. oue a su vez produc rá ra nn.otcon de
las neuronas doparmnérqicas mesocorncaies. Esto reduce la liberación de dopa mina en el córtex pre'ronta y es fa base biológica recrea de
les síntomas negativos ae osicosís
113
(Figura 4-30A). Así, diferentes poblaciones de neuronas epigenética)? La respuesta moderna parece ser que am-
glutarnatérgícas regulan las diferentes poblaciones de bas. Las teorías modernas de la esquizofrenia ya no
neuronas dopaminérgicas. Las neuronas glutamatérgicas proponen que un único gen provoque la esquizofrenia
córtico-troncoencefálicas destinadas a la regulación de (pura natura) (Figura 4-33) más de lo que podría ha-
las neuronas dopaminérgicas mcsocorticales en el AVT cerlo una mala madre (pura nurturai. Más bien parece
no las inervan directamente (Figura 4-32A) como hacen más probable que la esquizofrenia sea una "conspira-
las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas ción" entre muchos genes y muchos factores de estrés
destinadas a la regulación de las neuronas dopaminérgi- ambiental lo que cause el desarrollo anormal de lasco-
cas mesolímbicas en el AVT (Figura 4-30A). En su lugar, nexiones cerebrales a lo largo de la vida. De hecho, no
las neuronas glutarnatérgicas que regulan las neuronas solo no hay un único gen para la esquizofrenia (o para
dopaminérgicas mesocorticales lo hacen inervando indi- cualquier otro trastorno psiquiátrico principal) (Figura
rectamente una interneurona GABA inhibitoria que iner- 4-33), sino que no hay un único gen para cualquier sín-
va por sí misma las neuronas dopaminérgicas mesocorti- toma psiquiátrico, conductas, personalidades o tempe-
cales (Figura 4-32A). Así, la activación de estas neuronas ramentos específicos, (Figura 4-34). Los genes no codi-
glutamatérgícas concretas conduce primero a la activa- fican enfermedades mentales o síntomas psiquiátricos,
ción de interneuronas GABA, las cuales después inhiben sino que codifican proteínas (Figura 4-35). En la actuali-
las neuronas doparninérgicas mesocortical (Figura 4- dad, se cree que las enfermedades mentales están relacio-
32A). Podemos imaginar lo que ocurriría si estas neuro- nadas en parte con la herencia de una cartera completa
nas glutamatérgícas fueran demasiado activas (Figura 4- de muchos genes que conllevan riesgo de enfermedad
29B y 4-32B): se produciría una hipoactividad de las mental, especialmente en combinación, y preparan el
neuronas dopaminérgicas mesocorticales (Figura 4-31 B). escenario para una enfermedad mental, pero no causan
Esta es exactamente la hipótesis propuesta para la esqui- la enfermedad mental per se (Figura 4-36). En la esqui-
zofrenia. La hipoactividad dopaminérgica de estas neu- zofrenia, múltiples genes de riesgo codifican hipotéti-
ronas mesocorticales dopaminérgicas está asociada con camente anomalías moleculares sutiles (Figura 4-35),
los síntomas negativos r cognitivos de la esquizofrenia. pudiendo permanecer clínicamente silenciosas hasta
Esto es hipotéticamente provocado por la misma deseo- que el estrés derivado del entorno pone una carga sobre
nectividad aguas arriba del glutamato con las interneuro- estos genes defectuosos y también hace incluso que los
nas GABA que produce la hiperactividad de las neuronas genes normales se expresen cuando deberían permane-
dopaminérgicas mesolímbicas, concretamente la anoma- cer en silencio o viceversa (Figura 4-36), un proceso
lía del neurodesarrollo en Ja glutamato inervación de las llamado epigenética (explicado brevemente en el Capí-
interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en sus tulo 1: Figura 1-30).
sinapsis MDA (Figuras 4-29B y 4-30B). Solo en este Así, las enfermedades mentales se deben no solo a ge-
caso afecta a una población diferente de neuronas gluta- nes que son anormales en su ADN y en la función de las
matérgicas en el córtex prefrontal y con diferentes conse- proteínas que codifican, sino también a genes normales
cuencias aguas abajo: concretamente, la producción de que hacen proteínas con funcionamiento normal pero
síntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia más que son activados o silenciados en un momento inadecuado
síntomas positivos. por el entorno (natura y nurtura, Figura 4-36). En el caso
Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatérgi- de la esquizofrenia, el problema parece ser la "desconec-
cas córtico-troncoencefálicas regulan así la liberación de tividad" de neuronas, particularmente en el hipocampo y
dopamina desde las proyecciones mesocorticales y meso- córtex prefrontal y particularmente en la sinapsis gluta-
límbicas de dopamina, aunque parece que esta regulación matérgica con los receptores NMDA que se vuelven hi-
es lo opuesto para las neuronas glutamatérgicas que re- pofuncionales. El estrés, las experiencias traumáticas, el
gulan la vía dopaminérgica mesolímbica en comparación aprendizaje, las experiencias sensoriales, la privación del
con las neuronas glutarnatérgicas que regulan la vía do- sueño, toxinas y fármacos son ejemplos de cómo los ge-
paminérgica mesocortical (comparar Figuras 4-30A y nes normales, como los que regulan la formación y elimi-
4-32A), todo ello debido a la presencia o ausencia de una nación de la sinapsis, son activados y desactivados por el
interneurona GABA en el AVT. entorno (Figura 4-36). El consumo de cannabis es un fac-
tor de estrés ambiental particularmente pernicioso para
las personas vulnerables a la esquizofrenia. Todos estos
Neurodesarrolloy genética son ejemplos de la noción de desarrollo "dependiente de
experiencia" de conexiones sinápticas, algo que es hipo-
en la esquizofrenia téticamente anormal en la esquizofrenia, tanto desde las
¿Qué es lo que causa la esquizofrenia? La naturaleza (es experiencias que el paciente podría tener como desde los
decir, la genética) o la crianza (es decir, el entorno o genes que responden a estas experiencias. Así, en la es-
114
Figura 4-33. Teoría clásica de la

Teoría clásica: enfermedad heredada. Segun la teoría
los genes causan enfermedad mental casca de'ª en'ermedad heredada. un
único ger. anorrna pueoe provocar .ma
enfermedad mental. Es dec.r. un gen
anormal orodudría un producto gené'C co
anormal. que. a su vez, daría lugar a un
mal 'uncionamiento neurona que
directamente cause una enfermedad
menral. Sin embargo, no se ha
loentificado ningún gen asr y se cescarta
que se pudiera llegar él descubrir. Esto se
representa con e signo de "prohibido"
sobre esta teoría.
( enfermedad mental )
quizofrenia un individuo no solo hereda hipotéticamente La mejor evidencia de la función de genes de deseo-
muchos genes anormales, que pueden converger en la nectividad en la esquizofrenia es la convergencia de evi-
formación de la sinapsis glutamatérgica que contiene el dencia que implica múltiples genes que regulan no solo la
receptor N:YlDA, sino que teóricamente tiene experien- conectividad neuronal en general, sino también la forma-
cias notables a partir de un entorno estresante que causan ción y eliminación de la sinapsis glutamatérgica en parti-
la expresión anormal o el silencio anormal de genes per- cular (Tabla 4-8). Entre estos se incluye la disbindina, la
fectamente normales, ello en la secuencia justa para pro- neuregulina, el ErbB4 y el DJSCJ, entre otros (Figuras 4-
vocar esta enfermedad (Figura 4-36). 36 y 4-37). La disbindina, también conocida como proteí-
La mejor evidencia de que el entorno participa en la na 1 de unión a distrobrevina, participa en la formación
aparición de la esquizofrenia es que solo la mitad de los de estructuras sinápticas y en la regulación de la actividad
gemelos idénticos entre los pacientes con esquizofrenia del transportador vesicular de glutarnato, vGluT. La neu-
también tienen esquizofrenia. Tener genes idénticos por regulina participa en la migración neuronal, en la génesis
lo tanto no es suficiente para causar esquizofrenia, pero de células gliales y en la consiguiente mielinización de
presumiblemente la epigenética entra también en juego neuronas por glía. La neuregulina también activa un sis-
de tal modo que el gemelo afectado no solo exprese algu- tema de señalización ErbB4 que está colocalizado con los
nos genes anormales que el gemelo no afectado podría no receptores KMDA. Estos receptores ErbB4 también inter-
expresar, sino que exprese o silencie también algunos ge- actúan con la densidad postsináptica de la sinapsis gluta-
nes normales en el momento equivocado de forma que rnatérgica y podrían participar en la mediación de la neu-
todos estos factores juntos causen esquizofrenia en un ge- roplasticidad activada por los receptores NMDA. Tanto la
melo pero no en el otro. disbindina como la neuregulina afectan a la formación y
115
Modelo de endofenotipo sintomático: Figura 4-34. Modelo

los genes provocan síntomas psiquiátricos, conductas, personalidades y temperamentos endofenotipo sintomático.
Otra teor.a .. a de modelo de
endofenocipo sínrornat co,
postula oue mas que causar
enrermedad menta ros genes
causarían s.otornas conductas.
gen hipotético para persona: dades o
un síntoma,
temperamentos lnolvídoales. As
conducta, personalidad
o temperamento un gen anómalo que codifique
un síntoma, conducta o rasgo.
ceuserta un mal functonarr-ento
neuronal que daría ugar a ese
síntoma. conaucca o rasgo. Sin
embargo. no se nan tdennñcaoo
genes para personalidad o
conducta y ya no se espera llegar
a tal oescuonmiento -indicado
con la señal de prohlo oo soore
esta teoría.
conducta (personalidad J
anormal
función de la densidad postsináptica, un conjunto de pro- Otros genes de riesgo implican proteínas específicas
teínas que interactúan con la membrana postsináptica que regulan directamente Ja sinapsis glutamatérgica y, si
para aportar elementos regulatorios tanto estructurales hay una expresión anómala, se podría añadir a la pertur-
como funcionales para la neurotransmislón como para los bación de una sinapsis glutamatérgica de NMDA con
receptores MOA. El DISCI (afectado en esquizofrenia 1) desconectividad y disfunción (Figura 4-38). Por ejemplo,
está acertadamente denominado por un gen afectado re- el gen para los códigos DAOA (activador u-amino ácido
lacionado con la esquizofrenia que elabora una proteína oxidasa) para una proteína que activa la enzima DAO (D-
que participa en la neurogénesis, migración neuronal y amino ácido oxidasa). La OAO degrada el cotransmisor
organización dendrítica y también afecta al transporte de n-serina que actúa en la sinapsis glutamatérgica y en los
vesículas sinápticas en terminales nerviosos glutamatérgi- receptores MOA. La OAOA activa esta enzima OAO, de
cos presinápticos y regula la señalización cAMP, que afec- modo que se podría esperar que las anomalías en el gen
taría a las funciones de neurotransmisión de glutarnato me- para la OAOA alteren el metabolismo de o-serina. Esto, a
diadas por los receptores glutamatérgicos metabotrópicos. su vez, alteraría la neurotransmisión glutamatérgica en
La disbindina, el DlSCl y la neurregulina, los tres los receptores NMDA. Otro gen con susceptibilidad para
afectan a la formación normal de sinapsis. Todos afectan esquizofrenia, activo directamente en la sinapsis gluta-
al número de receptores NMOA al alterar el tráfico de re- matérgica es RSG4 (regulador de proteína G de señaliza-
ceptores NMOA a la membrana postsináptica, el enlace ción) y el producto de este gen también afecta a la seña-
del receptor NMOA en esa membrana y la endocitosis del lización del receptor glutamatérgico metabotrópico o
receptor r MOA que hace circular los receptores fuera de señalización a través del sistema de transducción de señal
la membrana postsináptica para eliminarlos. Así, resulta acoplado a proteína G.
fácil observar cómo múltiples anomalías genéticas o epi- Normalmente, cuando las sinapsis de glutamato están
genéticas en la expresión de estos genes particulares po- activas, sus receptores NMOA desencadenan un fenóme-
drían dar lugar a una desconectividad de neuronas gluta- no eléctrico conocido como potenciación a largo plazo
matérgicas en esquizofrenia (Figuras 4-37 y 4-38). (LTP).
116
Gen hipotético para una anomalía molecular sutil
migración diferenciación
sinaptogénesis
selección
sinaptogénesis
neurodesarrollo
gen hipotético
para una
transportador de serotonina
anomalía
molecular sutil
~ ~"' y~f~o
/m
~-+-O
vía de transducci~V
de señal
síntesis de proteínas axonales y dendríticas

y transporte interno
Figura 4-35. Anomalías moleculares sutiles. Los genes no codifican enfermedades mentales directamente, conductas, o personalidades.
sino que coorxan protemas. En algunos casos. íos genes pueden producir proteínas alteradas genéticamente que codifican sutiles
anoma ías rnoiecu'ares que. a su vez, estarían relacionadas con e desarrollo de síntomas pstqutétncos. Así, un gen puede codificar una
a noma Ia en e proceso de neurodesarrollo o en la síntesis o aetiv1dad ce enzimas, transportadores. receptores. componentes de
transduccion de sena maquinaria de plasticidad sinéptica y otros componentes neuronales. Cada sut anomalía molecular podría con levar
un nesgo para el desarrollo de enfermedad mental, mas que causar directamente una enfermedad menta r,
117
Natura vs. nurtura: genética más epigenética como
modelo de estrés - diatesis en esquizofrenia:
demasiadas desviaciones genéticas combinadas con demasiados
factores de estrés dan lugar a la esquizofrenia
virus
o toxina
~~·L J
ab_uso en ~ manhuana
la infancia t.;.J ..
<~Ji
.;w. oe:i:~~~zc~~e
traumático
gen de riesgo NRG·1
~ :..---- ,,
múltiples eventos vitales
diatesis entorno epigenético

genética factores de estrés (nurtura)
(natura)
~
circuito "desviado"
o~-00.0..
•
JJ
hipoactivación ~
º·
con mal
lt-
. . . ....
funcionamiento •
• #
• #
trastorno del
alucinaciones delirios
pensamiento
esquizofrenia
Figura 4·36. Modelo de estrés-diatesis en esquizofrenia ... a esqo.zofrenta puede ccurrr como resultado de factores tanto geréricos
,nowro) como cpigenét1cos ronota Es decir un nd viduo con múltiples factores de r·esgo genét.co, combinados con múltip:es factores ce
estrés que provoquen cambios ep1genéfcos. podría no ·ener suficientes mecanismos de segundad para compensar el procesamiento de
información ineficiente dentro ce un c reuno genéticamente desviado". El circuito oodría ser compensado de manera fallida mediante una
hiperactivación, o podría fallar totalmente y no acnvarse en aoso uro. En ambos casos, el endofenoripo biolóqico anómalo estaría asoc ado a
un fenotipo conductual anómalo y así a síntomas psiquetncos como aluc"naciones, delirios y trastorno de pensamiento. Esta activación del
circuito anormal seria detectable con un escáner cerebral funciona y los síntomas ps1qu1árncos se manifestarían el""l la entrevista chnica
118
Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia
Tabla 4·8 Genes que aportan susceptibilidad para zada" Las conexiones sinápticas que se usan frecuentemen-
escuízofrenta te desarrollan LTP recurrente y fuertes influencias neuro-
plásticas subsiguientes, reforzándolas así en línea con el
Genes para
viejo dicho "los nervios que se activan unidos, permanecen
Disbindina (proteína 1 de unión a distrobrevma 1 o unidos" Sin embargo, cuando algo no funciona bien en los
OTNBP]} genes que regulan el refuerzo sináptico, es posible que se
produzca un uso menos efectivo de estas sinapsis, que los
Neurregulina (NRGI)
receptores MOA queden hipoactivos, y que se de lugar a
O/SCI (afectado en esquizofrenia 1) un LTP inefectivo y a un menor tráfico de receptores
AMPA hacia el interior de la neurona postsináptica (Figu-
OAOA (activador de o-aminoácido oxidasa; G72/G30)
ra 4-39). Una sinapsis así sería una sinapsis "débil': teóri-
DAAO (o-aminoácido oxidasa) camente aportando un procesamiento de información in-
eficiente en su circuito y posiblemente causando también
RGS4 (regulador de proteína G de señalización 4) síntomas de esquizofrenia. El refuerzo o debilitamiento de
COMT (catecol-0-metil-transferasa) una sinapsis de glutamato es un ejemplo de regulación de
receptores r MOA y funcionalidad en la sinapsis glutarna-
CHRNA7 (receptor cxrnicotínico colinérgico) térgica "dependiente de la actividad" o "dependiente del
uso" o "dependiente de la experiencia" Esto no solo ocurre
GAO 1 (ácido glutámico decarboxilasa 1)
cuando estas sinapsis se forman por primera vez, sino que
GRM3 (mGluR3) continúa a lo largo de la vida como un tipo de remodela-
ción continua en respuesta a las experiencias que tiene el
PPPJCC
individuo y así, cuánto se usa o se desaprovechaesa sinapsis.
PROOH2 Las anomalías en estas dinámicascontinuas en los receptores
MDAy sinapsis glutamatérgica podrían explicarporqué el
AKTI
curso de la esquizofrenia es progresivoy los cambios en el
Erb84 tiempo para la mayoría de pacientes, concretamente,desde
un periodo asintomático, a uno prodrómico, pasando por
FE71 una primera aparición de psicosis con fuerte respuesta al
MUTED tratamiento,múltiples episodios psicóticoscon decliveen la
respuestaal tratamiento,hasta un estado de síntomas nega-
MRDS 1 (OFCC 1) tivos y cognitivosgeneralizados sin recuperación.
Otro aspecto importante de la fortaleza sináptica es
BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro)
que probablemente determine si una sinapsis determina-
Nur17 da es eliminada o mantenida. Específicamente, una si-
napsis "fuerte" con neurotransmisión "MOA eficiente y
MAO-A (monoaminooxidasa A)
muchos receptores AMPA sobrevive, mientras que una
Spinophylin sinapsis "débil" con pocos receptores AMPA podría ser
objetivo de eliminación (Figura 4-39). Esto normalmente
Calcyon configura los circuitos del cerebro de modo que las sinap-
Tirosina hidroxilasa sis más importantes no solo son reforzadas sino que tarn-
bién sobreviven el proceso continuo de selección, mante-
Receptordedopamma D2 (D.R) niendo las sinapsis más eficientes y de uso más frecuente,
Receprordopammo Di (D~R) mientras que se eliminan las sinapsis ineficientes}' menos
utilizadas. Sin embargo, si las sinapsis fundamentales no
son adecuadamente reforzadas en la esquizofrenia, esto
Con la ayuda de la disbindina, el DISCl y la neureguli- podría dar lugar a su eliminación de manera errónea,
na, el LTP da lugar a cambiosestructurales y funcionales de causando desconectividad que interrumpa el flujo de in-
la sinapsis que hacen la neurotransmisión más eficiente, lo formación desde unos circuitos que se verían desprovis-
que a veces se denomina "refuerzo" de sinapsis (Figura 4- tos de conexiones sinápticas allí donde la comunicación
39). Esto incluye un aumento del número de receptores tiene que ser eficiente (Figura 4-39). La eliminación com-
AMPA. Los receptoresAMPA son importantes para la me- petitiva de sinapsis "débiles" pero críticas durante la ado-
diación de neurotransmisión excitatoria y la despolariza· lescencia podría incluso explicar por qué la esquizofrenia
ción en la sinapsis glutarnatérgica. Así, un mayor número tiene su aparición en este momento. Normalmente, ca i
de receptores AMPA puede significar una sinapsis "refor- la mitad de las sinapsis cerebrales son eliminadas en la
119
Esquema del neurodesarrollo
ErbB4 NRG
NRG
NRG
neuronas
. «.
inmaduras
t
Erb84
eliminadas
~ NRG
~'o/SC1 l
l
0-f -·t
célula madre
t ..
eliminadas
r .
.
smaptogenes1s smaptogénes1s
. eliminación
.
diferenciación (presmáptico;, (arócrización competitiva
/
neurogénesis~selección·~~
migración ..,, y ~ crecimiento:..+ d ,, titi ~ de sinapsis
l
I , enar.i 1ca (pérdidade
.,.~'\4-=h
rme 1mzac1ol axonal postslnáptica)
& conexiones) aroonzac1ón
(1 I~ ( l ¡ /
concepción nacimiento muerte concepción nacimiento concepción nacimiento muerte concepción nacimiento 6 16 muerte
años años
Figura 4-37. Esquema del neurodesarrollo. Aql..i se muestra el procesos del desarrollo cerebral 1 ras la concepción, las celulas madre se
diferencian en neuronas inmaduras. Las que son seleccionadas migran y entonces se diferencian en diferentes tipos de neuronas. tras lo cual
tiene lugar la sinaptogénesis. La mayor parte de la neuroqénests, selección neuronal y migración neuronal tiene ugar antes de nac'rníento,
ei.nque se pueden formar nuevas neuronas en algunas áreas cerebrales. incluso en adultos. Después del nac.rruento. 'ª di·erenc1ac1ón y
rníeltnlzadón de neuronas así como la smaptoqénests continúan a lo largo de la vida 1 a reestructuración del cerebro también tiene ugar a
lo largo de la vida, pero es más activa durante la infancia y adolescencia en un proceso conocido como eliminación competitiva. Los genes
fu11damentales que participan en el proceso de neurodesarrollo incluyen DISC 1 (afectado en la esqu.zofrenia · ). ErbBJ!, neurregulina (NRG.
disbindina, regulador de la proteína G de señalización 4 (RGSA). oatvoda de »omtncácdo ondoso (DAOA) y genes para .C. MPA.
adolescencia (Figura 4-40). En la etapa adulta, podemos ción anormal en áreas cerebrales relacionadas con la cog-
perder en torno a un 7% (y reponerlas en otros lugares) de nición y la emoción. Las técnicas modernas de investigación
las sinapsis en nuestro córtex ... ¡todas las semanas! Si las psiquiátrica pueden poner a "cargar" los circuitos cerebra-
anomalías en los genes para la disbindina, la neuregulina, les y así realizar un tipo de "test de estrés" psiquiátrico con
y/o el DISCl dan lugar a un refuerzo de la falta de sinap- la visualización de la actividad de los circuitos cerebrales.
sis fundamentales, estas sinapsis podrían ser eliminadas Los escáneres cerebrales con fMRI pueden detectar eficaz-
erróneamente durante la adolescencia con consecuencias mente la actividad de las neuronas cerca de la superficie
desastrosas, como la aparición de síntomas de esquizofre- del cerebro, las cuales son principalmente neuronas pira-
nia en particular. Además, puede ocurrir que la desconec- midales del córtex, aunque también se pueden visualizar
tividad de una sinapsis glutamatérgica anormal presente otras áreas de materia gris más profundas como el estria-
desde el nacimiento sea enmascarada por la presencia de do y la amígdala. La actividad de las neuronas visualizada
muchas conexiones débiles adicionales anteriores a la ado- así en el córtex es la primera línea de distintos circuitos ce-
lescencia, actuando con exuberancia para compensar la rebrales, especialmente neuronas glutamatérgicas, tal
conectividad deficiente del glutarnato y con esa compensa- como se muestra en la Figura 4-27, actuando en proyec-
ción destruida por la eliminación competitiva normal de ciones de feedback desde el córtex al complejo estriado, re-
sinapsis en la adolescencia, emerge la esquizofrenia. enviando esa información al tálamo vía neurona GABA, y
después de nuevo de vuelta al córtex vía otra neurona glu-
Neuroimagende los circuitos tamatérgica como proyecciones de feedback córtico-es-
triado-tálamo-cortical o CSTC. Los circuitos cerebrales
en la esquizofrenia como este se encuentran en "motores" de procesamiento
La captación de neuroimagen de los circuitos cerebrales de información que son activados por distintas tareas o
en pacientes con esquizofrenia con resonancia magnética cargas situadas sobre eUos y así, observarlos encenderse,
funcional (fMRI) descubre el procesamiento de informa- sería literalmente como ver el cerebro "pensar':
120
Múltiples genes susceptibles convergen

en sinapsis NMDA en la esquizofrenia
....____
ErbB4 ~GS4 l lC) l
~
~3R
~ MAO·A
' ~
1
MRTGHSF4R1
neurregulina _ ·~
~ o-serina ~ ~
L ,.....--'-/'"-
I
DISC1 1 ""'1l.
L:.::.:.:..J.--Jlll""" glu ~ ~ / DA "" -l NUR77
~
1~roHI
1 GA067 r ~ ~ ----lli~;;;:... cespinofilina
~GASA
~Q:)~
SHT~
~~
1 RGS4 1
receptor NMDA
I
,., . ... -- -- \
1
'\
1
',,
'' '1
'
,-- -~' »:
\
I
1
\ 1
' -,
-~-~-·
1
1
'' eliminación
____ _....~ competitiva
desconectividad -~•---- hipofunción NMDA-R
.> /
de sinapsis
~ anormal
desregulación
de AMPA-R
1
\
plasticidad fuerza
sináptica sináptica
y conectividad inadecuada
anormal
Figura 4-38. Múltiples genes susceptibles convergen en sinapsis NMDA en la esquizofrenia. Existe una potente convergencia de genes
susceptibles para .a escuízofrerua a partir de la conectividad sínaotoqenests y neurotransmsíón en las sinapsls qlutamatérqícas y
espeoficamente en ios receptores NMDA. Los genes susceptibles mostrados en este esouema incluyen los que efectan a distintos
neurotransr-i sores mphcados en la modulación de los receptores ~MCA. concretamente glutamato. ácido y-aminobutirico (GABA). aceríkolina
(ACh), dopamrna DA y serotonina (SHT) Es decir, las ariomalías en genes para ros distintos neurotransmisores que regulan receptores NMDA
podrían tener acciones posteriores sobre e funcionamiento del glutamato en os receptores NMDA. Así, los genes que regulan estos
neurotransrmsores tambren darían lugar a susceptibilicad para esquizofrenia. La ioea clave es que cualquiera de estos genes susceptibles
podrían conspirar para causar una hípcfunclóo del receptor NMDA, ro que daría rugar a una potenciación anormal a largo plazo (L-P). una
mastkldad sinéptka y conecuvrdad anormal. fuerza sínéptko inadecuada. y o desregulación de receptores AMPA (n-arníno-j-hidroxi-Svmetíl-c-
ísoxazol-ác do prooiénico Cualquier combinación de suñoerues 'actores oe nesgo genético con suficiente estrés o riesgo ambiental dará ugar
a .a manifestación de la suscept b"lidad para esquizofrenia corno ra enfermedad oe esqu zofrerua con presencia de síntomas sindrómicos plenos.
121
Hipótesis del neurodesarrollo en esquizofrenia: genes susceptibles

clave que causan sinaptogénesis anormal
receptor
----i•~ la sinapsis sobrevive
a la eliminación competitiva
NMDA
refuerzo sináptico normal
,,
receptor
.. ....... - ...........
NMDA
,/
- -~- l~l-:
/ :
...... ... - . ......
-,
••• -··
\ receptores
AMPA
'·-
"\
I
' .
',,______ ...... ./
refuerzo sináptico anormal
y desconectividad sinapsis débil eliminada
por competencia
Figura 4-39. Hipótesis del neurodesarrollo de esquizofrenia. Ld d•sb1'1d1na. OISCI afecado en esquizofrenia 1) y la neurregulina pa't1c1pan
en e retuerzo cee sinapsis qunamatérqtca. En circunstancias normales. los receptores ~MOA tv-rnetil-c-aspartaro) en la sinaps.s glutamatérg1ca
activa desencadenan 1a potenciación a largo plazo ('...TP), que da ugar a cambios estructurales y funcionales de la sinapsis para hacerla eíc1ente. o
más'reíorzada. Er perncuer este proceso conduce a un aumento del número de receptores AMPA iác1do o:-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazo -
oroplónico). quE son importantes para la mediación de la neurotransrmson g utarnatérqka. Refuerzo s1náptíco normal s1gn1ftca que la sínaosls
sobrevivirá ourerue la chrrunecíón competitiva. Si los genes que regu an e refuerzo de la sinapsis qlurarnatérqtce son anormales. esto podría
causar hipofundonamiento de receptores NMD.A., con una consiguiente oisrruouc on de la TP y menor número de receptores AMPA Este
refuerao slnaotico y dese onect1v1dad anormal daría ugar a una sinaps s aéb1I que no sobreviviría a la elirntnarlón competitiva. Esto. teorcarnente
daría lugar a un mayor r;esgo de desarrollo de esquizofrenia y estas sinapsis anormales aportarían los síntoma> de esquizofrenia,
El funcionamiento en el cerebro es topográfico, lo que con la función emocional, como el humor. Las neuronas de
significa que diferentes circuitos cerebrales procesan dife- distintas áreas cerebrales "estresadas" con una "carga" de
rentes tipos de información. Por ejemplo, se cree que el cór- procesamiento de información, encienden literalmente un
tex prefrontal dorsolateral (CPFDL) está más relacionado área específica del cerebro que puede ser visualizada con las
con la función cognitiva, como es la resolución de proble- técnicas actuales de captación de neuroimagen. Así, la rea-
mas, mientras que el córtex prefrontal ventromedial lización de un cálculo puede encender el CPFDL y ver una
(CPFVM) -junto con la amígdala- estada más relacionado cara triste, puede activar el CPFVM y amígdala.
122
+.· Figura 4-40. Formación de sinapsis

por edades. Las smapsrs se forman a
una veioodad de vértigo entre el
:;t.
nacimiento y los 6 años. la e iminacion
comoet.tlva y la reestructuración de
sinapsis llega a su máximo durante
la pubertad y adolescencia, dejando
en torno a la mitad-dos tercios de las
• •
sinapsis presentes en la infancia que
conslquen sobrevivir en el paso a la
=·~
edad adulra.
••••
• ·l-·
Nacimiento 6 años 14-60 años
Los estudios en pacientes con esquizofrenia sugieren del CPFDL en pacientes esquizofrénicos pueden estar en
que estos no pueden recurrir adecuadamente al hipo- situación de hipoactividad e hipofrontalismo o bien estar
campo durante los procesos de la memoria, incluso aun- sobreactivados y ser ineficientes.
que la producción desde el hipocampo parezca alta a Es interesante señalar que los hermanos no afectados
priori. Igualmente, los pacientes con esquizofrenia no pa- de pacientes con esquizofrenia pueden tener un procesa-
recen ser capaces de activar adecuadamente el CPFDL miento de información en CPFDL igual de ineficiente
durante una tarea de memoria de trabajo (comparar Fi- que el presentado por los pacientes esquizofrénicos. Aun-
guras 4-41A r 4-41B), observándose la correlación de esa que tales hermanos no afectados podrían tener un grado
menor capacidad con un empeoramiento de los síntomas leve de disfunción cognitiva, no comparten el fenotipo
cognitivos (Figura 4-41 C). En realidad, los resultados de completo del síndrome de la esquizofrenia; sin embargo,
los distintos estudios son un tanto inconsistentes y parece la neuroimagen revela que pueden compartir el mismo
que Ja disfunción prefrontal cortical o hipocampal en es- endoíenotípo biológico de funcionamiento ineficiente
quizofrenia podría ser más complicada que simplemente del CPFDL que caracteriza a sus hermanos esquizofréni-
"alto" (hiperactivación) o "bajo" (hipoactivación), y que cos mientras realizan tareas cognitivas. Los hermanos no
quedaría mejor caracterizada como "desafinada" Según afectados de pacientes esquizofrénicos pueden compartir
este concepto, tanto un exceso como una falta de activa- algunos de los genes de susceptibilidad para la esquizo-
ción de la actividad neuronal en el córtex prefrontal re- frenia con sus hermanos afectados pero no el suficiente
sulta subóptíma y es potencialmente sintomática, como riesgo genético para de arrollar el síndrome completo de
la imagen de la cuerda de una guitarra desafinada porque esquizofrenia. Las pruebas de neuroimagen funcional
tiene demasiada o escasa tensión. también tienen el potencial de desenmascarar un proce-
¿Cómo pueden los circuitos en la esquizofrenia ser samiento ineficiente de información en pacientes presin-
tanto hiperactivos como hipoactivos? Los pacientes es- tomáticos clínicamente silenciosos destinados a desarro-
quizofrénicos parecen utilizar más recursos prefrontales llar el síndrome de la esquizofrenia por completo. Sin
en la realización de las tareas cognitivas obteniendo re- embargo, son necesarias más investigaciones para deter-
sultados menos precisos porque tienen dificultades cog- minar si estos hallazgos son útiles desde el punto de vista
nitivas a pesar del mayor esfuerzo. Para acercarse a un clínico.
funcionamiento normal los pacientes esquizofrénicos Desde hace mucho tiempo, en la esquizofrenia se han
emplean el CPfDL, pero lo hacen ineficazmente, recu- reconocido dificultades en la capacidad para identificar e
rriendo a grandes recursos neuronales e hiperactivando interpretar de forma precisa emociones a partir de recur-
el CPFDL. Llega un momento en que el funcionamiento sos manifiestos, incluyendo las expresiones faciales. Esto
es pobre ya que los pacientes esquizofrénicos no usan puede ser debido al procesamiento de información inefi-
apropiadamente y de forma mantenida el CPFDL, mos- ciente CPFVM y amígdala, siendo posible medir median-
trando así hipoactivación. De esta manera, los circuitos te pruebas de imagen la respuesta de Ja amígdala a estí-
123
test n-back
normal
A
test n-back
esquizofrenia
B La disminución de actividad CPFDL está
correlacionada con síntomas cognitivos
·;:: 0.5
tE 0.4
(5
•e: 0.3
CI.>
11)
~ 0.2
.Q
.o 0.1
E
~ O.O
~ -0.1
.CI.>
.§'
e: -0.2
~
-0.3
e &"" -0.4
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Valoración de síntomas de desorganización
a partir de PANSS
Figura 4-41. Test n-back en la esquizofrenia. ,A .os estudios de neuroirnaqen funcional sugieren cue el procesamiento de información en
la esquizofrenia es anómaio en c e-tas regiones ce: cerebro. El procesamiento de información durante las tareas coqr»: vas ha sido evaluado
usando el test n back. En la variante 0-back del tes; os participantes ven un número en una pantalla y 1u<>go indican qué número era. Er el test
1-oack, se muestra a os participantes un es(mu10 pero no responden; después de ver un segundo estimulo, el partkipante pulsa un botón
corrcscoroiente a. primer estimulo En el n' se puede mostrar cualquier número de esrírnulos. a mayor cantidad de números asociados mayor
es la dificultad. Durante ;a reahzac ó"l de test n-back se activa el córtex prefrontal dorsolaterai (CPFDL , -epresentado aquí a través de la zona de
color púrpura en e CPFDL activación norma . El grado de activación indica el grado de e'.ic;encia de procesamiento de 1nformac1ón en el
CPFDL. tanto la sobreactiveción corno ra tuooacnvaclon se asoc ian con un procesamiento de mrorrnacíón ineficiente. (B) Los pacientes con
esquizofrenia exhiben un procesamiento 1ne~c ente de nformac.ión durante retos cognitivos como el test n-back. Para realizarlo con un
re"ld1m1ento ce-cano a normal. estos lndlvíduos deben recurrir a mayores recursos neuronales. lo que resulta en una hiperactivación del córtex
prcfroNal dorsorarera CPFDL). Ante un aumento de la carga cognitiva, sin embargo. los pacientes esquizofrénicos no emplean apropiada y
rnantemdarnente e1 CPFOL con la resultante hipoac:1vac1ón. (C) El grado de actividad del CPFDL. medido mediante neuroimagen funcional,
está correlacionado con el número de smtornas cognitivos que presenta el paciente.
124
cara que asusta
A normal
cara que asusta
esquizofrenia
Figura 4-42. Estímulo de miedo y esquizofrenia. P. Normalmente, la exposición a un estímulo emocional como una cara que causa miedo.
provoca 1a acnvec ón de a am1gdala (8) Los pacientes esquzofréntcos a menudo tienen dificultddes en la capacidad para identificar e nterprctar
íos estímulos ernoconaics. La explicación neurob101091ca subyacente para esto puede ser el procesamiento ineficiente de información en el
sistema ventral. En este ejemplo, la amígdala no es apropeosmente empleada durante la exposición a un estimulo emocional.
mulos emocionales, especialmente de expresiones facia- Por otro lado, una cara neutral o un estímulo neutral
les. La amígdala se activa normalmente ante la percep- provoca una pequeña activación de la amígdala en una
ción de caras que asustan o amenazan, o mediante la va- persona normal (Figura 4-43A) y, en cambio, una sobre-
loración de cuán feliz o triste puede ser una expresión reacción en un paciente esquizofrénico, que puede juzgar
facial y mientras se intenta comparar las emociones con erróneamente a otras personas o concluir equivocada-
las caras (Figura 4-42). Mientras los individuos normales mente que otros tienen un fuerte impresión desfavorable
pueden activar la amígdala en respuesta a caras de miedo de ellos o sentirse incluso amenazados (Figura 4-43B). La
o terror o con carga emocional (Figura 4-42A), los pa- activación del procesamiento emocional en la amígdala
cientes con esquizofrenia no pueden (Figura 4-42B). Esto cuando es inapropiado se puede acompañar de síntomas
supone una distorsión de la realidad así como una difi- de paranoia y dar lugar a dificultades en el funcionamien-
cultad en el reconocimiento de emociones negativas y en to interpersonal, incluyendo problemas en la comunica-
la decodificación de emociones negativas en la esquizo- ción social. De esta manera, los pacientes esquizofrénicos
frenia. El fallo en la organización de la respuesta "nor- exhiben déficit en el reconocimiento de las emociones,
mal" emocional a una cara de miedo puede también ma- que pueden llegar a hacerse manifiestas tanto corno sín-
nifestarse en la incapacidad para interpretar las normas tomas positivos corno negativos del trastorno. El endofe-
sociales y puede llevar a una distorsión del juicio y del ra- notipo biológico subyacente de activación de la amígdala
zonamiento en la esquizofrenia. De esta forma, estos sín- (o falta de ello) en el circuito de procesamiento emocio-
tomas afectivos y negativos de la esquizofrenia pueden nal ventral puede ser evaluado mediante neuroimagen,
ser debidos en parte a una falta de procesamiento de la tanto si el paciente está experimentando esos síntomas o
información emocional en circunstancias en las que esto no. Observar la eficiencia del procesamiento de informa-
debería tener lugar. ción emocional puede ayudar a los clínicos a identificar y
125
cara neutra
A normal
cara neutra
B esquizofrenia
Figura 4-43. Estímulos neutrales y esquizofrenia. ~ Norrnalmeote a exposición a estimules neutrales, como una cara neutra, causa
escasa act vac on ae .a arruqdela (B) Los pacientes esou zofrénicos pueden juzgar erróneamente a otros como amenazantes. lo que se asocia
a una hioeranivación tnapropeca de la amlqdala
entender los síntomas emocionales que son difíciles de zo" neuronal normalmente no es apreciable como dificul-
expresar por los pacientes esquizofrénicos. tades cognitivas en la población normal, aunque puede
contribuir como uno de muchos factores de riesgo para
Imagen de la genética y la epistasis desarrollar esquizofrenia (Tabla -l-8 y Figura 4-38).
Hoy en día, no solo es posible aplicar técnica de neuroi-
magen para ver el impacto de una enfermedad mental Tomarel té con Va/ería
como la esquizofrenia, sino que también se puede llegar a Los efectos de dos o más genes de riesgo actuando juntos
ver el impacto de ciertos genes. Así, algunos genes indivi- para aumentar el riesgo de esquizofrenia ahora puede ser
duales pueden alterar la eficiencia del procesamiento de demostrado con las técnicas de captación de neuroimagen
información en cada persona y, por tanto, conllevar un que muestran cómo ciertos genes de riesgo "conspiran"
riesgo de enfermedad mental, aunque no causen la enfer- para disminuir la eficiencia del procesamiento de informa-
medad mental por sí mismos, tal como hemos visto ante- ción en el CPFDL durante una carga cognitiva en esquizo-
riormente (Figura 4-36). De este modo, los individuos con frenia (Figura 4-44). Es decir,la variante Val de COMT por
el gen para catecol-0-metil-transferasa (COMT) que tiene sí misma podría alterar, o no alterar, de manera consistente
una mayor actividad enzimática (llamado Val, por el ami- la actividad del CPFDL durante un test de memoria de tra-
noácido valina sustituido en un punto crítico) tienen me- bajo en esquizofrenia en comparación con individuos con
nores niveles de dopamina en el CPFDL y así un procesa- la variante Met de COMT; pero cuando se combina con
miento menos eficiente de información en comparación otra variante genética de otra enzima que reduce indepen-
con individuos con el gen para COMT con una menor ac- dientemente Ja disponibilidad de dopamina en el córtex
tividad enzimática y mayores niveles de dopamina (deno- prefrontal, se da un aumento más sólido de Ja actividad en
minado i'vfet) (Figura 4-44). Esta diferencia en el "esfuer- el CPFDL durante una carga de memoria de trabajo (Figu-
126
Efecto de genes de riesgo individuales y múltiples sobre la eficiencia Procesamiento

del procesamiento de información en la esquizofrenia de información
eficiente
Genes de riesgo
Ineficiente
Figura 4-44. Genes de riesgo y eficiencia del procesamiento de información en la esquizofrenia. Se han ldent.ñcedo varios genes
que podrían conllevar un nesgo de procesamiento de información 1netic1er te en a esqu zofrerua. Los gcrics tndiv1dua:es con el mayor r'esqo
podrían ser el alelo Val de cerccol-Ornetutransferase (COMTVoi y e a'elo T de rnetileno tetrahidrofolato reduc:asa (MTHFRT). El riesgo puede
ser incluso mayor para individuos con múltiples genes de riesgo y en particular para paciente> con el alelo COMT-Val y otro gen de r esgo.
Quizá el mayor riesgo haya sido observado en lnd.viduos que tienen ros genes de riesgo neurrequüna 1 (N.'?Gi), Erb84 y AKI.
ra 4-44). Esa variante es la forma T de la enzima MTHFR dificultades cognitivas podrían ver un empeoramiento a
(metileno tetrahidrofolato reductasa), que participa en la nivel epistásico si tenemos esquizofrenia.
formación de dopamina y en la regulación de la actividad
de COMT a nivel de expresión génica. Puede haber una Cuidado al tomar la sopa de letras
eficiencia reducida del procesamiento de información du- Otro ejemplo de epistasis es el empeoramiento de la efi-
rante una carga de memoria de trabajo con la forma T de ciencia del procesamiento de información en el CPFDL
MTHFR solamente, pero una vez combinada con la forma cuando combinamos dos o tres genes de riesgo de esqui-
Val de COMT, el cambio en el procesamiento de informa- zofrenia que tienen nombre que suenan fatal a partir de
ción es más sólido, demostrando así la interacción epistá- distintas letras del alfabeto: 1 RG 1 (neuregulina), ErbB4
sica de MTHFR-T con COMT- Val (Figura 4-44). Así, po- y AKI Ya hemos dicho que NRGl participa en la migra-
demos decir que podríamos ir a tomar el té con Valeria, ción neuronal y la formación de la sinapsis r que puede
pero mejor no juntar T con Val, o de lo contrario, nuestras tener un impacto sobre la formación y función de la den-
127
idad postsináptica, un conjunto de proteínas que inter-

actúa con la membrana postsináptica para aportar ele-
Resumen
mentos de regulación tanto estructural como funcional En este capítulo se ha desarrollado una descripción clíni-
para la neurotransmisión y para los receptores MOA. El ca de la psicosis, con especial énfasis en la enfermedad
NRGl también afecta al número de receptores t MOA al- psicótica que conocemos como esquizofrenia. Se ha ex-
terando la transferencia de receptores NMDA a la mem- plicado la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia y
brana postsináptica, el enlace de los receptores NMDA su relación con la hipótesis de la hipofunción del receptor
con esa membrana y la endocitosis de los receptores NMDA en la esquizofrenia. Ambas son las hipótesis más
MDA que hace circular a los receptores hacia fuera de importantes para la explicación de los mecanismos que
la membrana para extraerlos. El NRG 1 interactúa direc- subyacen en los síntomas positivos, negativos, cognitivos
tamente con el ErbB4 y activa el sistema de señalización y afectivos de la esquizofrenia. Se han descrito las princi-
ErbB4 que está localizado junto con los receptores pales vías cerebrales dopaminérgicas y glutamatérgicas.
NMDA e interactúa con la densidad postsináptíca de la La sobreactivación del sistema dopaminérgíco mesolím-
sinapsis glutamatérgica y participa en la mediación de la bico puede mediar los síntomas positivos de la psicosis r
neuroplasticidad activada por los receptores N.YIDA. Así, puede estar vinculada a una hipofunción de los recepto-
es fácil ver cómo una anomalía genética en la proteína res glutamatérgicos MDA en interneuronas GABA que
NRG 1 podría fácilmente interactuar de forma no desea- contienen parvalbúmina localizadas en el córtex prefron-
ble con una anomalía genética en su receptor ErbB4, cau- tal e hipocampo. Una hipoactivación del sistema doparni-
sando problemas con el procesamiento de información y nérgicc mesocortical puede dar lugar a los síntomas cog-
aumentando el riesgo de esquizofrenia. De hecho, cuan- nitivos y afectivos de la esquizofrenia y podría estar
do los pacientes con esquizofrenia tienen los genes de vinculada también con la hipofunción de los receptores
riesgo de NRGI y ErbB4 a la vez, su procesamiento de in- NMDA en las diferentes interneuronas GABA.
formación en el CPFDL es anormal (Figura 4-44). Se ha descrito la síntesis, el metabolismo, la recapta-
¿Y qué pasa con AKT? La AKT es una enzima qui na- ción y los receptores de dopamina y glutamato. Los recep-
sa, parte de las cascadas de transducción de señal intrace- tores de doparnina-Z son el objetivo de todos los fármacos
lulares explicadas en el Capítulo 1 (Figuras 1-9, 1-16, 1-18, antipsicóticos conocidos. Los receptores glutamatérgicos
1-28). Esta quinasa particular interactúa específicamente NMDA requieren la interacción no solo con el neuro-
con P-arrestina 2 y GSK-3 durante la transducción de se- transmisor glutamato sino también con los cotransrniso-
ñal y se ha demostrado que regula el tamaño de la célula res glicina o n-serina. La desconectívidad de las sinapsis
neuronal y la supervivencia celular, además de aumentar que contienen receptor M DA provocada por influen-
la plasticidad sináptica. El mal funcionamiento de AKT cias genéticas y ambientales/epigenéticas es una hipótesis
puede dar lugar a una sobreactivación de GSK-3 y una fal- principal de la causa de la esquizofrenia, incluyendo su
ta de internalización de receptores de dopamina 02, con- hiperactividad glutamatérgica aguas arriba y la hipofun-
tribuyendo a la hiperactividad dopaminérgica y al riesgo ción del receptor KMDA, así como sus aumentos aguas
de esquizofrenia. Por sí mismo, o en combinación con el abajo de dopamina mesolímbica y descensos de dopami-
gen de riesgo de NRGl o ErbB4, el gen de riesgo de AKT na mesocortical. Existe toda una gama de genes que pro-
no parece comprometer la eficiencia del procesamiento de vocan susceptibilidad que regulan la conectividad neuro-
información en el CPFOL de pacientes con esquizofrenia nal y la formación de sinapsis que también aumentan el
(Figura 4-44). Sin embargo, cuando se combina a la vez riesgo de esquizofrenia y convergen en la sinapsis gluta-
con los genes de riesgo de NRG 1 y de ErbB4, el gen de ries- matérgica que contiene receptor NMOA como hipotético
go de AKT aumenta aún más la activación y la ineficiencia centro biológico del fallo en esquizofrenia. El malfuncio-
del procesamiento de información en el CPFDL de pa- namiento de los circuitos neuronales en pacientes esqui-
cientes con esquizofrenia que tienen el gen de riesgo de zofrénicos puede ser demostrado mediante pruebas de
NRG 1 más el de ErbB4; esto es otro ejemplo de epistasis, imagen, como la vinculación de síntomas cognitivos al
aunque aquí se da entre tres genes de riesgo (Figura 4-44). córtex prefrontal dorsolateral y la relación entre los sín-
Así, todo parece indicar que cuantos más genes de riesgo tomas de desregulación emocional con la amígdala. Los
hay, mayor es la desviación hacia un fallo de circuitos en efectos de los genes de riesgo sobre el funcionamiento efi-
esquizofrenia y más probable será que la enfermedad se ciente de los circuitos cerebrales también pueden ser ob-
manifieste (tal como se muestra en las hipotéticas interac- servados mediante técnicas de neuroimagen, incluyendo
ciones de las Figuras 4-36 y 4-38). la interacción epistásica de dos o más genes de riesgo.
128
Agentes antipsicóticos
Antipsicóticos convencionales 131 Relación entre las propiedades de unión a

¿Quédefine a un antipsicótico como receptores de los antipsicóticos y acciones
"convencional"? 131 clínicas 169
Acciones antidepresivas en depresión bipolar
Neurolepsis 133
Síntomas extra piramidales y disquinesia
y unipolar 169
Acciones antimaniacas 171
tardía 133
Acciones ansiolíticas 171
Elevación de la prolactina 136
Acciones hipnótico-sedantes y sedantes 171
El dilema del bloqueo de los receptores 02
Acciones cardiometabólicas 173
en todas las vías dopaminérgicas 136
Propiedades farmacológicas de anti psicóticos
Las propiedades de bloqueo colinérgico
concretos: las pinas, las donas, dos pips y un
muscarínico de los antipsicóticos
rip, y más 180
convencionales 137
Las pinas 180
Otras propiedades farmacológicas de los
Las donas 190
antipsicóticos convencionales 139
Dos pips y un rip 202
Antipsicóticos atípicos 141 Los otros 211
¿Quédefine a un antispicótico como Antipsicóticos en la práctica clínica 213
"atípico"? 141 El arte de cambiar de antipsicóticos 214
Síntesis de la serotonina y terminación Resistencia al tratamiento y violencia 221
de la acción 142 Psicoterapia y esquizofrenia 226
Receptores SHT2A 142
Futuros tratamientos para la esquizofrenia 227
El antagonismo SHT2A también hace que un Mecanismos ligados al glutamato y nuevos
antipsicótico sea atípico 156 tratamientos para la esquizofrenia 227
Receptores SHT1810 159 Tratamientos centrados en síntomas cognitivos
Receptores SHT2c 159 en la esquizofrenia 234
Receptores SHT3 162 Tratamientos presintomáticos y prodrómicos
Receptores SHT6 162 para la esquizofrenia: poner la venda antes
Receptores SHT7 162 de la herida o impedir la progresión
El agonismo parcial 02 (OPA) hace que un de la enfermedad? 235
antipsicótico sea atípico 165 Resumen 235
Este capítulo explora los fármacos antipsicóticos ponien- niaca como para la fase depresiva del trastorno bipolar,
do un especial énfasis en los tratamientos para la esquizo- como agentes de refuerzo para la depresión resistente al
frenia. Estos tratamientos incluyen no solo los antipsicó- tratamiento, r "fuera de ficha" para distintos trastornos,
ticos convencionales si no también los más modernos como los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento.
antipsicóticos atípicos, que han reemplazado ampliamen- Para información práctica respecto a la prescripción así
te a los clásicos en muchos países. Los antipsicóticos atí- como a la dosis de fármaco se recomienda al lector que
picos realmente tienen una denominación errónea, ya que acuda a manuales y textos estándar de referencia, dado
también se usan como tratamiento tanto para la fase rna- que este capítulo enfatiza conceptos farmacológicos esen-
129
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos
Receptores muscarínicos acetllcollnérglcos:

M1 M2 M3 M4
DDDD Receptores histaminérgicos:
H1
Receptores alfa adrenérgicos:

bt 1 bt 2A be 28 be 2C
DDDD
Transportadores:
SERT NET
DD
Receptores serotoninérgicos: Receptores dopaminérgicos:
SHTlA 5HT2A SHTIB 5HT10 5HT2B 5HT2C 5HT1E 5HT3 5HT5 SHT6 SHT7 01 02 03 04
DDDDDDDDDDD DEJDD
Figura 5-1. Representación cualitativa y semicuantitativa de las propiedades de unión a receptor. En este capínno. las propiecades
de unión a receptor de ros aru'pskórkos atípicos se representan tamo gráfica como serrucuanntenvamerue. Cada fármaco es reoresemado
como una esfera azul, con sus propiedades de union mas potentes oibujadas en el borde exterior de la esfera. Ademas, cada farmaco tiene
una serie de cuadros coloreados asociados con él Cada cuadro coloreado representa una propiedad de unión diferente y 1a 'uerza de unión
viene indicada mediante e' tamaño de cuadro y e número de signos .... •. Dentro de la serie de cuadro coloreado para cualquier ant1psicót1co
concreto, los cuadros más grandes con mas signos -· colocados a la izquierda) indican una afinidad de unión más 'uerte. mientras que los
cuadros más pequeños con menos signos - colocscos a la derecha) representan una afinidad de unión más oéb Las senes de cuadrados
asociados con cada 'armaco están dispuestas de modo que el tamaño y situación de un cuadro reflejan 'ª potencia de unión de un receptor
especifico. La línea cuoteada vertical pasa a través del cuadro de unión a receptor dopamina 2 (D 1),con las propiedades de unión que son
más potentes que D: a la izquierda y las que son menos potentes que D2 a la derecha. Todas las propiedades de unión se basan en los
valores medios de lo> datos K (afinidad de unión) publicados httpJ/pdsp.med.unc.edu). La represeruactón semtcuartítativa empleada a lo
largo de este cap1tt;lo ofrece una rápida re'erencia visua del nivel de potencia de unión de un fármaco concreto a un receptor especitico.
También permite una fácil comparac ón de las propiedades de unión de un fármaco con las de otros anti psicóticos atokcs.
ciales subrayando los mecanismos de acción y no aborda tos farmacológicos desarrollados aquí deberían ayudar al
temas prácticos tales como la prescripción de estos fárma- lector a comprender el fundamento del modo de uso de
cos (para obtener esta información, véase, por ejemplo, la cada antipsicótico basándose en la interacción con dife-
Psicofarmacologia esencial de Stahl: Guía del prescriptor, rentes sistemas de neurotransmisores (Figura 5-1). Dichas
que es el manual que complementa la presente obra). interacciones pueden explicar a la vez tanto los efectos te-
Los antipsicóticos exhiben probablemente los más rapéuticos como secundarios de las medicaciones antipsi-
complejos mecanismos de acción de todos los fármacos cóticas, y por tanto aportar una información muy útil a los
dentro del campo de la farmacología clínica. Los concep- prescriptores de este tipo de agentes terapéuticos.
130
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos
más de 60 años, más que de un conocimiento científico

Antipsicóticos convencionales de las bases neurobiológicas de la psicosis o del meca-
¿Qué define a un antipsicótico como nismo de acción de los fármacos antipsicóticos efecti-
vos. Así, el primer fármaco antipsicótico fue de cubier-
"convenciona I"? to, accidental mente, en la década de 1950 cuando se
En esta sección discutiremos las propiedades farmaco- comprobó el efecto antipsicótico que tenía un fármaco
lógicas de los primeros fármacos que demostraron ser con propiedades antihistamínicas (clorprornacina) en
efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia. En la pacientes esquizofrénicos. La clorpromacina tiene cier-
Tabla 5-1 se ofrece una lista que incluye muchos de tamente propiedades antihistamínicas, pero su efecto
ellos. Estos fármacos son llamados comúnmente anti- antipsicótico en esquizofrenia no depende de ellas. Una
psicóticos convencionales, y tarnbién en algunas ocasio- vez se comprobó que era un antipsicótico eficaz, pasó a
nes clásicos o típicos. El primer tratamiento efectivo probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo
para la esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos sur- de acción.
gió de forma imprevista de observaciones clínicas hace Pronto en los ensayos clínicos, tanto la clorproma-
cina como otros antipsicóticos, demostraron provocar
"neurolepsis" una exagerada lentitud o ausencia de mo-
vimientos así como conducta indiferente en animales
Tabla 5-1 A gunos ant psicóticos con. enctona es todavía en uso de laboratorio. Al descubrirse que los primeros anti-
Nombre Nombre Comentario psicóticos producían con mucha frecuencia este efecto
genérico comercial sobre los animales de laboratorio se pasó a denominar-
los también "neurolépticos" En el hombre estos anti-
Clorpromacina Torazina~ Ba.a potencia psicóticos originales (clásicos o convencionales) tam-
Ciamemacina Tereian3 Atip1co a bajas dosis; popular bién producen dicha neurolcpsis, que aparece como un
en Francia; no disponible en enlentecimiento psicornotor, aplanamiento afectivo e
EE.UU. indiferencia.
Flupentixol Oep1xot Deox; no disponible

en EE.UU.
Flufenac na Prollxin> Alta potencia: deoo:

¿Qué define a un antlpsicótico convencional?
Haloperidol Haldol¡p; Alta potenoa depot
Acciones de los antagonistas 02
Loxapina loxitane At101co a ba¡as dosis
Mesoridacina Serene;~ Ba a pote'."lcia· prooiemas de

o-t; segunda mea
Perfenacina Trilafone Alta potencia

Pírnocída Orap? Alta potencia; Sindrome de
-ourene prob.emas de QT,;
segunda línea
Pipotiacina Piportil~ Depoc:no csponíble en

EE.UU
Sulpirida Dolmati~ Podría -ener algunas

propiedades at1p1cas· no
disponible en EE UU.
Tioridacne Mellarilte- Ba¡a potenoa; problemas de

OT,; segunda línea
Figura 5-2. Antagonistas D2. Los anttps.córícos
T1ot1xeno Nava ne~ Alta potencia convencionales, cambien llama íos típicos o de primera
generación, comparten la prop edad farmacológica de ser
Triíluoperacina Stelazinae Alta potenoa antaqonstas D. la cual no solo es responsable de su eficacia
aor.psicótka sino también de otros muchos efectos secunoanos.
Zuclopemixol Clopixol~ Depo; no disponibre en
Aqu se muestra mediante un gránco esta ecoon farmacológica
EE.UU. aislada.
131
El antagonismo del receptor 02 definea un anti psicótico receptores 02, específicamente en la vía mesolímbica de
comoconvencional la dopamina (Figura 5-3). Esto ocasiona una reducción
de la hiperactividad en esta vía, lo cual se postula como
En los años 70 se descubrió que la clave que explicaba Ja
la causa de los síntomas positivos de la esquizofrenia, tal
propiedad antipsicótica de todos los "neurolépticos" era
y como vimos en el capítulo 4 {Figuras 4-12 y 4-13). En
su capacidad para bloquear los receptores 02 de la dopa-
los ensayos clínicos multicentro todos los antipsicóticos
mina (Figura 5-2). Esta acción ha demostrado ser respon-
convencionales disminuyen de forma similar los síntomas
sable no solo de su eficacia antipsicótica sino también de
psicóticos positivos en los pacientes con esquizofrenia
la mayoría de sus efectos secundarios incluida la "neuro-
siempre que reciban una dosis que bloquee un número
lepsis"
sustancial de receptores D2 (Figura 5-4). Desafortunada-
Los efectos terapéuticos de los antipsicóticos conven-
mente, para bloquear un número adecuado de receptores
cionales son debidos hipotéticamente al bloqueo de los
D2 en la vía mesolímbica dopaminérgica para reprimir
Vía mesolímbica en la
esquizofrenia no tratada
ALTO
síntomas positivos
Vía mesolímbica Antagonismo D2
NORMAL
reducción
de síntomas
positivos
• sobreactivación
= antagonista 02 puro
Figura 5-3. Vía mesolímbica y antagonistas 02• Er a escu zofrenía no tratada, se supone que la vía mesolímbica dopaminérgica esta
h perecnvaca. nd.cado aquí por la vía coloreada eri rojo y e exceso de dopamina e'l 'ª sinapsis. Esto conduce a síntomas positivos tales
como deürios y alucneoones. La edrnrrustraoon de un antagonista D: un antipsicótico convencions oioquea a dopamina impidiendo su
unión al receptor J:.10 cual reduce la tuperact.vrdeo en esta v1a y en consecuencia los síntomas oos.nvos,
132
Umbrales hipotéticos para los efectos de los fármacos Figura 5-4. Umbrales hipotéticos para
antipsicóticos convencionales los efectos de los fármacos
antipsicóticos convencionales. Ocios los
100 - Umbral enuosicóncos conocidos se unen a
-
O'
~
~
-~
80
Í deSEP
e hiperprolactinemia
receptor de dopamina 2 y es el grado de
unión lo que determina a expervnentaoon
de efectos terapéuticos y/o de efectos
Ui 't. Umbral de efecto antipsicótico secundarios. Para la mayor.a de los
(!)
antipsicóticos convenciona es. e grado ce
2l.._ 60 unión al receptor D2 ena vía r-iesolímoíce
.2 necesario para los efectos annpstcót cos se
sitúa entorno al 80%. mientras que una
~ ocupación del receptor D2 superiora 804
~ 40
.g¡ en el estriado dorsal se asocia con efectos
e(!) secundarios extrapiramicales 'SEP' ~ en'ª
::i 20 pituitaria se asoc a con h1perprolact1nemia
o- Para los annpsrcóncos convenoonaes (es
Q
CQ decir, antagonistas D2 peros) se asume un
bloqueo del mismo número de receptores
o D2 en todas las áreas del cerebro. Así, existe
un estrecho margen entre el umbral para la
Dosis; concentración en plasma eficacia antíoscónce y el umbra' para
efectos secundarios en términos
de unión a 02.
los síntomas positivos, hay que bloquear simultáneamen- tos de motivación, y con interés reducido por actividades
te el mismo número de receptores D2 por todo el cerebro, de ocio e interacción social -un estado muy similar al
y esto provoca efectos secundarios no deseados ("se paga producido por los síntomas negativos de la esquizofrenia.
un alto precio para entrar en el negocio") con los antipsi- El cierre casi total de la vía dopaminérgica mesolímbica
cóticos convencionales (Figura 5-5 a 5-8). Aunque las téc- necesaria para mejorar los síntomas positivos de la psico-
nicas modernas de neuroimagen son capaces de medir sis (Figura 5-4) podría contribuir al empeoramiento de la
directamente el bloqueo de receptores D2 en el estriado anhedonia, apatía y síntomas negativos; esto podría ser
dorsal (motor) de la vía nigroestriada, como se muestra una explicación parcial de la alta incidencia del tabaquis-
en la Figura 5-4, para los anti psicóticos convencionales se mo y del abuso de drogas en la esquizofrenia.
asume un bloqueo del mismo número de receptores D2 Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2
en todas las áreas del cerebro, incluyendo el área límbica en la vía dopaminérgica mesocortical (Figura 5-5), donde
ventral del estriado, conocida como nucleus accumbens ya puede haber previamente en la esquizofrenia una dis-
de la vía dopaminérgica mesolímbica, el córtex prefrontal minución de dopamina (ver Figuras 4-14 a 4-16). Esto
de la vía dopaminérgica mesocortical y la glándula pitui- puede causar o empeorar los síntomas negativos y cogniti-
taria de la vía dopaminérgica tuberoinfundibular. vos, incluso aunque la densidad de receptores D2 en el cór-
tex sea mucho menor que en otras áreas del cerebro. Los
Neurolepsis antipsicóticos pueden producir una alteración conductual
que se conoce en ocasiones como el "síndrome deficitario
Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no inducido por neuroléptícos" porque se parece mucho a los
solo median los síntomas positivos de la psicosis sino síntomas negativos producidos por la propia esquizofrenia
también el sistema normal de recompensa del cerebro, en y recuerda a la "neurolepsís" observada en animales.
el que el nucleus accumbens es considerado el "centro del
placer" del cerebro. Podría tratarse de la vía final común
de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las Síntomas extrapiramidales (SEP)
normales (tales como el placer de una buena comida, el
orgasmo, escuchar música) sino también la recompensa y disquinesia tardía
artificial del abuso de sustancias. Si los receptores 02 son Cuando un número sustancial de receptores 02 son blo-
estimulados en algunas partes de la vía mesolímbica, esto queados en la vía dopaminérgica nigroestriatal, se produ-
puede afectar a la experiencia de placer. Por tanto, si estos cen trastornos del movimiento que pueden parecer muy
receptores son bloqueados no solo se reducen los sínto- similares a los de la enfermedad de Parkinson, por lo que
mas positivos sino también los mecanismos de recom- a veces también se los llama parkinsonismo inducido por
pensa, dejando a los pacientes apáticos, anhedónicos, fal- medicación. Además, como la vía nigroestriatal forma
133
Vía mesocortical al CPFOL Vía mesocortical al CPFVM

Antagonismo 02 Antagonismo 02
BAJO
"º'm·''WBAJO
producción no mejorarta producción no mejoraría

de slntomas o empeoramiento de síntomas o empeoramiento
negativos de los síntomas negativos de los sintomas
secundanos cognitivos secundarios cognitivos
Figura 5-5. Vía dopaminérgica mesocortical y antagonistas 02• 1-f' la escuvofrerua no tratada, las vías dopaminérgícas mcsocorticales a
cortex prefron.al oorsorateral y orefrontre ve-uro-nedra se suoonen oue están hiooactívas. indicado aquí con el color azul. Esta
hiooactividad está relacionada con los síntomas cogr¡ rvos en e dorsoracera , negativos en ambos). y afecuvos (ventromedial) de la
esquizofrenia a administración de anraqon-stas D ooo-e reduc r aún mas esa actlvldad eri esca vía y, por canto, no solo no mejorar sino
empeorar estos síntomas.
parte de sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos vencionales y se cree que es mediada por cambios, a veces
secundarios asociados con el bloqueo de los receptores irreversibles, en los receptores 02 de la vía dopaminérgi-
D2 en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados ca nigroestriatal. Específicamente, se supone que estos
síntomas extrapirarnidales o SEP (Figuras 5l y 5-6). receptores llegan a ser supersensibles o regulados al alza
Todavía es peor si estos receptores D2 de la vía dopa- (es decir, incrementando su número) quizá en un intento
minérgica nigroestriatal son bloqueados de forma cróni- vano de superar el bloqueo inducido por los fármacos en
ca (Figura 5-7), lo que puede producir un trastorno hi- el estriado (Figura 5-7).
perquinésico del movimiento conocido como disquinesia Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen
tardía. Esta ocasiona movimientos faciales y linguales, tratamiento con antipsicóticos convencionales desarro-
como si se mascara permanentemente chicle, protusiones llan disquinesia tardía cada año (es decir, un 25% de los
linguales, y movimientos faciales y de los miembros que pacientes a los cinco años), una perspectiva no demasia-
pueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes (como do alentadora para una enfermedad de por vida que se
de baile). La disquinesia tardía es, por tanto, producida inicia en alrededor de los veinte años. El riesgo de
por la administración a largo plazo de antipsicóticos con- desarrollo de disquinesia tardía en sujetos ancianos llega
134
Vía nigroestriatal esquizofrenia

no tratada oo<malf~
NORMAL
SEP
Figura 5-6. Vía dopaminérgica nigroestriatal y antagonistas 02• La v.a dopaminérgica nigroesrriatal no está en teoría afecraoa en la
esquizofrenia, aquí representada con un haz morado. Sin embargo. e1 bloqueo de los receptores D2, como ocurre con los anrlpsícótkos
convenciona'es. 'rnpíde quea doparníoa se una en esa .ocauzac ón y puede ocasionar efectos secundarios motores que son a menudo
denominados de forma generica síntomas extrapiramidales SEP.
a alcanzar el 25% dentro del primer año de exposición a siste independientemente de que Jos antipsicóticos sean
antipsicóticos convencionales. Sin embargo, si el bloqueo o no administrados.
de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, ¿Hay alguna forma de prever qué pacientes ufrirán
la disquinesia puede revertir. Esto es teóricamente debido disqui nesia tardía después del tratamiento crónico con
a un "reajuste" de estos receptores por un descenso en el antipsicóticos? Los pacientes que desarrollan síntomas
número o sensibilidad de los D2 en la vía nigroestriatal extrapiramidales de forma precoz durante el tratamien-
debido a que la medicación que había estado bloqueán- to pueden tener hasta dos veces más probabilidades de
dolos es retirada. Sin embargo, después de mucho tiempo desarrollar disquinesia tardía si el tratamiento con el
de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pue- antipsicótico convencional se continua de forma cróni-
den volver a la normalidad, incluso cuando los anti psicó- ca. A su vez, genotipos específicos de receptores de do-
ticos convencionales se emplean de forma discontinua. pamina pueden conferir importantes factores de riesgo
Esto lleva a una disquinesia tardía irreversible, que per- genético de desarrollar disquinesia tardía con el trata-
135
el bloqueo de los receptores 02 en la vía

dopaminérgica nigroestriatal ocasiona que la regulación al aza puede producir
se regulen al alza disquinesia tardía
disquinesia
tardía
Figura 5-7. Disquinesia tardía. E cloqueo a largo piazo de los receptores D. en la vía dopaminérqíca nigroestriatal puede ocasionar una
regulación al alza de esos receptores, lo cual puede conducir a una situación motora de hiperqulnesia conocida como dlsqumesla tardía,
caracterizada por movmuentos faciales y lingua1es (oor ejemplo: profusiones linguales, muecas, rnovrruentos de masticación) ilSi como
movimientos rápidos o esoesrnóctcos de los miembros. Esta regulacion al alza puede ser una consecuencia de un in:emo inútil por parte de
la neurona de superar el bloqueo de los receptores dooarntnerqlcos Inducido por los medicamentos.
miento con un antipsicótico convencional. Sin embargo, (ciclos menstruales irregulares o falta de estos). La hiper-
el riesgo de aparición de disquinesia tardía puede dis- prolactinemia puede, por tanto, sobre todo en mujeres,
minuir considerablemente después de 15 años de trata- interferir con la fertilidad. Podría también llevar a una
miento con antipsicóticos convencionales, presumible- desmineralización ósea más rápida, especialmente en
mente porque los pacientes que no han desarrollado mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento de
disquinesia tardía en ese período tienen menos factores sustitución estrogénica. Otros problemas asociados con
de riesgo genético. niveles elevados de la prolactina son la disfunción sexual
Una complicación rara, aunque potencialmente fa- y el aumento de peso, aunque el papel de la prolactina a
tal, denominada "síndrome maligno neuroléptico" aso- la hora de producir estos problemas no esta claro.
ciada a rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e in-
cluso muerte, y posiblemente relacionada en parte con
el bloqueo del receptor D2 en la vía nigroestriatal, tam- El dilema del bloqueo de los receptores 02
bién puede ocurrir con agentes antipsicóticos conven-
cionales.
en todas las vías dopaminérgicas
Es evidente que el uso de antipsicóticos convencionales
ocasiona un grave dilema: no hay duda de que la medica-
Elevación de la prolactina ción antipsicótica tiene un efecto terapéutico más que
Los receptores D2 en la vía dopaminérgica tuberoinfun- importante sobre los síntomas positivos de la psicosis a
dibular también son bloqueados por los antipsicóticos través del bloqueo de las neuronas dopaminérgicas hipe-
convencionales, haciendo que la concentración plasmáti- ractivas de la vía mesolímbica. Sin embargo, hay varias
ca de la prolactina aumente, lo que se llama hiperprolac- vías dopaminérgicas en el cerebro. Parece que el bloqueo
tinemia (Figura 5-8). Esto está asociado a una fenómeno de los receptores dopaminérgicos en una sola de ellas es
llamado galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea útil Figura 5-3, mientras que en las restantes vías puede
136
Vía tuberoinfundibular,
esquizofrenia no tratada
NORMAL
Vía tuberoinfundibular, antagonismo 02

ommat[~
BAJO
los niveles
de prolactina
se incrementan
Figura 5-8. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular y antagonistas D2• La vía dooamínérorce tobero.nñmdibutar, que se
proyecta desde el hipotálamo a la gl~ndula ouurtsna. es. teóricamente, "normal" en la esquizofrenia no tratada. Los antagonistas de
los receptores D2 reducen la actividad en esta vía impidiendo la unión de a dopamína a los receptores 02. Esto ocasiona que se
eleven los niveles de proectína, lo que se asocia con efectos secundarios como qalactorrea {secreciones mamarias) y amenorrea
(menstruación irregular).
ser perjudicial (Figura 5-4 a 5-8). La duda farmacológica plazado ampliamente a los agentes convencionales en el
aquí es qué hacer cuando se pretende disminuir los nive- tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis a nivel
les de dopamina en la vía dopaminérgica mesolírnbica mundial.
para tratar los síntomas psicóticos positivos e incrementar
simultáneamente la dopamina en la vía dopaminérgica
mesocortical para tratar los síntomas cognitivos y nega-
Las propiedades de bloqueo colinérgico
tivos y que se mantengan inalterados a nivel nigroestria- muscarínico de los antipsicóticos
tal y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios.
Este dilema puede haber sido solucionado en parte por convencionales
los antipsicóticos atípicos descritos en las siguientes sec- Además de bloquear los receptores 02 en todas las vías
ciones y es una de las razones por las que estos han reem- dopaminérgicas (Figuras 5-3 a 5-8), los antipsicóticos
137
Distintas propiedades de los antipsic6ticos convencionales tienen otras importantes propiedades far-
convencionales macológicas (Figura 5-9). Una acción farmacológica par-
ticularmente importante de algunos antipsicóticos con-
vencionales es su capacidad para bloquear los receptores
colinérgicos muscarínicos M1 (Figuras 5-9 a 5-11). Esto
puede causar efectos secundarios no deseables tales como
sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento y enlente-
cimiento cognitivo (Figura 5-10). Los diferente grados
de bloqueo colinérgico muscarínico pueden también ex-
plicar por qué algunos anti psicóticos convencionales tie-
nen mayor propensión que otros a producir efectos se-
cundarios extrapiramidales. Es decir, aquellos agentes
que causan más síntomas cxtrapiramidales (SEP) son
aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles, mien-
tras que aquellos que causan menos síntomas extrapira-
Figura 5-9. Antipsicótico convencional. \qu se muestra un
midales (SEP) son los que tienen propiedades anticoli-
icono que representa un annosconco convenoona....os
arutosícótícos convencionales <'enen prooiedades dervaoas de su nérgicas más fuertes.
antaqonlsrno dopaminérgico D: Los perf les de receptores di.c;erer ¿Cómo el bloqueo de los receptores colinérgicos mus-
para cada ogence. contribuyendo a oer'iles díverqenres de efectos carínicos reduce los SEP causados por el bloqueo de los
secundarios. Sin embargo. algunas caracter-stkas 'mportanres que receptores 02 en la vía nigroestriatal? Este efecto parece
rnúlt1ples agentes comparten son la capee dad de oroquear los estar basado en el hecho de que la dopamina y la acetil-
receptores col nérgicoc, rnuscarínicos. los h•s:am1nerg cos H1 y/o
colina tienen una relación recíproca entre sí en la vía ni-
los a1 adrenérgicos.
groestriatal (Figura 5-11). Las neuronas dopaminérgicas
Ocupación de M1
neurona colinérqica
visión
estreñimiento
borrosa
LAXANTES
boca seca
somnolencia
Figura 5-1 O. Efectos secundarios por el bloqueo de Jos receptores colinérgicos muscarínicos. Fn este diagrama el icono de
annpsicóttco convencional se muestra con su oorooo M 1 antkolír-éroíca antimuscariruca insertada en los receptores de aceukollna
causando Jos erectos secundarios de estrerumiento. visión borrosa, sequedad bucal y sornnolenoa.
138
~ = acetllcolina
~ =dopamina
M1 receptor
<,
neurona
dopaminérgica •
nigroestriatal •
estriado
Figura 5-11 A. Interacción recíproca dopamina-acetilcolina. La dopamina y la acec'lcolina (enen una interacción reciproca en la
via copammérqca nigroestr·atal. Las reurores dopan" rérqicas realzan aqui sus conexiones con adenoma de una neurona
corr erg ca. f\iorma11T'erite. 1a dcoarmr-a suprime la act .1oad cee acetilcolina (no se ibera ace1 colina del axón colinérgico situado a
la derecha).
de la YÍa dopaminérgica nigroestriata1 hacen conexiones propiedades anticolinérgicas débiles (Figura 10-9). Por
postsinápticas con las neuronas colinérgicas (Figura 5- otra parte, los efectos del bloqueo D2 en la vía nigroes-
1 lA). La dopamina normalmente inhibe la liberación de triatal también pueden mitigarse coadministrando un
acetikolina en las neuronas colinérgicas postsinápticas agente con propiedades antícollnérgicas. Esto ha condu-
de la vía nígroestriatal, suprimiendo así la actividad de la cido a la estrategia habitual de administrar agentes an-
acetikolina allí (Figura 5-11 A). Si la dopamina no puede ticolinérgico junto con antipsicóticos convencionales
seguir suprimiendo la liberación de acetilcolina porque para reducir los SEP. Desafortunadamente, este uso con-
los receptores dopamínérgícos están siendo bloqueados comitante de agentes anticolinérgicos no ha eliminado
por un antipsicótico convencional, entonces la acetikoli- ni reducido el riesgo de los antipsicóticos convenciona-
na se hace más activa (Figura 5-llB). les de producir disquinesia tardía. Además, esto ocasio-
Una forma de compensar esta hiperactividad de la na los bien conocidos efectos secundarios de los agentes
acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos anticolinérgicos, tales como sequedad bucal, visión bo-
(Figura 5-1 l C), Por tanto, los fármacos con acción anti- rrosa, estreñimiento, retención urinaria y disfunción
colinérgica reducirán el exceso de actividad de la acetil- cognitiva (Figura 5-10).
colina causado por la supresión de la inhibición dopa-
minérgica cuando los receptores dopaminérgicos son Otras propiedades farmacológicas
bloqueados (Figura 5-10 y 5-llC). Si hay propiedades
anticolinérgicas en un mismo medicamento junto a las de los medicamentos antipsicóticos
de bloqueo de los receptores D2• estas tenderán a miti- Además, hay otras propiedades farmacológicas asocia-
gar los efectos del bloqueo D2 en la YÍa dopamínérgíca das con los medicamentos antipsicóticos. Estas inclu-
nigroestriatal. Por tanto, los antipsicóticos convenció- yen, generalmente, el no deseado bloqueo de los recep-
nales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen tores de histamina H1 (Figura 5-9), que causa ganancia
una menor tendencia a producir SEP que aquellos con de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los re-
139
= bloqueador 02
~#
neurona ~
dopaminérgica. ..,..
nigroestriatal •
estriado
Figura S-11 B. Dopamina, acetilcolina y antagonismo D2• La figura muestra lo que ocurre con id actividad de la acetdcouna cuando los
receptores doparninerqicos son cloqueados. Dado que la dopamina normalmente suprime la actividad de la acetilcolina. el suprimir la
inhibición doparrméro ca ocasiona un incremento en a actlvíoad de esta. Así. s1 los receptores dopaminérgicos son bloqueados en los
receptores D2 de la oendrta colinérgica de la Izquierda.'ª acetilcolina llegd el estar mucho más activa. con una liberación incrementada en el
axón de la derecha. Esto se asocia con a producción de síntomas extreptramideles (StP). El rnecerus-no farmacológico de los SEP parece ser.
por tanto, un relativo déñor de coparruna y un relativo exceso de acetilcolina.
(> = anticollnérqrco
~#
neurona ~
doparninérqica •
nigroestriatal •
estriado
Figura 5-11 C. Antagonismo D2 y agentes anticolinérgicos. Una compensaciór de la hiperactividad que ocurre cuando os receptores
dopaminérgicos son bloqueados es e bioqueo de os receptores de acetilcolina con un agente anncolinérgico (los receptores M 1 son
bloqueados por un anncoí nérqrco Situado a la derecha de la figura). Por tanto, los anticolinérgicos vencen e1 exceso
de acuvioad de a acetilcolina causado por .a supresión de la mhibkión dopaminérgica cuando los receptores doparrunércicos son
bloqueados por armosícóttcos convenoona.es. Esto significa que se reducen los síntomas extrapiramidales (SEP).
140
ceptores ex 1-adrenérgicos que causa problemas cardio- nibles en formulaciones depot de acción prolongada (Ta-
vasculares tales como hipotensión ortostática y somno- bla 5-1 ).
lencia. Los antipsicóticos convencionales difieren en su
capacidad para bloquear Jos distintos receptores repre- Antipsicóticosatípicos
sentados en la Figura 5-9. Por ejemplo, el haloperidol,
un anti psicótico convencional muy extendido, tiene re- ¿Qué define a un antipsicótico como
lativamente poca acción de unión anticolinérgica o an-
tihistamínica, mientras que el antipsicótico convencio- "atípico"?
nal clorpromacina tiene una potente acción de unión Desde una perspectiva clínica, el "antipsicótico atípico" se
anticolinérgica y antihistamínica. A causa de esto, los define en parte por las propiedades clínicas "atípicas" que
anti psicóticos convencionales difieren de alguna forma distinguen estos medicamentos de los antipsicóticos con-
en sus perfiles de efectos secundarios incluso aunque vencionales. 8 decir, los antipsicóticos atípicostienen accio
no lleguen a diferir en sus perfiles de efectos terapéuti- nes antipsicóticas equivalentes pero síntomas extrapiramida
cos. Por ello, algunos antipsicóticos son más sedantes les reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los
que otros, otros pueden tener mayor capacidad de pro- convencionales. Por tanto, son "atípicos" respecto a lo que se
ducir efectos secundarios cardiovasculares que otros, y espera de un antipsicótico clásico, convencional, de primera
algunos producen más SEP que otros. generación. Dado que casi todos los agentes con este perfil
Una forma un tanto anticuada de subclasificar Jos an- atípico llegaron tras la introducción de clozapina, a veces re-
tipsicóticos convencionales es "baja potencia" frente a ciben el nombre de antipsicóticos de segunda generación.
"alta potencia" (Tabla 5-1). En general, tal como su nom- Desde una perspectiva farmacológica, como grupo,
bre indica, los agentes de baja potencia requieren dosis los antipsicóticos atípicos actuales pueden ser definidos
más altas que los agentes de alta potencia, pero además como antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos, con
los agentes de baja potencia tienden a presentar más de antagonismo del receptor de serotonina 5HT 2A que
las propiedades adicionales aquí explicadas que los de acompaña al antagonismo de D2 simultáneamente (Figu-
alta potencia; concretamente, los agentes de baja potencia ra 5-12). Además de estas, las acciones farmacológicas
tienen mayores propiedades anticolinérgicas, antihista- que en teoría facilitan el perfil clínico de los antipsicóti-
mínicas y antagonistas cx1 que los de alta potencia, y cos atípicos de SEP reducidos y menor hiperprolactine-
probablemente por eso sean más sedantes en general. mia con acciones antipsicóticas comparables incluyen el
Existe una serie de antipsicóticos convencionales dispo- agonismo parcial sobre Jos receptores SHT lA y D2. Cada
¿Qué define a un antipsicótico como "atípico"? Figura 5-12. Antagonismo

Adición de acciones de antagonismo 5HT2A I agonismo Inverso serotoninérglco-dopaminérgico. Lo
que hace 'atípicos a los annpstconcos
'ª
atípicos ha sido a menudo atribuido a
unión del antagonismo D2 al
antagonismo SHT2A serotonínérqlco. Un
icono muestra a la derecha esta acción
farmacológica dual.
antipsicótico convencional antipsicótico atípico
141
Se produce serotonina Figura 5-13. Síntesis de la serotonina.

La serotonína (5-hdroxitriptamina .SHT.
es producida a partir de enzimas t-as el
transportador transporte del aminoácido precursor
"'
de triptófano triptófeno dentro de la neurona de
serotonina. El transportador de tríptófano
~ V' es distinto del de la serotonlna, Una vez
transportado dentro de la neurona
(l
seroronínérqlca. el triptófeno es
transformado por la enzima tríptótano
C? C?_...
hidroxi,asa (TRY·OH) en
5-hidroxitriptófano (SHfP), el cual es
convertido entonces por la enz ma
aminoácido aromática decarboxllasa
(AAADC) en SHT. La serotonina es
uansconade a vesículas s'népucas
posteriormente a través del transportador
vesicular monoamina 'VMAT2). donde
permanece hasta ser liberada por un
triptófano imoulso neuronal.
TRY-OH <7
cPl 5HT (serotonina)
uno de estos mecanismos será explicado a continuación. La acción de la 5HT finaliza cuando es enzimática-
Para entender el mecanismo de acción de los anti psicóti- mente destruida por la MAO y convertida en un metabo-
co atípicos y cómo difiere del de los antipsicóticos con- lito inactivo (FiguraS-14). Las neuronas serotoninérgicas
vencionales, es preciso comprender bien el funciona- contienen MAO-B, que tiene una baja afinidad por la
miento del neurotransmisor serotonina y sus receptores; SHT, por lo que se cree que mucho de 5HT es degradada
en este capítulo se expondrá con detalle la farmacología enzirnáticamente por la MAO A cuando se libera fuera de
de la serotonina. la neurona. La neurona SHT tiene también un transpor-
tador presináptico de serotonina llamado transportador de
serotonina (SERT), que es específico para la SHT y termina
Síntesis de la serotonina y terminación las acciones serotoninérgicas expulsándola de las sinapsis
y llevándola de vuelta al nervio terminal presináptico,
de la acción donde puede ser realrnacenado en vesículas sinápticas
La serotonina es también conocida como 5-hidroxitripta- para su uso subsiguiente en otra neurotransmisión (Figu-
mina o SHT. La síntesis de Ja SHT comienza cuando el ra 5-14).
aminoácido triptófano es transportado desde el plasma al
cerebro para servir como precursor (Figura 5-13). Dos en-
zimas convierten entonces el triptófano en serotonina: Receptores 5HT2A
primero la triptófano hidroxilasa (TRY-OH) convierte el La clave para comprender por qué determinados antip-
triptófano 5-hidroxi-triptófano y entonces la amino ácida sicóticos son atípicos reside en la comprensión de la far-
decarboxilasa aromática (AAADC) convierte Ja SHTP en macología de los receptores 5 HT 2A, y la relevancia de lo
SHT (Figura 5-13). Después de la síntesis, la SHT es car- que ocurre cuando son bloqueados por los antipsicóticos
gada en vesículas sinápticas por un transportador vesicu- atípicos. Todos los receptores SHT lA son postsinápticos,
lar de monoaminas (VMAT2) y almacenado allí hasta que y están localizados en diversas regiones cerebrales.
llegue el momento de su uso durante la neurotransmisión. Cuando se localizan en las neuronas piramidales corti-
142
Terminación de la acción de la serotonina Figura 5-14. Terminación de la acción

de la serotonina. La ac or J.- d
serotomna SH- es terminada por las
enzimas monoamtneoxldasa A (MAO A) y
B (MAO B) fuera ce la neurona y por la
MAO B dentro de la neurona cuando está
presente en concentractones e evadas.
Estas enzimas trensformen la serotonína
en un rnetabol.to inactivo. !-lay también
un transporte selectivo presmaonco cara
la serotoruna, llamado transportador oe
serotonlna o SERT, que lleva a la
transportador
serotonlna ruera de la sinapsis de vuelta i!
de serotomna
(SERT)
¿?/<P<t,~~ la neurona pres nact ca.
\ MA0-8 destruye 5HT

a altas concentraciones
~fi\I
/ MAO·A o B 5HT
cales, son excitatorios (Figura 5-lSA, cuadro 1), y puede, tagonismo SHT 2.-\ en el córtex hipotéticamente estimula
por tanto, reforzar la liberación de glutamato posterior la liberación posterior de dopamina en el estriado (Figura
(Figura 5- lSA, cuadro 2). Tal como se explica en el Ca- 5-15B). Lo hace reduciendo la Liberación de glutamato en
pítulo 4, el glutamato regula la liberación posterior de el tallo cerebral, que por su parte, no es capaz de activar
dopamina, de modo que la estimulación (Figura 5-lSA) la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas dopa-
o bloqueo (Figura 5- ISB) de los receptores SHT 2,1, puede minérgicas (Figura 5-15B, cuadro 2). La liberación pos-
también regular la liberación posterior de doparnina. terior de dopamina desde las neuronas en el estriado que-
Los receptores 5HT1A corticales también regulan la libe- da así desinhibida, lo que en teoría debería mitigar los
ración posterior de dopamina (Figura 5-ISC, explicada síntomas extrapiramidales.
a continuación).
Los receptores SHTiA en otras zonas del cerebro
Los receptores 5HT2A son frenos para la liberación también suponen un freno para la liberación
de dopamina en el estriado de dopamina en el estriado
La estimulación de SHT2A de las neuronas corticales pi- Los receptores 5HT2.\ teóricamente regulan la liberación
ramidales por la serotonina (Figura 5-15A, cuadro 1) hi- de dopamina desde las neuronas de doparnina del nigro-
potéticamente bloquea la liberación de dopamina poste estriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas
rior en el estriado. Lo hace mediante estimulación de la cerebrales. Es decir, las neuronas de serotonina cuyos
liberación de glutamato en el tallo cerebral que activa la li- cuerpos celulares en el rafe mesencefálico podrían inervar
beración de GABA inhibitorio (Figura 5-15A, cuadro 2). las neuronas de dopamina del nigrostriado tanto a nivel
Así queda inhibida la liberación de dopamina desde las de los cuerpos celulares neuronales dopaminérgicos en la
neuronas en el estriado (Figura 5-15A). subsiantia nigra (Figura 5-16A, cuadro 2) como en los ter-
minales axónicos neuronales dopaminérgicos en el estria-
El antagonismo SHT iA corta el cable del freno do (figura 516A, cuadro 1 ). Esta inervación puede ser
El antagonismo 5HT 2.\ de las neuronas corticales pirami- tanto mediante una conexión directa entre la neurona se-
dales por un antipsicótico atípico interfiere con la acción rotoninérgica y la neurona dopaminérgica, como median-
de freno de la serotonina sobre la liberación de dopamina te una conexión indirecta con una interneurona GABA.
vía receptores SHT 2A (Figura 5-lSB, cuadro 1 ). Así, el an- La estimulacién del receptor 5HT lA por la serotonina en
143
Los receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de dopamina
2 1
receptor 5HT2A
neuronas SHT
neurona
piramidal
glutamatérgica
activada
/
rafe
•••
•• liberación de glutamato
•• desde neurona
.... .••• glutamatérgica
:
... ••••
••
•
Figura 5-1 SA. Los receptores SHT 2A corticales reducen la liberación de dopamina. Aquí se muestra el mecanismo por el que la
liberación de scroronme en el cónex puede dar lugar a una reducción ae a 1 beraoon de dopamina en el estrtado. (1) La serotoni-ia es
liberada er el córtex y se une a receptores SHT,A en las neuronas piramidales qiuramatétqicas, provocando la acnvacion de esas neuronas.
2' La activación las neuronas piramidales qluternarérqicas da lugar a una liberación de g utarnaro en el tallo cerebral. que a su vez estimula
'ª
'ª liberac onde GASA. GABA se une a las neL ron as doperrunerq casque sP proyectan desde subsronrio nigra al estriado. inhibiendo la
liberación de dopa mina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dooarrunérqice).
144
El bloqueo de los receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina
estriado
aumento
de liberación
de DA
nucleus
accumbens
2 1
receptor 5HT2A
-, neuronas SHT
neurona DA
neurona
activada piramidal
glutamatérgica
-~ •
antagonista inactiva
'1 S
··-
: ~eur~na GABA
: inactiva
5HT2A /
.',j/
·7\
rafe
• • lLº • .•.lliri;
..,... \ receptor 5HT1 A
.•/ ~~u:i~vn: GASA
••
•••
••
••••
Figura 5-1 SB. El bloqueo de receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina. (1 S1 los receptores 51-T> de as
neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados. estas neuronas no pueden ser activadas por la liberación oe serotoníoa en e correx
(indicado por el borde punteado de la neurona glutamatérgica) 12) Si el qlutarnato no es liberado desde as neuronas pírarnida es
glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GASA no es estimulada y a su vez no se puede inhibir a tberaoón de dopamina desde a
suostootianigra al estriado.
145
Los receptores corticales de 5HT1 A aumentan la liberación de dopamina
estriado
aumento de "..
liberación de DA
nucleus
accumbens
2 ,
-, neuronas SHT
neurona DA
activada neurona
piramidal
glutamatérgica
inactiva
: neurona GASA •SS
: inactiva /
,j/
rafe
·:e.:'
...·
"\
receptor 5HT1 A
/ neurona glutamatérgica
•••• .• Inactiva
•••
..•
•
••••
••
•• •••
Figura 5-1 se. La estimulación del receptor SHT1A cortical aumenta la liberación de dopa mina. Las proyecciones de seroton na desde
ei nuoeo de ra'e a cortex también realizan conexores axoaxonicas con las neuronas p1ram1da1es g.utamatérgrcas. 1) La serotorune liberada
en estas s•riapsis puede unirse a receptores 51-ff , o aue oroduce una inhibición de la neurona g u·amarérg1ca ne cado mediante er borde
punteado de la neurona glutamatérg1ca .. (2) S no ha¡ oeraoon de gluramato desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo
cerebral, la liberaciór de GASA no es csnrnulada y no es pos ble inhibir la liberaciór de dopamina desde la subscon('.1 nigra al estriado. Así. la
estirnotaclón de receptor cortical 5HT1~ es funcionalmente enáloca al bloqueo del receptor SHT A cor' cal, en cuan:o que ambas dan lugar
a un aumento ce a berec onde dopa mina en el estrtaoo.
146
Los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado reducen la liberación de dopamina
substantia
nigra
2 •• • •••
••• •
••
• •••• •
••
•••••
····~=··••.. "'
•
• •••••
.
••
••
DA inhibida
•
;
...· ::
••• • •. ~
# ...
neurona DA
~ l 1iberaci6n
'"f'-.de GABA
rafe
/ desde neurona
.l GABA
/receptor 5HT2A
• receptores
••••
.• neuronas SHT
: • 5HT1A ••
.•
Figura 5-16A. La estimulación de los receptores SHT 2A de la subtantia nigra y estriado reduce la liberación de dopamina. 1 En e
estriado, 1a~ proyecciones serotcrunérqicas hacen la sinapsis directamente con neuronas oopsrninerqicas e indirectamente" ·a neuronas
GABAérgica~. En las neuronas GA8Aerg1cas, la unión de serotonma a receptores sr.T2A desinhibe la liberación de GABA. que a su vez reduce
la líoeraoón de ooparnlna (indicado mediante el borde punteado de la neurona oopernmérqca) De modo similar, cuando la serotomna se
une a receptores SHT~:. directamente en neuronas ooparnlnérqcas esto provoca una reduce on de la liberación de doparnina. 2 La
serotoruna tamoién pueoe reducir lci liberación de dopam.na en e estriado mediante la unión de SHT2:. en el tallo cerebra. fa deor. la
serotonina liberada en el nuc eo del rafe se une a receptores SH- en las interneuronas GABAérgicas. Esto hace que se libere GABA en las
neuro-ies dopaminérgicas de a ~uoscam1a nigra, inhibiendo as1 a .cerecíón de dopamme en el estriado (indicado mediante el borde
punteado de la neurona dooemlnérorce..
147
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos
El bloqueo de los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado aumenta la liberación de dopamina
estriado
substantia
nigra
subsJantia
nigra neurona DA
activada
rafe
receptor 5HT2A
antagonista aumento
.• 5HT2A • receptor de liberación
•• / \ 5HT2A de DA
• receptores ••• neuronas 5HT •
l 5HT1A ••• ~~urona \ antagonista SHT2A
Figura 5· 168. El bloqueo de los receptores SHT iA de la subtantia nigra y estriado aumenta la liberación de dopamina. (1) 51 los
receptores 51- ~~,,.de as mterneuronas GASAergicas de estriado son bloqueados, la serotornna no es capaz de estimular estos receptores
para provocar l1oerac1ón de GASA undíceoo rneoíante e borde punteado de la neurona GASAérg1ca Asi GASA es incapaz de ínhtbrr la
liberación de dopamtna. lgualmentc. el bloqueo de íos receptores 5HT2A directamente en la~ neuronas dopaminérgicas del estriado impide
la inhibición de beraoón de dopamina, aumentando as; a ooparnma de estriado. (2) En el tallo cerebral ei bloqueo de los receptores
SHT2:. en as mterneuronas GABAergicas impide la lloeradón de GASA en las neuronas dopaminergicas de a sabstamo nigra (indicado
mediante el borde punteado de la neurona GABAérgica). Así, la dopa mina puede ser liberada al estnado,
148
Los receptores 5HT1 A del rafe aumentan la liberación de dopamina
centros
neurotransmisores
del tallo cerebral
/1
/
2 1
•••••••••••••••
:
. :
••••
•• •••••
•••~
~
~
substantía
rngra -....._ neurona DA .:
•
• neurona SHT inhibida
/
•.
·•. ••
~
••
.•••
activada
•• : •\
••• •
. . • .•
..· , .·
I .: :
•'(
•• ;,f neurona GABA inactiva •• •••
rafe
, •• ••
~')<Y
...
•
•• ••
••
·[t.···· receptor5HT2A
••
••
• aumento
•
•••
•sH .•
• • receptor de liberación
/ \ 5HT2A de DA
o ••• neurona 5HT inhibida
l receptores .• neurona k
DA •.
• 5HT1A ••
Figura 5-16C. la estimulación de los receptores SHT lA del rafe aumenta la liberación de dopamina. La unión de serotoníne a ros
receptores 5H'" ;.. en e1 nucleo del rafe inhibe la liberación de serotonma 'ndkaco mediante el borde punteado de las neuronas de
serotoruna, r En el esrnado. la iberación reducida de serotomna imp rea que los receptores SHT24 de las neuronas GABAérgicas y
doper-unérqices no son estimulados, lo que a su vez significa que la oerac ón de oopamina no es inhibida. (2) De rnooo similar, en el tallo
cerebra ra beraoon reducida de serotonina ímphca que los receptores S~C2A oe as nterneuronas GABAérg1cas no son est mutados. y por
tanto, no hay ibe-ac1on oe GABA (indicado mediante e1 oorde punteado de la neurona GABAérgica,. Asi, la dopamina puede ser liberada en
e estriado.
149
Vía nigroestriatal
receptor D2
......
DA
¿ l.
no liberación de DA
neurona DA
estimula
receptor el receptor
5HT2A
A B
Figura 5-17. Vista ampliada de las interacciones de serotonina (SHT) y dopa mina (DA) en la vía DA nigroestriatal en los terminales
axónicos del estriado. Norma1mef"lte. e1 srr .nhíbe .a oeraoon de DA. A, La DA es berada porque no hay SHT que lo impida.
Específicamente no hay presencia de 5 -F en este receptor SH-_.:. en.a neurona DA mqroestnatel Bl Ahora la liberación de DA es nhibda
por el SH~ en a vía doparnlnérqka nigroestriatal. Cuando el Shl ocupa su receptor :>11-_~ en ra neurona DA (círculo inferior roio esto 1nf'\1be
la liberación de O.A de modo Que no hay DA en la sinapsis {círculo roro superior).
cualquier extremo de las neuronas de la substantia nigra cirían SEP en el momento en que la ocupación de los re-
hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina en el ceptores 02 alcanzara el 80% o más (Figura 5-18A). Esto
estriado (Figura 5- l 6A). Por otro lado, el antagonismo del es exactamente Jo que ocurre con un antipsicótico con-
receptor SHT2A por un antipsicótico atípico en estas mis- vencional. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos tienen
mas zonas hipotéticamente estimula la posterior liberación una segunda propiedad, la de bloquear los receptores
de dopamina en el estriado (Figura 5 l 6B). Esa liberación SHT lA• que como hemos visto antes tienen múltiples me-
de dopamina en el estriado debería mitigar los SEP, que en canismos para aumentar la liberación de dopamina en el
teoría es el motivo por el que los antípsícóticos con pro- estriado (Figuras 5-lSB, S-16B, 5-18B). El resultado de
piedades de antagonistas SHT 2A son atípicos. Los recep- este aumento de liberación de dopamina es que la dopa-
tores SHT1A también regulan Ja liberación de dopamina mina compite con los antagonistas del receptor 02 en el
en el estriado (Figura 5-16C, explicado a continuación). estriado y reduce la unión del receptor D2 en este punto
por debajo del 80% hasta en torno al 60%, suficiente para
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace eliminar los síntomas extrapiramidales (Figura 5-18B).
que un antipsicótico sea atípico: SEP reducidos Esta es la hipótesis más frecuentemente relacionada con
la explicación del mecanismo de las propiedades clínicas
Entonces, ¿cómo reduce esta liberación de dopamina por
más relevantes propias de los antipsicóticos atípicos, con-
antagonismo SHT 2A los SEP? La respuesta se muestra en
cretamente unos síntomas extrapiramidales (SEP) reduci
las Figuras 5-17 y 5-18. Normalmente, la serotonina re-
dos con acciones anti psicóticas comparables.
duce la liberación de dopamina desde el estriado median-
te las acciones de serotonina en Jos distintos receptores El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace
SHT2A anteriormente explicadas (Figuras 5-lSA, 5-16A,
5-17). Por el contrario, las dos acciones de un antipsicó-
que un antipsicótico se defina como atípico:
tico atípico, concretamente el bloqueo de los receptores hiperprolactinemia baja
D2 y receptores SHT lA• se muestran en la Figura 5-18, ¿Cómo reducen la hiperprolactinemia las acciones anta-
una por una. A la izquierda, los receptores D2 son blo- gonistas de 5HT 2A? La serotonina y la dopamina tienen
queados por las acciones antagonistas 02 del antipsicótico roles recíprocos en la regulación de la secreción de pro-
atípico, como un antipsicótico convencional (Figura 5- lactina de las células lactotropas de la pituitaria. Es decir,
18A). Si esta fuera la única acción del fármaco, se produ- Ja dopamina inhibe la liberación de prolactina a través de
150
Vía nigroestriatal: bloqueo Vía nigroestriatal: el bloqueo de los receptores 5HT2A

de los receptores 02 desinhibe la liberación de DA y reduce el bloqueo 02
bloqueo
del
receptor
5HT2A
-o-
B cQ>
SEP
A 8
Figura 5-18. Antagonistas serotoninérgicos 2A en la vía dopaminérgica nigroestriatal. En el recuadro A los receptores D2
oosts.naoncos son brooueados por un antagonista de seroton na cooar-noa AS.J' en .a v.a doparnlnérqica nlqroestriatal. Esto muestra que
ocurrirías solo estuviese activa la acción de bloqueo D2 de un ant osrcot ca at pico -a saber, el fármaco ~e uniría tan solo a los receptores D
oostsínéoncos y los bloquearia. Por el centrado. el recuadro B muestra la acción dual de los antagonistas ASD, por la cual tanto los receptores
D2 corno los SHT:.:. son bloqueados. Lo interesante es que la segunda acdón del antaqorusmo SHT_A de hecho revierte la orimera acción
resultante de bloqueo de D:. Esto ocurre porque. cuando la serotonína no la inhibe, la dopamina es liberada. Otra expresión para esto es
desinh1b1c1ón. Por tanto. bloquear un receptor SHT1,;desinhibe la neurona doparnlnerqka ocasionando que la dopamina salga de esta En
conseccencia la DA compite con el ASD por el receptor Di y remite a inhibicion. De esca forma el bloqueo D2 es revertido y los ASDs
prcducen pocos o ningún SEP o dísouínesla tardía.
la estimulación de los receptores D2 (Figura 5-19), mien- nal solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través
tras que la serotonina promueve la liberación de prolac- de los receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicóti-
tina a través de la estimulación de los receptores 5HT2,1. cos atípicos, con sus propiedades antagonistas de
(Figura 5-20). Por tanto, cuando los receptores D2 son 5HT 2A, tienen acciones netas mucho más complejas so-
bloqueados por un antipsicótico atípico, la dopamina no bre la actividad de la dopamina, dado que no solo dis-
puede seguir inhibiendo la liberación de prolactina, por minuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino que
lo que los niveles de prolactina aumentan (Figura 5-21). también incrementan su liberación y, por tanto, la acti-
Sin embargo, en el caso de un antipsicótico atípico, hay vidad dopaminérgica al estimular indirectamente los re-
una inhibición simultánea de los receptores SHTZA• por ceptores de dopamina. Sin embargo, estas acciones pa-
lo que la serotonina no puede estimular por más tiempo recen ser muy diferentes en las distintas partes del
la liberación de prolactina (Figura 5-22). Esto tiende a cerebro. En la vía dopaminérgica nigroestriatal y en la
mitigar la hiperprolactinemia derivada del bloqueo de los vía dopaminérgica tuberoinfundibular, hay suficiente li-
receptores D2. Aunque esto es interesante desde el punto beración de dopamina por parte de los antipsicóticos
de vista de la farmacología teórica, en la práctica, no to- atípicos como para revertir, en parte, las acciones no de-
dos los antagonistas de serotonina dopamina reducen la seadas de SEP e hiperprolactinemia. No parece que esto
secreción de prolactina en la misma medida, y otros no ocurra en la vía dopaminérgica mesolímbica, ya que las
reducen en absoluto las elevaciones. acciones antipsicóticas de los atípicos son tan sólidas
como las de los convencionales, presumiblemente debi-
El antagonismo del receptor SHTiA teóricamente hace do a diferencias regionales en la forma en que los recep-
que un anti psicótico se defina como atípico: acciones tores SHT ZA pueden ejercer o no ejercer control sobre la
anti psicóticas comparables liberación de dopamina. El truco está en explotar estos
¿Por qué el antagonismo de 5HT iA no revierte las accio- mecanismos farmacológicos con diferencias regionales
nes antipsicóticas? Aunque un antipsicótico convencio- para lograr los mejores resultados clínicos, a menudo
151
Figura 5-19. La dopamina inhibe la

prolactina. ~a dopamina inhibe la
1berac1ór de prolacrina en las células
ractotrooas de l.i qlándula pituiraria
5HT2A cuando se une a los receptores D2
receptor
(círculo rojo).
dopamina
&otonina
Figura 5-20. La serotonina estimula la

prolactina. La se-otonina (SHT) estirnue
.a 'oeraoón de prolactina desde las
ceiuras actotropas de la glándula
p1ru1ta•ia cuando se une a los receptores
SHT:.:. (círculo rojo}. Así, la serororina y la
doparmna t.enen una acción reciproca
sobre a regulación de ioeración de
proractína
por el bloqueo simultáneo de los receptores D2 y 5HT iA La constitución de una ventana terapéutica
que puede conllevar de manera fortuita un bloqueo neto
de cantidades distintas de receptores D2 en diferentes Una forma de mostrar este fenómeno de las diferentes ac-
áreas del cerebro al mismo tiempo ¡con un único fárma- ciones clínicas de los antipsicóticos consiste en contrastar
co! Aunque, obviamente, hay muchos otros factores en lo que ocurre con la unión de dopamina D2 en el estriado
juego aquí y esto es una explicación simplista y general, cuando se administra un antagonista 02 pum (Figura 5-4)
es un punto de partida útil para empezar a apreciar las frente a lo que ocurre cuando se administra un antipsicó-
acciones farmacológicas de los antagonistas de seroto- tico atípico que combina una potencia de bloqueo de re-
nina-dopamina como clase definida de fármacos antip- ceptores SHT 2A igual o mayor con antagonismo 02 (Figu-
sicóticos atípicos. ra 5-23). En el caso de un antagonista 02 puro como un
152
Figura 5-21. Antipsicóticos

convencionales y prolactina. Los
fármacos antipsicotkos convencionales
son antagonistas 02 y, por tanto, se
oponen al papel nhioitono de la
doparnlna sobre a liberación de
prolacrlna desde fas células tactotropas
de la pituitaria Por eso estos fármacos
célula lactotropa
Incrementan los niveles de prolectlna
de la pituitaria
(círculo rojo).
antagonista 02
Figura 5-22. Antipsicóticos atípicos y

_.,. _antagonista prolactina. Esta figura muestra como e1
antagonismo SHl2~ reviene la propredao
del receptor del antagonismo 02 de incremen:ar la
5HT2A secreción de orolacroa. Dado que la
dopamlna y la serotonina tienen papeles
recíprocos, una anula a la otra. Por eso 1a
estirnulacíón de los receptores 51 T2;.
revierte e1 efecto de estimular los
receptores 02. Lo mismo ocurre a la
inversa el cloqueo de los receptores
SHT A mostrado aqu' revierte el e'ecro
del bloqueo de los receptores 02
(mostrado en la Figura 5 21).
antipsicótico convencional, la cantidad de antagonismo de nidad por el bloqueo de 5HT iA que es igual o superior a
receptor D2 mostrada en la Figura 5-4 para el estriado se su afinidad para el bloqueo de receptores D2, Ja cantidad
considera que es la misma cantidad en el área limbica y en de antagonismo D2 en el estriado es rebajada en la misma
la pituitaria. Por eso se producen SEP e hiperprolactinernia dosis en Ja que los fármacos tienen acciones antipsicóti-
en la misma dosis que se producen las acciones antipsicóti- cas. Esto crea una ventana entre la dosis que ejerce accio
cas, concretamente cuando todos estos receptores D2 en nes antipsicóticas y la dosis que causa SEP o elevación de
todas estas áreas del cerebro son bloqueados de manera los niveles de prolactina (Figura 5-23). Mientras el blo-
sustancial (en general, calculado entorno a un 80%). Que- queo de los receptores D2 se estima en un 80% en las áre-
da muy poco, si acaso algún, espacio en blanco entre las ac- as límbicas para causar acciones antipsicóticas, los recep-
ciones terapéuticas y los efectos secundarios (Figura 5-4). tores D2 en el estriado y en la pituitaria tan solo tendrían
Sin embargo, en el caso de un antipsicótico atípico, un bloqueo del 60% aproximadamente, por debajo del
donde básicamente todos estos fármacos tienen una afi- umbral para efectos secundarios. Por supuesto, si un an-
153
Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos
t Umbral de efecto antipsicótico
Dosis; concentración en plasma

Figura 5-23. Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos. Todos los antlpsicótkos conocidos se unen al
receptor de dopamina 2 y el grado de unión determína ia t>xp~r1n'entación de efectos terapéurcos y/o efectos ~t>< undarlos. Para la rneyona
de los eruioskórkos atípicos, es necesaria una ocupación del re(eptor D2 por encima del 80% en .a vía rnesolimbka para obtener efectos
terepeuncos; en el estriado dorsal. una ocupación del receptor ü2 ~uperior al 80% en el estriado dorsat se asocia a e:ectos secundartos
exrreouarníceles1SEP) y una ocupación superior al 80% en la pltuttarla se asocie ¡¡ hlperprolectinemta Para los ant+pslcóticos convendonales
(es decir, antagonistas 02 puros) se asume que se bloquea el mismo número de receptores D2 en tocas las áreas cerebrales (ver Figura 5-4
Sin embargo, las propiedades SHT¡A y SHT A de los aruípsicótcos anpicos pueden presumiblemente reduor 'ª cantidad de antagonismo D2
en e estriado corsa' y en la prtuüaria, aunque no en e area · irnoka: así. puede haber una mayor ocupación de receptores 07 en el área
límbica de: rooeus occumbens (no mostrado), quizá hasta un 80So, míentras que los receptores D2 nigroesmatales o de la pituitaria solo
tienen una ocupación de 60% debido a las propiedades 5HT1" y SHT A de tos annpsícótícos atípicos.
tipsicótico atípico se administra elevando su dosis lo su- más potente (mayor afinidad) se muestra a la izquierda
ficiente, se llegará a un bloqueo del 80% incluso en el es- del valor del receptor D2; la unión menos potente (menor
triado )' pituitaria y el fármaco perderá sus propiedades afinidad) se muestra a la derecha. Dado que estos agentes
atípicas. Así, el fármaco es solo "atípico" en la ventana de se dosifican para obtener una ocupación en torno al 60%
dosificación mostrada en la Figura 5-23. Esta ventana se o más del los receptores 02 estriatales (Figura 5-23), todos
crea por el hecho de que los antipsicóticos atípicos casi los receptores a la izquierda de D2 en la Figura 5-24 tienen
siempre tienen una afinidad superior a los receptores una ocupación del 60% o más de los niveles de dosifica-
SHT iA que a los receptores D2. ción anti psicóticos. Para estos receptores de la izquierda,
Podemos visualizar las acciones relativas de los anti- también hay acciones de receptor que en potencia son clí-
psicóticos atípicos obre los receptoresSHT 2A versus D2 ob- nicamente relevantes incluso a dosis por debajo de las
servando simultáneamente las potencias relativas de cada empleadas para tratar la psicosis. Los receptores a la de-
fármaco antipsicótico atípico para la unión a los recepto- recha de D2 en la Figura 5-24 tienen niveles de ocupación
res 5HT 2A versus receptores D2 (Figura 5-24). Los antide menos del 60% a niveles de dosificación antipsicóticos.
psicóticos atípicos puedes clasificarse de muchas maneras, Solo los receptores que se unen mediante fármaco con
pero en este capítulo, los organizaremos como las "pinas" una orden de magnitud de potencia de afinidad a D2 son
(figura 5-24A), las "donas" (Figura 5-248), o "dos pips y mostrados a la derecha de D2. Estas acciones de receptor
un rip" (Figura 5-24C). Específicamente, las propiedades tienen potencialmente acciones clínicas relevantes a pesar
farmacológicas de unión de cada fármaco son representa- de tener unos niveles de ocupación menores que los re-
das como una fila de potencias de unión sernicuantitativas ceptores D2, con niveles de ocupación decrecientes con-
y de orden de potencia relativa en numerosos receptare de forme el receptor aparece listado más a la derecha y tam-
neurotransmisores. Estas figuras son conceptuales y no bién cuando se administran a dosis por debajo de los
tienen precisión cuantitativa, pueden variar de un labo- niveles de dosificación antipsicótica normales.
ratorio a otro, de una especie a otra y de un método a La cuestión es que aunque no hay dos antipsicóticos atí-
otro; además, los valores de consenso para las propieda- picos que tengan exactamente los mismos perfiles farma-
des de unión evolucionan a lo largo del tiempo. La unión cológicos de unión, resulta fácil ver que para las pinas (Pi-
154
Figura 5-24. Unión a SHT2A

Unión a 5HT2A mediante pinas
mediante anti psicóticos atípicos. Aquí
se muestra una representac or gra'ica
de los perfiles de unrón de los
! 1 a1t'psicóticos atioicos (ver Figura 5-1 ).
Caca cuadro de color representa una
propredad de uruón di'erente y el
[1 11 tamaño y la s.tuacon de cuadro rerlela
la potencia de unión de la propiedad (es
e
1 1 cectr, el tamaño ndka la potenc a
quetiapina. relativa a una escala Ki estándar,
mientras que la posición reíleja la
A 1
ssenspina
1 1 11. h:n
potencia relativa a las otras propiedades
ie unión de ese fármaco). la línea
punteada vertical cona a través cel
Unión a 5HT2A mediante donas c.radro de unión del receptor dopamrna
•
2 (Di). con las propiedades de unión que
son mas potentes que las oe D~ en la
~11 t:rri lzqulerda y las que son menos potentes
1'r
risperidona que D~ en la derecna. Es Interesante
•
observar que la unión a 02 ro es a
to propíecad más potente en nrngL.f'IO de
pallperidons los antípskóucos atípicos. (A) Las pinas·
!t 1:
(c ozeo.na, otanzsoíne. quetlaplna.
•
a sena pina) se unen con mucha más
potencia al receptor 5HT:~ que al
ziprssidona receptor D•. IB) Las "donas"(risperidona,
paliperidona. aprasicona. iloperldona,
lioperidons J::r••
~
lurasldona) también se unen con mas
potencia a receptor SHT:; que al
receptor D o muestran potencia similar
en ambos receptores. (C~ Anpiprazol y
caripracina se unen con mas potencia al
B
/urasidona receptor D2 que a SHT,A mientras que
brexplprazol nene srnilar potencia en
Unión a 5HT2A mediante dos plps ambos receotores,
y un rip
aripiprazoi
• h
brexpiprazo/
caripracina
e
más potente que 02 menos potente que 02
155
gura 5-24A) y para las donas (Figura 5-24B), la unión al reque también pueden serlo en las dendritas y cuerpos ce-
ceptor SHT lA siempre está a la izquierda de la unión a D2. lulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesen-
Esta propiedad de unión de potencia superior para SHT 2A cefálico (Figura 5-25A). De hecho, el único tipo de recep-
sobre D2 es lo que se cree que hace a estos fármacos anti- tor 5HT presináptico en el extremo somatodendrítico de
psicóticos "atípicos" y que crea la "ventana" de acción de an- una neurona serotoninérgica es un receptor SHT IA (Fi-
tipsicótico atípico que teóricamente está asociada a SEP re- gura 5-25A). Cuando se detecta 5HT en los receptores
ducidos así como a una baja propensión a la elevación de la SHT JA somatodendríticos presinápticos en dendritas
pro lactina. Obsérvese que para dos pips y un rip, la potencia neuronales y en el cuerpo de la célula neuronal, esto acti-
de unión a 5HT lA queda a la derecha de la unión a D2 y por va una función de autorreceptor que causa un enlenteci-
lo tanto es menos potente que la unión D2 (Figura 5-24C). miento del flujo del impulso neuronal a través de la neu-
El hecho de que los dos pips y un rip se consideren antipsi- rona serotoninérgica y una reducción de la liberación de
cóticos atípicos en sus propiedades clínicas se atribuye a serotonina desde su terminal axónico (Figura 5-25B). La
otras acciones, tal como veremos en las secciones siguientes regulación a la baja y desensibilización de estos autorre-
sobre los receptores 5HT IA y el agonismo parcial de recep- ceptores SHT JA somatodendríticos presinápticos se con-
tores 02. Más que tener una unión a SHT lA más potente que sideran determinantes para las acciones antidepresivas de
a D2, como es el caso de las pinas y las donas, la unión a recep- los fármacos que bloquean la recaptación de serotonina
tores SHT IA y el agonismo parcial de receptores D2 podría (esto se trata en el Capítulo 7 sobre antidepresivos).
contar para las propiedades atípicas de los dos pips y un rip. Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor 5HT1A
somatodendrítico presináptico en el rafe mesencefálico
(Figura 5-lSC, cuadro 2; Figura 5-16C, cuadro 2), las
El agonismo parcial 5HT1A también puede neuronas serotoninérgicas quedan desactivadas. Las vías
hacer que un antipsicótico sea atípico serotoninérgicas desde el rafe (Figura 5-16C, cuadro 2)
hacia la substantia nigra (Figura 5- l 6C, cuadro 2) y el es-
Para comprender cómo el agonismo parcial 5HT IA tam-
triado (Figura 5-16C, cuadro 1) quedan así "apagadas" en
bién puede reducir los SEP, es importante entender cómo
presencia de la serotonina en los receptores SHT !A presi-
funcionan los receptores 5HT IA en diversas partes del ce-
nápticos; como consecuencia, la serotonina no es libera-
rebro y cómo pueden regular la liberación de dopamina
da en los receptores SHT 2A postsinápticos de las neuro-
en el estriado.
nas nigroestriatales, cuya activación normalmente
Los receptores postsináptico
s 5HTiA en el córtex inhibiría la liberación de dopamina en el estriado (Figura
5-16A). La falta de liberación de serotonina debido a la
prefrontalson aceleradorespara la liberación de
estimulación de receptores SHT IA presinápticos permite
dopaminaen el estriado así la activación de las neuronas dopaminérgicas nigro-
Si la estimulación de 5HT 2A es el "freno" que detiene la estriatales y la liberación de dopamina en el estriado (Fi-
posterior liberación de dopamina (Figura 5-lSA) y el an- gura 5- l 6C). Los receptores SHT IA pre- y postsinápticos
tagonismo 5HT 2A "corta el cable del freno", reforzando la trabajan juntos para reforzar la liberación de dopamina
liberación de dopamina (Figura 5-158), ¿cuál es el acele- en el estriado y cuando ambos son estimulados por cier-
rador para la posterior liberación de dopamina en el estos antipsicóticos atípicos, los SEP son teóricamente mi-
triado? La respuesta es los receptores postsinápticos tigados.
SHT !A de las neuronas piramidales en el córtex (Figura Algunos, no todos, antipsicóticos atípicos tienen po-
5- lSC, cuadro 1). La estimulación del receptor 5HT JA en tentes propiedades de agonistas parciales de receptor
el córtex hipotéticamente estimula la posterior liberación SHT IA (Figura 5-26). En particular, los dos pips y un rip,
de dopamina en el estriado, reduciendo la liberación de concretamente aripiprazol y los antipsicóticos experi-
glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra acti- mentales brexpiprazol y caripracina, tienen acciones de
var la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas agonista parcial de 5HT IA no solo más potentes que sus
dopamina doparninérgicas de esta zona (Figura 5- l 5C, acciones antagonista de SHT 2A, sino comparables a sus
cuadro 2). Las neuronas dopaminérgicas son así desinhi- acciones de antagonista D2 (Figura 5-26C). Las acciones
bidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista antagonistas de 5HT2A también pueden contribuir a las
5HT iA Esto teóricamente provoca la liberación de dopa- propiedades atípicas de estos agentes (Figura 5-26C),
mina en el estriado y mitiga así los SEP. pero la reducción de SEP en estos agentes probablemente
recibe un empuje principal por la presencia adicional de
Los receptores5HTiA presinápticos del rafe también son potentes acciones de agonistas parciales de 5HT JA· Ade-
aceleradores de la liberaciónde dopaminaen el estriado más, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista
Los receptores 5HT IA no solo pueden ser postsináptícos parcial de 5HT IA clínicamente relevantes en potencia es-
a lo largo del cerebro (Figuras 5-lSC, 5-16B, 5-16C), sino tán presentes para unas pocas pinas (especialmente do-
156
autorreceptor
somatodendrítico
5HT1A
Figura 5-25. Autorreceptores SHT lA· Los receptores orcsmécticcs 5Hi1A son autorreceptores localizados en e1 cuerpo ce ular y as
denar tas denomínandose, por tanto, eutorreceptores sornerodendntkos (A). Cuando la serotonina (SH r) se une a tos receptores SHT .,,
provoca un corte en e flujo neuronal del SHT. representado aquí como una disminución de la actividad eléctrka y una reducción en'ª
liberación de 5 C en a sinapsis de la derecha (B).
157
Unión a 5HT1 A mediante pinas Figura 5-26. Unión a SHT1A

mediante antipsicóticos atípicos. Aquí
~e muestra una representaoon g·a'ica
••.- ........"rr -,....,,,. . . . ,. .,. ,.. . ., . . . . . . .,. . . . , __~ 1 de ros oerfiles de unión de los
clozaplna
• ennosicorcos atípicos (ver F1qura 5-1).
•
(A}. La dozaolne y la quetiilpina. se unen
olanzaplna
1 1 11 1 o • con más potencia al receptor SH 1 ~ que
al receptor D:. mientras que la
~. asenapina se une con menor potencia al
IC]111111 rrr;; 1 1 1 receptor 5HT1A y la olaozepma no se une
quetlaplna
en absoluto. (B) las 'donas· (risperidona,
paliperidona. zioresídona, iloperfdona.
urasídona) también se unen con menor
A
asenapina potencia al receptor SHT,A que al
receptor D2. (C) El ar.plprazol el
Unión a 5HT1 A mediante donas brexplprazol y la canpracma nenen
similar potencia de unión a los
r-r-11---r¡-r-[.--••___,....,....T"""T"'..,.....,~ receptores D~ y :iHT1~. La unión a 5HT1,.
risperidona es en realidad la oropíedao más potente
del brexplprazol,
~t-11---r-1--..----._,...-r-r--.-.---r-r-1~
paliperidona
ziprasidona '· 1
Unión a 5HT1 A mediante dos pips

l/operidona
furas/dona •
: 1 ITTb
y un rip
o•
":
arlplprazol ''
brexplprazol
1 1
• h
caripracina
e
más potente que 02 • menos potente que 02
158
zapina y quetiapina) (Figura S-26A) y algunas de las do- en la liberación de 5HT y del flujo neuronal de 5HT. An-
nas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasido- teriormente hemos presentado los receptores presinápti-
na) (Figura 5-26B), cuyas propiedades de unión situadas cos en el extremo somatodendrítico de la neurona de se-
más a la izquierda son relativamente más potentes y po- roton i na (Figura 5-25). Hay otro tipo de receptor
tencialmente más relevante a nivel clínico también a ni- scrotoninérgicc presináptico, que se sitúa en el otro extre-
veles de dosis antipsicóticos. mo de la neurona, en los terminales axónicos (Figura 5-
27). La detección de SHT en la sinapsis por los receptores
La mayor liberación de dopa mina en el estriado 5HT presinápticos de los terminales axónicos ocurre vía
y la mayor reducción de SEP se puede dar receptores SHT IB/D• también llamados autorrecepiorester
minales (Figura 5-27). En el caso del autorreceptor termi-
cuando levantamos el pie del freno y pisamos nal 5HT 1310 la ocupación serotoninérgica de este receptor
el acelerador ocasiona un bloqueo de la liberación de SHT (Figura 5-
Si bloquear los receptores 5 HT2A es como quitar el pie del 27B). Por otra parte, los medicamentos que bloquean este
freno, y si estimular los receptores SHT1A es como pisar autorreceptor pueden fomentar la liberación de SHT, y
el acelerador, esto podría servir para explicar por qué es- esto podría permitir acciones antidepresivas, como en el
tas acciones que liberan dopamina desde el estriado po- caso del antidepresivo experimental vortioxetina, presen-
drían sumarse la una a la otra. También podría explicar tado en el Capítulo 7. Entre los antipsicóticos atípicos,
por qué los antipsicóticos atípicos con antagonismo solo la ilopcridona, Ja ziprasidona (Figura 5-28B) y la ase-
SHT iA potente (Figura 5-24) o propiedades de agonis- napina (Figura 5-28A), aún no probados corno antidepre-
tas/agonistas parciales de 5HT1A potentes (Figura 5-26), sivos, tienen una unión a SHT1810 más potente o igual de
o con ambas acciones, tienen una incidencia reducida de potente que la unión a 02, aunque otros muchos agentes
SEP. Así, tanto cualquiera de las dos acciones farmacoló- tienen baja potencia en este receptor (Figura 5-28), inclu-
gicas aisladas o ambas acciones juntas podrían contribuir yendo los antidepresivos probados olanzapina, quetiapina
a los perfiles antipsicóticos atípicos de ciertos fármacos y aripiprazol. Sin embargo, la relación de SHT IB/D con las
antipsicóticos atípicos específicos. acciones antidepresivas de estos agentes, aunque es plau-
No solo hay varios anti psicóticos atípicos que tienen sible, sigue sin estar demostrada.
acciones de agonista parcial de 5HT tA (Figura 5-26),
sino que también hay diversos agentes con acciones an-
tidepresivas conocidas o sospechadas, desde la vilazodo- Receptores 5HT2C
na hasta la buspirona (refuerzo de inhibidores selectivos Los receptores 5HT zc son postsinápticos y regulan la li-
de Ja recaptación de serotonina [SSRis]/inhibidores de la beración de dopamina y de norepinefrina. La estirnula-
recaptación de serotonina-norepinefrina [S RTs]), pa- ción de receptores SHTac es un acercamiento experi-
sando por agentes experimentales con agonismo parcial mental a un antipsicótico novedoso, ya que este suprime
5HT IA selectivo o mixto (por ej., la vortioxetina). Esto la liberación de dopamina, curiosamente más desde la
ha llevado a la especulación de que los antipsicótico atí- vía mesolímbica que desde la nígroestriatal, presentando
picos con acciones de agonista parcial de SHT l.\ que son un excelente perfil preclínico: concretamente, un anti-
antidepresivos probados (como la quetiapina y el aripi- psicótico sin SEP. Un agente como este, el agonista selec-
prazol) podrían funcionar en parte a través de este me- tivo de SHT2c, vabicaserina, ha entrado en la fase de en-
canismo y que otros antipsicóticos atípicos con acciones sayos clínicos para el tratamiento de la esquizofrenia. La
de agonista parcial de SHT1A también son antidepresi- estimulación de receptores SHT zc también es una estra-
vos potenciales (como el brexpiprazol, la caripracina, la tegia experimental para el tratamiento de la obesidad, ya
Jurasidona, la iloperidona y otros). Se desconoce el me- que esto ha dado lugar a pérdida de peso en estudios pre-
canismo por el cual el agonismo parcial SHT L\ ejerce su clínicos y clínicos. Otro agonista selectivo de SHT2c la
posible eficacia antidepresiva, pero podría estar relacio- lorcaserina, ha sido aprobado para el tratamiento de
nado con la liberación de dopamina y norepinefrina en la obesidad. Los tratamientos psicofarmacológicos de la
el córtex prefrontal o con la potenciación de los niveles obesidad, incluyendo la lorcaserina, se tratan en el Capí-
de serotonina en presencia de un inhibidor de la recap- tulo 14.
tación de serotonina, que estaría teóricamente relaciona- El bloqueo de los receptores SHT re estimula la libe-
do con acciones antidepresivas. ración de dopamina y norepinefrina en el córtcxprefrontal
y tiene acciones procognitivas, y especialmente antide-
presivas, en ensayos con animales. Varios antidepresivos
Receptores 5HT1810 conocidos y experimentales son antagonistas SHT zc-
Los receptores presinápticos de SHT son autorreceptores desde ciertos antidepresivos tricíclicos hasta la mirtaza-
que detectan la presencia de SHT ocasionando un corte pina, pasando por la agornelatina; estos se presentan en
159
5HT1 B/D
terminal axónico
autorreceptor
5HT1 B/D
terminal axónico
autorreceptor
Figura 5-27. Autorreceptores SHT1810. Los receptores SHT si::) prestnáptkos son autorreceprores ocalizados en e termina axonlco
oresmapnco, Actúan aetectando la presenc.a de seroton'na (SHT' en la sinapsis causando un cierre de'ª uberac ón de SHT. Cuando se
acumu.a 5 IT en la sinapsis .A). está disponible para unirse al eutorreceptor, que enro-ices lnrube .a liberaoón de seroton na '81.
160
Unión a 5HT1 BID mediante pinas Figura 5-28. Unión a SHT18ro

mediante antipsicóticos atípicos. Aquí
se muestra una representación grafica de
los perfues de unión de los annpstcótrcos
111 1 1 1 1 1 1 at"p1cos 'ver Figura 5-1) (A) La dozapma.
c/ozspins
la o'enzeoma y la asenapina se unen con
olanzapina
o 11 re ativa debilidad al receptor 5HT1 B,
mientras que la queuapina y la asenapina
se unen al receptor 51ff1 o (8) La
l!lr]111111 r'sperioona, paliperidona, ziprasídona e
quetispins ·1operidona tienen cierta afinidad por los
receptores SHTis y SHT o- En particular. la
z'prascona se une con más potencia al
A receptor SHT 1 B que al receptor D ;. La
asena pina
urasidona no se une a SHT18 ::>(()El
Unión a 5HT1 BID mediante donas anprprazol y e brexpíprazol se unen
. . . .,____ !: 9!
---.-1 ~I trn
oebilmente al receptor SHT,6; el
anptprazoí también se une al receptor
SHT10; la canprac na no se une a 5HT18 o
rlsperidona
1 1 • 1'Mr1 to
pallperidons
1111 11.
ziprssidona
l/operidons
:'!rr !~1111
1: 1 rrn-,
lurasidona
B
•
Unión a 5HT1 BID mediante dos pips
y un rip
t1•~11 1 1 1 1
sripiprazol
1
brexpiprazol
cariprac/na
e
más potente que 02 ' menos potente que D2
161
el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Algunos antipsicóti- frina, y/o dopamina. Las acciones antidepresivas asocia-
cos atípicos tienen potentes propiedades de antagonistas das a los receptores SHT3 y otros receptores serotoni-
SHT zc- especialmente las pinas, incluyendo aquellas nérgicos se explican en el Capítulo 7 sobre antidepresi-
con acción antidepresiva probada, concretamente la vos. Entre los antipsicóticos atípicos, solo la clozapina
quetiapina y la olanzapina {Figura 5-29A). La olanzapi- tiene una potencia de unión a SHT 3 comparable a su
na suele ser combinada con fluoxetina para reforzar las potencia de unión a D2 y los otros tienen una afinidad
acciones antidepresivas de la olanzapina resistente al muy débil o prácticamente ninguna a este receptor, de
tratamiento y depresión bipolar. La fluoxetina no solo forma que el antagonismo 5HT3 probablemente no con-
es un SSRI reconocido, sino que también tiene potentes tribuye a las acciones clínicas de los antipsicóticos atí-
propiedades de antagonista SHT2c que podrían contri- picos.
buir no solo a sus efectos antidepresivos como monote-
rapia, sino también añadirse a las acciones de antago-
nista SHT2c de olanzapina cuando se administra una Receptores 5 HT 6
combinación de olanzapina-fluoxetina. Para la quetia- Los receptores SHT 6 son postsinápticos y podrían ser
pina, hay cierta evidencia de sinergia farmacológica en- reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de
tre sus propiedades de bloqueo de la recaptación de nor- los procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor
epinefrina y sus propiedades de antagonista SHT2c (ver mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos en ani-
NET para quctiapina en la Figura 5-47, a la izquierda y males. Los antagonistas SHT 6 han sido propuestos
más potente que el antagonismo SHT2c). Estos dos me- como nuevos agentes procognitivos para los síntomas
canismos pueden potenciar la liberación de dopamina y cognitivos de esquizofrenia cuando se añaden a unan-
norepinefrina en el córtex prefrontal, algo teóricamente tipsicótico atípico. Algunos antipsicóticos atípicos son
asociado a acciones antidepresivas. Esto se trata tam- potentes an tagon is tas SHT 6 ( clozapina, olanzapina,
bién en el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Las potentes asenapina) respecto a la unión a D2 (Figura 5-30A) y
acciones de antagonista SHT zr; sugieren efectos antide- otros antipsicóticos atípicos tienen una unión a los re-
presivos teóricos para la asenapina (Figura 5-29A), pero ceptores SHT 6 moderada o débil respecto a la unión a
la mayoría de los otros antipsicóticos atípicos solo tie- D2 (quetiapina, ziprasidona, iloperidona, aripiprazol,
nen una potencia de unión relativamente débil a SHT zc brexpiprazol) (Figura 5-30A, B, C), pero sigue sin estar
(Figura 5-29B y C). claro cómo contribuye esta acción a cualquiera de sus
perfiles clínicos.
Receptores 5HT3
Los receptores SHT 3 son postsinápticos y regulan las in- Receptores5HT7
terneuronas GABA inhibitorias en diversas áreas cere- Los receptores SHT 7 son postsinápticos y son importan-
brales que a su vez regulan la liberación de una serie de tes reguladores de Ja liberación de serotonina. Cuando
neurotransmisores, desde la propia serotonina hasta ace- son bloqueados, la liberación de serotonina queda desin-
tilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina. Los hibida, especialmente cuando el antagonismo SHT 7 es
receptores SHT3 también participan en el vómito de pro- combinado con inhibición de recaptación de serotonina.
cedencia central y posiblemente en las náuseas. Los re- Esto se trata en mayor profundidad en este capítulo y
ceptores SHT 3 periféricos del intestino regulan la motili- también en el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Se cree
dad intestinal. que los nuevos antagonistas selectivos SHT; serían regu-
El bloqueo de los receptores SHT 3 en la zona de ac- ladores del ritmo circadiano, del sueño y del humor, a
tivación quimiorreceptora del tallo cerebral es una es- partir de ensayos en animales. Varios antidepresivos pro-
trategia terapéutica establecida para paliar las náuseas y bados tienen por lo menos una afinidad moderada a los
el vómito provocado por la quimioterapia en el trata- receptores SHT 7 como antagonistas, incluyendo la amo-
miento del cáncer. El bloqueo de los receptores SHT 3 en xapina, desipramina, imipramina, mianserina, fluoxetina
las interneuronas GABA incrementa la liberación de se- y el antidepresivo experimental vortioxetina. Varias pinas
rotonina, doparnina, norepinefrina, acetilcolina e hista- y donas son potentes antagonistas SHT; respecto a la
mina en el córtex y es, por tanto, una novedosa estrate- unión a D2 (a la izquierda de D2 para la clozapina, la que-
gia para un agente antidepresivo y procognitivo. El tiapina y Ja asenapina en la Figura 5-30A y a la izquierda
antidepresivo probado mirtazapina y antidepresivo de D2 para risperidona, paliperidona y lurasidona en la
experimental vortioxetina son potentes antagonistas Figura 5-308). Otras pinas, donas y los dos pips y un rip
SHT 3 y esto puede contribuir a las acciones antidepresi- tienen afinidades moderadas también (a Ja derecha en la
vo de esos agentes, especialmente en combinación con Figura 5-30A, B, C) que son clínicamente relevantes en
la inhibición de la recaptación de serotonina, norepine- potencia.
162
Unión a 5HT2C mediante pinas Figura 5-29. Unión a SHT2c mediante

anti psicóticos atípicos. Aqu se muestra
una represer-tación gráfica de ros oer.;,es
de unión de ros antipskórkos atípicos
1~111 1 1 1 11
clozapina (ver Figura 5-1 . A Todas las pinas·
(clozapme oranzapma cuet.aoina,
asenapinat se unen con mas potencia al
.-i 11
receptor SHT:c que a D•. B -odas las
olanzapin
donas· (risperidona. peliperídona,
1[] 1 1 ~~....-,-:i
1 1 1 :E!é_l--.li...--, ......................... nprasídona ·1operidona, lurasldona)
tienen mayor afinldad al receptor ::>HI~-·
aunque ninguna t ene mas potenc a que
en el receptor 01. C, El anpiprazol. e1
asena pina brexpiprazol y la caripracina tienen una
annidad relatlvarnenre débil ol receptor
Unión a 5HT2C mediante donas 5HT2c·
1 1
risperidona
pal/perldona
1 1
.
• 111~
,.....,__,·_¡~~~l"Trr1rr••rr>-.-~~
zlprasldona
lloperidona
lurasidona
B
Unión a 5HT2C mediante dos pips

y un rip
aripiprazol
OJ b•ll~
brexpiprazo/
rr ·""'T""...,__~~1 !: 1 h
caripraclna
e
más potente que D2 menos potente que 02
163
Unión a 5HT6 y 5HT7 mediante pinas Figura 5-30. SHT6 y SHT7 unión
mediante anti psicóticos atípicos. Aou'
•
se muestra una representación oréñca oe
1~11~ o los perfiles de urnon de los antlpsicótkos

atípicos (ver F gura 5-1 . A La clozaoioa.
dr1
clozaplna
.a olanzapina y la asenapina se unen con
••
mas potencia al receptor :>I ff,, rn entras
olanzaplna e)
1n1T-n11rt~h,....,.."T"""I
1 1 1 1 1 ~ que la union de la quenaptna a los
receptores SHT6 es reratlvarnente débrl.
C]11~111111 GI La clozaoina. .a queciapina y la esenapme
quetiapina!" nene una mayor afinidad a receptor SHl-
A
crrrrr CI
asenapina
comparado con el receptor D . ~a
oianzapíoa también se une a receptor
SH- pero con una potenc'a
relativamente deb s; De as donas.solo
la zicrasidona y la iloperidona se unen a
•
5HT6 y en ambos casos esca afinidad a
SHT6 es más débil que ra de receptor 02 .
La rispertdona, la paliperidona y la
rlsperldona nrrasidona tienen mayor afinidad a'
pal/perldona
• tn
receptor SHT- que al receptor D_. La
z.orasíoona tamo.en tienen una unión
relauvarnente oo.ente a receptor SHT-,
aunque con menor a,n1oad que a los
receptores 02. (CI E anp1prazo y e
1 1 1 11 brexpiprazol tienen una a::in1dad
ziprasldona re'atvamente débil a los receptores SHT6-
E1 aríplprazol e brexpiprazol y la
canpracma se unen a· receptor SHT-.
1 f'.1•~l1111
aunque mnquno con mas potenoa que
lloperldona
a receptor 02
~ : 1 trTb
lurasidona
B
Unión a 5HT6 y 5HT7 mediante dos pips

y un rlp
111!í
arlp/prazol
brexpiprazo/
i e
1 1!!
carlpraclna
e
164
Se considera plausible, aunque no está demostrado, ¿Qué hace que un anti psicótico sea atípico?
que el antagonismo SHT 7 contribuye a las acciones anti- Acciones de agonista parcial 02 (OPA)
depresivas conocidas de la quetiapina, especialmente en
combinación con SSRls/S 1Rls y en combinación con sus
otros mecanismos antidepresivos potenciales explicados
anteriormente para la quetiapina, como inhibición E1~
antagonismo SHT 2c, y agonismo parcial SHT IA· Tam-
bién es plausible, aunque no está demostrado, que el an-
tagonismo SHT 7 podría contribuir a las acciones antide-
presivas conocidas del aripiprazol, especialmente en
combinación con SSRis/SNRls y en combinación con su
agonismo parcial SHT 1 A" Esto lleva a la especulación de
que la lurasidona, la asenapina, el brexpiprazol y otros
podrían tener potencial antidepresivo en unipolar tras-
torno depresivo mayor, especialmente en combinación
con SSRis/SNRls, aunque se necesitan más ensayos clíni-
cos para demostrarlo. Datos recientes apuntan acciones
antidepresivas de la lurasidona en la depresión bipolar.
El agonismo parcial 02 (OPA) hace que un

antipsicótico sea atípico
Algunos antipsicóticos actúan estabilizando la neuro-
transmisión dopaminérgica en un estado entre el antago-
Figura 5-31. El agonismo parcial 02. Una tercera propiedad que
nismo silencioso y la acción de estimulación/agonista ple-
puede hacer que un anti psicótico sea atípico es e agon1smo
na actuando como agonistas parciales en los receptores D2 parcial 02 (OPA). Estos agemes oueden establlizar la
(Figura 5-31). Las acciones de agonista parcial en los re- neurotransrnlsíón dopam1nérgica en un estaoo entre el
ceptores acoplados a la proteína G, que es como se clasifi- antagonismo silencioso y ta pier a est motac ón,
can los receptores D2, se explican en el Capítulo 2 y se ilus-
tran en las Figuras 2-3 a 2-10. Los agonistas parciales de
dopamina (DPAs) teóricamente se unen al receptor D2 de produciendo la máxima señal de transducción desde el
una forma que no es ni tan antagonizante como un antip- receptor que ocupa (Figura 5-33, parte superior), mien-
sicótico convencional ("demasiado frío': con acciones an- tras que los antagonistas básicamente impiden toda pro-
típsícóticas, pero con síntomas extrapiramidales: Figura 5- ducción desde el receptor que ocupan, y los dejan "silen-
32A), ni demasiado estimulante como un estimulante o la ciosos" en términos de la comunicación con cascadas de
propia dopamina ("demasiado caliente': con síntomas po- transducción de señal posteriores (Figura 5-33, centro).
sitivos de psicosis: Figura 5-32B). Por su parte, un agonis- Los agonistas parciales ocasionan una producción mayor
ta parcial se une de una forma intermedia ("en su justa que la de los antagonistas silenciosos, pero menor que la
medida': con acciones antipsicóticas, pero sin síntomas de los agonistas totales (Figura 5-33, inferior). Por eso,
extrapiramidales: Figura 5-32C). Por este motivo, los ago- son posibles muchos grados de agonismo parcial entre
nistas parciales a veces reciben el nombre de fármacos esos dos extremos. Agonistas totales, antagonistas yago-
"Ricitos de oro" (Goldilocks en inglés, de Ja fábula de los nistas parciales pueden causar cambios diferentes en la
Tres ositos donde la niña buscaba siempre la justa medida conformación del receptor que dan lugar al correspon-
de todo) cuando logran el equilibrio "en su justa medida" diente rango de producción de transducción de señal des-
entre el agonismo total y el antagonismo completo. Sin de el receptor (Figura 5-34).
embargo, tal como veremos, esta explicación es una sim- Una característica asombrosa de los receptores 02 es
plificación exagerada y el equilibrio es diferente para cada que solo es necesaria una cantidad mínima de transduc-
fármaco en la clase de los agonistas parciales de D2. ción de señal a través de los receptores D2 en el estriado
Los agonistas parciales tienen la capacidad intrínseca para que un agonista parcial del receptor D2 evite los
de unirse a receptores de una manera que hace que Ja efectos secundarios extrapiramidales. Así, un grado muy
transducción de señal desde el receptor sea intermedia bajo propiedad de agonista parcial, a veces llamada "acti-
entre una producción plena y una falta de producción ab- vidad intrínseca': puede tener una serie de consecuencias
soluta (Figura 5-33). De forma natural, la neurotransrni- clínicas muy diferentes en comparación con un receptor
síón generalmente funciona como un agonista completo, D2 totalmente silencioso y completamente bloqueado,
165
antipsicótico convencional
antagonista: deficiencia de agonista
~
antipsicótico SEP
estimulante dopaminérgico
exceso de agonista total
psicosis
agonista parcial dopaminérgico

estabilizador dopaminérgico:
equilibrio entre acciones agonistas y antagonistas
e anti psicótico
sin SEP
Figura 5-32. Espectro de neurotransmisión dopaminérgica. Explicación simplificada de las acc ones sobre la dccemtna. (A Los
enuosrcóncos corvenoone es se unen a receptor 02 de una forma demasiado fría•; es decir. rienen potentes acciones amagon1stas a la vez
que evitan accooes agonisras y así pueden reducir los smtornas positivos de psicosis aunque también pueden causar smtornas
extraplramida.es rsEP' B) tos <1goni~1as del receptor D2• como la propia coparntne. son demasiado calientes y por tanto, pueden dar lugar o
síntomas oosuvos. C Los agonistas parciales O: se unen de una forma intermedia al receptor Di y, por tanto. se s.n.an en e punto justo:
con acciones annpsicótces. pero sin S~P.
166
Figura S-33. Respuesta del receptor

de dopamina. La doparome es en si
misma un agon•s a total y provoca una
respuesta del receptor
respuesta completa por parte del
DA receptor {arnba}. Los annpslcotkos
-,
·····••1111 convencionales son antagonistas totales
y permiten poca o ninguna respuesta por
parte del receptor (centro). Lo mismo
ocurre con ros ant'psicóticos atípicos que
son antagonistas de serotoníne
dopamina. Sin embargo los agonistas
parciales OL DPAs) pueden activar la
respuesta de! receptor de dopamina
parcialmente y dar lugar a un equilibrio
antagonista 02 entre el bloqueo y la esttmutac ión de los
\
receptores dopaminérgicos (abajo} .
••
••••••
que es lo que casi todos los antipsicóticos convencionales nal con SEP y acatisia a menos que tenga otras propieda-
y atípicos hacen. Esos agentes son los que se sitúan en el des SHT 2A/5HT JA que compensen su cercanía al extremo
extremo izquierdo del espectro de los agonistas parciales izquierdo (comparable con "demasiado frío" en la Figura
D2 en la Figura 5-35. Los agonistas parciales capaces de 5-32A). Por otro lado, en el momento en que se desplaza
tratar la esquizofrenia se sitúan hacia el extremo izquier- un poco de más hacia la derecha, se convierte en unan-
do del espectro de los agonistas parciales D2, pero sin llegar tipsicótico atípico sin SEP o acatisia, con mucha activa-
al antagonismo total. Por el contrario, la propia dopamina, ción, capaz de empeorar síntomas positivos de esquizo-
el agonista total natural, se sitúa en el extremo derecho del frenia y también de provocar náuseas y vómitos
espectro de los agonistas parciales 02 en la Figura 5-35. intolerables (comparable a "demasiado caliente" en la Fi-
Los agentes capaces de tratar la enfermedad de Parkinson gura S-32B). La solución intermedia de "Rícítos de Oro"
(como el ropinirol y el pramipexol) se sitúan en el extremo para un fármaco que es un antipsicótico tolerable a altas
derecho del espectro de los agonistas parciales D2. dosis sin SEP y un antidepresivo tolerable a bajas dosis
Lo interesante es observar cómo pequeños desplaza- está siendo investigada empirícamente mediante la intro-
mientos desde la izquierda y hacia el espectro de los ago- ducción repetitiva de series de agonistas parciales que di-
nistas parciales en la Figura 5-35 pueden tener profundos fieren en su actividad intrínseca y que muestran las con-
efectos sobre las propiedades clínicas de un antipsicótico: secuencias de situarse demasiado cerca del extremo
un poco demasiado cercano a un antagonista puro (en el antagonista del espectro, o demasiado lejos. Se trata solo
extremo izquierdo) y resulta un antipsicótico convencio- de una teoría sobre cómo la formación de pequeñas por-
167
OPA
\
antagonista total
\
Q
Figura 5-34. Espectro agonista y conformación del receptor. Esta ngura es una representación de los carneros en la conformacion de
un receptor en respuesta a los agonistas totales versus agonistas parciales. Con agonistas totales. la conformación del receptor es tal que hay
una sólida seña, de transducción a través del srsteme de segundo mensajero acoplado a la prote.oa G de lo> recep ores O: (izquierda}. Los
antagonistas. por otra parte, producen una conformac ón de receptor que no es capaz de transmitir ninguna seña (centro). Los agonistas
parciales tares como los agonistas parciales de dopamina (OPA) producen un conformación tal que hay una cantidad ntermedia de señal de
transducc ón oerecha). Sin embargo. el agonista parcial (derecha) no produce tanta señal de transducción corro e agonista total.
dones de agonismo parcial en un antagonista 02 puede ta de la curva, aunque presentó una actividad intrínseca re-
cambiar dramáticamente sus propiedades clínicas, pero lativamente baja. Esto sorprendió a los investigadores, que
hay cierta evidencia razonable acerca de esta posibilidad, descubrieron que aunque el OPC4392 mejoraba los sínto-
dado que existen varios agentes con pruebas clínicas sig- mas negativos de la esquizofrenia, también activaba los
nificativas o experiencia de uso relevante, que se encuen- síntomas positivos, en lugar de mejorarlos consistente-
tran disponibles y que han probado este concepto farma- mente, y en su balance no presentaba un perfil de antipsi-
cológico en pacientes con esquizofrenia. cótico aceptable, de modo que no llegó a comercializarse.
Por ejemplo, es posible que agentes más antiguos Sin embargo, los investigadores lanzaron otro dardo
como la sulpirida y la amisulprida (no disponibles en EE. más cerca de la parte antagonista del espectro e impactó
UU.) se sitúen escasamente fuera de la parte antagonista como es el aripiprazol. Este agente es ciertamente un an-
del espectro, sin acciones SHT iA o SHT J.\ suficientes tipsicótico atípico en el que el equilibrio fue mejorado de
para obviarlo y por eso tienen SEP reducidos, aunque no tal forma que mejoraba los síntomas positivos sin activar
nulos, con actividad antipsicótica sólida a altas dosis, los síntomas negativos a dosis antipsicóticas superiores; y
más acciones clínicas anecdóticas y aún poco probadas a la vez, demostró ser antidepresivo a dosis menores. El
de tipo antidepresivo y sobre síntomas negativos a bajas aripiprazol sigue dando algo de acatisia y se pensó que
dosis (Figura 5-35). Se han desarrollado ensayos más podría deberse al hecho de situarse un poco más cerca del
amplios de otros cinco agonistas parciales mostrados en extremo antagonista del espectro . Así, se lanzó otro dar-
la Figura 5-35, con cantidades progresivamente mayores do más, llamado bifeprunox, esta vez hacia la parte supe-
de acción de agonista parcial conforme se desplazan de rior del espectro, e impactó de un modo más agonista que
izquierda a derecha. El primer dardo lanzado al espectro el aripiprazol pero menos agonista que el OPC4392, con
de los agonistas parciales fue el OPC4392 (estructural- la esperanza de una mejora respecto al aripiprazol, con
mente y farmacológicamente relacionado con el aripi- menos acatisia. El bifeprunox resultó ser un agonista en
prazol y el brexpiprazol, que fueron probados más tarde). toda regla: causa náuseas y vómitos a partir de las accio-
El OPC4392 aterrizó demasiado cerca de la parte agonis- nes agonistas de la dopamina (y acciones de agonista par-
168
Espectro de los agonistas parciales 02
'
0% 100°0
antagonista d agonista total
Figura 5-35. Espectro de los agonistas parciales de la dopa mina. Los agonistas parciales doparru-ierqlcos se d'stribuyen a •O largo ce un
espectro.donde arg ..mes tienen acciones semejantes a un antagonista silencioso y otros a un agonista total Los agentes con demasiada
acción agonista pueden ser pskororntméticos y, por tamo. no efectivos como ant.osícóncos, En cambio. los agonistas oa'ciales próximos a
extremo antagonista del espectro (como el aripripazol. la carpracma. el brexprprazol. y no e1 bfeprurox) parecen tener per"' es 'avorabies. La
amisulpirida y la sulptrida pueden ser agonistas muy parciales. siendo su efecto clínico de agonista parcia más evidente a dosis mas cejas.
cial de 5HT JA); y las acciones antipsicóticas del bifepru- gan el patrón más complicado de unión a receptores neu-
nox, aunque mejores que placebo, no fueron tan sólidas rotransmisores de muchas clases de fármacos en psicofar-
como las de un antipsicótico atípico antagonista total, de rnacología, y no hay dos agentes con una cartera idéntica
modo que la agencia para Administración de Alimentos de estas propiedades adicionales (Figura 5-24). Las pro-
y Medicamentos de EE. UU. (FDA) no lo aprobó. piedades de unión de cada antipsicótico atípico individual
Dos agentes más con acciones antagonista superiores se explican más adelante en este capítulo. En esta sección,
a las del aripiprazol se encuentran en la última fase de en- revisaremos una serie de interacciones de receptores para
sayos clínicos, concretamente un segundo "pip", el brex- la clase de fármacos antipsicóticos atípicos en general y
piprazol, y el "rip', la caripracina (Figura 5-35). Hasta el mostraremos dónde residen los vínculos potenciales entre
momento, ambos parecen tener eficacia en la esquizofre- farmacología y acciones clínicas. Aunque muchas de las
nia y están en marcha ensayos clínicos y pruebas de dosis acciones de estos fármacos sobre los distintos receptores
en manía y depresión, pero parece que ambos agentes, están bastante bien establecidas, el vínculo entre unión a
aunque tienen solo sutiles diferencias farmacológicas, receptor y acciones clínicas sigue siendo hipotético, con
tendrán significativas diferencias clínicas no solo respec- algunos vínculos mejor establecidos que otros.
to al aripiprazol sino también entre sí. El punto a retener
aquí es que el agonismo parcial D2 puede hacer que un
antipsicótico sea atípico y que cambios sutiles en el grado
Acciones antidepresivas en la depresión
de eficacia intrínseca sobre la escala de agonismo parcial bipolar y unipolar
en el extremo del antagonista total del espectro pueden Los antipsicóticos atípicos en realidad tienen una deno-
tener profundas consecuencias clínicas. minación imprecisa, ya que también tienen acciones an-
tidepresivas solos y en combinación con otros antidepre-
sivos. Jo parece probable que el antagonismo D2 o
Vínculosentre las propiedades SHT2A sean los mecanismos de esto, porque los agentes
de uniónantipsicóticas exclusivamente con esas propiedades no son antidepresi-
vos efectivos y los antipsicóticos con estas propiedades
y las accionesclínicas suelen funcionar a dosis menores que las que son necesa-
Aunque las propiedades de antagonista/agonista parcial rias para obtener acciones antipsicóticas, quizá debido a
D2 pueden explicar la eficacia antipsicótica sobre los sín- otras acciones farmacológicas. Las acciones hipotética-
tomas positivos así como muchos efectos secundarios de mente vinculadas con efectos antidepresivos son las que
los antipsicóticos y las propiedades antagonistas SHT2A, existen para los antidepresivos probados, aunque no to-
agonistas parciales de SHT 1 A y antagonistas muscarínicos dos los antipsicóticos atípicos con potencial de mecanis-
pueden explicar la propensión reducida a SEP o la eleva- mo antidepresivo han demostrado ser antidepresivos en
ción de prolactina de diversos antipsicóticos, existen mu- ensayos clínicos. Las acciones antidepresivas hipotéticas
chas otras propiedades farmacológicas de estos fármacos. de uno o más de los antipsicóticos atípicos se muestran
De hecho, los antipsicóticos atípicos como clase quizá ten- en la Figura 5-36 y cada una de estas acciones farrnacoló-
169
acciones
antidepresivas /.cciones
antimaniacas
acciones
cardiometaból/ ""' acciones
'\.a ansiolíticasl
hipnóticosedantes
Figura 5-36. Propiedades de unión de los antipsicóticos atípicos. os ant'psicóticos atípkos tienen algunas de las combinaciones ce
propiedades farmacológicas mas comple¡as en pstcofarrnacoloqe Mas a'ª del antagonismo de SHT2., y 02• los agentes de esta clase
interactúan con otros muchos suonpos de receptores para dopamina y serotonína y tienen etectos sobre otros sistemas neurotransmisores
también. Algunas de estas multíples propiedades farmacológicas puedes contribuir a los erectos terapéuticos de los antipslcó: cos anpicos
(por ej.• efectos antidepresivos. antlmaniar.os y ansiolürcos). mientras que otros pueden contr buir a sus efectos secundarios (por e¡. efectos
hipnótico-sedantes y cardiometabólicos). No hay dos antlostcótkos atíclcos con la> mismas propiedades de unión, lo que probablemente
ayuda a explicar oor qué todos tienen orooíeoades clínicas dferencladas.
170
gicas se trata con más detalle en el Capítulo 7. Ya hemos gunos de estos agentes sean tranquilizadoras en algunos
mencionado numerosas propiedades de unión a receptor pacientes y que sean las responsables de la acción ansío-
vinculadas con distintos receptores serotoninérgicos, in- lítica (Figura 5-36). Los agentes con estas propiedades
cluyendo acciones de agonista parcial de 5HT1A y anta- aparecen listados en la sección siguiente sobre sedación.
gonismo de receptores 5HT1810, SHT2c, SHT3 y SHT7. La quetiapina cuenta con más referencias de uso anecdó-
Otros mecanismos vinculados con acciones antidepresi- tico, con evidencia clínica de utilidad en diversos tras-
vas que son compartidos por diversos antipsicóticos atí- tornos de ansiedad.
picos incluyen:
• Inhibición de recaptación de serotonina y/o Acciones hipnótico-sedantes
norepinefrina. Solo la quetiapina tiene una potencia
superior a su unión a D2, aunque la ziprasidona y la y sedantes
zotepina tienen una débil unión en estas zonas. Ha habido un largo debate sobre si la sedación es una
Antagonismo Alfa-2 (cx.i). El antidepresivo probado propiedad positiva o negativa para los antipsicóticos. La
rnirtazapina es conocido por su antagonismo a2, respuesta parece ser que la sedación es a la vez buena y
aunque hay varios antipsicóticos atípicos que mala. En algunos casos, particularmente para tratamien-
también tienen esta acción con grados variables de to a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico de-
potencia, incluyendo esencialmente todas las pinas seado, especialmente al principio del tratamiento, durante
(mayor potencia especialmentepara la quetiapina y la hospitalización, y cuando los pacientes son agresivos,
la clozapina: Figura 5-37 A) y las donas (mayor están agitados, o necesitan inducción del sueño. En otros
potencia especialmente para la risperidona: casos, especialmente en tratamiento a largo plazo, la se-
Figura 5-378) así corno el aripiprazol dación generalmente es un efecto secundario a evitar ya
(Figura 5-37C). que la reducción de la activación, la sedación y la somno-
lencia pueden dar lugar a deficiencia cognitiva. Cuando
Acciones antimaniacas hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se
ven comprometidos.
Todos los antipsicóticos son efectivos para la manía psi- El bloqueo de w10 o más de estos tres receptoreses teó-
cótica, pero los antipsicóticos atípicos parecen presentar ricamente responsable de sedación: los receptores mus-
una eficacia superior, o por lo menos una mayor docu- carínico colinérgicos M1, los receptores histamínicos H1
mentación de eficacia, para manía no psicótica, lo que da y los receptores adrenérgicos cx1 (Figuras 5-36 y 5-38). El
lugar a la hipótesis principal de que el mecanismo subya- bloqueo central de los receptores adrenérgicos al está re-
cente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado lacionado con sedación y el bloqueo de receptores adre-
con antagonismo SHT2A (Figura 5-36). Sin embargo, se nérgicos a 1 periféricos está relacionado con hipotensión
ha demostrado para el aripiprazol y hay evidencia de efi- ortostática. La dopamina central, la acetilcolina, la hista-
cacia preliminar para la caripracina, que los agentes con mina y la norepinefrina intervienen en las vías de activa-
agonismo parcial D2 y con agonismo parcial SHT1A más ción (Figura 5-38), por lo que no es extraño que el blo-
potente que el antagonismo SHT 2A son también efectivos queo de uno o más de estos sistemas pueda dar lugar a
para manía, por lo que las acciones de agonista/agonista sedación así como a problemas cognitívos. Las vías de ac-
parcial SHT IA podrían contribuir a la eficacia antimanía tivación se explican detalladamente en los capítulos sobre
también (Figura 5-36). el sueño (Capítulo 11) y la cognición (Capítulo 13). La
evidencia farmacológica apunta a que los mejores resul-
Acciones ansiolíticas tados a largo plazo en la esquizofrenia se obtienen cuan-
do la ocupación adecuada del receptor Dif5HT 2A/5HT IA
Un uso un tanto controvertido de los antipsicóticos atí-
mejora los síntomas positivos de la psicosis, más que de
picos es el aplicado al tratamiento de diversos trastornos
una sedación no específica resultante del bloqueo de re-
de ansiedad. Algunos estudios apuntan a una eficacia de
ceptores muscarínícos, histamínicos y adrenérgicos. No
diversos antipsicóticos atípicos para trastorno de ansie-
todos los antipsicóticos atípicos son igualmente sedantes
dad generalizada y para reforzar otros agentes en otros
dado que no todos tienen propiedades antagonistas po-
trastornos de ansiedad, aunque quizá sea más controver-
tentes en los receptores histarnínérgicos H 1, muscarínico
tido su uso en trastorno de estrés postraumático (TEPT).
colinérgícos y adrenérgicos a1. Obviamente, los fármacos
Además, los efectos secundarios y las consideraciones
que combinan acciones potentes en los tres receptores se-
relativas a costes, junto con la falta de aprobación nor-
rán los más sedantes:
mativa han pesado a la hora de restringir esta aplicación
de los antipsicóticos atípicos. Es posible que las propie- Potentes acciones antihistamínicas. La clozapina,
dades antihistamínicas y anticolinérgicas sedativas de al- quetiapina, olanzapina e iloperidona son
171
unión a ªi mediante pinas Figura 5-33. Unión a a2 mediante

anti psicóticos atípicos. Aqu se muestra
• c/ozspins
., una representación gráfica de ios perrnes
de unión de los anti psicóticos atí~icos
'ver Figura 5-1 ). /'.)Todas las pinos
- _, (clozapina, olanzepma, quenaoine
ICl 1 1 1 1 1 1 J 1 1 1 ITI • 1 1 asenapína) se unen a los receptores a~ en
olanzapfna . ~ dísrmto grado. La clozapma y la
quetiaoína en particular se unen a
ICl 1 11111 1 1~ 4$1
~ 1 a gunos subtipos de receptor cx2 con
quetispins mayor potencia que al receptor D2. (8)
- Todas 1as donas risperidona,
A I ]_·
1....-.. J.l_,__....._--'---11....- .... ...__.. .11•--1....-"--..L---1.-'l1...-iJ:L...L-IL.
~ . .L_hTIL.. .Lpaliperidona,
....L..J zíorasrdona. lopenoona,
asenapina ' lurasidona) se unen a receptores a2 en
---- distinto grado. La risperidona se une al
unión a ª2 mediante donas ~rl:.· receptor ª2c con mayor potencia que a!
_ _ 0 • receptor O,. (C El artoiorazoi se une a
• 1 1 ?1 Ft:rrJ receptores a con menos potencia que al
receptor D:. El brexprprezoi y .a
risperidona
caripracma no se unen a receptores a .
ó
paffperidons
1 1
ziprasidona
1 1 • 111
1
i/operidona
'
1 1
furasidona
B
unión a a.2 mediante dos pips y un rip
aripiprazo/
• h
brexpiprazof
carfprsclns
b•
e
172
Figura 5-38. Neurotransmisores

Activación cortical de activación cortical. os
neurotransmisores acetircollna (ACh),
histarnma (HA y norep nefrma NE~
ínterv ienen en las vías de activación que
conectan los centros neurotransmisores
con e ta amo (T). hipotálamo (Hy).
prosencé'eío oasal (BF' y córtex. Así. las
acciones tarmaco1óg1cas en sus
receptores oodr'an nflu1r en la ecnvacion,
En panicular. el antagonismo de íos
receptores muscarlokos M1•
h1stam1nerg1cos H y adrenérqkos a escá
asociado a e'ectos sedantes.
receptores a1
-V tilo "'
receptores H,
antagonistas H1 más potentes que los antagonistas realidad hay un espectro de riesgo entre los diversos
02 (todos a la izquierda en la Figura 5-39A y B). Los agentes.
demás antipsicóticos tienen una potencia moderada,
Alto riesgo metabólico: clozapina, olanzapina.
excepto la lurasidona, que esencialmente no tiene
Moderado riesgo metabólico: risperídona,
unión a H1 (Figura 5-39).
paliperidona, quetiapina, iloperidona (solo peso).
Potentes acciones anticolinérgicas. Solo las pinas
Bajo riesgo metabólico: ziprasidona, aripiprazol,
clozapina, quetiapina y olanzapina tienen una alta
lurasidona, iloperidona (bajo para dislipldemia),
potencia para los receptores muscarínicos, mientras
asenapina, ¿brexpiprazol?, ¿caripracina?
que esencialmente no hay unión a receptor
muscarínico colinérgico para los otros antipsicóticos Los mecanismos farmacológicos del impulso de un
atípicos, incluyendo la asenapina (Figura 5-39A). paciente que toma un antipsicótico atípico por Ja "autovía
Potente antagonismo cx1-adrenérgico. Todos los metabólica" (Figura 5-41) de estos riesgos tan solo están
antipsicóticos atípicos tienen por lo menos una empezando a ser comprendidos ahora. La "autovía meta-
potencia de unión moderada a los receptores bólica" comienza con un aumento del apetito y un au-
adrenérgicos a1, los más potentes en cuanto a su mento de peso, y progresa hacia obesidad, resistencia a la
unión a D2 son la clozapína, quetiapina, risperidona insulina y dislipidemia con incrementos en los niveles de
e iloperidona (Figura 5-40). triglicéridos en ayunas (Figura 5-41). Finalmente, la hi-
perinsulinemia avanza hasta fallo de células p pancreáti-
Teniendo en cuenta estas constataciones, no sorpren-
de que en general las pinas sean más sedantes que las do cas, prediabetes y después diabetes. Una vez que se esta-
nas, y además la presencia de unión antihistamínica y an- blece la diabetes, el riesgo de eventos cardiovasculares
timuscarínica tiene implicaciones sobre la rapidez con la aumenta aún más, al igual que el riesgo de muerte prema-
que se pueden ajustar o cambiar estos agentes. Las pro- tura (Figura 5-41). Los receptores relacionados con un
piedades antagonistas a1 podrían tener implicaciones te- aumento de peso son H 1 y SHT 2c y cuando estos recep-
óricas en la reducción de SEP mediante un mecanismo tores son bloqueados, especialmente al mismo tiempo,
novedoso. Estos puntos se tratan con más detalle más los pacientes pueden experimentar aumento de peso.
adelante en este capítulo. Dado que Ja ganancia de peso puede dar lugar a obesidad
y la obesidad a diabetes y la diabetes a enfermedad car-
diaca en la "autovía metabólica" (Figura 5-41), al princi-
Acciones cardiometabólicas pio pareció factible que el aumento de peso pudiera ex-
Aunque todos los antipsicóticos atípicos comparten plicar todas las demás complicaciones cardiometabólicas
una advertencia de clase por aumento de peso y riesgos asociadas al tratamiento con los antipsicóticos atípicos
de obesidad, dislipidernia, diabetes, enfermedad car- que causan aumento de peso. Esto podría ser cierto, aun-
diovascular acelerada e incluso muerte prematura, en que solo en parte, r quizá principalmente para los agentes
173
Unión antihistamina/anticolinérgica mediante pinas
1 ~ 1!'!1 1!'!", ,:11 1 11
1 1~!
clozaplna '
o/anzaplna 1 1 1 1m1
lo!Jt,, ,!, quetiapina
Unión antihistamina/anticolinérgica mediante donas ¡
risperidona
1 o
1111
paliperidona
zlprasidona
iloperidona
1 1 h:rb
lurasidona
8
Unión antihistamina/antlcollnérgica mediante
dos pips y un rip
[' j 1 1
aripiprazol
brexpiprazol
caripraclna
e
más potente que 02 · menos potente que 02
Figura 5-39. Unión antihistamina/anticoiinérgica mediante anti psicóticos atípicos. Aqui se muestra una representación gráfica de los
perfiles de ur 10r de tos anncstconcos atípicos ver ~.gura 5-1 A La dozapma, la otanzapme y la quet"apina tienen una fuerte potencia para lo'>
receptores de h1starnir1cJ 1 y muscarínicos. La asenap na nene cerra afinidad a los receptores den starmna 1 y débil afinidad a los receptores
muscanrucos. 8 la risperidona. la palipendona, :a zípraskíone. la uooencona tienen cierta potencia para los receptores de histarnlna 1, aunque
con menos potencia que para los receptores D . _a urasidona no se une a receptores de histamina 1 o muscarínicos. (O E aripiprazol. e
brexpiprazol y la canpraona se unen al receptor de histarnina 1 con menos potencia que a, receptor D: y no se unen a -eceptores rnuscarmicos.
174
Capítulo S: Agentes anti psicóticos
Unión a a, mediante pinas Figura 5-40. Unión a a.1 mediante

antipsicóticos atípicos. Aqu1 ~e
muestra una representación gráfica de
o 11 11
c/ozaplna
1 11 1 1 1
los perfiles de unión de los
antípvkóticos dtípicos (ver Figura 5-1 ).
(A) La clozapina y la quetiapind t1Pn<>ri
mayor potencia para el receptor a 1ue
1!1 1 1 1 1
para D, mientras que la otanzep'r il J' In
~ o/anzaplna :
esenapma se unen con potencia similar
cEI11111111 1
1 1 1 1 1 1 a los receptores a· y D . (B) toces las
que tiapina donas (nspenoona, oanpenoona.
1!'.. "
ziprasidona, iloperidona. urasíoona] se
unen al receptor a1. En panicular, la
A ríspcrídona y ra tlopendona se unen
asenapina
~ con mayor potencia a o que a D . re)
Unión a a, mediante donas El aripíprazol. el brexpiprazo y a
caripracina tlenen cierta ootenoa de
unión en el receptor a,.
1: . 1 M trn
.
1J H
risperidona
1 1 tn
.
paliperidona
ziprasidona
Li 1 !
iloperldona
1 1 : u
1 1 tITb
/urasidona
B
Unión a a, mediante dos pips y un rip
aripiprazol
h
brexpiprazol
caripracina
e
mas potente que 02 menos potente que 02
175
Figura 5-41. Control en la autovía
a
La autopista metabólica metabólica. Puntos de contra de los
antipskotkos por parte de os
psícofarmacóloqos en ;a autovra
muerte prematura metabólica. Las fases principales de a
y pérdida de 20 autova metabólica en las que os
a 30 años de esperanza RIP
antlpskótlcos pueden producir rie~go
de vida
carciometabólico son los puntos donde
las acciones de estos fármacos deber
ser corurorades. As1, hay oor lo menos
"desviaciones· por donde el nesgo
cardiometabólico de algunos
o
monitor
de acción
antípskóucos atípicos puede entrar en
la autovía metabólica {aquí mostradas).
Pnmero. el aumento del apetito y el
antipsicólica aumento de peso pueden dar lugar a
un elevado índice de masa corpora
{IMC) y ñnalrnente obesidad Por eso es
preciso controlar peso e IMC aquí.
Segundo, los annosícóncos atoicos
pueden provocar resistencia a 'ª
insulina por un mecanismo
desconocido: esto puede ser detectado
mediante medición de ros niveles
plasmáticos de trighceridos er ayuno.
o
insulina
Finalmente. les entioskótícos auokos
pueden causar una aparición repentina
a(1?J
te, do (7 muscu ar
ºoºº
º~º
de cetoacldosis diabética CA) o
síndrome htperosmoiar hioerglucémico
(SH--i) mediante mecanismos
desconocidos. posíolemente
ad poso heoá~co
páncreas incluyendo el bloqueo de receptores
colinérgicos M3. Esto puede ser
detectado informando a los pee.entes
o
monitor
de acción obesidad
de os síntomas de CNSHt 1 y mid'endo
los -nveles de glucosa en ayunas.
antipsicótica
o
monitor
de acción
anti psicótica
que tienen potentes propiedades antihistaminérgicas (Fi- mento de peso, incluso si, ciertamente, representan Jos
gura 5-39) y potentes propiedades antagonistas SHT zc primeros pasos hacia las complicaciones cardiometabóli-
(Figura 5-29), sobre todo clozapina, olanzapina, quetia- cas. Es decir, algunos antipsicóticos atípicos pueden ele-
pina, y el antidepresivo mirtazapina (explicado en el Ca- var los niveles de triglícéridos en ayunas y causar un au-
pítulo 7). mento de la resistencia a la insulina de una forma que no
Sin embargo, ahora parece que el riesgo cardiorneta- puede ser explicada solo por el aumento de peso. Cuando
bólico de ciertos antipsicóticos atípicos no puede ser ex- se produce dislipidemia y resistencia a la insulina el pa-
plicado simplemente por el aumento del apetito y el au- ciente se desplaza por la autovía metabólica hacia la dia-
176
betes y la enfermedad cardiovascular (Figura 5-41). Aun- ta la fecha, el mecanismo de este aumento de la resisten-
que esto se da en muchos pacientes con aumento de peso cia a la insulina y elevación de triglicéridos en ayunas ha
solamente, también se da en algunos pacientes que toman sido investigado con atención, pero aún se resiste a ser
antipsicóticos atípicos y antes de una ganancia de peso sig- identificado. La rápida elevación de triglicéridos en ayu-
nificativa, como si hubiera una acción aguda mediada por nas tras la iniciación de algunos antipsicóticos, y la rápida
receptor de estos fármacos sobre la regulación insulínica. caída de triglicéridos en ayunas tras la interrupción de
Este hipotético mecanismo viene indicado como re- esos fármacos, sugiere ciertamente que hay un mecanis-
ceptor "X" en el icono de fármaco en la Figura 5- 36 y en mo farmacológico desconocido que causa estos cambios,
los iconos de los agentes que teóricamente tendrían esta aunque no deja de ser algo especulativo. Las acciones hi-
acción sobre la resistencia a la insulina y los triglicéridos potéticas de antipsicóticos atípicos con esta posible ac-
en ayunas presentada más adelante en este capítulo. Has- ción de receptor se muestran en la Figura 5-42, donde el
Resistencia a la insulina I triglicéridos elevados y anti psicóticos:

¿provocado por acciones tisulares en receptores desconocidos?
Qatípico
O insulina
CD tejido
CJJ adiposo
(:?higado
músculo
() esquelético
t:::1 receptor x
Figura 5-42. Resistencia a la insulina, triglicéridos elevados y antipsicóticos: ¿provocado por acciones tisulares en receptores
desconocidos? Algunos anrips1cóticos at'picos pueden dar ugar a resistencia a la 'nsulina y trigliceridos elevados independientemente del
aumento de peso. aunque el mecanismo aún no esta bien establecido. Esta 'igura representa un mecanismo hipotético en el que un
annpskónco se une a receptor X en tejido adiposo. hígado, y músculo esquelético para provocar resistencia a la insulina.
177
tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético desarro- Caja de herramientas del psicofarmacólogo
para el control metabólico
llan resistencia a la insulina en respuesta a la administra-
ción de ciertos fármacos antipsicóticos (por ej., fármacos de
alto riesgo aunque no fármacos "metabólicamente amiga-
bles" de bajo riesgo) por lo menos en ciertos pacientes. In-
dependientemente de cuál sea el mecanismo de este efecto,
está claro que los triglicéridos en ayunas y la resistencia a la
insulina pueden ser significativamente elevados en algunos
pacientes que toman ciertos antípsicóticos, y esto aumenta
el riesgo cardiornetabólico; además, desplaza a estos pa-
cientes por la autovía metabólica (Figura 5-41) y funciona
como otro paso por la cuesta abajo hacia el destino fatal de
eventos cardiovasculares y muerte prematura. Esto no ocu- + tabla
de IMC
rre en todos los pacientes que toman cualquier antipsicóti-
co: el desarrollo de este problema puede ser detectado me- báscula
diante seguimiento (Figura 5-43) y así puede ser gestionado
fácilmente cuando se produce (Figura 5-44).
TGsen glu en
Hay otro problema cardiometabólico raro pero que
ayunas + ayunas
pone la vida en peligro relacionado con los antipsicóticos
atípicos: concretamente, una relación con la aparición re-
pentina de cetoacidosis diabética (CA) o el síndrome hi-
perosmolar hiperglucémico asociado (SHH). El mecanis-
mo de esta complicación se encuentra bajo una intensa
investigación y probablemente sea complejo y multifac-
torial. En algunos casos, puede resultar que pacientes con
resistencia a la insulina, predíabetes o diabetes no diag- TA
nosticadas, en un estado de hiperinsulinemia compensa-
da en Ja autovía metabólica (Figura 5-41), cuando reci- DIAGRAMA
ben un antipsicótico atípico, quedan descompensados Juan Nadie
por algún mecanismo farmacológico asociado a estos fár-
valor inicial visita 1 visita 2
macos. Dado el riesgo de CA/SHH, es importante saber
la ubicación del paciente en la autovía metabólica antes peso/lMC
de prescribir un antipsicótico, especialmente si el pacien- TGs en ayunas
te tiene hiperinsulinemia, prediabctes, o diabetes. Tam-
glu en ayunas
bién es importante controlar (Figuras 5-41 y 5-43) )'ges-
tionar (Figura 5-44) estos factores de riesgo. TA
Específicamente, hay por lo menos tres paradas en la Figura 5·43. Caja de herramientas para el control metabólico.
autovía metabólica en las que el psicofarmacólogo debe- La Cc1Jc1 de herramientas oel pscorarmacoioco para el centro
ría hacer el seguimiento del paciente que toma un antip- metabólico incluye elementos para el segu1m1ento de cuatro
sicótico atípico y gestionar el riesgo cardiometabólico de parámetros principales: peso/índice de masa corporal
los antipsicóticos atípicos (Figura 5-41). Esto empieza [IMC). triglicéridos en ayunas t TGs). glucosa en ayunas (glu) y
tensión arterial (TA) estos elementos son simplemente un gráfico
con un control del peso e índice de masa corporal para
que se inicia a la llegada de paceore, con registros en cada vrsua
detectar aumento de peso, y control de la glucosa en ayu- una báscula, una tabla de IMC para convenir e peso a IMC, un
nas para detectar el desarrollo de diabetes (Figuras 5-41 esfigmomanómetro para 'ª tensíon arterial y resultados de
y 5-·B). También significa que hay que establecer una lí- laboratorio para triglicéndos en ayunas y giucosa en ayunas
nea basal de los niveles de trtglícéridos en ayunas y deter-
minar si hay historia familiar de diabetes. La segunda ac-
ción es controlar si Jos antipsicóticos atípicos están no cause estos problemas. En pacientes obesos, con disli-
causando dislipidemia y aumento de la resistencia a la in- pidemia y en estado prediabético o diabético, es especial-
sulina, midiendo los niveles de triglicéridos en ayunas mente importante controlar la tensión arterial, la glucosa
antes y después de poner en marcha un anti psicótico atí- en ayunas y la circunferencia a la altura de la cintura an-
pico (Figura 5-41). Si el índice de masa corporal o los tri- tes y después de iniciar un antipsicótico atípico. Las bue-
glicéridos en ayunas aumenta significativamente, se de- nas prácticas apuntan a un seguimiento de estos paráme-
bería plantear un cambio a un antipsicótico diferente que tros en todo paciente que tome un antipsicótico atípico.
178
Resistencia a la insulina, ¿qué pueden hacer los psicofarmacólogos Figura 5-44. Resistencia a la
insulina, ¿qué pueden hacer los
psicofarmacólogos? Varios factores
nfluyen sobre si un individuo desarrolla
psicofarmacólgo o no resistencia a la ínsul na. algunos
son manejables por el
,, ,
oscofarrnacoloqo y otros no. Los
'actores no gestionables incluyen .a
carga genet ca y a edad. mientras q.re
, opción más
otros moderadamente gestionables
son E' est o de vida (ejercicio, dejar de
1 posibilidades controlable
fumar 'ªdieta .). Los
no hay opciones t de éxito
pskoferrnacótoqos ejercen su mayor
,,
t modestas
ínflueneia sobre .a resistencia a la
insulina a través de a seeccion de
ant psicótkos que puedan o no
producir esa resistencia.
edad o genes
resistencia a la insulina
En pacientes de alto riesgo, resulta especialmente impor- nen nuevos factores de riesgo. Estos cuatro parámetros
tante vigilar la aparición de CA/SHH y si es posible, re- son: peso (como índice de masa corporal), triglicéridos
ducir ese riesgo manteniendo al paciente con un antipsí- en ayunas, glucosa en ayunas y tensión arterial.
cótico que tenga un menor riesgo cardiometabólico. En La gestión de los pacientes con riesgo de enferme-
pacientes de alto riesgo, especialmente aquellos con ries- dad cardiometabólica puede ser baste simple también,
p
go de, o con fallo de célula pancreática manifestado a aunque los pacientes que ya han desarrollado dislipide-
través de hiperinsulinemia, prediabetes, o diabetes, glu- mia, hipertensión, diabetes r enfermedad cardiaca pro-
cosa en ayunas y otros parámetros químicos y clínicos, se bablemente requerirán una gestión de estos problemas
puede hacer un seguimiento para detectar los primeros a cargo de un especialista. Sin embargo, el psicofarma-
signos de CA/SHH, que suele ser raro pero potencial- cólogo queda con un conjunto muy simple de opciones
mente fatal. para gestionar a los pacientes con riesgo cardiometabó-
La caja de herramientas metabólicas del psicofarrna- lico y que reciben la prescripción de un antipsicótico
cólogo es bastante sencilla (Figura 5-43). Incluye un dia- atípico (Figura 5-44). Los factores principales que deter-
grama que registra quizá tan solo cuatro parámetros a lo minan si un paciente progresa por la autovía metabólica
largo del tiempo, especialmente antes y después de los hacia una muerte prematura incluyen aquellos que no
cambios de un antipsicótico a otro, o conforme evolucio- son gestionables (por ej., la carga genética del paciente
179
y la edad), aquellos que son moderadamente gestiona- propiedades farmacológicas distintivas de cada antip-
bles (por ej., cambio de estilo de vida, como dieta, ejer- sicótico atípico para asignar el mejor agente antipsicó-
cicio y dejar de fumar) y aquellos que son más controla- tico a cada paciente individual.
bles, concretamente la selección del antipsicótico y quizá
el cambio de uno que cause un aumento del riesgo en un Las pinas
paciente en particular, a uno cuyo control demuestre
una reducción de ese riesgo. Clozapina
La clozapina es un antagonista serotonínérgíco SHT2A/
dopaminérgico D2 (ASD) (Figura 5-45) que es conside-
Propiedadesfarmacológicas rado como el antipsicótico atípico "prototípíco" y tiene
de antipsicóticos concretos: uno de los perfiles farmacológicos más complejos de to-
dos los antipsicóticos atípicos. Aunque los antipsicóticos
las pinas, las donas, dos pips generalmente se dosifican para obtener una ocupación
de aproximadamente el 60% de los receptores D2 (Figura
y un rip ... y más 5-23), esto podría ser menor para la clozapina por moti-
Aquí revisaremos algunas de las diferencias entre vos que aún se desconocen. La clozapina fue el primer
17 agentes antipsicóticos seleccionados, a partir del antipsicótico que se definió como "atípico': r por lo tanto
arte y la ciencia de la psicofarmacología. Para más de- como causante de poco , i es que de algún, efecto se-
talles sobre la prescripción de estos fármacos concre- cundario extrapiramidal, no causante de disquinesia tar-
tos se puede consultar la Psicofarmacologia Esencial de día y no elevador de la prolactina. A pesar de su comple-
Stahl: Guía del prescriptor y otras referencias estándar. ja psicofarmacología, estas propiedades atípicas estaban
Las propiedades farmacológicas representadas en los relacionadas con Ja presencia de antagonismo serotoni-
iconos mostrados en la siguiente sección son concep- nérgico 5HT2A añadido al antagonismo dopamínérgico
tuales y exactamente cuantitativas y se muestran de 02 de los antipsicóticos convencionales, y esto se ha con-
dos formas: una clasificación de las potencias de unión vertido en la característica prototípica de unión del con-
en una franja por debajo y un icono que contiene las junto de la clase de antipsicóticos atípicos, concretamen-
propiedades de unión más importantes. Para cada fár- te el antagonismo SHT2A combinado con antagonismo
maco, estas son las mismas franjas mostradas anterior- D2. Sin embargo, es interesante observar el patrón de
mente en este capítulo en varias figuras que contienen unión para los diversos receptores de clozapina (Figura
todos los fármacos en las diversas categorías (por ej., 5-45) y cómo la clozapina realmente tiene una potencia
Figura 5-24). Como anteriormente, la unión potente se superior para tantos de ellos que la potencia que tienen
muestra a la izquierda del valor para el receptor 02, la incluso para los receptores D2.
unión menos potente se muestra a la derecha. Estos En cualquier caso, la clozapina es el antipsicótico atí-
agentes se dosifican en el tratamiento de psicosis para pico más reconocido como particularmente efectivo
ocupar un 60% o más de los receptores 02 (Figura 5- cuando otros agentes anlipsicóticos fallan, y por tanto, es
23). Así, todos los receptores a la izquierda de D2 tie- el "patrón oro" de la eficacia en la esquizofrenia. También
nen una ocupación de en torno al 60% o más en los ni- puede tener un lugar particular en el tratamiento de la
veles de dosificación antipsicótica. Para los receptores agresividad y la violencia en pacientes psicóticos. Se des-
a la izquierda de D2, también hay acciones sobre el reconoce qué propiedad farmacológica lleva a este nivel de
ceptor que en potencia son clínicamente relevantes, in- eficacia, pero no parece probable que sea simplemente el
cluso a dosis por debajo de las empleadas para tratar antagonismo serotoninérgico 2A, dado que la clozapina
psicosis. Los receptores a la derecha de 02 tienen una puede mostrar mayor eficacia que otros antipsicóticos
ocupación a un nivel inferior al 60% a niveles de dosi- atípicos que comparten esta propiedad farmacológica.
ficación anti psicótica. Los que se encuentran dentro de Aunque algunos pacientes tratados con clozapina pueden
un orden de magnitud de potencia de 02 se muestran ocasionalmente experimentar un "despertar" (en el sen-
a la derecha de 02 y potencialmente tiene una acción tido de Oliver Sachs), caracterizado por un retorno a un
clínica relevante a pesar de tener niveles de ocupación nivel próximo al normal tanto cognitivo como interper-
menores que los receptores D2, que disminuyen con- sonal así como de su funcionamiento diario y no sólo de
forme el receptor se sitúa más a la derecha y también los síntomas positivos de la psicosis, esto es desafortuna-
por debajo de los niveles de dosificación anlipsicótica. damente raro. Sin embargo, de todas formas el hecho de
Lo importante es que no hay dos antipsicóticos atípi- que se pueda observar ese despertar da esperanza a la po-
cos que tengan exactamente los mismos perfiles de sibilidad de que algún día pueda alcanzarse un estado de
unión farmacológicos, incluso aunque muchas de sus bienestar en la esquizofrenia con la mezcla correcta de
propiedades se solapen. Merece la pena señalar las mecanismos farmacológicos. Estos despertares se han
180
clozapina
H1 ~1 5HT2B M1
----.-------.5HT2A 5HT65HT2C~2C M4 ~26 04 5HT7 M3 ~2A M2 •
+++ +++ +++ 5HT1 A 5HT3 DF 03 01 5HT1 B5HT1 E
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ...__+.........
+ + ++ + +
Figura 5-45. Perfil farmacológico y de unión de la clozapina. Las propiedades de unión más destacadas de la clozapina se
representan aquí; tal vez sea una de las carteras de unión más compiejas de toda la psicofarmacología. Las propiedades de unión de la
clozapina varían en gran medida según la técnica y especies y de un laboratorio a otro. Este icono presenta un consenso cualitativo del
pensamiento actual sobre 1as propiedades de unión de la clozapina, que son constantemente revisadas y actualizadas. Además del
antagonismo 5HT2A-D2 {propiedades ASD), se han identificado otras muchas propiedades de unión para la clozapina, siendo la mayoría
más potentes que su unión al recepror D2. Se desconoce cuá de estas contribuye a la especial eficacia de la clozapina o a sus efectos
secundarios exclusivos
observado en ocasiones con el tratamiento con otros an- Aunque de hecho la clozapina es un ASD, el mecanismo
tipsicóticos atípicos pero casi nunca en relación con el de su aparente perfil de eficacia elevada comparada con
tratamiento antipsicótico convencional. otros antipsicóticos sigue siendo un tema que suscita un
La clozapína es también el único antipsicótico con el intenso debate. Obviamente,va más allá del antagonismo
que se ha visto una reducción en el riesgo de suicidio en SHT2A-D2 compartido por muchos agentes, pero la pre-
la esquizofrenia. Puede ser especialmente útil para sofo- gunta sigue abierta: ¿es el conjunto único de propiedades
car la violencia y la agresividad en casos difíciles y puede de unión a receptor de la clozapina lo que aporta su sólida
de hecho reducir la gravedad de la disquinesia tardía, es- eficacia, o se trata más bien de algún mecanismo desco-
pecialmente en intervalos de tratamiento a largo plazo. nocido?
181
La clozapina es también el único antipsicótico aso- 5-40A). La olanzapina no suele aumentar los niveles
ciado al mayor riesgo de desarrollar una complicación de prolactina. Está asociada de forma consistente a
que pone la vida en peligro, ocasionalmente fatal, en ganancia de peso, quizá debido a sus propiedades an-
el 0,5%-2% de los pacientes: la agranulocitosis. Por tagonistas 5HT2c y antihistamínicas (Figura 5-36 y 5-
este motivo, los pacientes deben tener un seguimiento 46). Es el antipsicótico con mayor riesgo cardiometa-
de sus recuentos sanguíneos durante todo el trata- bólico, dado que aumenta de forma importante los
miento. La clozapina, especialmente a altas dosis, in- triglicéridos en ayunas y la resistencia a la insulina
crementa el riesgo de convulsiones, Puede ser muy se- por un mecanismo farmacológico desconocido que se
dativa, provocar excesiva salivación, y está asociada ha postulado como activo para algunos antipsicóticos,
con un riesgo incrementado de miocarditis así como por lo menos en algunos pacientes (receptor X, Figu-
con un mayor grado de ganancia de peso; además, po- ras 5-42 y 5-46).
siblemente tenga el mayor riesgo cardiometabólico de Se tiende a usar a la olanzapina en dosis superiores
entre todos los antipsicóticos. De esta forma, la cloza- (> 15 mg/día) a las originalmente estudiadas y aproba-
pina puede tener la mayor eficacia pero también los das para su comercialización 10-15 mg/día), dado que
mayores efectos secundarios de todos los antipsicóti- se piensa que dosis más elevadas podrían estar asocia-
cos atípicos. das no solo con mayor eficacia (mejoría de los sínto-
A causa del riesgo de estos efectos secundarios, de mas clínicos) sino también con mayor efectividad (re-
forma general, no se considera a la clozapina como sultado clínico basado en el balance entre seguridad y
una primera opción de tratamiento sino que se em- eficacia), especialmente en entornos institucionales
plea cuando otros antipsicóticos no tienen éxito. El donde la dosis puede superar 40 mg/día con un uso
mecanismo por el cual la clozapina produce agranulo- fuera de ficha. La olanzapina no solo mejora el humor
citosis, convulsiones y miocarditis es desconocido, en la esquizofrenia sino también en el trastorno bipo-
mientras que la ganancia de peso puede estar asociada lar y en la depresión resistente a tratamiento, particu-
al bloqueo de los receptores histaminérgicos H 1 y los larmente cuando se combina con antidepresivos como
receptores 5HT2c (Figuras 5-29A, 5-36, 5-39A). La se- la fluoxetina. Quizás las propiedades antagonistas
dación está probablemente asociada al potente anta- 5HT zc de la olanzapina, junto con sus propiedades
gonismo de los receptores muscarínicos M1, histami- más débiles de antagonista 5HT7 y o:1 (Figuras 5-36 y
nérgícos H1 y adrenérgicos o:1 (Figuras 5-36, 5-39A, 5-46), especialmente cuando se combinan con las pro-
5-40A). La clozapina está entre los antípsicóticos más piedades antagonistas 5HT zc del antidepresivo fluoxe-
destacados a la hora de incrementar el riesgo cardio- tina (Capítulo 7), puedan explicar algunos aspectos de
metabólico, incluyendo el incremento en plasma de la aparente eficacia de la olanzapina sobre los síntomas
los triglicéridos en ayunas así como de la resistencia a del humor.
la insulina por un mecanismo farmacológico desco- Para pacientes con ganancia de peso importante o
nocido (receptor X en la Figura 5-42). Debido a estos para aquellos que desarrollan riesgo cardiometabóli-
efectos secundarios y el trastorno de los análisis de co significativo, como dislipidemia (triglicéridos en
sangre, el uso de la clozapina es escaso en la práctica ayunas elevados) o diabetes, la olanzapina debe ser
clínica, quizás demasiado. Es importante no perder el considerada como un agente de segunda línea. La
"arte" de cómo y a quién prescribir la clozapina, ya olanzapina puede, sin embargo, ser considerada una
que esta sigue siendo una potente intervención tera- elección apropiada cuando los antipsicóticos con una
péutica para muchos pacientes. baja propensión a la ganancia de peso o a las altera-
ciones cardiometabólicas fracasan)' no alcanzan una
Olanzapina eficacia suficiente, dado que a menudo puede tener
Aunque este agente tiene una estructura química pa- una eficacia superior a otros agentes en determinados
recida a la de la clozapina y es también un ASO, es pacientes, sobre todo con dosis más altas en entornos
más potente que la clozapina y tiene varias caracterís- institucionales. La decisión de usar un antipsicótico
ticas farmacológicas (Figura 5-46) y clínicas diferen- atípico requiere monitorizar no solo la eficacia sino
ciadoras. La olanzapina es "atípica" porque general- también los riesgos, incluyendo los riesgos cardiorne-
mente no causa SEP, no solo a dosis antipsicóticas tabólicos, y es un ten con ten entre los riesgos y los
moderadas sino incluso a dosis mayores. La olanzapi- beneficios; además, debe determinarse de forma in-
na carece de las propiedades sedantes tan extremas de dividual en cada paciente y en cada fármaco. La olan-
la clozapina, pero puede, en cierto modo, sedar a al- zapina está disponible en formato bucodispersable,
gunos pacientes, dado que posee propiedades antago- como inyección intramuscular aguda, y como depot
nistas sobre los receptores muscarínicos M 1, histamí- intramuscular con acción prolongada durante 4 se-
nicos H1 y adrenérgicos o:1 (Figuras 5-36, S-39A, manas.
182
olanzapina
H1 5HT2A
+++ .,_;SHT6 5HT2B 04 M4 5HT2C MI [1'; ~1
. . ..................,.;._......; 1....-- ... 03 M2 M3 01 ~ 2C 5HT7"><2A 5HT185HT3 5HT10
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ . ++ 1-_.1--1-..;_,1~---.1..--. ++ . ++ ++ . ++ ++ .. :. . + 1
.,1"><28
$1 + 1 + 1 + 1 + 1
Figura 5-46. Perfil farmacológico y de unión de la olanzapina. Esta figura refleja el consenso cuaínatvo actual sobre las propiedades de
unión de 1a olanzaprna. Tiene una cornpreja Iarmacoloqla. a veces solapada con la clozepína. La olanzaplna se une a varios receptores con
mas potencia que al receptor 01; de hecho, su mayor potencia de unión es para los receptores de hlstarnlna H1 y serotonína SHT1:.. Las
propiedades de antagonista SHT1C pueden a contribuir a su eficacia sobre el humor y los síntomas cognitivos aunque sumadas a sus
propiedades antthístamínkas H1 también pueden contribuir a la propensión de olanzapina a causar aumento de peso. Como ha sido
explicado a lo largo de este capítulo. al igual que los otros antípskótkos atípicos. las propiedades de unión varían en oran medida con cada
técnica y en cada laooratorio; son constantemente revisadas y actualizadas.
Quetiapina orales (Figura 5-47). Las acciones farmacológicas netas

La quetiapina tiene una estructura química similar a la de la quetiapina en realidad se deben a las acciones
de la clozapina y es un ASD, pero tiene varias propie- combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina.
dades farmacológicas diferenciadoras, especialmente La norquetiapina tiene propiedades farmacológicas
con diferentes dosis y con diferentes formulaciones únicas respecto a la quetiapina, especialmente la inhi-
183
quetiapina
H1· ~1
_.--......,5HT2B· M3º M1· 5HT2A' NETº 5HT7º
+++ 1--...--.....----.--"""'"-----.sHT1E· 5HT2Cº 01· M4" 5HT1A"(:x 2C 03 (:)(2A" o? SHT10·
(:)(28 M2' 5HT6
++ ++ ++ ++ ++ ++ 1r-----r--~-------.......----__,..--.---....---....-------.
+ + + + + ++ + + + + + +
·unión principalmente debida a la norquenapma (un metabolito de la quetiapina)
Figura 5·47. Perfil farmacológico y de unión de la quetiapina. Esra figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unrón de la quet.aptna mas norquetiapina. En realidad, la quetiapina no nene una unión especialmente potente a los receptores D2. Las
prominentes propiedades antagonistas H1 de la quetiapina probablemente contribuyan a su capacidad para reforzar el sueño, lo que
también contribuye a su capacidad de mejorar los trastornos del sueño en .a depresión bipolar y unipolar así como en los trastornos de
ansiedad Sin embargo, esta propiedad también puede contribuir a la sedación diurna. especialmente cuando se combina con sus
propiedades de antagonismo muscannico M1 y adrenérgico a1• Recientemente se ha dennñcado la norquctíep.na, un rnetabohro de la
quettapma potenc.alrnente rnportante. la norquetiapina puede contribuir a acciones adicionales sobre los receptores. tal como se indica en
el perfil de unión con un asterseo. Las acciones agonistas parciales SHT "'la inhibicion del transoorrador de noreplnetrtna (NET) y l;is
acciones antagonistas SH- ~ pueden contribuir a las propiedades de mejora de1 humor así como de mejora cognitiva de la quetiapina. Sin
embargo. las acciones antagonistas SHT e combinadas con el antagonismo H 1 pueden contribuir al aumento de peso. Las acciones de
antagonista colinérgico pueden provocar efectos secundarios amicolinergicos. Al igual que en los otros anti psicóticos atípicos comentados
en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un aboratono a otro; son constantemente revisadas y
actualizadas.
184
bidón del transportador de norepinefrina (NET) (es no es ideal para un hipnótico, porque el pico se alcanza
decir, inhibición de la recaptación de norepinefrina), con mucho más retraso desde el momento de la admi-
sino también antagonismo 5HT7, 5HT2c y a2 así como nistración, retrasando el inicio del sueño, y con bastante
acciones de agonista parcial de 5HT1A, que podrían cantidad de fármaco residual presente cuando el pacien-
contribuir al perfil clínico global de la quetiapina, este se levanta, aumentando la probabilidad de causar
pecialmente a sus sólidos efectos antidepresivos (Figu- efectos de resaca.
ra 5-47). La quetiapina tiene un conjunto de propieda- ¿Diferente fármaco a dosis diferentes? Si la farma-
des de unión muy complejo a numerosos receptores de cología de los agonistas parciales de D2 como el aripípra-
neurotransmisores, muchos de los cuales tienen poten- zol sigue el proceder de "Ricitos de Oro" en su búsqueda
cia de unión superior que al receptor D2 resto podría del punto medio, la dosificación de la quetiapina corres-
explicar por qué este fármaco parece ser mucho más pondería a la de los tres ositos (Figura 5-49). El antípsicó-
que un simple antipsicótico. tico quetiapina es un papá oso de 800 mg, ideal en la for-
¿Diferentes fármacos con diferentes formulacio- mulación XR. El antidepresivo quetiapina es una mamá
nes? La quetiapina es un agente muy interesante, dado osa de 300 mg, también ideal en la formulación XR. El
que actúa como varios fármacos diferentes, dependiendo hipnótico sedante quetiapina es el osito de 50 mg, ideal en
de la dosis y de Ja formulación. La quetiapina se presenta la formulación IR. A medida que las dosis son mayores,
como formulación de liberación inmediata (IR) y como no solo se ocupan más y más receptores D2, sino que
formulación de liberación prolongada (XR). La formu- compromete el bloqueo de receptores adicionales, con un
lación IR tiene un inicio de acción relativamente rápido desplazamiento hacia la derecha en la línea de receptores
y una breve duración de acción, aunque la mayoría de los de la parte inferior de la Figura 5-47 conforme las dosis
pacientes solo necesitan tomarla una vez al día y normal- aumentan. La dosis menor actúa en los receptores que tie-
mente la toman por Ja noche porque la quetiapina es más nen la mayor afinidad a la quetiapina (a la izquierda en la
sedante al poco de tomarla, debido en gran medida a sus línea de receptores en la parte inferior de la Figura 5-47).
propiedades antihistamínicas. En cierto modo, esto lo Empezando por el osito hijo, solo son relevantes las
convierte en un hipnótico ideal, aunque no en un antip- propiedades de unión más potentes de la quetiapina, en
sicótico ideal. el extremo izquierdo de la franja de la parte inferior de la
A 300 mg al día, probablemente la mínima dosis an- Figura 5-47, especialmente las propiedades antihistarní-
tipsicótica efectiva, Ja quetiapina IR ocupa rápidamente nicas H 1. Con la formulación IR, casi todos los receptores
más del 60% de los receptores D2, suficiente para la ac- H1 son bloqueados en cuestión de minutos desde la ad-
ción antipsicótica, pero después cae rápidamente por de- ministración oral (Figura 5-50A), aumentando la proba-
bajo del 60% (Figura 5-48A). Esto significa que el efecto bilidad de aparición rápida del sueño, mientras que con
antipsicótico se desgastaría tras unas pocas horas, o bien la formulación XR (Figura 5-508), este pico no se alcanza
que necesitaría una dosificación de más de una vez al día hasta casi el momento de levantarse, asumiendo que se
o muy altas dosis para mantener una adecuada ocupa- tome la quetiapina en el momento de acostarse. Además,
ción del receptor D2 por encima del 60% para un día con la formulación IR, la quetiapina desciende rápida-
completo, ya que sus niveles de fármaco en plasma des- mente en cuanto a ocupación H1, disminuyendo la pro-
cienden rápidamente (Figura 5-48A). Por el contrario, a babilidad de resaca (Figura 5-50A), aunque esto es justo
300 mg al día, la formulación XR de quetiapina alcanza lo contrario para la formulación XR (Figura 5-SOB). Las
su máximo más lentamente, aunque tiene un inicio de ac- dosis correspondientes al osito hijo, no están aprobadas
ción suficientemente rápido del 60% de ocupación D2 para uso como hipnótico y esta puede resultar una op-
para ser efectivo y sin la sedación de quetiapina IR; ade- ción cara con riesgos metabólicos; por eso no se conside-
más, su duración de acción por encima del 60% dura va- ra una opción de primera línea para el sueño. Téngase en
rias horas más que la quetiapina IR (Figura 5-48A). cuenta que con cualquiera de las formulaciones, solo se
A la dosis máxima de quetiapina generalmente em- bloquea un número muy pequeño de los receptores
pleada, excepto en casos de resistencia al tratamiento, 5HT 2c relacionados con los antidepresivos y que el trans-
800 mg de quetiapina IR solo ocupan los receptores D2 portador de norcpinefrina es bloqueado, lo cual es teóri-
durante unas 12 horas por encima del umbral del 60%, camente insuficiente para una eficacia antidepresiva.
con el consiguiente riesgo de aparición de síntomas al Además, la cantidad de ocupación D2 queda muy por de-
final del día; pero la quetiapina XR mantiene una ocu- bajo del umbral del 60%, por lo que es insuficiente tam-
pación de 02 totalmente efectiva hasta la siguiente dosis bién para una eficacia antipsicótica,
24 horas más tarde (Figura 5-48B). La formulación XR Mamá osa, es el oso sorpresa de varias formas. Aun-
es, por tanto, ideal para un antipsicótico, con menor se- que desarrollada como anti psicótico, se observó anecdó-
dación en el pico de la dosis pero con una duración de ticamente que la quetiapina tenía efectos antidepresivos
acción de todo el día; sin embargo, la formulación XR en pacientes deprimidos bipolares y unipolares, ademas
185
Estimación de ocupación estriatal del receptor 02 a 300 mg de quetiapina Figura 5-48. Estimación de ocupación
estriatal del receptor D2 a diferentes
- IR -XR dosis de quetiapina. La ocupación
cm ata de D para su unión a quetieplna
100 difiere segun a dosis y la formulación. (A)
A 300 mg de lil formulación de liberación
Inmediata (IR). la ocupación del receoror
90
D2 alcanza su máxlmo ráoidarnerue en
aoroximadamente el 90% y después cae
N 80
o bastante rapioo. A 300 mg de la
e: formulación de liberación prolongada
'º
"(3
70
ro XR . a ocupación del receptor D2 alcanza
a. e máximo aproximadamente en un 80 J
o
:::i 60
o tras seis horas y después presenta un
Q)
"O 50 descenso gradual en las siguientes 18
e: horas. 'BJ A 800 mg oe a formuecíón IR,
'º
"(3 la ocupación del receptor D l alcanza e
ro 40 máximo pronto en casi un 100% y
.!;
iii después cae bastante rápido, aunque no
w 30
tan drásticamente como con la dosis
Inferior. A 800 mg de la formulación XR, la
20
ocupación del receptor D alcanza su
máximo por encima del 90% tras
10 seis horas y después presenta un
descenso lento hasta aproximadamente
o e o-, en las siguientes 18 horas.
o 6 12 18 24
A Tiempo (h)
Estimación de ocupación estriatal del receptor 02 a 800 mg de quetiapina
-IR -XR
100
90
N 80
o
e:
·O
"(3
70
ro
a.
:::i
o 60
o
Q)
"O 50
e:
·O
"(3
ro 40
.!;
iii 30
w
20
10
o
o 6 12 18 24
B Tiempo (h)
186
Papá Oso
Mamá Osa
Osito
800 mg 300 mg 50 mg
antipsicótico antidepresivo hipnótico
Figura 5-49. Perfil de unión de la quetiapina a diferentes dosis. Las propiedades de unión de a qJetiapina varían dependiendo de
a dosis e'T'pleadd A dosis entípsicoucas es dec r hasta 800 mg/dia, la quetiapina tiene un perfil de urion relativamente amplio, con
acciones soore muchos receptores serotonmeroicos. rnuscaríntcos.y a-adrenergicos. E bloqueo del receotor ri·stamino 1 también está
presente. A dosis ent depresivas (es decir. aprox.madarnente 300 mq/dla . e1 perf11 de unión de la queueo na es mas se ecrivo y consiste
pr'ncioalmente en acciones sobre los receptores D 5¡..~1,,. 5HTx y SHT;;. así como a •nh b oon dd transportador de norepinefrina. A
dosis nlpnótko-secentes (es decir, SO mg/día,, .a orcceoao farmacológica más prom re!"l•e de la quetiaptna es el antagonismo de
hista'Tlina 1.
de ayudarles a dormir y en ausencia de síntomas psicóti- liado corno antipsicótico para la esquizofrenia. Aunque
cos. Con el tiempo, los ensayos clínicos han demostrado tanto la formulación IR (Figura 5-SOC) corno la XR (Fi-
repetidamente que en el rango de 300 mg, la quetiapina gura 5-SOD) parecen tener eficacia antidepresiva, la for-
tiene algunos de los efectos antidepresivos más sólidos mulación XR tiene una ocupación de receptor más con-
de cualquier agente en depresión bipolar. A principio, esto sistente a Jo largo del día de los receptores SHT se y de los
no tenía sentido farmacológicamente para un antagonis- transportadores de norepinefrina así como de otros re-
ta SHT 2A-D2 con propiedades antihistarnínicas, pero ceptores clave}' por eso, teóricamente, sería la formula-
después se descubrió el metabolito activo norquetiapina, ción preferida para el tratamiento de la depresión. La
con su bloqueo de la recaptación de norcpinefrina y sus quetiapina está aprobada para la depresión bipolar y
propiedades de antagonista SHT zc- muy superiores a las como agente de refuerzo a SSRis/S 1 Rls en depresión
de la propia matriz de quctiapina. Estos dos mecanismos unipolar que no llega a responder suficientemente a mo-
pueden aumentar individualmente Ja liberación de noterapia SSRI/SNRI. Así, la combinación de quetiapina
dopamina y norepinefrina y juntos tendrían acciones si- con estos otros antidepresivos en depresión unipolar re-
nérgicas con dosis por debajo de las que causan una ocu- sistente al tratamiento tendrían el triple de acciones mo-
pación D2 del 60% (Figura 5-SOC y D). Además, la que- noam i nérgicas de aumentar serotonina (vía acciones
tiapina tiene agonismo parcial SHT IA• y antagonismo SSRI/SNRI), doparnina y norepincfrina (estos dos últi-
SHT í• a2 y SHT 1810, propiedades teóricamente relacio- mos neurotransmisores teóricamente vía acciones anta-
nadas con acciones antidepresivas. Estas múltiples accio- gonistas SHT zc de quetiapina/norquetiapina más que-
nes farmacológicas concurrentes teóricamente han con- tiapina y bloqueo del -ET en el córtex prefrontal con
tribuido a la introducción del antidepresivo quetiapina, SNRI), mientras se trata simultáneamente los síntomas
una mamá osa de 300 mg. Esto supone un gran cambio de insomnio y ansiedad mediante acción antihistamíni-
de paradigma para un fármaco originalmente desarro- ca (Figura 5-50C y D).
187
Ouetiapina IR 50 mg Quetiapina XR 50 mg
-02 -NET 5HT2A 5HT2C- H1 1 -02 -NET 5HT2A 5HT2C - H1 1
100 100
~90 ~ 90
~ 80 ~ 80
:Q
e
~ 70 ~ 70
<ti
c.
Bo 60 g. 60
8
.s 50 C)
-o 40
50
.g 40
s
."'! ~~
w 10
Osito
o
<ti
.s¡¡;
w 10
30
20
o o
o 6 12 18 24 B o 6 12 18 24
A Tiempo (h) ~ Tiempo (h)
Quetlapina IR 300 mg Quetiapina XR 300 mg

-02 -NET 5HT2A 5HT2C- H1 1 -02 -NET 5HT2A 5HT2C - H1 1
100 100
~90 ~90
'#. '#.
~80 -;:- 80
-g
ce
70 ~ 70
c.
::: 60 g. 60
~ 50 Mamá osa 8o 50
u -o
e: 40 e 40
-o -o
·o ·0 30
"'30
§ 20 .~ 20
w"' 10
<ll
w 10
o o
o 6 12 18 24 o 6 12 18 24
e Tiempo (h) o Tiempo (h)
Quetiapina IR 800 mg Quetiaplna XR 800 mg

-02 -NET SHT2A - SHT2C - H1 1 -02 -NET SHT2A 5HT2C - H1 1
~ 90
-;:- 80
-o
~ 70
g. 60
Papá oso
~ 50
-o
e 40
-o
·~ 30
~
11)
20
w 10 10
o o
o 6 12 18 o 6 12 18 24
E Tiempo (h) F Tiempo (h)
Figura 5·50. Perfil de unión de la quetiapina con diferentes dosis y formulaciones. (A, B) Aquí se muestra 1a estimación de ocupación
de receptor para la quetiapina R y XR a 50 mg/día Aunque a querlapína se une a múltiples receptores con esta dosis. su acción más
prominente es sobre ros receptores de histarnina 1, lo que explica su uso como hipnótico-sedante a esta dosis. (C. DJ A dosis antidepresivas.
el antagonismo de histarnina 1 y SHTlA es la propiedad de unión más relevante de la quetiapina IR y XR, con unión adicional a receptores 02•
el uansponacor de norepinefnna y los receptores SH- .c E F A dos s antípstconcas, las propiedades de union más fuertes de la
quetiapina R y XR también son el antagonismo de h.starnlna 1 y el ce SHT,A. Sin embargo, la ocupac ón en el receptor 07, en el
tra-iscortador de norepinefrina y er el receptor SH T x es superior que a dosis menores.
Finalmente, papá oso representa a la quetiapina 800 mg, los receptores relacionados con los antidepresivos con
que satura completamente los receptores H1 y SHT iA cualquiera de las formulaciones, pero esta cantidad de
continuamente en ambos casos, pero tiene una ocupa- bloqueo SHT zc y del transportador de norepinefrina no
ción más consistente por encima del 60% para los recep- es necesaria para acciones antidepresivas, ya que la ma-
tores D2 con la formulación XR (comparar Figura 5-SOE yoría de los estudios demuestran que incluso 300 mg una
y F). También se produce una ocupación sustancial de vez al día tienen la misma eficacia antidepresiva que
188
Capítulo S: Agentes antipsicóticos
600 mg. La dosis de 800 mg (Figura 5-SOE y F) es real- sis moderadas a altas r con riesgo intermedio a alto res-
mente una dosis antipsicótica y potencialmente excesiva pecto a otros antipsicóticos atípicos, posiblemente a tra-
y no tan bien tolerada para el tratamiento de Ja depre- vés del mismo mecanismo farmacológico desconocido
sión. que postula como activo para otros antípsícóticos atípi-
Independientemente de Ja dosis o la formulación, la cos (receptor X en las Figuras 5-42 y 5-47).
quetiapina es "muy atípico" en cuanto a que no causa
prácticamente ningún SEP a ninguna dosis, ni elevación Asenapina
de prolactina. Así, se tiende a preferir a la quetiapina La asenapina es uno de los antipsicóticos atípicos más
como antipsicótico atípico para pacientes con parkinson nuevos (Figura 5-51 ). Tiene una estructura química rela-
que requieren tratamiento de psicosis (como clozapina). cionada con el antidepresivo mirtazapina y comparte Ya-
La quetiapina puede provocar aumento de peso, en par- rias de las propiedades farmacológicas de unión de la
ticular cuando se administra en dosis moderadas a altas, mirtazapina, especialmente antagonismo 5HT2A, 5HT2c,
ya que bloquea los receptores de histamina l (Figura 5-47); H1 y a2, además de otras muchas propiedades que la mir-
las acciones de antagonista 5HT2c de su metabolito activo tazapina no tiene, especialmente antagonismo D2, y ac-
norquetiapina podrían contribuir a un aumento de peso a ciones sobre varios subtipos de receptores serotoninérgi-
dosis moderadas a altas de quetiapina (Figura 5-47). La cos (Figura 5-51). Esto apunta a que la asenapina sería un
quetiapina puede aumentar los niveles de triglicéridos en antipsicótico con acciones antidepresivas, pero solo se
ayunas y la resistencia a la insulina, particularmente a do- han demostrado acciones antipsicóticas/antimaniaca .
asenapina
5HT2C 5HT2A 5HT7 04 5HT6

03 ~2 0.1 H1 5HT5 <><26 5HT28 <>< 2A 01 5HT10
++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ +++ i----r--..,...-~---,r---T'""'.:"":""'.'-,<><2C
+++ +++ +++ +++ +++ +ff
5'iTIAS'iT1E 5"1118
++ ++ ++ ++ ~U &.!1 M2
+ + +
Figura 5-51. Perfil farmacológico y de unión de la asenapina. Esta figura re:'le1a el consenso rualttatlvo actust sobre las orco edades ce
unión de rd escnap.na ~a aSP'1ap na t ene un comr 10 perf de unión, con unión mas potente i:-:i múluples recectcres seroton nérqicos
doparninérqkos que en los receptores D:. En partcutar, ras proo.ccaoes de antagonista SHT2c podrian conrnbuír a su eñcacta oara tratar e
humor y los síntomas coqnmvos. mientra-. que las propiedades de sntaoorusta SHT- podrían contribuir a su eficacia sobre síntomas d
humor, roqrnnvos y de sueno. Al gua! aue el resto de ant oslcoticos auprcos trataoos en este capuuío. ras o-ooiedades de uruon varan en
gran medida con las d'st ntas técnkas y de un laboratorio a otro; son constanternente revisada'> y actua zedas,
189
La asenapina es inusual en cuanto a que es adminis- La asenapina (como otros antipsicóticos atípicos) no
trada como formulación sublingual, porque el fármaco solo tiene acciones de antagonista 5HT2c (Figura 5-51),
activo tiene una biodisponibilidad muy escasa si se traga, sino que además tiene otras muchas potentes acciones
debido a un extenso metabolismo de primer paso. El área farmacológicas teóricamente ligadas a acciones antide-
de la cavidad oral para absorción oral podría limitar el ta- presivas que deberían aumentar los niveles de norepine-
maño de la dosis y el grado de absorción del fármaco a al- frina, serotonina y dopamina via antagonismo cx2 (ver
tas dosis, de modo que la asenapina generalmente se Capítulo 7) y potenciar la elevación de niveles de seroto-
toma dos veces al día a pesar de su prolongada vida me- nina en presencia de bloqueo de recaptación de seroto-
dia. Dado que la asenapina es rápidamente absorbida su- nina por un SSRI/SNRI vía 5HT1810 así como antagonis-
blingualmente con rápidos picos de niveles de fármaco, a mo 5HT7 (ver Capítulo 7). Estas mismas propiedades de
diferencia de formulaciones orales similares de otros an- unión y acciones sobre monoaminas de la asenapina en
tipsicóticos como olanzapina que simplemente se disuel- modelos preclínicos también sugieren una teórica utili-
ven rápidamente en la boca pero que van seguidas de una dad para síntomas negativos de Ja esquizofrenia, y de he-
absorción desfasada, las consideraciones teóricas y las ob- cho, un primer estudio ha sugerido una mejor eficacia
servaciones anecdóticas sugieren que la asenapina puede que su comparador para tratamiento de síntomas nega-
ser usada como antipsicótico oral de acción rápida PRN tivos, aunque no se ha podido replicar. El convincente,
(a demanda) para "completar el pastillero" de algunos pa- aunque teórico, perfil farmacológico antidepresivo de la
cientes psicóticos y perturbados rápidamente sin tener asenapina aún está por ser estudiado adecuadamente en
que recurrir a una inyección. Un efecto secundario de la pacientes con depresión resistente al tratamiento o de-
administración sublingual en algunos pacientes es la hi- presión bipolar.
poestesia oral; también, conviene que los pacientes no co-
man o beban hasta 10 minutos después de la administra- Zotepina
ción sublingual, para evitar que el fármaco sea lavado
La zotepina es un antipsicótico atípico disponible en Ja-
fuera de las zonas de absorción oral y en el estómago,
pón y Europa, pero no en EE. UU. La zotepina tiene una
donde el extenso metabolismo de primer paso causaría
estructura química relacionada con Ja clozapina, pero
una biodisponibilidad del fármaco activo mínima. La
con ciertas propiedades farmacológicas (Figura 5-53) y
asenapina puede ser sedante, especialmente en la primera
clínicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasifi-
dosificación, pero no tiene una alta propensión a SEP o a
cado como antipsicótico atípico, se han observado ciertos
aumento de peso/dislipidemia a pesar de sus propiedades
SEP, como elevación de la prolactina. Al igual que la clo-
de antagonista 5HT2c y otras antihistamínicas más dé-
zapina, existe un mayor riesgo de convulsiones, especial-
biles.
mente a altas dosis, además de aumento de peso y seda-
Las acciones antagonistas de la asenapina en los re-
ción. La zotepina probablemente aumenta el riesgo de
ceptores SHT zc- SHT 7, SHT IB/D y cx2 con acciones de
resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero no
agonista parcial en los receptores SHT IA• además de al-
ha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos se-
gunos informes clínicos puntuales, apoyan la posibilidad
cundarios. A diferencia de Ja clozapína, sin embargo, no
de demostrar propiedades antidepresivas para Ja asena-
hay una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva
pina. Es decir, la acción antagonista en los receptores
para pacientes que no logran responder a los antipsicóti-
SHT re libera dopamina y norepinefrina en el córtex pre-
cos convencionales. La dosis de zotepina prolonga el in-
frontal, lo que, hipotéticamente, mejoraría la depresión.
tervalo QTc proporcionalmente, y generalmente e admi-
El mecanismo de esto se muestra en las Figuras 5-52A y
nistra tres veces al día. La zotepina es un antagonista
5-52B. La entrada de serotonina en los receptores
SHT zc- un antagonista cx2• un antagonista SHT 7, y un dé-
5HT2C de las interneuronas GABA -tanto en el tallo ce-
bil agonista parcial de receptores 5HT1A, además de un
rebral como en el córtex prefrontal- normalmente causa
débil inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NET
liberación de GABA en las neuronas de norepinefrina y
o transportador de norepinefrina) (Figura 5-53), lo que
dopamina, lo que después inhibe la liberación de norcpi-
apunta a efectos antidepresivos potenciales que aún no
nefrina y dopamina desde estas neuronas en el córtex
han sido demostrados en ensayos clínicos.
prefrontal. Estas acciones 5HT zc en el tallo cerebral se
muestran en la Figura 5-52A. Cuando estos receptores
SHT zc son bloqueados, la liberación de norepinefrina y Las donas
de dopamina queda desinhibida en el córtex prefrontal,
lo que teóricamente tiene un efecto antidepresivo (Figu- Risperidona
ra 5-52B). Antidepresivos establecidos como la agome- Este agente es una "dona", y por tanto tiene una estructu-
latina y la mirtazapina, entre otros, tienen propiedades ra química diferente y un perfil farmacológico diferente
antagonistas 5HT2c. a las "pinas" (comparar Figura 5-24A y B; ver Figu-
190
La serotonina normalmente inhibe la liberación de DA y NE vía receptores 5HT2C
NE
.
DA
.. . . .
. ··:~ @) . . .
'
- . . ... .
. . \_V
,,, .;
, .... "
• •
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1 '
cottex ptetromei
""""'------------::::::::::::::::::::::::~--------"
)~\
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'
• hiperactivación 1 •
1 •
1 1
1 1
l 1
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l 1
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.• . . . . ,, 'neurona, • _._-.•
.
.' ...' .,, ... ... .
• •... ' DA ' .. : • . . ~
... ... . . :. /
• • • • • • neurona• •• _.:
• • • • ·, NE • ·: •• - locus coeruleus AVT , .. ,.. ,
:-~··, .
,',,-'·
., .
,
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' . . "'.
,"'•". , interneurona
.
,'
,•,•
,
,. . '
•' •,
:.. •\. .
,
'. ..
1 '
,
/ GABA
..
•
',
1
' ,
se añade
antagonista 5HT2C
centros neurotransmisores del tallo cerebral
Figura S-52A. La serotonina inhibe la liberación de norepinefrina y dopamina. r-.iormaímente d "l10n a seroronloa en los receor rt:"•
r1 ~: de as 1n~err euronas ce ac.d" \' ~,..... ,,obu: co G.),tjA e cu o OJO ni.:· r nh be a 1 aeración de norepinetrma y ooparrunaen e
cortex prefrontal (círculo rOJO superort
191
Mecanismo de antagonistas 5HT2C como desinhibidores de norepinefrina

y dopamina en el córtex prefrontal
liberación NE liberación DA
córtex prefrontal
• hiperactivación
AVT
/ interneuronas
GASA
antagonista antagonista
5HT2C 5HT2C
centros neurotransmisores del tallo cerebral
Figura 5-528. El antagonista SHT2c desinhibe la liberación de norepinefrina y dopamina.Cuando un antagonista 5HT2C se une a
receptores S -:<. er .as nterneurcnas de ácido v-arruoobutr'co GASA círcuio rojo .nfer.or impide la unión de serotoruna aqu' ev tando
as, a inhibición oe la 1:berac1ón de norepmefrma y dopamlna en el córrex prefronta! en otras palabras. desinhibe su iberacíón ,C:rculo 'OJO
superior).
192
zotepina
;
5HT2A Hl 5HT2C 5HT6 ">< 2B ">< 1 5HT7 D2'
04 03 5HT5 5HT1B 01
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ 5HT10~2C ~ 5HT3 5HT1ASERT SHT1E NET
+ + + + + + + +
Figura 5-53. Perfil farmacológico y de unión de la zotepina. Esta ígura reile1a e consenso cua tat vo actue: sobre as propiedades de
unión de la zotepina. Sus propiedades de antagonista SH, x y H1 pueden contribuir al aumento de oeso: .as propiedades de antagonista H1
y adrenérgico a1 pueden contribuir a sedación; y las propiedades ce antagonista SHT:c y SHT- sugieren una posíbie eñcac a para los
síntomas del humor. Al igual que en el resto de anti psicóticos anpícos tratados en este capitulo. las propiedades de unión varían en gran
medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.
ra 5-54). La risperidona tiene propiedades de antipsicóti- cha para el controvertido tratamiento -debido a una ad-
co atípico, especialmente a dosis menores, pero puede re- vertencia máxima de seguridad de "recuadro negro"- de
sultar más "convencional" a altas dosis en cuanto a que agitación y psicosis relacionadas con la demencia. Esto
pueden darse SEP si la dosis es demasiado alta. La rispe- ocurre a pe ar de la evidencia del hecho de que los pa-
ridona ha favorecido, por tanto, ciertos usos en la esqui- cientes con psicosi a ociada a demencia tratados con un
zofrenia y manía bipolar a dosis moderadas, pero tam- antipsicótico en comparación con aquellos otros tratados
bién en otros estados en los que se pueden emplear dosis con placebo tienen un riesgo incrementado de muerte,
de antipsicóticos entre bajas y moderadas, como en el aunque el riesgo global es bajo. Obviamente, el riesgo
caso de niños y adolescentes con trastornos psicóticos. La frente al beneficio debe de ser cuidadosamente sopesado
risperidona está aprobada para el tratamiento de la irri- para cada paciente antes de prescribir un antipsicótico
tabilidad relacionada con el trastorno autista en niños y atípico sea cual sea su uso. La risperidona está disponible
adolescentes (5-16 años), incluyendo síntomas de agresi- en una presentación depot inyectable de frecuencia quin-
vidad hacia los demás, autolesión deliberada, rabietas y cenal. Este tipo de formulaciones pueden mejorar el cum-
rápidos cambios de humor, para el trastorno bipolar (10- plimiento, y de esta manera pueden mejorarse los resulta-
17 años) y para la esquizofrenia (13-17 años). Ocasional- dos a largo plazo. Hay, además, una presentación oral de
mente, se emplean bajas dosis de rispcridona fuera de fi- comprimido bucodispersable y una formulación líquida.
193
risperidona
5HT2A
~ 1 5HT7 ~ 2C oe1
03 04
5HT1B5HT2C SHTl D <::x2B <::x2A SHT2B
++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ --r---,....--""T""--.---.----.5HT5 01 SHTlA
++ ++ ++ ++ ++ ++ i.----.---.-- ....
+ + +
Figura 5-54. Perfil farmacológico y de unión de la risperidona. Esta figura refleja el consenso cua itativo actual sobre las propiedades oe
unión de la risperidona Sus propiedades de antagonista Alfa-2 (cx2) podrían contribuir a una eficacia en depresión. pero esta puede
dsrnírunr por propiedades de antagonista Ct.1 simultáneas, lo que también puede contribuir a hipotensión ortostétka y seoaclón, Como
todos los ennpsícótícos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las cistimas técnicas y oe un
laboratorio a otro; son constanterrente revisadas y actualizadas.
Aunque "atípico" en términos de SEP reducidos a anti psicótico atípico con antagonismo de 5HT 2A y 02 (Fi-
dosis bajas, la risperidona sí aumenta los niveles de pro- gura 5-55). El perfil de unión de la paliperidona (Figura
Jactina, incluso a bajas dosis. La risperidona tienen un 5-55) es similar al de la risperidona (Figura 5-54). Sin
riesgo moderado de aumento de peso y dislipidemia. El embargo, una diferencia farmacocinética es que la palí-
aumento de peso puede ser especialmente un problema peridona no es metabolizada hepáticamente; su elimina-
en niños. ción se basa en la excreción urinaria y por eso tiene me-
nos interacciones farmacocinéticas. Otra diferencia
Paliperidona farmacocinética es que la forma oral de la paliperidona se
La paliperidona, el metabolito activo de la risperidona, es presenta con una formulación de liberación prolongada,
también conocido como 9-hidroxi-risperidona, y es un que la risperidona no tiene, y esto en realidad modifica
194
paliperidona
<;::>e:
2C
1
5HT2A SHT7 [7,2 03 ~1 ~2C
~2A ~28 01 5HT1 B 5HT1 O 04 5HT2B 5HT2C
++++ I-+++- --+·+·+
.... 1--+-+-+--.--+-+ -+-r--++~~,......~....-~--.-~.....,.~~r-~....-~-.-~--.5HTS
-+--. SHT1A
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ~--T-
+ +
.....
Figura S-SS. Perfil farmacológico y de unión de la paliperidona. Esta figura refleja el consenso cualita•ivo aGual sobre 1as propiedades
de un1ó1"1 de a pa1 oeridona. e meta bolito ect vo de a t sper dona. La paüper'dona comparte muchas prop'edades farrnecoióqices con la
r soe: dona Como en todos los annpsícóucos atio1cos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varian en gran medida con as
distintas técmcas y de un laboratorio a otro; son constantemente rev sacias y actualizadas
algunas de las características clínicas de la paliperidona drían estar relacionados en parte con la rápida absorción
respecto a la risperidona; se trata de un hecho que no y los picos de dosis superiores con una mayor fluctuación
siempre se reconoce bien y puede dar lugar a una infra- de nivel de fármaco que produce una duración de acción
dosificación de la paliperidona oral. La liberación pro- más corta, propiedades que son eliminadas por la formu-
longada oral significa que la paliperidona solo necesita lación de liberación controlada de la paliperidona.
ser administrada una vez al día, mientras que la risperi- A pesar de las características similares de unión a re-
dona, especialmente cuando se inicia el tratamiento y es- ceptor de la paliperidona y la risperidona, la paliperidona
pecialmente en niños o ancianos, podría requerir una ad- tiende a ser más tolerable, con menos sedación, menos
ministración de dos veces al día para evitar sedación y ortostasis y menos SEP, aunque esto se basa en la expe-
ortostasis. Los efectos secundarios de la risperidona po- riencia clínica anecdótica y no en estudios clínicos uno a
195
uno. La paliperidona puede producir aumento de peso, cumplimiento pacientes, a usarlos para pacientes poco
resistencia a la insulina y diabetes relacionados con su después de la aparición de la psicosis. El cumplimiento
uso así como elevaciones de prolactina en plasma, en del tratamiento garantizado con un antipsicótico atípico
gran medida el mismo riesgo que la risperidona. en depot más tolerable en lugar de un antipsicótico con-
El hecho de que la paliperidona sea un metabolito ac- vencional en depot al principio de la enfermedad tiene el
tivo de un antipsicótico conocido en una formulación de potencial para aportar resultados más favorables.
liberación controlada puede llevar a algunos clínicos a
creer erróneamente que solo existen diferencias triviales
entre la paliperidona y la risperidona, que son esencial- Ziprasidona
mente los mismos fármacos y que deberían dosificarse de La ziprasidona es otro antipsicótico atípico con un nove-
manera similar, con la misma dosificación en mg y el doso perfil farmacológico (Figura 5-56). La principal ca-
mismo tipo de ajuste progresivo. Cuando esto ocurre así racterística diferenciadora de la ziprasidona es su escasa
en la práctica clínica, puede dar lugar a la falsa percep- o ninguna propensión al aumento de peso, a pesar de sus
ción de que la paliperidona no es tan efectiva como la ris- moderadas acciones antagonistas 5HT2c y H1 (Figura 5-
peridona, pero ese problema se suele compensar recono- 56). Además, parece haber poca asociación de la ziprasi-
ciendo que 1 mg de paliperidona no es igual a 1 mg de dona con la dislipidemia, elevación de triglicéridos en
risperidona. Un error común es comenzar administrando ayunas, o resistencia a la insulina. De hecho, cuando los
a los pacientes 3 mg de paliperidona, asumiendo inco- pacientes que han desarrollado aumento de peso y disli-
rrectamente que requiere ajuste al alza como risperidona pidemia por antipsicóticos de alto riesgo son cambiados
y que 3 mg de paliperidona es más o menos lo mismo que a ziprasidona, puede darse una pérdida de peso y a me-
3 mg de risperidona. En realidad, 6 mg de paliperidona nudo se da un descenso de triglicéridos en ayunas, mien-
es mejor dosis de inicio y generalmente es mejor tolerada. tras se continúa con el tratamiento con la ziprasidona. Se
Un aumento a 9 mg empezando Ja segunda semana de desconocen las propiedades farmacológicas que hacen
tratamiento en el día 8, o incluso hasta 12 mg empezando que la ziprasidona sea diferente en términos de su menor
la tercera semana de tratamiento en el día 15, puede dar riesgo cardiometabólico, pero podrían ser explicadas si
lugar a una eficacia óptima para la paliperidona. Otros consideráramos que la ziprasidona no tiene la capacidad
consejos podrían ser empezar con una dosis superior de de unirse a receptores que supuestamente permiten la re-
paliperidona (9 mg) si el paciente se encuentra en riesgo sistencia a la insulina e hipertrigliceridemia.
inminente de recaída, o si el paciente siempre ha necesi- La ziprasidona es inusual también por su modo de
tado una dosis superior de antipsicóticos, o si el paciente dosificación, concretamente dos veces al día y con comi-
tiene síntomas persistentes que le causen trastorno a pe- da. Si no se administra con una comida de unas 500 calo-
sar de dosis relativamente altas dosis del antipsicótico an- rías puede darse una menor absorción oral hasta la mitad
terior. Por otro lado, dosis menores (por ej., 3 mg al día) y una eficacia inconsistente. Las primeras preocupacio-
podrían ser útiles si el paciente es muy sensible a los efec- nes sobre una peligrosa prolongación del intervalo QTc
tos secundarios, por lo menos al comienzo de la dosifica- por ziprasidona ahora carecen de justificación. A diferen-
ción. cia de la iloperidona, la zotepina, el sertindol y la amisul-
Está disponible una formulación de palmitato de pa- prida, ziprasidona no causa prolongación del QTc depen-
liperidona en depot para administración a largo plazo diente de la dosis r hay pocos fármacos con potencial para
cada cuatro semanas y ha ganado un lugar preeminente aumentar los niveles plasmáticos de ziprasidona. Cual-
como el antipsicótico atípico en depot actualmente prefe- quier antipsicótico que prolongue el intervalo QTc -y esto
rido sin necesidad de recurrir a tratamiento oral al prin- incluye varios antípsicóticos convencionales )' atípicos-
cipio de las inyecciones, más una inyección cada do debe administrarse con precaución en pacientes que re-
semanas como risperidona inyectable de acción prolon- ciban otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc,
gada. La formulación depot de paliperidona también está pero generalmente no se recomiendan ECGs de rutina.
libre de los problemas potenciales de la sedación grave y Obviamente, es prudente tomar precauciones al utilizar
el seguimiento recomendado para la olanzapina inyecta- cualquier anti psicótico atípico o fármaco psicotrópíco en
ble de acción prolongada durante cuatro semanas. Aun- pacientes con problemas cardiacos, o en pacientes que to-
que los antipsicóticos en depot siempre han sido más po- men otros fármacos que afecten la función cardiaca, o en
pulares en algunos países europeos que en EE.UU., ahora aquellos con historia de síncope o historia familiar de
que los antipsicóticos atípicos como la paliperidona em- muerte súbita, y esto es parte del cálculo rutinario de ríes-
piezan a estar disponibles como formulaciones depot, los go-benefio que se debe hacer para cada individuo antes
clínicos de EE. üU. empiezan no solo a utilizarlos más, de prescribir cualquiera de los fármacos antipsicóticos
sino a cambiar sus tipos de paciente objetivo, pasando de atípicos. La ziprasidona cuenta con una formulación in-
solo administrar depots a los más caóticos y con menor tramuscular para uso rápido en circunstancias urgentes.
196
ziprasidona
'
SHT2A SHT1 B 02 5HT1D 5HT7 03
+++ +++ _....,::+++
. :. :_=,,....:~__,-=:___,
r.+~+~+~+~~::..:_.:.:._...i.· ff+ +++ <:xi SHT2C 5HT265HT1A NET 1:><26 H1 SHT6 1:><2C
01 1:><2A SHTS 04 SERT 5HT1E
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ~~
+ + + + + +
Figura 5-56. Perlil farmacológico y de unión de la ziprasidona. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
urson de la ziprasidona. Este compuesto no parece tener as acc'ones farmacológicas relacionadas con aumento de peso y un mayor nesgo
ca-orometaboüco como aumento de los niveles en plasma de triglicéridos en ayunas o aumento de ia resistenc'a a la insulina. La zlprasidona
tampoco tiene muchas de las propiedades farmacologicas re acionadas con sedación significativa. Como en todos los antipslcórlcos at'orcos
tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son
constantemente revisadas y actualizadas.
La ziprasidona tiene varias propiedades farmacológi- lloperidona

cas que apuntan a que podría tener acciones antidepresi-
vas, incluyendo antagonismo SHT zo 5HT 7, 5HT lB/D y La iloperidona es uno de los antipsicóticos atípicos más
o:2 y agonismo parcial 5HT lA y un débil bloqueo de la re- recientes con propiedades antagonistas SHT 2A-D2 (Figura
captación de serotonina y norepinefrina (Figura 5-56), 5-57). Sus propiedades clínicas más distintivas incluyen
pero nunca se ha demostrado que tenga acciones antide- un muy bajo nivel de SEP, un bajo nivel de dislipidemia y
presivas en ensayos clínicos amplios. un nivel de aumento de peso moderado. Su propiedad far-
197
iloperidona
5HT2A 02
++++ +++ +++ t>c2A t>c2B
+ +
Figura 5·57. Perfil farmacológico y de unión de la iloperidona. Esta figura refle;a el consenso ci.alltatlvo actual sobre las
propiedades de unión de la · operídcna. Entre os ant psicóticos anpícos, la lloperídona tiene uno de los perfnes d<' unión farmacológ ca más
simples y se acerca a un antagonista de seroronína-dopamtoa SDA Sus otras propiedades farmacológicas prominentes se basan en su
potente antagonismo a, que podría ser responsable del nesgo de hipotensión ortostétka pero tarnbén podría contribuir a su bajo nesgo
de Sl:P. Al igual que •OS otros anroskótlcos atípicos tratados en este capitulo, la'> propiedades de unión varían en gran medida con las
distintas técnicas y de un taooratono a otro: son constantemente revisadas y actualtzadas.
macológica más destacada es su potente antagonismo a.1. ción lenta puede retrasar la aparición de los efectos antip-
Como hemos visto anteriormente en este capítulo, el an- sicóticos, por Jo que la iloperidona se suele usar como
tagonismo a.1 está generalmente relacionado con el poten· agente de cambio en situaciones sin carácter urgente.
cial de hipotensión ortostática y sedación, especialmente Aunque se desconoce por qué la iloperidona, como la
si se dosifica rápidamente. Aunque la iloperidona tiene quetiapina y la clozapina, tiene una incidencia tan baja de
una vida media de 18 a 33 horas que teóricamente admite SEP, podría deberse en parte al hecho de que los tres
una dosificación de una vez al día, generalmente se dosi- agentes tienen una alta afinidad a los receptores a1 así
fica dos veces al día y se ajusta a lo largo de varios días al como a los receptores 5HT2A (Figura 5-40). Teóricamen-
inicio para evitar la ortostasis y la sedación. Una dosifica- te, los SEP reducidos están relacionados con una alta afi-
198
nidad a receptores SHT 2A (Figura 5-24), SHT JA (Figura 59). Este compuesto presenta alta afinidad a receptores
5-26) y muscarínico colinérgicos (Figura 5-39), como se SHT 7 y SHT 2A, así como una moderada afinidad a recep-
explica anteriormente en este capítulo. Las acciones en tores SHT1A y cx.2, aunque una afinidad mínima a recep-
los receptores a1 van correlacionadas mayormente con tores histaminérgicos H1 )' colinérgicos M1, propiedades
efectos secundarios como sedación y ortostasis (Figu- que explicarían parte del perfil clínico de la lurasidona.
ras 5-38 y 5-40). Sin embargo, más recientemente, los re- Es un antipsicótico efectivo generalmente sin sedación
ceptores a1 centrales han sido vinculados con efectos te- (especialmente si se dosifica por la noche) y junto con la
rapéuticos potenciales como mejora en pesadillas por el ziprasídona y el aripíprazol, tiene poco o ningún aumen-
antagonista a1 prazosina en trastorno de estrés postrau- to de peso o dislipidemia. De hecho, al igual que estos
mático (TEPT) (explicado en el Capítulo 9 sobre ansie- otros fármacos, cuando un paciente es cambiado a lura-
dad) y podría haber incluso reducción de SEP. Esta últi- sidona desde un agente anterior relacionado con aumento
ma posibilidad viene sugerida por el hecho de que hay de peso y dislipidemia, esos efectos secundarios pueden
estudios preclínicos que muestran que la actuación de dar marcha atrás. Para el paciente habitual, existe poca o
norepinefrina en los receptores a1 postsinápticos (Figu- ninguna sedación, por lo que la dosis inicial de 40 mg es
ra 5-58A} puede estimular las mismas neuronas pirami- una dosis anti psicótica efectiva, aunque hay estudios que
dales en el córtex prefrontal que la serotonina en su actua- sugieren que para una eficacia máxima a largo plazo,
ción sobre los receptores 5HT 2A postsinápticos (Figu- pueden ser útiles dosis de hasta 160 mg al día en algunos
ra 5- l 5A). Por analogía, por tanto, si el bloqueo de recep- pacientes y en ciertos casos podría ser más efectivo que
tores 5HT 2A reduce SEP por las acciones posteriores de algunos otros antipsicóticos. Pueden darse SEP modera-
esas neuronas (Figura 5-15B), sería posible que el blo- dos con la lurasidona, pero esto se reduce si la lurasidona
queo de receptores a1 en esas mismas neuronas redujera es administrada por la noche. Al igual que la ziprasidona,
también los SEP (Figura 5-588). Esta posibilidad está res- la absorción de lurasidona es mucho mayor cuando se
paldada por el hecho de que la clozapina (Figura 5-45) y toma con 500 calorías de comida -recomendado para ob-
la iloperidona (Figura 5-57) tienen las potencias de unión tener resultados consistentes. No hay prolongación del
más altas de antagonismo o:1 respecto a antagonismo D2 QTc. Ensayos clínicos a gran escala muestran una sólida
de todos los antipsicóticos atípicos; la quetiapina (Figura eficacia antidepresiva en depresión bipolar, y además hay
5-47) también tiene potentes propiedades a1. Estos tres ensayos en marcha sobre depresión mixta (depresión con
agentes presentan pocos, si es que algún, SEP en el uso síntomas subsindrómicos de manía). El perfil de unión a
clínico, aunque otros antipsicóticos atípicos con mayores receptor de lurasidona en los receptores 5HT7, 5HT1A y
tasas de SEP también tienen una alta unión a receptor a1 a2 teóricamente explica por qué este fármaco tiene una
(Figu-ra 5-40). Quizá la combinación de altas afinidades aparente eficacia antidepresiva.
a SHT 2A r a1 sea una explicación plausible en particular Los efectos antidepresivos potenciales de antagonis-
para los bajos EP de la iloperidona y la clozapina, pero mo 5HT 7 (Figuras 5-60 y 5-61) serían teóricamente rele-
esto no está probado y requiere más investigación. El uso vantes para varios antipsicóticos atípicos incluyendo la
clínico de antipsicóticos atípicos con alta unión a recep- lurasidona. También puede ser relevante para la acción
tores a 1 como iloperidona para pesadillas en TEPT teó- varios antidepresivos conocidos, como veremos en el Ca-
ricamente también es atractivo pero requiere mucha más pítulo 7. Brevemente, los receptores 5HT ¡se sitúan en las
investigación clínica. neuronas GASA del rafe y en el córtex prefrontal (Figuras
Además de las potentes propiedades de antagonista 5-60A y 5-61A). En ambas regiones cerebrales, se cree
al y un muy potente antagonismo 5HT 2A respecto al an- que la estimulación serotoninérgica de receptores SHT 7
tagonismo D2, la iloperidona también tiene acciones mo- libera GABA (Figuras 5-60B y 5-61B). En el tallo cere-
deradas de antagonista a2, 5HT1610, y SHT 7 y agonista bral, la estimulación del receptor SHT 7 sirve como circui-
parcial de 5HT JA> lo que sugiere efectos antidepresivos to de feedback negativo y corta la liberación de seroton i na
potenciales. Sin embargo, no contamos con estudios clí- (Figura 5-60B). En el córtex, la estimulación de recepto-
nicos a gran escala de la iloperidona en depresión y sigue res SHT- excita las interneuronas GABA y esto a su vez
sin estar probada como antidepresivo. La iloperidona inhibe las neuronas piramidales en el córtex, reduciendo
presenta prolongación del QTc dosis dependiente. Puede su liberación posterior de glutamato (Figura 5-61B).
darse aumento de peso moderado con iloperidona pero Por otro lado, el bloqueo de receptores 5HT 7 en el
una baja incidencia de dislipidemia. Hay una preparación rafe troncoencefálico evita su inhibición por GABA, y
en depot de cuatro semanas en fase de ensayos clínicos. produce un aumento de liberación de serotonina desde
esas neuronas del rafe, independientemente de dónde se
Lurasidona proyecten, causando teóricamente una acción antidepre-
La lurasidona es uno de los antipsicóticos atípicos más siva (Figura 5-60C). Este refuerzo de Ja liberación de se-
nuevos con propiedades antagonistas SHT iA-D2 (Figura 5- rotonina es aumentado en presencia de la recaptación de
199
Los receptores corticales Alfa 1 podrían reducir la liberación de dopamina
2 1
neurona NE
neurona NE
-, neurona
glutamatérgica
substantia
nigra piramidal
activada
/ocus
coeruleus
liberación de glutamato
• desde neurona
•••• glutamatérgica
•
•••
•:
•
Figura 5-SSA. La estimulación cortical del receptor a1 podría reducir la liberación de dopamina. Las proyecciones noradrenergicas
dei ocus coeoüeus a córtex establecen a sinapsis con las neuronas piramidales glutamatérgicas. donde la norepinefrina se une a receotores
a en a neurona g utarnaterqica cornea .2. Esto produce tíbereoor de qlutarnato en el tallo cerebral. que a su vez produce iberación de
GABA en .a subsront10 ruqta, ínhrorenoo as neuronas doparnlnérqicas y disminuyendo así la liberacion de dopamina en el estriado md cado
mediante el borce punteado oe a neurona oopamoerqke),
200
El bloqueo de receptores cortlcales Alfa 1 podría aumentar la liberación de dopamina
aumento de
liberación de DA ... - ... ~......
''\
'
.....-, '',
.. 'f
...........'-............._
nucleus
accumbens
2 1
Neurona NE
-, inactivo
neurona
neurona DA
piramidal
activada
antagonista Alfa 1 glulamatérgica
. ..
receptor Alfa 1
/
,, ,,
locus •
•
.
•
coeru\leus •••••• •• •
~.,.-J~ ,,,,,,
••
,,
••
••
••••
/
X liberación de glutamato
reducida desde neurona
,, ,,
, ,'
..... •
/ glutamatérgica
•••
..•••
•• ••
•••
••
Figura 5-588. El bloqueo de receptores n1 corticales podría aumentar la liberación de dopamina. 1 Cuando os receptores CL de las
neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, esto inactiva la neurona glutamatérgica indicado mediante el borde punteado la
neurona qlutarnatérqca; 2) La iberación de qlurarnato en el tallo cerebral es, por tanto, reducida y no estimula la liberación GASA indicado
mediante el borde punteado de la neurona GASA). Sin entrada inhibitoria desde GASA, las neuronas dopamínérqícas que se proyectan
desde la suostonua nigra al estriado son activadas y la doparnina es así liberada.
201
Figura 5-59. Perfil farmacológico y de

unión de la lurasidona. Esta figura
representa e1 consenso cuahtatvo del
pensarn.ento actual sobre las
prooiedades de unión de la lurasldona,
Entre íos antipsicóticos atípicos. la
uras.cona t ene ..in perfu farmacológico
re at varnente s.mpie Se une con más
oorenc.a al receptor D~, cuyos efectos
aún no se comprenden bien y al receptor
SHT-, lo que podr:a contribuir a su
eficacia sobre e humor, smtornas
furas/dona cogn1t1vos y sueño. Al igual que en e
resto de ent psicóticos atípicos
presentados en este capítulo, las
propiedades de unión varían en gran
medida con las otsnntas técnicas y de un
.aboratorio a otro; son constantemente
rev•saoas y actualizadas.
r.+-::-::-:+-r-=,s-::-::-:,:-11
..s;;;,;;.;,~:;:~1-+++.;º;;.~-1....:.5HT~1A~I
be 2C be 2A be 1 5HT2C
l. ~ +++ ++l++l++ttJ
bloqueo de serotonina en animales, lo que sugiere un pa- sigue siendo una explicación teórica muy plausible para las
pel para los antagonistas SHT 7 en los SSRiss/S1 Rls de reacciones antidepresivas aparentes de lurasidona en depre-
fuerzo en depresión/ansiedad. sión bipolar y sugiere una potencial eficacia clínica en de-
El bloqueo de receptores SHT¡ en el córtex prefrontal presión unipolar y resistente al tratamiento también.
causa menos inhibición de ciertas poblaciones de neuronas
piramidales en esta zona, y así una mayor liberación poste- Dos pips y un rip
rior de glutamato desde ellas (Figura 5-61 C). Potencial-
mente, existe una amplia variedad de consecuencias funcio- Aripiprazol
nales del antagonismo SHT 7, que en ensayos en animales Este agente es un agonista parcial del receptor dopami-
parece ser procognitívo, antidepresivo y sincronizador del nérgico D2 (agonista parcial DPA, D2), una característica
ritmo circadiano (Figura 5-61C). Se desconoce todavía si farmacológica diferenciadora principal en comparación
estas acciones ocurren igualmente en pacientes humanos, con los antagonistas de serotonina dopamina que son an-
ya que los agentes SHT7 selectivos no han sido probados ex- tagonistas silenciosos en los receptores D2 (Figuras 5-35
tensivamente en el hombre, y las acciones que muchos an- y 5-62). Debido a sus acciones de agonista parcial D2, el
tipsicóticos atípicos con propiedades antagonistas 5HT7 aripiprazol es teóricamente un antipsicótico atípico con
pueden tener sobre el humor y la cognición en pacientes tan SEP reducidos e hiperprolactinernia a pesar de no tener
solo están empezando a ser exploradas ahora y aún no están propiedades antagonistas SHT 2A a mayor afinidad que su
probadas. Sin embargo, el antagonismo del receptor 5HT7 afinidad a los receptores 02 (es decir, SHT ZA se sitúa a la
202
Figura 5-60A. Función de

Línea basal
receptores SHT7 en el núcleo del rafe.
Aqu se muestra una neurona
seroronínérqrca que se proyecta desde e'
núcleo de1 rafe al córtex prefrontal (PFC).
donde 'bera serotonins. La liberación de
serotonme es regulada en parte por
neuronas GABAérgicas en el núcleo del
rafe que connenen receptores 5HT;.
- liberación 5HT en la
línea basal
PFC
I• hiperactivación
neurona
neurona GASA
-SHT
rafe
derecha de 02, a diferencia de casi el resto de antipsicóti- en diversos grupos de niños y adolescentes, incluyendo
cos atípicos en Ja Figura 5-24). Además, el aripiprazol tie- esquizofrenia (13 años en adelante), manía aguda/mixta
ne acciones de agonista parcial SHT !A que son más poten- (10 años en adelante) e irritabilidad relacionada con au-
tes que sus acciones de antagonista SHT lA• pero menos tismo en niños entre 6 y 17 años. El aripiprazol no tiene
potentes que su afinidad de unión 02 (Figura 5-62) y esta las propiedades farmacológicas normalmente asociadas
propiedad hipotéticamente contribuye a sus propiedades con sedación, concretamente, propiedades de antagonista
clínicas de antipsicótico atípico, tal como se explica ante- muscarínico colinérgico M1 e histamínico H1, y por tanto
riormente en este capítulo. generalmente no es sedante. Una característica diferencia-
El aripiprazol es efectivo en el tratamiento de la esqui- dora principal del aripiprazol es que, como la ziprasidona
r y
zofrenia la manía también está aprobado para su uso y la lurasidona, tiene escasa, si es que alguna, propensión
203
La estimulación de receptores 5HT7 en el rafe reduce la liberación de serotonina Figura 5-608. La estimulación de
receptores SHT 7 en núcleo del rafe
reduce la liberación de serotonina.
Cuando la serotonina se une a receptores
SHT- en interneuronas GABAérg1cas en e
nucleo de rafe, esto activa a neurona
GABA (indicado mediante el color rojo de
.a neurcne) para la liberación de GABA
GABA inhibe entonces las proyecciones
serotonínérqrcas desde
el núcleo del rafe hacia e cortex
prefrontal, reduciendo así .a 'iberaoón de
serotonína (indicado mediante el borde
punteado de la neurona serotoninérgica}.
- liberación de 5HT reducida
PFC
I• hiperactivación
/ 5HT
neurona GABA
- reducida
rafe
al aumento de peso, aunque el aumento de peso sin disli- triglicéridos en ayunas. Las propiedades farmacológicas
pidemia puede ser problemático para algunos pacientes, que hacen a diferente al aripiprazol en términos de su me-
incluyendo niños y adolescentes. Además, parece haber nor riesgo metabólico aún se desconocen, pero podrían
poca asociación del aripiprazol con la díslípidernia, la ele- ser explicadas si aripiprazol carece de la capacidad de
vación de triglicéridos en ayunas, o la resistencia a la in- unirse a ciertos receptores postulados que median la resis-
sulina. De hecho, como con la ziprasidona y la Iurasidona, tencia a la insulina y la hipertrigliceridernia (Figura 5-42).
cuando los pacientes con aumento de peso y dislipidemia El aripiprazol está aprobado como antidepresivo de re-
causado por otros antipsicóticos cambian a aripiprazol, fuerzo para SSRis/SNRis en trastorno depresivo mayor re-
puede haber pérdida de peso y descenso de los niveles de sistente al tratamiento y aunque no está específicamente
204
El bloqueo de receptores 5HT7 en el rafe aumenta la liberación de serotonina Figura 5-60C. El bloqueo de
receptores SHT 7 en el núcleo del rafe
aumenta la liberación de serotonina. 5
los receptores SH - en las mterneuronas
GABAérg1cas en e nuc!eo del rafe están
biocucadas. a 1 berac on de GABA queda
inhibida (indicado por ei borde punteado
de la neurona GABA). Sin la presencia de
GAS~. 1as proyecciones serotonínerqtcas
desde e' núcleo del rafe hacia el córtex
prefronra pueden quedar sooreact varías
(indicado mediante el color rojo de la
neurona). dando uga' a un aumento de
__ aumento de liberación la liberación de serotomna en el córtex
de5HT pre'ronta;
PFC
antagonista I• hiperactivación
<:
5HT7
"' ? 5HT7
...", ,~ ....
"- . '~::, .. ..........
...........
............
/ ............
neurona GASA '~,,, neurona
,,,, -SHT
,,,,
GASA - I,'
reducido
rafe
aprobado, se suele usar también en la depresión bipolar. Por nista en los receptoresdopaminérgicos a bajas dosis, de he-
supuesto, se desconocecómo funciona el aripiprazolen de- cho potenciando ligeramente más que produciendo el blo-
presión en comparación con su funcionamiento en la es- queo hipotéticamente deficiente de la neurotransmisión
quizofrenia, pero sus potentes propiedades de agonista par- doparninérgicaen depresión, pero esto no está probado.
cial SHT IA y antagonista SHT 7 son explanaciones teóricas Entonces, ¿es el aripiprazol el agonista parcial D2
de potenciales acciones antidepresivas, ya que estas estarían "Ricitos de Oro" perfecto? Algunos creen que es "dema-
activas con la dosis baja generalmente empleada para tratar siado caliente;' lo que significa que tiene demasiado de
depresión. También es posible que las acciones de agonista agonista y no suficiente de antagonista y que el aripipra-
parcial en los receptores D2 y D3 signifiquen que el aripi- zol sería optimizado si tuviera algo más de antagonista,
prazol podría actuar más como agonista que como antago- indicando que el aripiprazol puede a veces tener accío-
205
Línea basal
- neurona piramidal
neurona GABA
PFC
- liberación basal de glutamato
l 11 hiperactivación
- neurona 5HT
rafe
Figura 5-61 A. Función de receptores SHT 7 en el córtex prefrontal. Una función principa de os receotores 5H 1- podría ser la regulación
de .as nreracuor-es serotonina-glutamaro. Las proyecc ones seroronmérqícas desde el núcleo de r3'e a :a sinapsis del cortex prefrontal con
interneuronas GABAérgicas que contienen receptores e T'·Las neuronas GA8Aérg1cas. por su parte hacen su sinapsis con las neurones
piramidales g utarnsrérqtcas.
206
La estimulación de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal reduce

la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales
- neurona piramidal
neurona GASA
~ ••
.....
••
• ••
SHT
••
••
PFC •
- liberación de glutamato reducida
, _ hiperactivación
- neurona SHT
rafe
Figura 5·61 B. La estimulación de receptores SHT7 en el córtex prefrontal reduce la liberación de glutamato desde las neuronas
piramidales. La serotoruna se une a receptores SHT, en interneuronas GABA en e' córtex pre· orvai Esto estimula la liberación de GABA
(indicado mediante el color rojo de la neurona), lo que a su vez inhibe la liberación de qlutamato (indicado mediante el borde punteado de
la neurona g1utamatérg1ca).
207
El bloqueo de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal refuerza

la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales
neurona GABA
PFC
- aumento de la liberación
de glutamato
l 11 hiperactivación
- neurona 5HT
rafe
Figura 5-61 C. El bloqueo de receptores SHT 1 en el córtex prefrontal aumenta la liberación de glutamato desde las neuronas
piramidales .. Si íos receptores SH-, de .as mterneurones GABAérq1cas en el córtex prefrontal son bloqueados. la liberación de GASA queda
inhibida (indicado mediante e borde punteado de la neurona GABA). Sin la presencia de GABA, las neuronas piramidales glutamatergicas en
el córtex prefrontal pueden quedar sobreacttvadas ünoicado mediante el color rojo de la neurona), dance luqar a un aumento de la
liberación dP qlutameto.
208
Capítulo 5: Agentes antipsicoticos
aripiprazol
~ 5HT1A 03
5HT2B
5HT7 5HT2A '\:><1 H1 '\:>< 2C 5HT10 '\:>< 2A
++++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++
2B 5HT2C 5HT3 5HT6 04 5HT1B
+ + + + + +
Figura 5-62. Perfil farmacológico y de unión del aripiprazol. Esta figura refleja e corsenso cualitativo actual sobre las
propiedades de unión del aripiprazol. '.:I aripiprazol difiere de la mayoría de os otros antipsicóticos en cuanto que es un agonista
parcial en los receptores D: más que un antagonista. Otras importantes propiedades fa·macológicas que podrían contribuir a su
perfil chnico me uyen acciones de antagonista SHT2A agonista parcial de SKI,. y acciones antagonistas SHT. El aripiprazol carece o
t ene una débil potenc a de union en receptores normalmente relacionados con sedación significativa. : arípiorazot también parece
carecer ce las acciones 'armacológicas relacionadas con aumento de peso y mayor r esgo cardiornetabólko. como aumento ce los
niveles e11 plavna de tr g icéndos en ayunas o aumento de resistencia a la nsu ma Al gual que todos los ant ps cot cosa· pkos
tratados en este capiuno. .as propiedades de unión varían en gran medida con es e st mas ·ecn·cas y de un aborator o a oco; son
constantemente re. isa das y actualizadas
nes de agonista dopaminérgico como ser activante en las dosis superiores a cierto punto dejan de ser efectivas
algunos pacientes, causando una agitación media en lu- o incluso resultan ligeramente menos efectivas que do-
gar de tranquilización y acciones antipsicóticas y tam- sis algo menores. Esas observaciones sugieren que el
bién puede causar náusea y ocasionalmente vómito. aripiprazol podna ser mejorado en esos pacientes con
También, a veces altas dosis de aripiprazol no parecen acciones antagonistas superiores, con una situación más
aportar suficiente eficacia antipsicótica en algunos pa- cercana a la parte de antagonista total de Ja izquierda del
cientes difíciles de tratar; en algunos casos psicóticos, espectro mostrado en la Figura 5-35.
209
Por otro lado, hay quien cree que el aripiprazol es de agonista parcial de 5HT1A y antagonista de SHT¡ (Fi-
"demasiado frío", lo que significa que es demasiado an- gura 5-63) también sugieren acciones antidepresivas
tagonista porque puede tener acciones de tipo antago- como el aripiprazol. Finalmente, el brexpiprazol es un tra-
nista como el causar acatisia en algunos pacientes, que tamiento potencial para la agitación y la psicosis en de-
normalmente se reduce con la reducción de la dosis o mencia, pero aún quedan muchos ensayos clínicos para
administrando un anticolinérgico o una benzodiacepi- confirmar su eficacia y su seguridad para esta aplicación.
na. En este caso, el aripiprazol podría ser mejorado si-
tuándolo más cerca de la parte agonista del espectro
mostrado en la Figura 5-35. La verdad es que no hay
Caripracina
ningún fármaco "Ricitos de Oro" que se adapte a todos La caripracina es otro agonista parcial de dopamina 02
los pacientes. Hay fármacos en las últimas fases de de- en la última fase de ensayos clínicos para la esquizofrenia,
sarrollo clínicos que son más antagonistas en el espec- manía bipolar aguda, depresión bipolar y depresión resis-
tro que el aripiprazol (ver exposición sobre el brexpi- tente al tratamiento. La caripracina es más antagonista de
prazol y la caripracina a continuación y Figura 5-35). los receptores 02 que el arípiprazol, lo que la desplaza ha-
Pronto contaremos con una cartera de opciones de ago- cia el extremo antagonista del espectro de la Figura 5-35.
nistas parciales para personalizar la oferta a las distin- Sin embargo, la caripracina también es menos agonista
tas necesidades de cada paciente, ya que aquí no vale la que el agonista parcial asociado, bífeprunox, un agente
"talla única". que no recibió la aprobación de la FDA y tuvo efectos clí
Está disponible una formulación intramuscular del nicos consistentes con un exceso de agonismo -concreta-
aripiprazcl para uso a corto plazo, como comprimido mente, menos eficacia que los antipsicóticos de compara-
bucodispersable y una formulación líquida. También hay ción, demasiado actívante, ajuste de dosis demasiado
un inyectable de cuatro semanas en la última fase de des- lento y demasiadas náuseas y vómitos. En teoría, la cari-
arrollo clínico y se lo espera con expectación como otra pracina sería preferible a dosis superiores para la manía
opción potencial de antipsicótico atípico en depot para y la esquizofrenia, para enfatizar sus acciones antagonis-
garantizar el cumplimiento, especialmente en psicosis de tas y a bajas dosis para la depresión, para enfatizar sus ac-
aparición temprana donde el perfil favorable de tolera- ciones agonistas y potencialmente sus propiedades únicas
bilidad del aripiprazol podría ser particularmente bien de preferencia D3. Dosificación, eficacia y efectos secun-
recibido. darios siguen en investigación, pero hasta el momento se
han identificado pocos problemas de aumento de peso o
metabólicos. Este compuesto tiene dos metabolitos acti-
Brexpiprazol vos de muy larga duración con el novedoso e interesante
Como su nombre indica, el brexpiprazol está química- potencial de desarrollo como depot oral, semanal, quin-
mente relacionado con el aripiprazol. Difiere del aripipra- cenal, o incluso mensual.
zol de varios modos desde la perspectiva farmacológica La caripracina ha mostrado una baja incidencia de
(comparar Figuras 5-63 y 5-62). El brexpiprazol sigue en SEP en ensayos clínicos, quizá porque tiene potentes ac-
la última fase de ensayos clínicos, por lo que las correla- ciones de agonista parcial 5HT !A y menor antagonismo
ciones clínicas de estas diferencias farmacológicas tan SHT iA (Figura 5-64). A dosis superiores, la caripracina
solo están empezando a ser establecidas ahora. En primer potencialmente bloquearía los receptores SHT 7 y SHT zc
lugar, el brexpiprazol es más antagonista D2 que el aripi- en cuanto a hipotéticas acciones antidepresivas. A dosis
prazol, lo que lo desplaza a Ja izquierda hacia la parte de muy bajas hay interesantes posibilidades teóricas sugeri-
antagonista total del espectro en la Figura 5-35. En se- das por la afinidad con preferencia única de la caripraci-
gundo lugar, el brexpiprazol tiene un antagonismo 5HT 2A, na por 03 sobre 02, siendo ambas acciones acciones de
agonismo parcial 5HT JA y antagonismo a 1 más potente agonista parcial más que de antagonista (Figura 5-6~). La
respecto a su agonismo parcial 02 (Figura 5-63) que el función de los receptores 03 es mayormente desconoci-
aripiprazol (Figura 5-62), lo que teóricamente reforzaría da, aunque podría estar relacionada con cognición, hu-
sus propiedades de antipsicótico atípico y reduciría los mor, emociones y recompensa/abuso de sustancias. Ha
SEP a pesar de ser más antagonista D2 que el aripiprazol. sido difícil diseccionar la función de los receptores D2
Los ensayos clínicos hasta la fecha de hecho lo confir- desde los receptores D3, dado esencialmente que todos
man, dado que hay una incidencia muy baja de SEP y solo los antipsicóticos actúan en ambos receptores, con los
rara acatisia para el brexpiprazol. Esto aún debe ser con- efectos clínicos atribuidos a sus acciones 02. Sin embar-
firmado en ensayos a gran escala que ya están en marcha. go, con la caripraclna, hay una ventana de selectividad
Es esperable que el brexpiprazol tenga actividad antipsi- para acciones 03 a bajas dosis donde los receptores 03
cótica y anti maniaca como el aripiprazol, pero quizá con son preferentemente ocupados (Figura 5-64), y esto crea
un perfil de tolerabilidad más favorable. Sus propiedades la oportunidad teórica de determinar si las acciones de
210
brexpiprazol
5HT1A D.'2 5HT2A

' 03 5HT2B 5HT7 04
++++ ++++ ++++ t+++..++_+
__ +++ ___,,... 5HT1B 5HT6
+++ +++ ++ ++
Figura 5-63. Perfil farmacológico y de unión del brexpiprazol. Esta figura refleja e' consenso rualitativo actual sobre las propiedades de
un on de' brexpiprazol. El orexprprazoí tiene un perfil farmacológico similar al del aripiprazol: es un aqorusta parcial en los receptores D: más
que antagonista y también se une potentemente a SHT:~· SHT· ~y SHT . El brexo prazol parece carecer de acciones en receptores
normalmente relacionados con sedación, aumento de peso y mayor nesgo caroiometabólico significativos. aunque es cemaslaco pronto
para evauar e perfil clínico de esta medicación. Al igual que los demás an: ps ce: cos a: picos tratados en este cao uno las proo edades de
unión varían en gran medida sequr la técnica y de un laboratorio a otro: son ccosteoternente re, tsacas y actua zades,
preferencia D3 tienen un perfü clínico diferente a las ac- mente causa SEP y elevación de prolactina a Ja dosis anti-
ciones 02 (más 03) del resto de antipsicóticos. psicótica usual, podna er activante y tener eficacia sobre
los síntomas negativo de la esquizofrenia y sobre la depre-
Los otros sión a bajas dosis, donde tiene preferencia por 03. Este
agente, aunque agonista parcial D2, probablemente tenga
Sulpirida propiedades farmacológicas muy cercanas a las de un an-
La sulpirida es un compuesto anterior estructuralmente re- tagonista silencioso y podría funcionar solo como agonista
lacionado con la amisulprida que fue desarrollado corno parcial a bajas do is)' como una antagonista 02 más con-
anti psicótico convencional (Figura 5-65). Aunque general- vencional a dosi antipsicóticas más altas (Figura 5-35).
211
...........
.. . .
unión de la caripracina. Esta ígura
representa el consenso cuelneivo sobre
las propiedades de unión de la
caripracina. La canoracma t,ene potentes
acciones sobre los receptores D, SHT &.
D: y SHT- A· con relativa menor afinidad a
SHT2.; y H1. Al igual que todos los
antípstcótkos atípicos tratados en este
capitulo, las propiedades de unión varían
en gran medida con la técnica y de un
laboratorio a otro; son constantemente
revisadas y actual zedas,
caripracina
'
03 5HT2B Q2
SHT1A
++++ 1 ++++ 1 ++++ 1 +++ ~SHT7 5HT2C ~1
~- ~---L.-~---1---~~-~~l__lll
1 +I +I +I
Amisulprida gada. Puede producir prolongación del QTc dosis depen-

diente. Dado que la amisulprida puede producir eleva-
Al igual que la sulpirida, la amisulprida fue desarrollada
ción de prolactina, aunque se le puede clasificar apropia-
en Europa r otros países antes de que se llegara a apreciar
damente como agonista parcial, está más próxima a un
plenamente el concepto de agonismo parcial dopaminér-
antagonista silencioso que lo que está el aripripazol den-
gico. Así, no se ha probado en los mismos sistemas que
tro del espectro agonista parcial, y solo puede funcionar
los agentes más nuevos, pero hay algunas pistas clínicas
como agonista parcial a dosis bajas y como un antagonis-
que muestran que la amisulprida no es sólo un anti psicó-
ta D2 más convencional a dosis altas (ver Figura 5-35).
tico atípico, sino que tiene estas propiedades clínicas de-
bido a que es un agonista parcial muy cercano al extremo
antagonista del espectro 02 (Figura 5-35). La amisulprida Sertindol
no tiene una afinidad apreciable a los receptores SHT 2A El sertindol es un antipsicótico atípico con propiedades
o SHT IA que explique su baja propensión a SEP, así como antagonistas 5HT 2A -02 (Figura 5-67). Fue original mente
la mejoría observada sobre los síntomas negativos en la aprobado en varios países europeos, retirado posterior-
esquizofrenia, particularmente a bajas dosis, pero es an- mente a partir de estudios sobre su seguridad cardiaca y
tagonista de los receptores 5HT 7 (Figura 5-66). Como to- el potencial de prolongación del QT, y finalmente rein-
dos los antipsicóticos, no se sabe cómo la acción de la troducido en varios países como un agente de segunda lí-
amisulprida sobre los receptores D3 puede contribuir a su nea. Puede ser útil para algunos pacientes en los que
perfil clínico. otros antipsicóticos han fracasado y que pueden disponer
La propiedad de la amisulpirida de producir ganancia de una monitorización estrecha de su estado cardíaco e
de peso, dislipidemia y diabetes no ha sido muy investi- interacciones farmacológicas.
212

unión de la sulpirida. Esta ngura
representa el consenso cual tanvo actua
sobre as propiedades de unión de la
sulpirida. A dosis usuales. la sulpirida
r.ene el perfil de un antips1cót1co
convenctonal, pero a bajas dosis puede
ser agonista parcial sobre los receptores
D aunque probablemente más cercano
al extremo antagonista del espectro.
Como en todos los anti psicóticos atip1cos
sulpirida tratados en este capítulo. .as propiedades
de unión varían en gran medida con .as
distintas tecmcas y de un laboratorio a
otro: son constantemente revisadas y
acu.. a1 :aoas.
º' :
1 ++I ++1++1
03
'
''
'
'
Perospirona importante para los psicofarmacólogos apreciar que dife-

rentes antipsicóticos atípicos pueden tener efectos clíni-
La perospirona es un antipsicótico atípico con propieda-
cos distintos sobre cada paciente individual en la práctica
des de antagonista SHT2A y D2 disponible en Japón (Fi-
clínica, y estos no siempre son bien estudiados en ensayos
gura 5-68). Sus acciones de agonista parcial de SHT lA po-
aleatorizados controlados. Esto también significa que los
drían contribuir a su eficacia. Su capacidad de provocar
efectos clínicos medidos en los ensayos clínicos pueden
aumento de peso, díslipidemia, resistencia a la insulina y
no ser los mejores indicadores del rango de posibles res-
diabetes no está bien investigada. Generalmente se admi-
puestas clínicas en un paciente individual, Además, las
nistra tres veces al día, contándose con más experiencia
dosis óptimas sugeridas en los ensavos clínicos no son a
en el tratamiento de la esquizofrenia que de la manía.
menudo las mismas do is optimas empleadas en la prácti-
ca clínica demasiado altas para algunos fármacos: dema-
Antipsicóticos en la prácticaclínica siado bajaspara otro . Finalmente,aunque prácticamente
La prescripción de los antipsicóticos en la práctica clínica todos los estudio on comparaciones de monoterapias
puede ser muy diferente de su estudio en ensayos clíni- y/o placebo, muchos pacientes reciben dos antipsicóticos
cos. Los pacientes reales son a menudo más complicados, o un antipsicoáco iunto a otros fármacos psicotrópicos
muchos tienen diagnósticos que no cumplen criterios en el marco de la practica clínica. Algunas veces esto es
diagnósticos para las indicaciones formalmente estudia- racional y esta justificado, y otras veces no. Aquí expon-
das, y en general tienen mucha más comorbilidad que los dremos brevemente algunos de los problemas que han
pacientes estudiados en los ensayos clínicos. Por eso es surgido al intentar aplicar el conocimiento sobre los me-
213

unión de la amisulprida. Esta figura
representa e consenso cualitativo sobre
las propiedades de unión de la
amisulprida. La amisulpnda no tiene
afinidad a receptores SHT2A o SHT,A, pero
puede ser un agonista parcial sobre los
receptores O: más que un antaqorusta. Al
gual que en todos los anrlpskótkos
atípicos tratado en este capitulo, la\
propiedades de unión varían en gran
amisulprlda medida con las distintas técnicas y de un
laboratorio a otro; son constenremente
revisadas y actualizadas.
03
+++
D2
f'"
1 +++' ++I *I
1
SHTI
canismos farmacológicos de acción presentados hasta antipsicótico cuando se inicia el tratamiento. Sin embar-
ahora en este capítulo a la utilización de los antipsicóticos go, en un escenario de cambio de antipsicóticos, normal-
atípicos en la práctica clínica. mente es necesaria alguna forma de transición si se quie-
re que la situación clínica permanezca estable o mejore.
En este caso, los mejores resultados consisten en cruzar
El arte de cambiar de antipsicóticos los ajustes a lo largo de varios días o semanas (Figura 5-
Podría parecer que cambiar de un antipsicótico a otro es 70). Esto genera una administración concomitante de
fácil, pero esto ha demostrado ser problemático para mu- dos anti psicóticos durante un tiempo mientras se sube la
chos pacientes. El cambio de antipsícóticos requiere la dosis de uno y se baja la de otro, y esto es una polifarma-
habilidad de cambiar al paciente en sí. De otra forma, cia aceptable, y de hecho deseable, hasta que la transición
puede desarrollar agitación, activación, insomnio, psico- queda completada (Figura 5-70).
sis de rebote y efectos de abstinencia, especialrnente re- Algunas veces esta transición entre dos agentes seme-
bote anticolinérgico si se hace demasiado rápido o sin jantes puede llevar mucho tiempo. Sin embargo, es im-
delicadeza; esto es particularmente evidente cuando se portante completar la transición y no quedarnos en el
intenta detener de manera abrupta un antípsicótico e in- ajuste cruzado, como se muestra en la Figura 5- 71. A ve-
troducir el otro a plena dosis (Figura 5-69). Por supuesto, ces ocurre que cuando se inicia el ascenso de dosis de uno
en ocasiones hay que hacerlo así bajo ciertas circunstan- de los fármacos a la vez que el descenso del otro, el pa-
cias cuando no hay tiempo de una transición más cuida- ciente empieza a estar mejor, lo que provoca que el clínico
dosa. Por supuesto, las dosis plenas pueden ser adminis- pare en el ajuste sin completar la transición a una dosis
tradas a un paciente que no este tomando ningún plena del agente nuevo y la interrupción del antiguo. Esto
214
sertindol
SHT2A SHT2C ~1 02 03 5HT6 04

r.:+~+:'.+:+:.._:::.:.:::..~~~;_,...:::__~~:._~::::.___,
5H7 5HT1D
+++ +++ +++ +++ +++ +++ P--...----. 01 5HT1B H1 5HT1E~26 ~2C ~2A 5HT1A
++ ++
+ + + + + + +
Figura 5-67. Perfil farmacológico y de unión del sertindol. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión de serundo Sus potentes acciones antagonistas sobre los receptores o.1 podrían contribuir a algunos de los efectos secundarios de!
sertíndoi A igual que en todos los em.psccncos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en grñn medida con las distintas
técnicas y de un laboratorio a otro; sol" constantemente revisadas y actualizadas.
no se recomienda de forma general, dado que el objetivo do de una pina a una dona (Figura 5-73). Tal como que-
es un ensayo completo con el segundo agente, y la poli- da tratado ampliamente en este capítulo, las caracterís-
farmacia a largo plazo de dos agentes no ha sido bien es- ticas de unión de las pinas v las donas on diferentes,
tudiada y puede ser bastante cara. Si el segundo agente no siendo la diferencia mas sorprendente que las pinas por
es satisfactorio, es en general preferible intentar con un lo general tiene más acciones anticolinérgicas y antihis-
tercero (Figura 5-70) más que volver al empleo de dos tamínicas (Figura 5-39 v mas acciones antagonistas cx1
agentes juntos de forma indefinida en lo que sería una (Figura 5-40 , y, por tanto, uelen ser más sedantes que
polifarmacia inaceptable (Figura 5-71 ). las donas, que tienen menor potencia de unión en estas
El cambio entre dos agentes que tengan una farma- zonas.
cología similar normalmente es más sencillo, más rápi- Por tanto, al cambiar de una pina a una dona, suele
do y tiene las complicaciones mínimas; concretamente ser conveniente detener la pina lentamente -durante al
pasar de una pina a otra, o de una dona a otra, a lo largo menos dos semanas- para permitir que el paciente se re-
de tan solo una semana (Figura 5-72). Sin embargo, adapte a la abstinencia del bloqueo de los receptores coli-
puede haber problemas si el cambio es demasiado rápi- nérgicos, histamínicos y a1, haciendo la transición más
215
unión de la perospirona. Esta ígura
representa el consenso cualitativo sobre
las propiedades de unión de a
perospirona. Las acciones de agonista
parcial SHT1A podrían contribuir a su
eficacia para síntomas de1 humor y
cognitivos. Al igual que en todos los
annpsícóncos tratados en este capitulo.
las propiedades de unión varían en gran
medida con la técnica y de un laboratorio
otro; son constantemente revisadas y
actualizadas.
perospirona
Cómo no cambiar de anti psicóticos Figura S-69. Cómo NO cambiar de

antipsicóticos. Pasar a los pacientes de
un encpsicónco a otro requiere mucho
agitación cuidado para garantizar que no
activación desarrollen síntomas de abstinencia.
insomnio psicosis de rebote o agravamiento de los
psicosis de rebote efectos secundarios. Generalmente. esto
anticollnérgicos de rebote significa no interrumpir de forma abrupta
el primer antlpsícóttco, no permitir
... .. ...,
dosis .~ desfases entre la administración de los
eoupsrcóncos e niciar el segundo
ennpsícónco a plena dosis .
.. .. .. ..
.. ..
1 semana
atípico #2
tiempo
216
Polifarmacia aceptable al cambiar de un Figura 5-70. Cambio de un

antlpsicótlco a otro anti psicótico a otro. Cuando se cambia
de un antipsicótico a otro. normalmente
es prudente hacer un ajuste cruzado -es
decir, reducir la oos.s de! pr mer 'armaco
a la vez que se aumenta .a dosis oe otro
a lo largo de unos días o semanas. Esto
polifarmacia aceptable
supone una administrac ón transitoria de
los dos fármacos, pero esta JUSt 'icado
dosis para reducir efectos secundarios y el
riesgo de síntomas de rebote y acelerar la
transición con éxito al segundo fá·maco.
atípico #1 atípico #2 atípico #3
tiempo
Atrapado en el ajuste cruzado Figura 5-71. Atrapado en el ajuste

cruzado. Cuando se cambia de un
anti psicótico atipko a otro. el pac ente
podría mejorar en el transcurso de un
ajuste cruzado. Se produce poi tarmac.a si
el ajuste cruzado es detenido en este
punto y el paciente continúa con ambos
polifarmacia inaceptable
fármacos indefinidamente.
Generalmente, es mejor completar el
ajuste cruzado tal como se muesrra en la
dosis Figura 5-70. con tnterrupoon de primer
agente y un ensayo adecuado de
11onoterapia con e segunao 'ármaco
antes de tener que intentar una
cohtarrnaoa a largo prezc
antipslcóncc 1 antipsicótico #2
tiempo
tolerable, sin rebote antícolínérgico, agitación ni insom- Cambiar desde r hacia el aripiprazol es un caso espe-
nio (Figura 5-73). Cuando se interrumpe la pina especí- cial, en parte porque tiene propiedades farmacológicas
fica clozapina, siempre se debe detener muy lentamente, diferentes y en parte porque tiene mayor potencia para el
durante cuatro semanas o más si es posible, para minimi- receptor 02 que otros muchos fármacos, lo que significa
zar las posibilidades de psicosis de rebote así como anti- que su administración causa esencialmente una retirada
colinérgicos de rebote (Figura 5-74). inmediata del primer fármaco de los receptores 02. Estos
Cuando se cambia en la otra dirección, concretamen- principios probablemente sean aplicables a los nuevos
te, de una dona a una pina, generalmente es mejor ajustar "pip y un rip" (concretamente, brexpiprazol y caríprací-
al alza la pina durante dos semanas o más, aunque nor- na), dado que ambos tienen características de unión a D2
malmente se puede detener la dona en tan solo una sema- y potencias similares, y son agonistas parciales 02, pero
na. Esto permite al paciente construir su tolerancia a los hay poca experiencia hasta el momento sobre el cambio
efectos sedantes de Ja mayoría de las pinas (Figura 5-75). desde o hacia el brexpiprazol o la caripracina.
217
Cambio de una pina o dona a otra: Figura 5-72. Cambio de una pina
pinas a pinas o donas a donas o dona a otra. (A) Cuando se cambia de
una pino (clozapme, olanzepma,
Pinas quetrapma. asenapina) a otra, es
prudente hacer el cambio en tan solo
una semana, mientras se mantiene
constante la estimación de ocupac ón dPI
receptor D:. (B) De mismo modo, cuando
Tan solo una semana para cambiar, mientras se mantiene se cambia de una dono (rispendona,
la estimación de ocupación de 02 constante paliperidona. zíprasidona ilopendona.
lurasidona) a otra, es prudente hacer el
cambio en tan solo una semana, mientras
dosis se mantiene constante la estrnac.cn de
ocupación del receptor D:.
- - -·
1 semana 1 semana 1 semana
p na t:l pina #3
A tiempo
Donas
Tan solo una semana para cambiar, mientras se mantiene

la estimación de ocupación de 02 constante
dosis
dona #2 dona #3
B tiempo
Cambio a aripiprazol por lo tanto para que el aripiprazol alcance su dosis tera-
péutica rápidamente. El ajuste a la baja más lento de la
Específicamente,cuando se hace un cambio a aripiprazol
pina permite la readaptación de los receptores colinérgi-
desde una pina, en muchos pacientes puede ser una bue-
cos e histaminérgicos para minimizar la abstinencia y el
na idea comenzar con una dosis media, y no baja, al in-
ajuste también permite una aparición más lenta de las po-
troducir el aripiprazol, estableciendo la dosis de aripipra-
sibles acciones sedantes mientras se establece la dosis ple-
zol rápidamente en 3-7 días mientras se dejan dos
na de aripiprazol (Figura 5-76). Cuando se realiza el cam-
semanas para ajustar la pina (Figura 5-76). La recomen-
bio a aripiprazol desde una dona (Figura 5-77), también
dación para un ajuste al alza rápido del aripiprazol parte
puede ser útil iniciar una dosis media, y no baja, de aripi-
del hecho de que esencialmente sustituye el primer fár-
prazol y aumentar rápidamente durante 3-7 días, aunque
maco en el receptor D2 inmediatamente y puede ser útil
218
Figura 5-73. Cambio de una pina a
Cambio de una pina a una dona:
una dona. Cuando se cambia de '),;¡
Detener la pina lentamente
oira «lozapma olanzapina. que·iap·na,
asenaoina) a una dona (risperidona,
Por lo menos dos semanas para detener la pina, manteniendo pal'peridona, ·1prasidona. ilopendona,
constante la estimación de ocupación 02 con la adición luras.dona es prudente emplear por lo
de la dona menos dos semanas para detener la pina,
mientras se mantiene constante 1a
estimación de ocupación del receotor o,
durante la adclón de la dona. •
dosis
-----·------·- '
1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana
t-'lllQ
tiempo
Siempre detener clozapina lentamente Figura 5-74. Retirada de clozapina.

Cu.,ndo se detiene 1a administración de
dozapma, es siempre necesario hacerlo
ientamenre. con cuatro semanas de
ajuste a la baja antes de comenzar con
otro ant osrcot co.
c/ozapina
monoterapia 4 semanas
t semana 1 semana 1 semana 1 semana
tiempo
Cambio de una dona a una pina: Figura 5-75. Cambio de una dona
Iniciar la pina lentamente a una pina. Cuando se cambia d .. una
acoa rispertdona, paliperidona.
ztprasídona. ilopendona, lurasidona) a
Para una me¡or tolerabilidad, a menos que sea clínicamente urgente, una oino (clozapina, olanzeoina
emplear dos semanas para in1etar la pma, manteniendo
constante la estimación de ocupación 02 conforme se retira la dona ouenaplna asenaptna), se puede obtener
una mejor to erabilidad si se ajusta la ono
al a :a a lo largo de dos semanas.
m entras se mantiene constante la
es¡ mac ón de ocuoación D: conforme se
retira la dona.
dosis
------· .
1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana
tiempo
219
Cambio a arlplprazol desde una pina Figura 5-76. Cambio a aripiprazol

desde una pina. fl aríp.orezol tiene
mayor a:in1dad a los receptores 02 que la
mayoría de pinas (clozapina, olanzapina.
cuettapíoa, asenapma): así. los smtornas
Empezar con una dosis media, no baja,
mientras se añade aripiprazol rrupt vos a cesar de la medicación
sen más orobables cuando se cambia
desde una piria al aripiprazol. Una
estrategia prudente, por tanto. es
dosis empezar con e aripiprazol a una dosis
media más que con una dosis baja.
mientras se ejusra a la baja
la pina entarnenre durante dos semanas.
1 semana
pip
tiempo
Cambio a aripiprazol desde una dona
Figura 5-77. Cambio a aripiprazol

Empezar con una dosis media, y no baja, desde una dona. Cuando se hace el
al añadir aripiprazol cambio de enpiprazoí desde una dono'
(risperidona. paliperidona, z1pras1dona,
iloperidona. lurasidona), se recomienda
mioar e ar'píorazol a una dosis media
dosis más que baja, mientras se ajusta a la baja
la dona durante una semana.
1 semana
plp
tiempo
es posible ajustar la dona en una semana, dado que las do da inmediata del aripiprazol e iniciar una dosis media, y
nas tienen menor probabilidad de ser asociadas con sín- no baja, de la dona, ajustada al alza durante una semana
tomas de abstinencia anticolinérgicas y antihistamínica. (Figura 5-79).
Estas son generalidades muy básicas que obviamente
Cambio desde aripiprazol no son aplicables a todas las situaciones para todos los
En la otra dirección, cuando se detiene el aripiprazol y se antipsicóticos aquí expuestos, pero puede ser útil como
hace el cambio a una pina, es posible plantearse la reti- directrices basadas no solo en las propiedades de unión
rada inmediata del aripiprazol, que no solo tiene alta po- del receptor sino también en la experiencia clínica em-
tencia para receptores D2 sino una vida media muy pro- pírica. En muchos casos individuales, el cambio puede
longada (más de dos días), mientras se inicia una dosis requerir incluso un ajuste más lento que lo que aquí ilus-
media, y no baja, de la pina, ajustada al alza durante dos tramos -aunque generalmente no más rápido, a menos
semanas (Figura 5-78). Cuando se cambia desde el aripi- que se den determinadas circunstancias clínicamente ur-
prazol a una dona, también hay que considerar la retira- gentes.
220
Cambio desde aripiprazol a una pina Figura 5-78. Cambio desde

aripiprazol a una pina. Cuando se
camba desde arto.prazo a una otra
Retirada inmediata
.clozapi'la otanzao na. quetiaoina.
de aripiprazol
asenapina se recomenda detene-
Empezar con una dosis media, y no baja,
aripiprazo inmediatamente y comenzar
al añadir una pina
'ª
con pino a una dosis med a más baja.
La omo puede ser ajus¡ada ai a za durante
oos semanas.
dosis
plp p
tiempo
Cambio desde arlpiprazol a una dona Figura 5-79. Cambio de

aripiprazol a una dona. Cuando se
cambia desde arip1prazo a una dono
Retirada inmediata de
aripiprazol (r;speridona. paüoerídona. z prasidona,
uoper dona. lurasidona). se recomienda
Empezar con una dosis media, y no baja, retirar e ar oiorezot Inmediatamente y
al añadir una dona comenzar con la dono a dosis rredia. más
oue baja. La oono puede ser ajustada al
a·:a durante una semana.
dosis
1 semana para:
añadir dona
1 semana 1 semana 1 semana 1 semana
plp
tiempo
directrices de tratamiento sugieren el uso de la dozapina

Resistencia al tratamiento y violencia en este punto. Sin embargo, ¿qué pasa si la clozapina no
Aunque en este capítulo se explican los usos bien investí- funciona o no podemos prescribirla por motivos médi-
gados r aprobados de los anti psicóticos en la esquizofrenia, cos, o si el paciente la rechaza?
concretamente como monoterapias con dosis amplia- Y ¿qué ocurre si el problema consiste en síntomas
mente estudiadas y con seguridad y eficacia documentada agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia sin
en poblaciones de pacientes estándar que participan en respuesta a la dosis estandar de varios antipsicóticos di-
ensayos clínicos, también hay que considerar qué hacer ferentes o incluso a la clozapina? Este es un problema co-
cuando el antipsicótico no funciona. Esto suele denomi- mún en entornos in titucionales y forenses r las directri-
narse psicosis resistente al tratamiento y suele caracteri- ces de tratamiento desde ensayos multicentro a gran
zarse por delirios, alucinaciones r trastorno del pensa- escala no aportan recomendaciones específicas para estos
miento; es decir, síntomas predominantemente positivos escenarios clínicos. Los principios de la psícofarrnacolo-
que no responden a dosis estándar de varios ensayos con gía unidos con la evidencia de casos sí aportan algunas
anti psicóticos convencionales o atípicos individuales. Las soluciones potenciales para la resistencia al tratamiento
221
con o sin violencia; sin embargo, estas soluciones son con la conducta psicótica a pesar de una dosificación
controvertidas para algunos expertos y no se basan en la antipsicótica estándar puede estar causada por una ocu-
evidencia tradicional dado que esos pacientes, por razo- pación inadecuada de los receptores 02 por un fallo de
nes éticas y prácticas (incompetencia legal formal e insti- farmacocinética (Figuras 5-80 y 5-81). Es decir, la farma-
tucionalización, etc.), no pueden ser estudiados en ensa- cocinética ideal se asume a dosis estándar para alcanzar
yos aleatorizados controlados. En cualquier caso, la un 60% o más de ocupación 02 estriatal, pero si el fárma-
dosificación alta, el empleo de dos antipsicóticos conco- co no es adecuadamente absorbido o si es excesivamente
mitantes, y el refuerzo de un antipsicótico con un estabi- metabolizado, puede provocar un fallo farmacocinético
lizador del humor son prácticas habituales en la práctica (Figura 5-81). El diagnóstico formal de esto es posible
clínica como soluciones para resistencia al tratamiento y mediante la medición de las concentraciones terapéuticas
violencia. ¿Se trata de algo racional o justificado? del fármaco y documentando que sean bajas. La solución
El fundamento para tratar la violencia cuando las de tratamiento consiste en elevar la dosis por encima de
monoterapias antipsicóticas fallan se muestra en la Figu- la dosis estándar para compensar la baja cantidad de fár-
ra 5-80, y se basa en la etiología especifica hipotética de maco que llega a los receptores D2. También se puede do-
la agresividad y la violencia. Así, la violencia vinculada cumentar que los niveles de fármaco en plasma aumen-
Tratamiento psicofarmacológico de circuitos relacionados con violencia
7 >> 60º'º de
7>> 60% ocupación 02 estriatal
ocupación 02 estriatal ,?
<, agresividad/violencia
agresividad/violencia --( psicótica
psicótica
<,
córtex mesocortical/ /
mesolímbico prefrontal /
nucleus accumbens
/circuitos de recompensa
,/
córtex prefrontal córtex prefrontal
ventromedial
,/ I \ dorsolateral
agresividad/violencia
........
córtex yamígdal/
orbitofrontal agresividad/violencia
afectiva
instrumental
sociopatía
( estabilizadores del humor ) ........
agresividad impulsiva tratamientos conductuales
! aislamiento, encarcelamiento
7 >>60% de
ocupación 02 estriatal
Figura 5-80. Tratamiento psicofarmacológico de circuitos relacionados con violencia. [a conducta violenta puede estar retaoonaoa
con circuitos que son relevantes para la esquizofrenia, y por tanto puede ser atacada con estrategias psicofarmacológicas que arruan sobre
esos circuitos. Las vas mesollrnbicas y mesocorticales, en teoría responsables de los sintornas posmvos y negativos. cambien pueden
intervenir en la agresividad y la violencia. Es posible que agente> que buscan una ocupación de: receptor D2 muy por encima del 60%
puedan reducir estos síntomas. Del mismo modo, el córtex orbirofromal y la amígdala podrían deserrpenar un pape re1evante en a
agresividad impulsiva, que teóricamente sera aliviado mediante agentes que busquen una ocupación del receptor D mu) por ene ma de
60'o. Los síntomas afectivos que pueden contr'buír a una conducta violenta oodrían ser mediados por el córrex prefrontal venrrorned.al y
ser'an potencialmente tratados con estabilizadores del humor. Finalrriente. a agres1v1dad instrumental y la sociopatía violenta pueden ser
mediadas por el córtex prefrontal dorsoeteral y probablemente sería mejor gestionada con estrategias conductuales. incluyendo
aislamiento y encarcelación.
222
Resistencia al tratamiento:
¿Es adecuado que el fármaco llegue a los receptores hasta una ocupación> 60%?
(Fallos farmacoclnéticos)
-.. 100
~~
.._
~C1l 80
s
"'
CI)
~ 60
.... t
.9 ant1psicótico usual
á} umbral de efecto
u 40
~
~ faflo termecocinetico por debajo
o de' umbra usue' a dosis es:andar
CI)
:J
20
o-
~
.Q
o
dosis dosis para
estándar fallo
farmacocinético
dosis; concentraciónen plasma
Figura 5-81. Resistencia al tratamiento o fallo farmacocinético. En general. es necesana una ocupación de receptor D~ superior al 80%
en la vía rnesolúnbtca para lograr efectos anti psicóticos. mientras que una ocupaoón D1 por encima del 80% en el estriado dorsal está
relacionada con efectos secundarios extrepfrarnidales SEP' y una ocupación de D2 superior a 80% en la pituitaria está relacionada con la
hiperprolactlnernia. Sin embargo. aunque la mayoría de pacientes podrían alcanzar una ocupación del 80% del receptor D en .a
mesolimbica vía y un 60% de ocupación del receptor D en er estrlaco con dosis estandar de entipskótkos. esto podría no ser as1 para todos
los pacientes. Es decir los factores farmacocinéncos podrían nfluir en hasta qué punto el farrnaco alcanza el receptor objetivo. Por ejemplo.
los tndívíduos con ciertas variantes del CYP450 podr-an ser rápidos rnetabot zadores de determinadas medicaciones y así nunca llegar a una
ocupación adecuada del receptor 01 con la dosis estándar,También pueden darse baJOS niveles de farmaco debido a una malaaosorcion del
fármaco. lo que seria el caso en pacientes con byposs gastrico, bandas gástrkn'>, ileo'>tcmías. colecromías. o por motivos desconocidos. La
comida también puede afectar a la absoroon de ciertos ant psicóncos Si la dostñcac ión t>~t.índar alcanza menos de un 80S'O de ocupación
del receptor D: en la reqión mesoíímbka o 60So de ocupacion del receptor D: en el esuíado. esa dosis podría no ser efectivo
lndepend'enternente de cuántos fármacos se prueben. Llegados a ese punto, podriamos sospechar fallo Iarmacoonéuco para pac emes
que no responden a una secuencia de rronoterapias y que además no tienen efectos secundarios. Esto se puede confirmar rnldlendo los
niveles terapéuticos oel fármaco; si se confirma. estaría justificado emplear una dosis por encima de lo normal.
tan hasta el rango normal cuando se administran altas triatal del 60% del receptor 02 (Figura 5-82). La eviden-
dosis (Figura 5-81). En el caso de fallos farmacocinéticos, cia de ensayos clínicos a largo plazo va demostrando que
las altas dosis en realidad son un estándar de dosis para muchos pacientes responderán con una aparición tardía
esos pacientes, ya que es necesario más antipsicótico oral de la eficacia, en particular para la remisión de psicosis o
administrado periféricamente para alcanzar la cantidad para la mejora de síntomas negativos y tras muchos me-
estándar de ocupación D2 (Figura 5-81). ses de tratamiento (Figura 5-82). La solución para esos
Aunque algunos pacientes tienen fallos [armacociné pacientes que pueden esperar hasta el "arranque" de sus
ticos que explican su falta de respuesta al tratamiento, efectos clínicos es emplear el "tiempo como fármaco" y
muchos tienen, sin embargo, lo que podría denominarse tratar durante muchas emanas con la esperanza de llegar
fallos [armacodinámicos: es decir, no logran respuestas a un buen resultado Figura 5-83). No hay forma de pre-
clínicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o mas de decir quien tendrá esas respuestas tardías, de modo que
ocupación estriatal del receptor 02. En la Figura 5-80 se la detenninacion de estos pacientes es en gran medida
ilustran muchas causas potenciales de esto. Por ejemplo, una cuestion de ensayo y error.
una causa de fallo de tratamiento antipsicótico a pesar de Otra estrategia potencial ante los fallos farmacodiná-
alcanzar una ocupación estriatal de D2 del 60% o más micos del tratamiento antipsicótico consiste en aceptar
puede ser que el paciente tenga una perturbación afectiva que algunos pacientes requieren mucho más del 60% de
que requiera refuerzo con un estabilizador del humor, es- ocupación de D2 para una respuesta adecuada al trata-
pecialmente divalproex o larnotrigina, e incluso litio o un miento (Figuras 5-84 a 5-87). Estos pacientes podrían te-
antidepresivo (Figura 5-80). Otra causa de fallo del trata- ner síntomas psicóticos y/o síntomas impulsivos asocia-
miento anti psicótico en esos casos puede ser que algunos dos con agresividad y violencia que requieran una
pacientes tienen una lenta respuesta a la ocupación es- gestión urgente para evitar daños a terceros (Figura 5-
223
El tiempo como fármaco: Figura 5-82. El tiempo como fármaco.

cuanto más tiempo tratamos, más responden los pacientes (síntomas totales) Puede ocurrv que el mantenimiento de
100....-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~---. un paciente con a misma rnedcac ón
durante un amplio periodo de tienpo. en
lugar de cambiar cada poco. de lugdr a
una mejora eoicíonel en los sintomas.
5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49
semanas en seguimiento
Solución novedosa a la falta de respuesta/violencia: Figura 5-83. Falta de

tratamiento muy prolongado usando el tiempo como fármaco respuesta/violencia: tratamiento muy
(si se tiene el tiempo... ) prolongado usando el tiempo como
fármaco. Es posible que arqunos
pacientes experimenten fallos
farmacodmérmcos. Para esos pac.enres,
podría ser que os erectos oostenores del
bloqueo de 02 necesiten mas t.empo
para manifestarse que las típicas
seis semanas asig.,adas para un enseyo
del rármaco. Para estos individuos, e1
tiempo en s mismo puede ser un
tratarníento tereoeuuco
muy largo plazo (1-2 años)
tiempo
80). Empíricamente, los pacientes así pueden responder cientes -aquellos con violencia psicótica o impulsiva - sí
a dosis muy altas asociadas a altos niveles de fármaco en responden a la monoterapia en altas dosis (Figura 5-85)
plasma y se puede asumir que los fármacos administra- y que el balance entre efectos secundarios y acciones te-
dos en altas dosis ocupan más del 60% de receptores 02 rapéuticas puede decantarse sorprendentemente a favor
(Figura 5-84). Sin embargo, esto nunca ha sido probado del tratamiento mantenido con altas dosis (Figuras 5-84
en ensayos controlados aleatorizados ni tampoco ha sido y 5-85).
medido cuantitativamente mediante escáner PET. Nor- Otra forma de buscar una ocupación del receptor 02
malmente, estos pacientes están demasiados perturbados superior al 60% consiste en emplear dosis estándar de
para dar un consentimiento informado o para cooperar dos anti psicóticos al mismo tiempo, a veces denominado
en estudios de investigación, o para recibir tratamientos polifarmacia anti psicótica (Figuras 5-86 y 5-87) más que
a ciego que podrían no funcionar, de modo que solo altas dosis de un antipsicótico (Figuras 5-84 y 5-85).
anécdotas de casos que respalden esta estrategia. Hasta Dado que la curva del aumento de la ocupación de D2 es
donde la evidencia basada en casos puede ser empleada muy plana en el rango superior de la dosificación en rno-
para establecer recomendaciones de tratamiento en au- noterapia (Figura 5-84), en realidad puede ser una estra-
sencia de ensayos controlados, parece que algunos pa- tegia más efectiva el administrar una dosis estándar de
224
Violencia y psicosis resistente al tratamiento: Figura 5-84. No respuesta/violencia:

¿son alterados los umbrales hipotéticos para ¿son alterados los umbrales
los efectos de los antipsic6tlcos atípicos? hipotéticos para los efectos del
(¿fallo farmacodlnámico?) fármaco? Es pasible que a1gunos
oaceotes exoer.menten fallo
:armacodinámico. Para esos pacientes.
....... 100
pueoe ser necesario más de un 80% de
.....
Ciº ¿umbral para violenc1s,ps1cos1s
resistente si trststtuemo? .¡. ccuoaoon de receptar D: en ra vfa
~ 80 rnesolímbke para lograr efecto'>
'-
.9 terapéuticos. Esto puede ser cierto
~ particularmente para pacientes que no
~ 60
t han logrado responder a múltiples
~ umbral usual del agentes. adecuadamente dosificados y
?§ efecto ant1ps1cóuco que siguen presentando agresividad o
40
~ víolenda. Es oosuxe que, para estos
~ pacientes. sea necesario e· uso de altas
al:J 20 dosis Que logren una ocupaocn límbica
de 80%- 100% del receptor D _ para
f o
ootener efectos terapéuticos.
dosis ¿dosis para

estándar agresividad/
violencia? Figura 5-85. No respuesta/violencia:
dosis; concentración en plasma dosis altas-muy altas. os oeoentes que
no han ioqrado resoorxíer a múlttptes
agemes adecuadamente dosificados y
que tienen agresividaa o violencia
podrían tener ·a1 o tarrnacodinarntco y
Solución novedosa para no respuesta/violencia:
requerir dosis en un 80%-100% de
dosis altas-muy altas por encima del rango generalmente
ocupación estriara del receptor :>_.Por
recomendado
tamo, ooonan requerir una dosis suoerior
al rango genera mente recomendado. La
base de evrcenoa para rnoroteraoía en
altas dosis vana para os d rerentes
ennpskótícos atípicos y nay c ertos
agentes para los que pod(a no estar
dosis índíceoa
muy ·- --------------)
alta
·~
.g dosis
máxima· -
usual
tiempo
dos antipsicóticos, dado que la curva de ocupación del quizofrenia, pero otros pacientes puede tener efectos se-
receptor del segundo antipsicótico podría ser pronun- cundarios intolerables, mayormente sedación, SEP y au-
ciada (Figura 5-86). Algunos clínicos prefieren clozapina mento de peso, incluso ocasionalmente íleo paralítico
de refuerzo para casos resistentes al tratamiento )' esta (especial menee con dosis muy altas de pinas como cloza-
forma de polifarmacia antipsicótica es la que más ha sido pina, quetiapina r olanzapina) y dísfunción cognitiva.
estudiada. Otros intentan reforzar un antipsicótico atípi- De un modo general, las dosis muy altas en monoterapia
co con un antipsicótico convencional, o dar dos antipsi- o polifarmacia antipsicótica deberían ser empleadas con
cóticos atípicos juntos. Todas estas soluciones cuentan economía y en casos seleccionados de resistencia al tra-
con evidencia de casos que respaldan la mejora de psico- tamiento, violencia )' agresividad, y solo "cuando falla
sis, agresividad )' violencia en algunos pacientes con es- todo lo demás" -e incluso en esos casos solo cuando se
225
Capitulo 5: Agentes anti psicóticos
Umbrales hipotéticos para efectos de los fármacos antipsicóticos atípicos Figura 5-86. No
.. - .. - - .. - - ..
respuesta/violencia: umbrales
.... ......
hipotéticos para efectos del
100 fármaco. Los nacientes oue no han
¿umbralpara violencia.psicosis
ioqrado responder a múltiples
resistenteal tratamiento?
.._
....
agentes, adecuadamente dosificados
.... - ...... -~--~~------------·
---------
.¡,.
y que tienen agresividad o vio encir1,
podrían tener fallo farmacodiramico
y requerir 80%-100% de ocupación
límbica del receptor D,. Esto se puede
t
lograr potencialmente-añadiendo una
umbral del efecto
dosis estancar de un segundo
antips1c6ticousual
anti psicótico a una dosis estándar del
primer ennpsicónco.
dosis dosis
estancar estándar
del 1er del2"
antipsicótico antipsicótico
dosis: concentraciónen plasma
Solución novedosa para no respuesta/violencia: Figura 5-87. No

añadir un segundo antipsicótico (polifarmacia} a un primer antipsicótico respuesta/violencia: polifarmacia.
administrado dentro del rango de dosificación generalmente recomendado Los pacientes que no han logrado
responder a múltiples agentes
adecuadamente dosificados y que
tienen agresividad o violencia pueden
tener rallo farmacodinamico y requerir
una ocupación estnatal de soc,,.100%
segundo • del receptor D . Esto se puede
antipsicótico conseguir potencialmente añadiendo
-~ una dosis estándar de un segunoo
.g dosis anttpscotlco a una dosis estar» J,ir del
máxima primer ermpsicótico. Esta estrategia
usual ne está bien estudiada y en realidad
debería quedar reservada para casos
en los que folla todo lo demás.
tiempo
demuestre que es claramente beneficioso. Otro grupo de

pacientes para los que los fallos farmacodinámicos del
Psicoterapia y esquizofrenia
tratamiento antipsicótico suponen un problema que ge- Aunque este es un libro de texto de psicofarmacología,
neralmente no debería ser gestionado con monoterapia cada vez queda más claro que las psicoterapias pueden
en altas dosis o con polifarmacia antipsicótica es el de ser combinadas con antipsicóticos para impulsar la efec-
aquellos pacientes con agresividad instrumental relacio- tividad de estos agentes. La integración de psicofarma-
nada con sociopatía y trastorno de personalidad antiso- cología y psicoterapia en trastornos psicótico es un área
cial; la cantidad de antagonismo D2 es irrelevante a la de interés creciente y progreso en investigación y se in-
hora de ayudar a estos pacientes, que en cambio necesi- cluye en muchas directrices de tratamiento para la esqui-
tarían tratamientos conductuales, aislamiento, o incluso zofrenia. Esto incluye la suma de psicoterapia cognitivo-
conductual a los antipsicóticos para reforzar la capaci-
encarcelación (Figura 5-80).
dad del paciente para desarrollar un pensamiento nor-
226
Figura 5-88. Nuevos tratamientos

Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia:
glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Modulador positivo AMPA (AMPAquina)
Modulador positivo AMPA. La
rnoaulaoón oosmvs en los receptores
postsinápticos AMPA pooria ayudar a
regular el tlujo iónico y a despotae'zeción
neuronal en las neuronas oostsméoucas.
dando ugar a una acuveoón adecuada
de receptor NMOA. También se
presentan postslnaptkarnente tos
receptores :-.iMDA receptores de kainaro,
y os receptores metaootropicos
posts'nápricos, todos para qlutarnato. Se
muestra presrnáptlcarnente a bomba de
recaptac ón presínaptka para qlorarnato.
el transportador exdtatorlo aminoácido
(EAAI), el autorreceptor metaborrópico
o-esmáortco mG1uR2/3, y el transportador
de .a veskula sínápuca para
g utamato o vGluT
/
receptor
NMOA
mal empleando ejercicios mentales y autoobservación. Si Las terapias de motivación, que asumen que el profe-
los pacientes son capaces de prestar atención, aprender y sional de la salud mental no siempre tiene todas las res-
recordar, entonces son capaces de afrontar mejor los sín- puestas y demandan un acuerdo y participación activa
tomas positivos residuales y tienen mayor probabilidad del paciente, han demostrado ser efectivas en la esquizo-
de llevar una vida independiente. Los pacientes que son frenia.
estabilizados con antipsicóticos a menudo son capaces La terapia de rehabilitación cognitiva es una nueva
de recibir instrucciones en ese punto de su enfermedad psicoterapia que esta ganando rápidamente popularidad
para analizar críticamente sus alucinaciones y examinar para el tratamiento de la esquizofrenia. Utiliza terapias
cualquier creencia subyacente en sus alucinaciones y de- informatizadas diseñadas para mejorar la neurocogni-
lirios. ción en áreas como la atención, memoria de trabajo, fle-
El apoyo familiar y externo es fundamental para im- xibilidad cognitiva y capacidad de planificación y ejecu-
pulsar las interacciones sociales positivas, que a su vez tiva, dando lugar a un mejor funcionamiento social.
podrían ayudar a mantener los delirios bajo control. El
apoyo familiar es esencial para animar a los pacientes a
cumplir con el tratamiento de sus antipsicóticos y reco-
Futurostratamientos para
nocer los primeros signos de recaída o efectos secunda- la esquizofrenia
rios. También ayuda a los familiares a comprender la en-
fermedad y reducir sus propias reacciones emocionales Mecanismos ligados al glutamato
hacia el paciente y esta enfermedad devastadora, de
modo que sus propias emociones no den lugar a un mal y nuevos tratamientos para la
comportamiento del paciente.
Los programas comunitarios de tratamiento son
esquizofrenia
muy beneficiosos, ayudando a los pacientes con inten- AMPAquinas
ción de rehabilitación, encontrándoles trabajos remune- Los receptores AMPA (ácido a-amino-3-hidrox.i-5-me-
rados, reforzando su autoestima, y ayudándolos a man- til-4-isoxazolepropiónico) son uno de los subtipos de re-
tener su trabajo cuando ya lo tienen, incluso aunque ceptores glutamatérgicos y regulan el flujo íónico y la des-
hasta un 90% de pacientes con síntomas graves estén polarización neuronal que puede dar lugar a la activación
desempleados. del receptor ~Yl:DA (1\'-metil-o-aspartato). Hay una serie
227

Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia:
glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Agonistas presinápticos
Agonistas presinápticos. Los receptores
metatotroocos g1utamatérgicos
oresmáoncos mG uR2/3) actúan como
autorrcceotores para impedir la
liberación de glutamato. La estimulación
de estos receotores podría bloquear
la 1 bereclón de glutamato y causar así
una disminución de la actividad en los
receptores q'utarnatérqkos
poststnaprcos.
/
receptor / ¡
receptor AMPA receptor receptor
NMDA
de kainato rnetabotróplco
postsmáptlco
de moduladores del receptor .At'vlPA en desarrollo, inclu- cesiva de glutamato desde las neuronas glutamatérgicas
yendo los que no actúan directamente en la zona de glu- (Figuras 5-90B y 5-91B), tal como se postula que ocurre
tamato del receptor A~lPA, pero en zonas de modulación como consecuencia de la hípoactívidad NMDA (Figuras
alostérica positiva (es decir, PAM) de este receptor, por 4-29B, 5-90A, 5-9 lA) y mejorar así los síntomas de la es-
ej., CX 516 (Figura 5-88). A veces, estas AMPA PAMs son quizofrenia. Un compuesto así, LY2140023, ha sido pro-
también denominadas AMPAquinas. La evidencia preli- bado con indicios de eficacia en esquizofrenia pero ha
minar a partir de estudios en animales apunta a que la quedado fuera de desarrollo clínico.
AMPAquinas podrían reforzar la cognición, pero los pri-
meros resultados con CXS 16 en esquizofrenia son un Agonistas de glicina
tanto decepcionantes. Sin embargo, se están desarrollan- En el Capítulo 4 expusimos las acciones de los coagonis-
do AMPAquinas más potentes (CX546, CX619/0rg tas en la zona de glicina de los receptores NMDA y los
24448, Org 255i3, Org 25271, Org 24292, Org 25501, ilustramos en las Figuras 4-20, 4-21, 4-25 y 4-26. Los ago-
LY293558) y estas podrían tener más eficacia para sínto- nistas en la zona de glicina de receptores i'iMDA incluyen
mas cognitivos en esquizofrenia sin mostrar activación los aminoácidos naturales glicina y n-serina así como un
de síntomas positivos o neurotoxicidad. análogo de n-serina, denominado o-cicloserina, que tam-
bién es activo en la zona coagonista de glicina de los re-
Antagonistas presinápticos/agonistas ceptores NMDA. Todos estos agentes han sido probados
postsinápticos mGluR en la esquizofrenia y hay evidencia de que pueden reducir
Otra clase de receptor de glutamato, conocida como re- los síntomas negativos y/o cognitivos (Figura 5-92). Más
ceptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), regula investigaciones están en marcha, y se están descubriendo
la neurotransmisión en la sinapsis glutamatérgica tam- agonistas sintéticos de mayor potencia. Quizá la estimu-
bién (explicado en el Capítulo 4 y ilustrado en las Figuras lación del sitio de glicina potenciaría la actividad del re-
4-22 y 4-23). Normalmente, los mGluRs presinápticos ac- ceptor MOA lo suficiente para superar su hipotética hí-
túan como autorreceptores para impedir la liberación de pofunción (Figuras 4-298, S-90A, 5-91A) y reducir por
glutamato (Figura 4-23B). Así, un agente que actúa en tanto no solo los síntomas negativos y cognitivos sino po-
esta zona como agonista presináptico mGluR2/3 (Figura siblemente incluso los síntomas afectivos positivos en la
5-89) potencialmente podría impedir una liberación ex- esquizofrenia (Figura 5-92).
228
Hipotética anomalía en la señalización de glutamato

en esquizofrenia
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Figura 5-90A. Hipotética anomalía en la señalización de glutamato en la esquizofrenia. Aquí se muestra un detalle de neuronas
pírarmda es intracorücares que se comunican vra interneuronas GASAergicas en presencia de receptores NMDA hipofuncíonales. , Se bera
glutamato desde una neurona piramidal intracortical. Sin embargo. e receptor NMDA a que normalmente se uniría es hípofunciooa
impidiendo que el glutamato ejerza sus efectos en el receotor ,21 Esto mpide .a íoerecíon de GASA desde la ínterneurona así a
estírnulaclón de receptores e- GASA en el axón de otra neurona 91u~amatérg1ca no llega a tener lugar. (3) Cuando GASA no se une a los
receptores a: GASA en su axón la neurona piramidal deja de estar inhibida, queda desinhibida y sobreactiva, liberando glutamato exce lvo
eri e cortex.
229
Hipotético mecanismo de acción de los agonistas mGluR2/3 en la esquizofrenia:

Reducción del exceso posterior de liberación de glutamato
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agonista ••••
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Figura 5-908. Hipotético mecanismo de acción de los agonistas mGluR2/3 en la esquizofrenia. Los receptores de glutamato
rnetabotropko 2 3 mGluR2 3' son eutorreceptores presinapticos que actúan para rnpedir la liberación de glutamato. Asl, los agonistas
mGluR2/3 podrian reducir la posterior liberación excesiva de qíutarr-ato (3) incluso en presencia de una inhibición GABA reducida de
neuronas qlorarnatérqcas (2) debido a una hipotética acnvaoon de receptor NMDA en las interneuronas GABAérgicas (l ).
230
Mecanismo hipotético de acción de SGRI (lnhibídor selectivo de recaptación de glicina)
Ji]
en la esquizofrenia: refuerzo de la acción de la glicina en los receptores NMDA hipofunclonales
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NMDA
y sinapsis
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Figura 5-90C. Mecanismo hipotético de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de la glicina (SGRI) en la
esquizofrenia.O:ro mecanismo para reduor una neurotransrmsión de 91utarna·I"\""' "'" a S"'' d reforzar.a acoón de la glicina en los
receptores ~MOA hipofuncionales. Ademásde glutamato, se necesita g 1c;na para act ar los receptoresNMDA.Mediante el bloqueo de su
recaptaoón, habrá más 911c1na disponible en la sinapsispara unirsea os receptores MDA,lo que teoricarnenre reforzaríasu función.
231
¿
NMDA hipofuncional NMDA hipofuncional
sinapsis glutamatérgica
__ . . . -- .sinapsi
. s g'ºS'ª'g""
neurona
~ DA\ e :;#'O
mGluR.213 ~
ogo~sta gl" J ')-
síntomas
// 1• hiperactivación
~
síntomas
I• hiperactivación 1 posmvos J
positivos
Figura 5-91 A. Receptores NMDA hipofuncionales y Figura 5-91 B. Mecanismo hipotético de acción de agonistas
síntomas positivos de la esquizofrenia. S los receptores l\JMDA mGluR2/3 en la esquizofrenia. Los receptores 2/3 de g1utamato
de las interneuronas GABA comcaes son bipoactivos. a , 1a metaootrcoico ,mGluR2/3, son autorreceprores cresínápncos que
qlutarnerérqíca troncoencefálica cornea hacia el area ventra actúan para impedir la liberación de glutamato. Así. os agon stas
teqrnental (AVT) cuedara sobreacuvada. produciendo una excesiva mGluR2/3 podrían ser capaces de reducir la iberación excesiva de
liberación de qlutarneto en el AVT. Esto dará tuqar a una excesiva glutamato en el área ventrai tcqmentai (AVT). A su vez esto evitaría
esttrnuladón de la vía dopernínércica meso mbica y, por tanto. a la estlmulaclón excesiva de la vía dopaminérgica mesol motea.
una excesiva liberación de doparnme en e nucteos occumbens función del receptor
ünoícado mediante el coior roio de la neurona dopaminérgica). NMDA reforzada
[sta es la base oiotógica teórica para ta broerecuvrdao
doparnmérqice rnesournotca que se cree está re.ac onada con los
síntomas positivos de psicosis.
lnhibidores de GlyTl
En el Capítulo 4 explicamos cómo los transportadores de
glicina en las células de la glía, conocidos como GlyTl,
concluyen la acción de la glicina liberada por las células
gliales en la sinapsis para actuar sobre la zona de glicina
de los receptores NMDA (Figura 4-20). Varios inhibidores
de GlyTl están en fase de prueba actualmente, incluyendo
el agente natural N-metilglicina, también conocido como
sarcosina, RG 1678 (bitopertina) y Org 25935/SCH, así
como otros fármacos en fase preclínica, tales como SSR
504734, SSR 241586 y JNJI 7305600. Los inhibidores de
síntomas
GlyT 1, a veces denominados inhibido res selectivos de la positivos
recaptación de glicina o SGRis, son similares a otros fár-
Figura 5-91 C. Mecanismo hipotético de acción de los
macos que inhiben la recaptación de otros neurotransmi- inhibidores selectivos de la recaptación de glicina (SGRI) en la
sores, como los SSRis y sus acciones sobre el transporta- esquizofrenia. Otro mecanísrno para reducir la excesiva
dor de serotonina o SERT. Cuando las bombas GlyTl son neurotransmisión de qlutarnato podría ser reforzar la acc ón de
bloqueadas por un inhibidor GlyTl, se incrementa la dis- ghona en ios receptores NMDA hipofuncionales. La glicina es
ponibilidad sináptica de la glicina, reforzando de esta for- necesaria ademas del glutamato, para activar los receptores NMDA.
Mediante el bloqueo de su recaptaoco, habrá más glicina
ma la neurotransmisión NMDA (Figura 5-93). La conse-
disponible en sinapsis para unirse a receptores NMDA, lo que
cuencia de la inhibición de GlyTI es la inversión de la teoncarnenre reforzará su función, Esto daría lugar a una
hipofuncionalidad del receptor MDA (comparar Figu- neurotransrmslon GABAérgica reforzada en el córtex que a su vez
ras 5-90A y 5-90C; comparar también Figuras 5-91A y reduciría a neurotrensmislón glutama1érgica (indicado mediante e
5-91 C). borde punteado de 1a neurona qlurematérqlca). La liberación de
g uternato reducida en e1 ares ventral tegmenral (AVT) 'rnpeduan
la excesiva esr'mulación de la vía dopaminergica mesol'mbka.
232

Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: glutamatérgicos para la esquizofrenia:
agonistas de la zona de glicina con acción directa
agonistas de la zona de glicina con
acción directa. Los receptores de NMDA
neurona (N-mctil·o·aspartato) requieren la
de glu1ama10
presencia de glutamato y un coaqorusta
en la zona de glicina para ser totalmente
célula glial activos. Dado que la esquizofrenia podría
estar relacionada con receptores NMDA
hipoact1vos, los agonistas en la zona
coagonista de glicina podrían reforzar e
funcionamiento de NMOA. Se han
probado varios agonistas en esta zona
coagonista -incluyendo glicina, c-serína y
D·cicloserina- en esquizofrenia y de
hecho hay evidencia de que pueden
reducir los síntomas negativos y/o
cognitivos. Los agonistas de glicina
glicina de acción directa O-cicloserina podrían ser futuros tratamientos
•
zona agonistas
prometedores para sfntomas negativos y
O·clcloserina cognitivos de la esquizofrenia sin
empeorar los smtornas positivos
C> 0-serina
Q glicina
Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: Figura 5-93. Nuevos tratamientos

Transportador de glicina en células gliales inhibido glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Transportador de glicina en células
neurona gliales inhibido. El transportador de
de glutamalo
glicina 1 (GlyTl) norrneirnente termina las
acciones de glicina en los receptores
NMDA en la sinapsis glutamatérgica
mediante el transporte de glicina de
vuelta a las célu as gliales como bomba
de recaoteclón. Así, los lnhibidores en
GlyTl aumentarán la d1spon1b1hoad de
glicina s1nápt1ca. reforzando a act vldac
en los receptores NMDA Esto es análogo
a las acciones de un SSRI (inh1bidor
selectivo de la recaptadón de serotonina)
en la sinapsis serotonlnérqka La
tnhíbídoo ce GlyTl potencialmente
meiorar a os smtornas cognitivos y
nega¡ivos de la esquízofrenía reforzando
QQ la e spon1bilidad de glicina en los
Q Q Q receptores NMDA con hroofunoon _a
Q Q evidencia clínica previa indica mejores
..... g ICina
cognitivas con inhibición de GlyTl y un
inhibidor natural, la sarcoslna ha
demostrado mejorar los síntomas
"
corrientes NMOA reforzadas negativos, coqn.uvos y depresivos de a
esquizofrenia, incluyendo smtornas como
aloqra y afecto aplanado.
233
Tratamiento presintomático o prodómico de la esquizofrenia
tratamiento
presintomático tratamiento
100%
i tratamiento
del primer
episodio
tratamiento
y mantenimiento
del segundo episodio
50%
o
40 60
l
15 20r
EDAD
inicio del síndrome esquizofrénico completo

inicio de síntomas negativos,
características disociales. subsindrómico
asintomático, pero con riesgo
endofenotípico y genético
Figura 5-94. Tratamiento presintomático o prodómico de la esquizofrenia. Los estadios de .a esoutzofrenia a 10 largo de la vida se
muestran en este gráfico. E paciente a menudo tiene un funcronarniento normal (100%; al níoo de su vida y es. de hecho. asintomático
(estadio . Sin ernbarqo, durante la fase prodromica (estadio 11 que comienza en la adolescencia. puede haber conductas extrañas y sntornes
negativos leves La fase aguda de la entermedad usualmente anuncia su presenc.a de forma bastante dramática en la veintena (estadio 111)
con síntomas positivos, remisiones y recaídas pero nunca un retorno pleno a los niveles previos de funcionamiento. Este a menudo es un
estadio caótico de la enfermedad, con un curso descendente progresivo. La fase final de la enfermedad (estadio IV) puede comenzar en la
cuarentena o más tarde con smtornas neqauvos o cognitivos prominentes y un ir y venir continuo. mas que un estadio explosivo de
discapaddad permanente. Puede no haber necesariamente un curso descendente continuo y sin remision, pero el paciente puede hacerse
de forma progresiva resistente al tratamiento con rneoicaoones antípsicotkas durante este estadio. Un concepto emergente en
psicofarmacoloqla es que los tratamientos que recuccn los smtornas cambien podrían mod ficar a enrermedad. Es decir, quizá estos agentes
administrados d 'ndlvíduos de alto riesgo tanto en estado presmtornático (estadio 1) como prodórnko estadio 11) podrían prevenir o retrasar
la progresión a través de los siguientes estadios de la esquizo'renia.
La sarcosina ha demostrado mejorar síntomas ne- esquizofrenia, quizá también para reforzar la mejora
gativos, cognitivos, y depresivos, incluyendo síntomas en síntomas positivos del tratamiento con antipsicóti-
como alogia y afecto aplanado en la esquizofrenia. El cos atípicos y así alcanzar una máxima eficacia global
SGRI RG1678 (bitopertina) también ha presentado en la esquizofrenia.
pruebas previas para la reducción de síntomas positi-
vos y negativos en la esquizofrenia. La esperanza es Tratamientos para los síntomas cognitivos
que los inhibidores GlyTl de tipo SGRI sean capaces
de reducir adecuadamente el hipofuncionamiento de en la esquizofrenia
receptores MDA para producir una mejora, particu- Los síntomas cognitivos, por supuesto, no son especial-
larmente en los síntomas negativos y cognitivos de la mente tratables con los antipsicóticos actualmente co-
234
mercializados, y aún así los síntomas cognitivos de la es- ya sugieren que el tratamiento con antipsicóticos atí-
quizofrenia son extremadamente importantes para deter- picos, tan pronto como sea posible después del inicio
minar los resultados a largo plazo en esta enfermedad. de los primeros síntomas psicóticos, puede mejorar
Así, una carencia principal en la esquizofrenia es un los resultados (tratamiento del primer episodio en la
agente que pueda mejorar los síntomas cognitivos y así Figura 5-94). ¿Qué pasaría si los pacientes de alto
mejorar el resultado funcional. Hay una larga lista de riesgo totalmente asintomáticos pudieran ser identifi-
agentes con una amplia variedad de mecanismos farma- cados a partir de técnicas de neuroimagen o genéti-
cológicos que han sido añadidos a los antipsicóticos con cas? ¿Qué hay de los pacientes con síntomas cogniti-
la esperanza de que mejoren los síntomas cognitivos; has- vos o negativos prodrómicos que frecuentemente
ta la fecha, los resultados han sido mayormente decepcio- preceden el inicio de los síntomas psicóticos? ¿Podría
nantes. No obstante, el tratamiento de síntomas cogniti- el tratamiento de los pacientes en esos puntos evitar el
vos con terapéuticas novedosas sigue siendo un área de tan común curso a largo plazo de la esquizofrenia con
considerable investigación activa. idas y venidas de síntomas positivos y el empeora-
miento impepinable de los síntomas cognitivos y ne-
gativos (Figu-ra 5-94)?
Tratamientos presintomáticos Los primeros resultados con antipsicóticos atípicos
y prodrómicosde la esquizofrenia: no son definitivos, aunque algunos apuntan a que el tra-
tamiento de los síntomas prodómicos con antipsicóti-
¿prevenirla progresión de la cos, antidepresivos o ansiolíticos puede retrasar el inicio
enfermedado poner la venda antes de la esquizofrenia. Otros estudios no lo confirman, y
obviamente los tratamientos tienen costes en términos
de la herida? económicos y de efectos secundarios y en este punto no
Un concepto emergente en psicofarmacología es lapo- se puede recomendar el tratamiento presintomático o
sibilidad de que los tratamientos que reducen síntomas prodómico en la esquizofrenia. Sin embargo, la promesa
podrían ser modificadores también de la enfermedad de tratamientos capaces de modificar la enfermedad en
(Figura 5-94). En este capítulo hemos visto casi comple- los trastornos psiquiátricos en general y en la esquizo-
tamente cómo los antipsicóticos atípicos tratan los sín- frenia en particular, está llevando a estudios que inves-
tomas de la esquizofrenia una vez que ha emergido to- tigan plenamente esta excitante posibilidad. La valida-
talmente. Sin embargo, cabe la hipótesis de que estos ción de criterios de diagnóstico para la esquizofrenia de
mismos agentes puedan prevenir la aparición de la es- aparición temprana, la esquizofrenia prodrómica, y el
quizofrenia cuando se administran a individuos de alto muy alto riesgo de esquizofrenia podrían ayudar a de-
riesgo tanto en un estado presintomático o de síntomas terminar no solo qué individuos deberían ser puestos a
prodrómicos leves y así prevenir o retrasar la progresión prueba con nuevas intervenciones terapéuticas poten-
de la enfermedad. ciales, sino también cuáles deberían evitar conductas de
Los conceptos actuales sobre la historia natural de la alto riesgo como el empleo de marihuana y otros fárma-
esquizofrenia postulan que esta enfermedad progresa de cos de abuso, privación del sueño y actividades de alto
un estado de alto riesgo sin síntomas (presintomático) a estrés.
uno prodómico con síntomas cognitivos y negativos pero
no psicóticos y finalmente, a un primer episodio con sín-
tomas psicóticos (Figura 5-94). En el campo de la psi-
quiatría se ha debatido si la remisión de los síntomas de
Resumen
cualquier trastorno psiquiátrico con tratamientos psico- Este capítulo repasa la farmacología de los fármacos
farmacológicos puede prevenir la progresión de la enfer- antipsicóticos, incluyendo los antipsicóticosconvencionales
medad, posiblemente previniendo los cambios plásticos con propiedades antagonistas D2 y fármacos antipsicóti-
de los circuitos cerebrales que establecen completamente cos atípicos con propiedades antagonistas D2, antagonis-
y empeoran los trastornos psiquiátricos. En la esquizofre- tas SHT 2A, agonistas parciales D2 y/o agonistas parciales
nia, por tanto, la cuestión es si los antipsicóticos "profi- SHT1A- Hay múltiples propiedades de unión a receptor
lácticos" pueden proteger a un individuo de "agarrarse" o que teóricamente estarían vinculadas con las acciones clí-
"pillarse" una esquizofrenia. nicas adicionales de los antipsicóticos, desde acciones an-
Los resultados piloto de los estudios de interven- timan iacas, hasta efectos antidepresivos, pasando por
ción en los casos de primer episodio de esquizofrenia riesgo cardiometabólico y sedación. En este capítulo ex-
235
ponemos detalladamente las propiedades farmacológicas usar antipsicóticos en pacientes difíciles que son resisten-
y clínicas de más de una docena de antipsicóticos atípicos tes al tratamiento o violentos. Finalmente, se presentan
específicos. El empleo de estos como clase en la práctica varios nuevos tratamientos para la esquizofrenia en
clínica está siendo revisado, incluyendo consideraciones desarrollo, concretamente aquellos que centran su actua-
sobre cómo cambiar desde un antipsicótico a otro y cómo ción en el sistema glutamatérgico.
236
Trastornosdel humor
Descripción de trastornos del humor 237 La hipótesis del receptor monoaminérgico

El espectro bipolar 243 y la expresión génica 262
El debate sigue abierto 247 Estrés y depresión 268
Estrés, BDNF y atrofia cerebral
¿Es posible distinguir la depresión unipolar
en depresión 268
de la depresión bipolar? 250
Estrés y entorno: ¿cuánto estrés es
¿Son progresivos los trastornos demasiado estrés? 269
del humor? 252 Estrés y vulnerabilidad genética:
Neurotransmisores y circuitos ¿nacido con miedo? 269
en los trastornos del humor 253 Síntomas y circuitos en la depresión 273
Neuronas noradrenérgicas 255
Síntomas y circuitos en la manía 2':"'8
Interacciones monoaminérgicas:
regulación NE de liberación SHT 262 Captación de neuroimagen en los trastornos
La hipótesis monoaminérgica del humor ~. O
de la depresión 262 Resumen ., .,
Este capítulo aborda los trastornos caracterizados por las gícos subyacentes a los mecanismos de acción y al uso de
alteraciones del humor: es decir, la depresión, la manía, o los farmaco antidepresivos y estabilizadores del humor
ambas. Se incluyen descripciones de una gran variedad revisado en lo do capítulos siguientes (Capítulos 7 y 8).
de trastornos del humor que tienen lugar en un amplio Por Ultimo. aportamos unas breves descripciones clí-
espectro clínico. Se incluye, asimismo, un análisis acerca nicas y criterios para el diagnóstico de los trastornos del
de cómo los sistemas de neurotransmisión monoami- humor. El lector deberá consultar las fuentes de referen-
nérgica están vinculados con las bases biológicas de los cia estándar para este material.
trastornos del humor. Los tres neurotransmisores mono-
aminérgicos son la norepinefrina (NE; también llamada
noradrenalina, o IA), que se trata en este capítulo; la do-
Descripciónde trastornosdel humor
pam ina (DA), tratada en el Capítulo 4, y la serotonina Los trastornodel humor se suelen denominar trastornos
(también denominada 5-hidroxitriptamina, o SHT), tra- afectivos, aunque el afecto es la manifestación externa del
tada en el Capítulo S. humor, una emoción que es, in embargo, sentida inter-
1 uestro planteamiento consiste en deconstruir cada namente. La depresión y la manía se entienden a menudo
trastorno del estado de humor en los síntomas que lo como los extremo de un espectro afectivo o del humor.
componen, y a continuación establecer la corresponden- Clásicamente. la depresión y Ja manía son "polos" opues-
cia de cada uno de dichos síntomas con los circuitos cere- tos, que dan Jugar a los términos depresión unipolar (para
brales hipotéticamente disfuncionales, cada uno de ellos pacientes que olo experimentan el polo bajo o depresí-
regulado por uno o más de los neurotransmisores rnonoa- vo r bipolar para pacientes que en diferentes momentos
mínérgícos. También repasamos, brevemente, la regula- experimentan bien el polo alto o maniaco, o bien el polo
ción genética r la neuroimagen de estos circuitos cerebra- bajo o depresivo). En la práctica, sin embargo, la depre-
les hipotéticamente disfuncionales. La discusión de los sión y la manía pueden ocurrir simultáneamente, en cuyo
síntomas y de los circuitos en este capítulo pretende esta- caso existe un estado de humor mixto. También pueden
blecer la base para comprender los conceptos farmacoló- tener lugar grados menores de manía, conocidos como
237
Capítulo 6: Trastornos del humor
maniaca
Episodio maniaco
Mania (humor anormalmente elevado, expansivo,
o irritable) más otros 3 o 4 síntomas
Episodio depresivo mayor

Humor deprimido o pérdida de interés unido
a otros cuatro síntomas
Episodio hipomaniaco
---
Hipomanía (humor elevado, expansivo,
o irritable, menos grave y duración más corta
que manía) más otros 3 o 4 síntomas
DISTIMIA
Episodio mixto
Cumple los criterios para episodio maniaco
y para episodio depresivo mayor
mixta
Figura 6- 1. Episodios de humor. El trastorno bipolar generalmente se caracteriza por cuatro tiposde episodios de enfermedad:maniaco,
oepresivo mayor, ntpoman.aco y mixto. Un paciente puede tener cualquier combinación de estos episodios en e curso de la enfermedad
también pueden darse episodios suosínororntcos maniacoso depresivos durante el curso de la enfermeoad en cuyo caso no hay síntomas
suficientes o los síntomas no son o suficientemente graves para cumplir los criterios de diagnósticopara uno oe estos episodios. Así, la
presentación de los trastornos de humor puede variar ampliamente.
hipomanía; o bien un paciente puede cambiar tan rápida- de delación rápida (Figura 6-6A). Los pacientes con tras-
mente entre manía y depresión, lo que se conoce como ci torno bipolar 1 pueden también sufrir cambios rápidos de
clación rápida. la manía a la depresión y al contrario (Figura 6-6B). Por
Los trastornos del humor pueden representarse vi- definición, esto ocurre al menos cuatro veces al año, pero
sualmente, no solo para distinguir los diferentes trastor- puede suceder mucho más a menudo.
nos, sino también para resumir el curso de la enfermedad El trastorno bipolar 11 se caracteriza por al menos un
en pacientes concretos, mostrando la enfermedad descrita episodio hipomaniaco y un episodio depresivo mayor
en un gráfico del humor. De esta manera, el humor varía (Figura 6-7). El trastorno ciclotímico se caracteriza por
desde la hipomanía a la manía en la parte superior, hacia oscilaciones anímicas menos graves que en la manía y en
la eutimia (o humor normal) en el medio, hasta la distimia la depresión pero fuera de los límites del humor normal
y depresión en la parte inferior (Figura 6-1). El trastorno (Figura 6-8). Pueden existir grados menores de variación
del humor más común y más rápidamente reconocido es del humor normal que son estables y persistentes, que in-
el trastorno depresivo mayor (Figura 6-2), con un episo- cluyen tanto el temperamento depresivo (por debajo del
dio único o episodios recurrentes. La distimia es un tipo humor normal, pero sin ser un trastorno del humor) y el
menos grave, pero a menudo duradero de depresión (Fi- temperamento hipertírnico (por encima del humor nor-
gura 6-3). En pacientes con un episodio depresivo mayor mal, pero sin ser tampoco un trastorno del humor) (Fi-
que tienen una mala recuperación, únicamente hasta el gura 6-9). Los temperamentos son estilos de personali-
nivel de la distimia, que luego va seguida de otro episodio dad duraderos en respuesta a estímulos ambientales que
de depresión mayor, se habla de "depresión doble': en la pueden ser patrones heredados presentes en la primera
que alternan entre depresión mayor y distimia, pero sin infancia y persistentes a lo largo de la vida, e incluyen di-
remisión (Figura 6-4). mensiones independientes de personalidad como la bús-
Los pacientes con trastorno bipolar I tienen episodios queda de novedad, evitación del daño y meticulosidad o
maniacos plenos o episodios mixtos de manía y depre- diligencia. Algunos pacientes pueden tener temperamen-
sión mayor, a menudo seguidos de un episodio depresivo tos que pueden hacerles vulnerables a los trastornos del
mayor (Figura 6-5). Cuando la manía recurre al menos humor, especialmente a los trastornos del especto bipolar,
cuatro veces a lo largo de un periodo de un año, se habla a lo largo de la vida.
238
Depresión mayor
episodio único o recurrente
----------- O ANÍA • • • • • • • • • • •
----- DIST A • -- -- -
episodio único recurrente
Figura 6-2. Depresión mayor.La depresión mayor es el trastorno del humor más común y s¿ delir " por la ocurrencia de por lo menos un
uruco episodio oeoresvo mayor, aunque la mayoría de pacientes experimentan episodios recurrentes.
Distimia
-------------4r:-~------------
• • • • • - - - - - - • - - - • • HIPOMANÍA • - - - • - - - - - - - - - • • •
2+ años
Figura 6-3. Distimia. La drsurrua es una forma menos grave de depresión quea deores on mayor, o-ero de larga duración (más de dos
arios' y a menudo sin remisión.
239
Depresión doble
................................................. ....¡~
- - - - - • • • • - - - • - ·HIPO .
ANÍA~ • - - - - • • • • • • - - - • • -
---~= ====---.. =~[ (): }=¡=,,,,_--------

;. ~i- -- - - -
2+ años 6-24 meses
Figura 6-4. Depresión doble. Los pacientes con distimia sin remisión que también exoenrnentan la sobreposición de uno o más episodios
depresivos mayores se deñnen como con depresión doble Esta es también una forma de episodios depresivos mayores recurrentes con una
pobre recuperación entre episodios.
Bipolar 1
Episodio maniaco o mixto + ! trastorno depresivo mayor
-- --- - -- - ..
maniaco mixto
depresivo
(de~ués
-- -
episodio
maniaco
o mixto)
• • • • • • • • • • • DISTIMIA
Figura 6-5. Trastorno bipolar l. E trastorno bipolar 1 se define corno la cerne ciencia de por lo menos un episodio maniaco o mixto (man1a
plena y depresión plena srmu.táneamente). Los pee.entes con trastorno bioolar 1 típicamente experimentan episodios depresivos mayores
tarnb en, aunque esto no es necesario para el diagnóstico bipolar l.
240
Manía de ciclación rápida
--- -
------ - DISTI I•
' -------- -
12 meses
Figura 6-6A. Manía de ciclación rápida. ci curso de' trastorno bipo1ar ouede ser de ciclación rápida, lo que significa por lo menos cuatro
eptscoíos eo un periodo de un año. Escose cuece marn'ester como cuatro episoo os maniacos separados, tal como aquí se muestra.
Muchos pacientes con esta forma oe trastorno de ~umor experuncnteo cambios con mucha más frecuencia de cuatro veces a1 año.
Cambios de ciclación rápida
----------------· - - - - - - -·- - - - - - - -
---------- ---- - - - - .... -------
12 meses
Figura 6-68. Cambios de ciclación rápida. Un curso de cktactón rápida (por o menos cvatro episodios de cambio de humor en un ano
también se puede man 'estar corno cambios ráp dos entre eoisocios maniacos y deoresrvos
241
Bipolar 11
Episodios depresivose hipomaniacos
- • • • • - • - - - - - - • • • · HIPOMANIA • ··,.-~ • • - • • - - .. • - - -
------- ---. DISTIMIA

-----------------
Figura 6-7. Trastorno bipolar 11. r trastorno bipolar 1 se define como un curso de enfermedad consistente en uno o mas episodios
depresivos mayores y por 10 menos un eoísodío hipomeniaco.
Trastorno ciclotímico
~[~====
----
--- ------------· -----------------
Figura 6-8. Trastorno ciclotímico. E trastorno oc otírníco se caracrerva por oscilaciones de humor entre hroornania y distimia, cero sín
ningun eorsooio man aco o cepresivo mayor pleno.
242
Capítulo 6: Trastornos det humor
Temperamentos
.., ....... ~
............................................ ...¡~
--
----------------· ·----------------
Figura 6-9. Temperamentos. No todas tas vartaoores del humor son petoóqkas Los ndiVJduos con temperamento depresivo pueden estar tristes
o apat cos de manera consistente pero no cumplen los criterios para díst1m1a y no experimentan necesariamente ninguna disfunción funcional. Sin
embargo, os 'ndividuos con temperamento depresivo podrían tener un mayor riesgo de dexirrotto de un trastorno de humor a lo largo de su vida. El
temperamento hiper umtco, en et que e1 humor se sitúa por encima de lo norma pero no de forma patológica. incluye carectensncas estab e, como
extrovers on optimismo, exuberanc a ,mpulsN dad. exceso de conñanza en uno m smo. grandiosidad y falta de inhibic·ón. .os molvíduos con
temperamento nipertímico pueden tener un mayor nesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida
de definirse como un tipo inestable de depresión unipo-

El espectrobipolar lar que a veces responde rápidamente pero de forma no
Desde un punto de vista estrictamente diagnóstico, nues- mantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la sue-
tra exposición de los trastornos del humor casi estaría le denominar "poopout" o agotamiento (Figura 6-11 ).
completa. Sin embargo, cada vez contamos con mayor evi- Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un
dencia que reconoce que muchos, o incluso la mayoría de trastorno bipolar reglado, aunque aún pueden recibir tra-
los pacientes evaluados en la práctica clínica, pueden te- tamiento con estabilizadores del humor añadidos a trata-
ner un trastorno del humor que no quede bien descrito mientos antidepresivos consistentes.
por ninguna de las categorías resumidas anteriormente.
Formalmente,se los podría denominar "no especificados" Bipolar Yi (o 0,5) y trastorno esqulzeafectivo
o "~E': pero esto crea una gran categoría única para mu- e trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe
chos pacientes que es desmentida por la riqueza y comple- distintos nombres segun cada experto, desde bipolar Vi (o
jidad de sus síntomas. Cada vez más, dichos pacientes on 0,5 hasta "esquizobipolar"o a veces "trastorno esquizo-
contemplados como pertenecientes en general al "espec- afectivo Figura 6-12 . Durante más de un siglo los ex-
tro bipolar" (Figura 6-10) y, en particular, a una de las nu- pertos han debatido sobre si los trastornos psicóticos son
merosas categorías adicionales descriptivas propuestas dicotomico de lo trastornos del humor (Figura 6-13A)
por expertos como Hagop Akiskal (Figuras 6-10 a 6-20). o i son parte de un espectro de enfermedad continuo
de de psicosis basta humor (Figura 6-138).
Bipolar1A (0,25) El modelo dicotómico de enfermedad va en la tradi-
Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado ción de Kraepelin y propone que la esquizofrenia es una
como "no del todo bipolar" es el bipolar 1i4 (o 0,25) y pue- enfermedad crónica sin remisión con un pobre resultado
243
El espectro bipolar
Figura 6-1 o. Espectro bipolar. Existe una tremenda variación en .a presemacíon de pacientes con trastorno bipolar. f-l1stóricamente e
trastorno bipolar ha sido cezeqonzado como 1, 11 o no esoecificado 'l\¡E Pueoe ser más util, en su lugar, pensar en estos pac entes como
pertenecientes a un espectro biporar e identificar subcategorías de oresentac'ones. como han hecho Akiskal y otros expertos: as. queda
iL.istrado en .as siqu'entes figuras.
y declive funcional mientras que el trastorno bipolar es ma de trastorno del humor/bipolar con síntomas psicóti-
una enfermedad cíclica con un mejor resultado y buena cos. Obviamente, cuando los pacientes tienen una mezcla
recuperación de la funcionalidad entre episodios. Sin em- de síntomas del humor y psicosis, puede resultar muy di-
bargo, hay un intenso debate sobre cómo definir los lími- fícil establecer si tienen un trastorno psicótico como es-
tes entre estas dos enfermedades. Una de las propuestas quizofrenia, un trastorno del humor como trastorno bi-
es que los casos con solapamiento de síntomas y cursos polar, o un trastorno esquizoafectivo, tercera condición.
de enfermedad intermedios pueden ser considerados Algunos, incluso, quieren eliminar completamente el
como un trastorno esquízoafectivo, tercera enfermedad. diagnóstico de trastorno esquizoafectivo.
Hoy en día, muchos definen este límite con la idea de que Los que defienden el modelo dicotómico señalan que los
"incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia': A tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados
partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia para el trastorno bipolar, dado que el litio raramente resulta
muchos casos de solapamiento de manía psicótica y de- útil en la esquizofrenia y los anticonvulsivos estabilizadores
presión psicótica podrían considerarse como formas de del humor tienen una eficacia limitada para los síntomas
esquizofrenia, o trastornos esquízoafectivos como una psicóticos en esquizofrenia y quizá solo como agentes de re-
forma de esquizofrenia con síntomas afectivos. Compi- fuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos
tiendo con el modelo dicotómico está el punto de vista pueden incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia
que defiende que "incluso un atisbo de perturbación del como tratamientos para el trastorno bipolar. El debate actual
humor, es un trastorno del humor': A partir de esta pers- dentro del modelo dicotómico viene a ser el siguiente: "Si
pectiva centrada en el humor, muchos casos de solapa- tienes trastorno bipolar, ¿tienes un buen resultado? -pero si
miento de manía psicótica y depresión psicótica podrían tienes esquizofrenia, ¿tienes un pobre resultado?; y ¿qué
considerarse como formas de un trastorno del humor/bi- marcadores genéticos y biológicos, más que síntomas clíni-
polar o como trastornos esquizoafectivos como una for- cos, pueden distinguir a una entidad dicotómica de otra?
244
Bipolar%
Episodios depresivos pero rápido poop out de los antidepresivos
• • • • - • - • • • • • • • • - • HIPOMANIA • • • • - - - • - - - • • • • • •
----~------ -- -· -- -- - ---------
antidepresivo antidepresivo
antidepresivo
Figura 6-11. Bipolar 1/.i. Algunos pacientes puede presentar smtornas depresivos y aún as exhibir una respuesto rápida aunque no
mantenida a tratamiento antidepresivo (a veces denominado poop out" rápido). Aunque esos pacientes podrian no tener síntomas de
humor espontáneos por ene ma de lo normal, potencialmente se beneficiarían de tratarmento con estabilizadores del humor. Esta
presentación puede ser denomrrada bipolar ~:. (o bipolar 0.25 .
El modelo de enfermedad continua propone que los mientas para la esquizofrenia se solapan en gran medida
trastornos psicóticos y del humor son manifestaciones de con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicóticos
un complejo conjunto de trastornos que se expresa a tra- atípicos de segunda generación son efectivos en los sínto-
vés de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo mas positivos de la esquizofrenia y en la manía psicótica y
(más trastorno esquizofreniforrne, trastorno psicótico la depresión psicótica, y también lo son en la manía no psi-
breve, trastorno delirante, trastorno psicótico comparti- cótica y en la depresión bipolar y depresión unipolar. Estos
do, subsindrómico/pródromo de psicosis con riesgo ul- mismos antipsicóticos atípicos de segunda generación son
tra-alto, trastornos de personalidad esquizotípicos, para- efectivos para el espectro de síntomas en trastornos esqui-
noides, esquizoides e incluso de evitación) y en el otro zoafectivos. A partir de la perspectiva de la enfermedad
extremo trastornos del humor/bipolares (manía, depre- continua, la falta de administración de medicaciones esta-
sión, estados mixtos, depresión melancólica, depresión bilizadores del humor podría dar lugar a un alivio sinto-
atípica, depresión catatónica, depresión posparto, depre- mático subóptimo en pacientes con psicosis, incluso en
sión psicótica, trastorno afectivoestacional), con trastor- aquellos CU)'OS síntomas psicóticos prominentes o que sal-
no esquizoafectivo en el medio, combinando caracterís- tan a la vista enmascaran síntomas del humor subyacentes
ticas de síntomas positivos de psicosis con episodios y quiza mas sutiles que a los clínicos les cuesta ver. En el
maniacos, hipomaniacos, o depresivos (Figura 6-138). modelo de enfermedad continua, la esquizofrenia puede
La genómica moderna sugiere que el espectro no es ser vista como el extremo de un espectro de gravedad de
una enfermedad única, sino un complejo de cientos, o tal trastornos del humor y no una enfermedad que no esté re-
vez miles, de enfermedades diferentes,con solapamiento lacionada con un trastorno del humor. La esquizofrenia,
genético, epigenético y de biomarcadores,así como solapa- por tanto, puede compartir con el trastorno esquizoafecti-
miento de síntomas clínicos y resultados funcionales. Los vo grave síntomas psicóticos que oscurezcan los síntomas
que defienden un modelo continuo señalan que los trata- del humor, un curso crónico que elimine Ja ciclación, re-
245
Bipolar 1h
Trastorno esquizobipolar
Síntomas positivos de psicosis con episodios maniacos, hipomaniacos y depresivos
manía+ síntomas positivos

-,
-- -- -
hipomanía + síntomas positivos
- - -------- --
humor normal +
H PO A A
/
humor normal +
síntomas positivos
síntomas positivos
<, /
---------------- --------------
Figura 6-12. Bipolar V2. E bipciar v2 (0,5) ha sido descrito como trastorno esquizobipolar, que combina síntomas positivos de psicosis con
episodios maniacos. híoomaruacos y depresivos.
Esquizofrenia y trastorno bipolar Figura 6· 13A. Esquizofrenia y

trastorno bipolar: modelo de
Modelo de enfermedad dicotómico enfermedad dicotómico Vi. La
esqu zofrenia y el trastorno bicorar han
sido conceptualizados como trastornos
dicotómicos y dentro de una evolución
Trastorno Trastorno continua. En el modelo de enfermedad
Esquizofrenia esquizoafectivo bipolar dicotómico. la esquizofrenia consiste en
osiccsts crónica. sin rerruson, con cobres
• psicosis • psicosis ·manía resultados esperados. El trastorno bipolar
consiste en episodios cíclicos rraruacos y
• crónico, sin remisión y • trastorno del humor otros episodios del humor y tiene
mejores expectativas de resultados que la
• pobre resultado • manía ·cíclico esqu zofrenta. Un tercer trastorno
diferenciado es el esqulzoafect 10,
caracterizado por osicosrs y mania así
• "incluso un atisbo de • trastorno del humor • buen resultado
como otros síruornas del humor.
esquizofrenia
es esquizofrenia" • "incluso un atisbo
de perturbación del
humor es un
trastorno del humor"
246
Esquizofrenia y trastorno bipolar

Modelo de enfermedad continuo
trastorno csquaoalectivo
Figura 6-138. Esquizofrenia y trastorno bipolar: modelo de enfermedad continuo. Lr1 esqutzofreníe y el trastorno bipolar han sido
conceotua'zados amo como trastornos dicotom1co y como pertenecientes a un proceso continuo. En el modelo de enfermedad continuo.
la esquizofrenia y los trastomos del humor se establecen en un coououum en el que psicosis. delirios y conducta paranoide evililliva se
sitúan en un extremo y depresión y otros smtomos del humor en el otro. En el medio se sitúa ra deores ón ps corlee y el trastorno
esqu zoa'ectlvo
sistencia a los tratamientos antipsícóticos y síntomas nega- monoterapia puede provocar un aumento de las oscila-
tivos prominentes, y aun así ser una forma grave de la mis- ciones anímicas e incluso inducir un episodio maniaco
ma enfermedad. En el modelo de enfermedad continuo, el pleno, de la misma manera que puede suceder en pacien-
trastorno esquízoafectivo sería una forma más leve de Ja tes bipolares I o II con episodios depresivos.
enfermedad con menos características psicóticas graves y
características de humor más graves. Bipolar 111 (3,0)
Los pacientes que desarrollan un episodio maniaco o hi-
El debate sigue abierto ... pornaniaco con un antidepresivo se suelen denominar
Bipolar IY2 (1,5) bipolar llI (Figura 6-16). De acuerdo con los criterios
diagnósticos formales, sin embargo, cuando un antide-
Aunque los pacientes con hipomanía prolongada o recu-
presivo provoca manía o hipomanía, el diagnóstico no es
rrente sin depresión no son formalmente diagnosticados
de trastorno bipolar sino de "trastorno del humor indu-
como trastorno bipolar II, son definitivamente parte del
cido por sustancias". Muchos expertos no están de acuer-
espectro bipolar y podrían beneficiarse del uso de estabi-
do con esta designación y creen que los pacientes que tie-
lizadores del humor que han sido estudiados mayormen-
nen una respuesta maniaca o hipomaniaca a un
te en el trastorno bipolar I (Figura 6-14). Esos pacientes a
antidepresivo tienen un tra tomo del espectro bipolar y
menudo terminarán desarrollando un episodio depresivo
pueden ser más adecuadamente diagnosticados como
mayor y su diagnóstico entonces cambiará a trastorno bi-
trastorno bipolar III Figura 6-16) hasta que experimen-
polar II, pero entre tanto pueden ser tratados para hipo-
ten un epi odio maniaco o hipomaniaco espontáneo en
manía mientras se vigila una futura aparición de epi odio
ausencia de tratamiento farmacológico, en cuyo caso el
de trastorno depresivo mayor.
diagnóstico sena bipolar I o U, respectivamente. La de-
nominacion bipolar III es útil mientras tanto, recordando
Bipolar llY2 (2,5)
a lo clínico que estos pacientes no son buenos candida-
Bipolar 11 Yi es la denominación para pacientes ciclotími- tos para monoterapia antidepresiva.
cos que desarrollan episodios depresivos mayores (Figura
6-15). Muchos pacientes ciclotímicos son simplemente
considerados "malhumorados" y no consultan a profesio- Bipolar lllYi (3,5)
nales hasta que experimentan un episodio depresivo ple- Una variante del trastorno bipolar lll se ha llamado bipo-
no. Es importante reconocer a los pacientes situados en lar IIIYi refiriéndose a un tipo de trastorno bipolar aso-
esta parte del espectro bipolar porque el tratamiento de ciado al abuso de sustancias (Figura 6-17). Aunque algu-
sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en nos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso
247
Bipolar IY2
Hipomanía prolongada sin depresión
- - - - - - ----·' ---
----------------· DISTIMIA •- - - - • - - • • - • •• • ••
Figura 6- 14. Bipolar 1V2. E diagnóstico formal para el diagnóstico del trastomo bipolar requiere formalmente Id presencia no solo de
episodios hioomeruacos sino también depresivos. Sin embargo, a1gunos pacientes pueden experimentar hipomanía rec urrenre \in haber
experimentado un eprsocno depresivo -una presentación que puede denominarse bipolar 11 2. Estos pacientes pueden tener
riesgo de desarrollar un eotsodío depresivo y son candidatos para trararmcnro con estebüízaoores del humor, aunque no hay ningún
tratamiento formalmente aprobado para esta condición.
para tratar episodios depresivos, otros han experimenta- un tra torno bipolar formal, dichos pacientes pueden res-
do previamente manía espontánea o inducida por drogas ponder mejor a los estabilizadores del humor.
y toman sustancias de abuso para inducir manía. Esta
combinación de trastorno bipolar con abuso de sustan- Bipolar V (5.0)
cias es una vía directa al caos y suele ser la historia previa El trastorno bipolar V es la asociación de depresión con
del paciente antes de buscar ayuda de un profesional de hipomanía mixta (Figura 6-19). Los diagnósticos formales
la salud mental. de los estados mixtos requieren la expresión completa de
manía y depresión simultáneamente. En la práctica clíni-
Bipolar IV {4.0) ca, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden te-
El trastorno bipolar n· es la a ociación de episodios de- ner síntomas adicionales compatibles solo con hipomanía
presivos con un temperamento hipertímico preexistente o síntomas maniacos leves. La depresión coexistente con
(Figura 6-18). Los pacientes con hipertimia son a menu- hipomanía se representa en la Figura 6-1y6-5 y requiere
do personas alegres, optimistas, productivas, individuos tratamiento estabilizador del humor, y no monoterapia
exitosos cuya personalidad ha permanecido estable du- antidepresiva. Se debate si debería haber una categoría
rante años, pero que de pronto pueden sufrir una depre- diagnóstica separada para depresión con hipornanía sub-
sión severa. En estos casos, puede ser útil vigilar la nece- umbral; algunos expertos creen que más de la mitad de los
sidad de otro tratamiento aparte de la monoterapia pacientes con depresión mayor también tienen una histo-
antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia ria de hipomanía subsindrómica de por vida, y que estos
o desarrolla delación rápida, hipomanía, o estados mix- pacientes tienen muchas más posibilidades de progresar
tos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan hasta un diagnóstico bipolar formal. Los pacientes con de-
248
Capitulo 6: Trastornos del humor
Bipolar 111/2
Episodios depresivos con temperamento ciclotímico
----------------· ·----------------
----------------· ----------
Figura 6-1 s. Bipolar 11 Yl. Los pacientes pueden presentar un episodio depresivo mayor en e contexto de un temperamento ciclotímico,
que se caracteriza por oscilaciones entre estados hipercímicos o hlpomaruacos (por encima de o normal) y estados depresivos o d1stím1cos
por deba¡o de o normal) entre las cuales se introduce un episodio depresivo mayor 'bipolar 11 h). Los índividuos con temperamento
oootírmcc que reciben tratamiento para los eoisodios depresivos mayores pueden tener un riesgo aumentado de ciclaciones del humor
inducidas por antidepresivos.
presión e hipomanía subumbral generalmente tienen un nos síntomas hipomaníacos (mD), como ya se ha men-
peor resultado, más episodios de humor, más incapacidad cionado. Además, otras combinaciones de manía y depre-
laboral, más probabilidad de tener un miembro de la fa- sión varían desde manía plena con solo algunos síntomas
milia con manía u otro trastorno bipolar y una aparición depresivos (Md, a veces denominada manía "disfórica")
temprana de depresión. Para la depresión con hipomanía hasta estados subsindrómicos pero inestables caracteri-
subsindrómica, sería más importante enfatizar la sobreac- zados por algunos sintomas tanto de manía como de de-
tividad más que solo una elevación del humor, y una du- presión, pero no díagnosncos de ninguna de ellas (md)
ración de solo dos días en oposición a los cuatro días re- Tabla 6-1 Todo este estados difieren de la depresión
queridos en la mayoría de los sistemas de diagnó tico para unipolar y pertenecen ..... e-pectr bipolar; pueden reque-
hipomanía. Aún se sigue investigando si estos pacientes rir tratamiento con los mismo agente utilizados para
pueden ser tratados con monoterapia antidepresiva sin tratar d trastomc bipolar I o II. con precaución en caso
precipitar manía, o si bien requieren agentes con efectos de tratamiento antidepresivo. El hecho de que un pacien-
secundarios potencialmente mayores como estabilizado- te esté deprímído no significa que deba iniciar tratamien-
res del humor, litio y/o antipsicóticos atípicos. to antidepresi- (; Lo- pacientes con estados mixtos de de-
Entre los estados relacionados con depresión se inclu- presión y manía serian particularmente vulnerables a la
yen estados de humor donde los criterios diagnósticos es- induccion de actívacion, agitación, ciclación rápida, dis-
trictos no se cumplen; estos pueden variar desde estados formia, hipomania, manía o conducta suicida al ser tra-
mixtos plenos (desde criterios diagnósticos estrictos de tados con antidepresivos, y más concretamente sin el uso
manía IMJ y criterios diagnósticos estrictos de depresión simultáneo de un estabilizador del humor o un anti psicó-
[D]) hasta depresión con hipomanía o únicamente algu- tico atípico.
249
Bipolar 111
Episodios depresivos con hipomanía inducida por antidepresivos
______________________________... ~ ....
----------------· ----
-- - --
-------- ------------
antidepresivo
Figura 6- 16. Bi~olar 11_1. Aunque el Manua, Diognós(co y Estodlsttco de ios "rastomos Mento tes, cuarta edición (DSM-IV), define (hipo)manía
índucioe por ant'.depres1~os com?un trastorno del humor inducido por sustancias. algunos expertos creen que los individuos que
experimentan (hlpolrnanía inducido por sustanc as en realidad están predispuestos a estos estados de humor y que por tanto oen:enecen
al espectro bipolar (bipolar 111). ' ··
Bipolar VI (6.0) reconocimiento de que muchos pacientes alguna vez con-

siderados con trastorno depresivo mayor en realidad tie-
Finalmente, el trastorno bipolar VI (Figura 6-20) repre-
nen una forma de trastorno bipolar, especialmente tras-
senta la bipolaridad en el contexto de una demencia, don-
torno bipolar II o una de las condiciones del espectro
de puede ser erróneamente atribuida a los síntomas con-
bipolar (Figura 6-21 ). Teniendo en cuenta que los pacien-
ductuales de la demencia en lugar de ser reconocida
tes sintomáticos con trastorno bipolar pasan mucho
como un humor comórbido y tratado con estabilizadores
tiempo en el estado deprimido más que en el maniaco, hí-
del humor e incluso con antipsicóticos atípicos.
pomaniaco, o mixto, esto significa que muchos pacientes
Dentro del espectro bipolar pueden describirse mu-
deprimidos en el pasado eran incorrectamente diagnos-
chos más subtipos de trastornos del humor. La conclu-
ticados con depresión mayor unipolar y tratados con mo-
sión más importante de esta exposición es que no todos
noterapia antidepresiva en lugar de ser diagnosticados
los pacientes con depresión tienen un trastorno depresivo
con un trastorno del espectro bipolar y tratados primero
mayor que requiere tratamiento con monoterapia antide-
con litio, anticonvuJsivos estabilizadores del humor, y/o
presiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del
antipsicóticos atípicos antes de añadir un antidepresivo,
humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastor-
si es que se llegara a emplear alguno.
nos bipolares 1 y 11.
Hasta la mitad de los pacientes alguna vez considera-
dos como con depresión unipolar ahora se consideran
¿Es posibledistinguir la depresión con un trastorno del espectro bipolar (Figura 6-21) y
aunque no sean necesariamente buenos candidatos para
unipolarde la depresiónbipolar? monoterapia antidepresiva, este es a menudo el trata-
Uno de los desarrollos importantes en el campo de los miento que reciben cuando no se reconoce la naturaleza
trastornos del humor en los últimos años de hecho es el bipolar de su estado. El tratamiento antidepresivo de pa-
250
Bipolar 1111/2
Trastorno bipolar, abuso de sustancias
------------==::.:; ;~=========------~:
~·
------ --------
--
abuso de sustancias
- ---------- A
-----------
\
abuso de sustancias
Figura 6-17. Bipolar lllY2. 8ipo1ar "'! ~2 (3,5) es un trastorno bipolar con abuso de sustanoas. en e1 cua, e· abuso de susranoas se asocia a1
ntento de provocar una hipoManía. Oicnos parientes deberían ser evaluados detenidamente para determinar si la (hlpoimania ha tenido
Jugar a1guna vez en ausencia ce abuso ce sustancias.
cientes bipolares no reconocidos puede que no solo au- pliar tu historia a partir de alguien cercano a ti", dado que
mente la ciclación del humor, los estados mixtos, y la los pacientes tienden a informar por debajo de lo real en
conversión a hipomanfa r manía, tal como se menciona cuanto a sus síntomas maniacos y las reflexiones y obser-
anteriormente, sino que además contribuya al aumento vaciones de un informante externo como la madre o la
de la tendencia suicida en pacientes más jóvenes tratados esposa pueden describir la historia del paciente de un
con antidepresivos, es decir, niños y adultos por debajo modo bastante diferente de lo que sería su propio infor-
de 25 años. me, ayudando así a establecer un diagnóstico del espectro
Así, es importante reconocer si un paciente deprimido bipolar que los propios pacientes no perciben, o incluso
tiene un trastorno del espectro bipolar o un tra tomo de- niegan. Alguna pi tas, aunque no suficiente para tener
presivo mayor unipolar. Para hacerlo, en realidad, los pa- la certeza para el diagno neo, incluso pueden proceder de
cientes con depresión unipolar o bipolar a menudo tie- sintomas actuales para ugerír una depre ión del espectro
nen síntomas idénticos, por lo que la obtención del perfil bipolar. come. '11~ tiempo de sueño, obrealimentación,
de la síntomatología actual es obviamente insuficiente ansiedad comérbída, retraso motor, labilidad, síntomas
para distinguir la depresión unipolar de la bipolar. La res- p ic t cos o pensamientos uicidas (Figura 6-22). Las pis-
puesta, en parte, puede ser planteada mediante las dos tas de que la depresión podría situarse en el espectro bi-
preguntas mostradas en la Tabla 6-2, concretamente, polar también pueden venir del curso de una enfermedad
"¿Quién es tu papá?" y "¿Dónde está tu mamá?" no tratada ante de los síntomas actuales, como edad
"¿Quién es tu papá?" puede significar "¿cuál es tu his- temprana de inicio, alta frecuencia de síntomas depresi-
toria familiar?" dado que un familiar de primer grado vo , alta proporción de tiempo con alguna enfermedad y
con un trastorno del espectro bipolar puede dar una pista abatimiento agudo o aparición de síntomas. La respuesta
sólida de que el paciente también tiene un trastorno del anterior a los antidepresivos que sugiere depresión bipo-
espectro bipolar más que depresión unipolar. "¿Dónde lar puede tener múltiples fallos antidepresivos, rápida re-
está tu mamá?" puede significar "necesito conseguir arn- cuperación y efectos secundarios activantes como insom-
251
Bipolar IV
Episodios depresivos con temperamento hipertímico
L:A
--------------------------------~·~ ~ .. ~ ~9:'.·----------------------------....----
- - • • - • • - • • • - • • • • • HIPOMANIA • - • • - - - - - - - • - - - - -
---- --- l;EMPERA ENTC
---
DEPRESIVO
----------- DISTIMIA
------------
Figura 6-18. Bipolar IV. 81po1ar IV corresponde a individuos con ternoerarnento nlpertünlco estable y duradero en 1os que se desarrolla un
ep sodio depresivo mayor. Los 1nd1v1duos con ternnerernento h1pertím1co q1.;e son -ratados por episodios depresivos pueden tener un riesgo
aumentado de oscilaciones del humor nducido por srukíepresívos y pueden responde' mejor a los estabilizadores del humor.
nio, agitación y ansiedad. Aunque ninguna de estas ca- currencias, conlleva primero episodios de depresión
racterísticas puede discriminar depresión bipolar de de- mayor más rápidamente recurrentes, después pobre re-
presión unipolar con certeza, la clave es vigilar siempre Ja cuperación interepisódica, más tarde progresión a una
posibilidad de que lo que parece una depresión unipolar condición del espectro bipolar, y finalmente resistencia
en realidad sea una depresión del espectro bipolar cuan- al tratamiento (Figura 6-23}. Numerosos trastornos del
do se investiga más detenidamente, y cuando se controla humor resistentes al tratamiento tienen en la práctica
la respuesta al tratamiento. psiquiátrica elementos de un trastorno del espectro bi-
polar que puede ser identificado, y muchos de estos pa-
¿Son progresivoslos trastornos cientes requieren tratamiento con más fármacos ade-
más de los antidepresivos o con estabilizadores del
del humor? humor o antipsicóticos atípicos en lugar de antidepre-
Una de las principales preguntas sin respuesta acerca sivos. Para pacientes ya diagnosticados con trastorno
de la historia natural de las enfermedades depresivas es bipolar, existe un consenso similar acerca de que el
si son progresivas (Figuras 6-23 y 6-24). Parece que trastorno puede ser progresivo, especialmente sin un
muchos más pacientes dentro de Ja práctica de la salud tratamiento adecuado. De este modo, episodios mania-
mental entran dentro del espectro bipolar y no en el cos o depresivos específicos pueden progresar a episo-
unípolar, especialmente en comparación con hace algu- dios mixtos y disfóricos y finalmente a ciclación rápida
nas décadas. ¿Es esto simplemente el resultado del cam- )' resistencia al tratamiento. Existe la esperanza de que
bio en los criterios diagnósticos, o la depresión unipo- el reconocimiento y el tratamiento tanto de las depre-
lar progresa hacia Ja depresión bipolar? (Figura 6-23). siones unipolares como bipolares, haciendo que Ja re-
Un corolario de esta pregunta es si el infratratamiento misión de todos los síntomas se prolongue durante lar-
generalizado de la depresión unipolar, que facilita la gos períodos de tiempo, pueda prevenir la progresión a
persistencia de síntomas residuales y las recaídas y re- estados más graves. Esto no está comprobado, pero es
252
Tabla 6- 1 Istaoos mixtos de manía y depresión
Descripción Designación Comentario
DSM-IV mixto MD Criterios plenos de diagnóstico para manía y depresión
Depresión con hipomanía mD Bípoiar v
Depresión con algunos síntomas maniacos mD Bipolar NE
Manía con algunos síntomas depresivos Md Manía disforca
Manía subsindrómica y depresión md Estado pródromo o pres.ntomático de remisión

incompleta subs ndrórn ca
Bipolar V
Depresión con hipomanía mixta
••••••••n-•
------- --- ----· --- --- ---------
Figura 6-19. Bipolar V. Bipolar V se de'ire como eplsodíos depresivos mayores con síntomas hroomaotacos durante el eotsoc o cecreswo
mayor pero sin la presencia de ep sodios tupornaotecos espec ñcos. Puesto que los síntomas no curnpien cr teros esr+tos de manía no se
diagnosricaria a estos pacientes de 'ase mixta. pero sin ernoargo con evan una oresentadón rruxta Pueden recve··· ··a·am·;::mo
estaoilizador de' humor en lugar de monorerapra ant depresiva
una hipótesis principal en la actualidad. Entre tanto, los

clínicos deben decidir si cometen "pecados por omi-
Neurotransmisoresy circuitos
sión" y son conservadores en cuanto al diagnóstico de en trastornosdel humor
trastorno del espectro bipolar de modo que yerren por Tres neurotransmisores principales han sido implicados
infratratamiento, o bien si cometen "pecados por obra", desde hace tiempo tanto en la fisiopatología como en el
sobrediagnosticando y sobretratando síntomas con la tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la
esperanza de que ello permitirá prevenir la progresión norepinefrina noradrenalina), la dopamina y la seroto-
de la enfermedad. nina, y comprenden lo que a veces se denomina sistema
253
Bipolar VI
Bipolaridad en el contexto de una demencia
----------------· ·----------------
------------- ---------
irritabilidad, agitación
Figura 6-20. Bipolar VI. Otra subcategoría dentro de espectro bipolar puede ser la ·b1po1aridad en el contexto de una dernencla; 1 amaoa
bipolar VI. La inestabilidad afectiva en este caso comienza a una edad tardía seguida de alteraciones en la atencíón, 1rmab1hdad, d.sminu(on
de la energía y arerecton del sueño. La presentación puede parecer inicialmente atnbuibre a a cemenc'a o ser considerada una depres ón
unipolar, pero tiende a agravarse con antidepresivos y puede responder a estabilizadores de humor.
¿Qué proporción de trastornos del humor son bipolares?
antiguo paradigma cambio de paradigma
2% 2% 2°0
BPI BPll BPI
86% 50% 33%

TDM TDM Espectro bipolar
Figura 6·21. Prevalencia de los trastornos del humor. En los últimos años ha habido un cambio de paradigma en términos ce
reconocimiento y diagnostico de pacientes con trastornos de humor Esto es, muchos pacientes anteriormente considerados como con
trastorno depres vo mayor (antiguo paradigma. a la izquierda) son reconocidos ahora como con trastorno oípotar u otra forma de
enfermedad bipolar dentro del espectro bipolar (cambio de perscrqma. a la derecna
254
Tabla 6-2 ¿Es deoresion unipolar o bipolar? Preguntas a plantear de neurotransmisión monoarninérgico. Estas tres mono-
am i nas a menudo funcionan conjuntamente. Muchos de
¿Quién es tu papá? los síntomas de los trastornos afectivos implican en teoría
¿Cuál es tu historia familiar de: disfunción de varias combinaciones de estos tres siste-
mas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para
• trastorno del humor? los trastornos del humor actúan sobre uno o más de estos
• hospitalizaciones psiquiátricas? tres sistemas.
• suicidio? El sistema dopaminérgico ha sido ampliamente ex-
• alguien que haya tomado litio, estabilizadores del
puesto en el Capítulo 4 e ilustrado en las Figuras 4-5 a
humor. antipsicóticos, antidepresivos?
4-11. El sistema serotoninérgico ha sido ampliamente ex-
• alguien que haya recibido TEC?
puesto en el Capítulo 5 e ilustrado en las Figuras 5-13,
Estas pueden ser indicaciones de un trastorno de 5-14, 5-25 y 5-27. Ahora se introduce tanto el sistema de
espectro unipolar o bipolar en familiares. norepinefrina (noradrenérgico) como algunas interaccio-
nes entre estos tres sistemas neurotransmisores monoa-
¿Dónde está tu mamá?
minérgicos.
Necesito ampliar tu historia a partir de alguien cercano a
ti. como tu madre o tu esposa.
Neuronas noradrenérgicas
Los pacientes pueden carecer especralmente de La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (nor-
capacidad de reflexión sobre sus síntomas maniacos y adrenalina) como neurotransmisor. La norepinefrina
hacer un informe no acorde con la realidad (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor
Identificación de depresión bipolar:

Pistas a partir de síntomas actuales
DEPRESIÓN BIPOLAR
• • • • • • • HIPOMANÍA •• • • • • •
más:
Tiempo de sueño
Sobrealimentación
Ansiedad comórbida
Retraso motor
Labilidad durante episodio
Síntomas psicóticos
Pensamientos suicidas
Figura 6-22. Síntomas de depresión bipolar. Aunque todos los s.ntomas de un eprsocno ceores •• o mayor pueden ocurrir tanto en
depresion unipolar como bipolar. a1gunos smtomas oueden presentarse más a menudo en cepres on bipolar versus unipolar. lo que aporta
pistas cuando ro hay certeza de diagnóst co de que e' paciente (ene un trastorno del espectro bipolar. Estos síntomas incluyen un mayor
tiempo de sueño. sobrealimentación, ansiedad comórbida retraso psicornotor labilidad durante episodios. síntomas ps'cotico y
pensarnlentos suicidas.
255
¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo?
• • • • - • • - - • • • • • • - • HIPOMANÍA
---------
-- -- - -------- - -
recurrente espectro resistencia al
bipolar tratamiento
pobre recuperación
interepisodio
Figura 6·23. ¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo? Una pregunta ac ualrnente sin respuesta es s los trastornos de humor son
proqresivos. ¿Conlleva el infratratamiemo de 1a depresión uotoolar. en la que persisten síntomas reslduares y tienen lugar recaídas. un
progresivo empeoramiento de 1a enfermedad con recaídas más frecuentes. y pobre recuperación 1nterep1sód1ca?, (puede esto progresar a
una condición del espectro b1po1ar, y • naimente a una resistencia al tratamiento?
¿Es el trastorno bipolar progresivo?
-- - -----------· IP MANÍA • • • • • - - --
------ -------· C STIMIA •• • • • - - --- -

episodios maniacos ciclación rápida
y depresivos y resistencia
episodios mixtos
específicos al tratamiento
y distróficos
Figura 6-24. ¿Es el trastorno bipolar progresivo? Existe cierto consenso en cuanto a que e 'nfratratarnlento de íos epísooios rnaruacos y
depresivos especócos oueoe progresar a episodios mixtos y disfóricos y finalmente a oc.acíón rápida y resistenca a tratamiento.
256
Producción de noradrenalina
transportador
de tírosina
TYR DOPA
TOH
~~~
l
~NE (norepínefrina)
Figura 6-25. Producción de norepinefrina. La nrosna (TYR en precursor de Ja norepinefrina (NE). es introducida en los terminales
nerviosos NE por un transportador de tlrosine y convertida en DOºA por .a enzirna tirosína hidroxilasa (TOH). La DOPA es convertida
entonces en doperntne (DA) por a enzima DOPA decarbox .asa DOC .. " nalrnente. la DA es transformada en NE por la dopa mina cera
hidroxilasa OBH). Después de ta síntesis. la NE es almacenada en vesículas sinápt cas por el transportador vesícula· de monoarrunas 'VMAT2),
donde permanece hasta su liberación en .a sinapsis durante la neurouansrnlsión,
aminoácido tirosina, que es transportado desde Ja sangre sa (DBH), convierte la DA en NE. La NE es entonces al-
al sistema nervioso mediante una bomba de transporte macenada en paquetes sinápticos llamados vesículas has-
activo (Figura 6-25). Una vez dentro de la neurona, inter- ta que es liberada por un impulso nervioso (Figura 6-25).
vienen sobre la tirosina una secuencia de tres enzimas, la Dos enzimas rnetabolizadoras principales actúan sobre
primera de las cuales es la tirosina hidroxilasa (TOH), la NE para transformarla en metabolitos inactivos. La prime-
que es la enzima limitadora de la velocidad de la reacción ra es la monoaminooxidasa (MAO) A o B, que se localiza en
y también la más importante en la regulación de la sínte- las rnitocondrias de las neuronas presinápticas y en otras zo-
sis de TE. La tirosina hidroxilasa convierte al aminoácido nas (Figura 6-26). La segunda es la catecol-Ovmetil-transfe-
tirosina en díhídroxifenilalanina (DOPA). Después, ac- rasa (COMT), la cual se cree que se localiza principalmente
túa la segunda enzima, la dopa descarboxilasa (DDC), fuera del terminal nervioso presináptico (Figura 6-26).
que convierte la DOPA en dopamina (DA). La DA es por La acción de la E puede finalizar no solo mediante
sí misma un neurotransmisor en neuronas dopaminérgi- enzimas que la destruyan, sino también por medio de
cas, tal y corno se describe en el capítulo 4 y se ilustra en una bomba de transporte de E, que impide que la NE
la Figura 4-5. Sin embargo, en las neuronas NE la DA es actúe en la sinapsis aunque sin destruirla (Figura 6-27).
solo un precursor de la NE. De hecho, la tercera y última De hecho, esta NE desactivada puede volver a ser alma-
enzima sintetizadora de NE, Ja dopamina beta hidroxila- cenada para ser utilizada de nuevo en un posterior im-
257
Terminación de la acción de norepinefrina
MAO-A oB
MAO-A o B
destruye NE
transportador
de norepinefrina i
(NET)~
COMT
destruye NE
Figura 6-26. Terminación de la acción de norepinefrina. a acción de la norepinefnna puede finalizar por múltiples mecanismos. La
dopam na puede ser transportada fuera de la hendidura sinapnca y volver a la neurona presrnáptka a través del transportador de
norcpmefrina (NET donde puede ser almacerada de nuevo para acciones futuras. De forma alternativa, la norepinefr'na puede ser
destruida cxtrace'utarrnente por la enzima catecol-0-metil-transferasa rCOMT). Otras enzimas que destruyen la norepinefrina son la
monoarnínooxrdase A MAO-AJ y rnonoarnlnooxtdasa B (MAO-B' que están presentes en .as mitocondnas dentro ce la neurona preslnáptica
y en otras celu1as ncknoas neuronas y células gliales.
pulso nervioso. La bomba de transporte que acaba con la La neurona noradrenérgica es regulada por múltiples
acción sináptica de la l\E se denomina en algunas ocasio- receptores de NE (Figura 6-27). El transportador de nor-
nes "transportador NE" o "NET", y en otras, "bomba de epinefrina o ET es un tipo de receptor, como el trans-
recaptación de NE': Esta bomba de recaptación de la 1 E portador vesicular de monoaminas (VMAT2), que trans-
se localiza en el terminal nervioso presináptico noradre- porta NE en el citoplasma de la neurona presínáptica
nérgico como parte de la maquinaria presináptica de la hasta las vesículas de almacenamiento (Figura 6-27). Los
neurona, donde actúa como una aspiradora que se lleva receptores NE se clasifican como cx1 o a2A> a28, o <X2c, o
la E fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sinápti- P
como ~1, p2, o 3. Todos pueden ser postsinápticos, pero
cos, e interrumpe sus acciones sinápticas. Una vez dentro únicamente los receptores a2 pueden actuar como auto-
del terminal nervioso presináptico, la NE puede o bien rreceptores presinápticos {Figuras 6-27 a 6-29). Los re-
ser almacenada de nuevo para una reutilización posterior ceptores postsinápticos transforman su ocupación me-
cuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruida diante norepinefrina en los receptores a1, a2A, cx2a, <X2c'
mediante enzimas metabolizadoras de NE (Figura 6-26). P P P
1, 2, o 3 en funciones fisiológicas, y finalmente en
258
Receptores noradrenérgicos
TVMA2
transportador ~'~
de norepinefrina T
(NET) ---- autorreceptor
alfa 2
presináptico
receptor
alfa-2A
postsínápuco receptor
receptor
alfa-1 alfa-28
postsináptico
Figura 6-27. Receptores noradrenérgicos. Aqu se muestran los receptores de la noreoínefríne o.ie regulan su neurotransrmsíón. E
transportador de norepinefrina Nt se ocai za ores.napncemente y es resoonsable ae ret rar e exceso de norepinefrina dela sinapsis. !:I
transportador ves cu ar de monoarninas lVMAT2) ntroduce ra norepinefrina en las vesículas sináorcas y la arrnacena para futuras
neurotransmrsiones, Ex ste también un au orreceptor a, oresínéotico, que regula la liberación de nc-epme'r-na cesce a neurona
o-esínaonca Ademas. existen vanos receptores oosrsínepncos. Estos nc.uye» los receptores a,ª:- n-, a .. p. P. P;
cambios en la transducción de señal y en la expresión gé- receptores a2 presinápticos reconocen la :\'E, interrum-
nica en la neurona postsináptica (Figura 6-27). pen su liberación (Figuras 6-27 y 2-28). Así, los autorre-
Los receptores presinápticos a2 regulan la liberación ceptores a~ presinapticos actuan como un freno de la
de noradrenalina, de manera que son llamados autorre neurona noradrenérgica, causando también lo que seco-
ceptores (Figuras 6-27 y 6-28). Los autorreceptores a2 noce como señal reguladora de retroalimentación nega-
presinápticos se localizan tanto en el terminal axónico (es tiva, La estimulación de este receptor (es decir, "pisar el
decir, receptores a2 terminales: Figuras 6-27 y 6-28) freno") interrumpe la activación neuronal. Esto proba-
como en el cuerpo celular (soma) y cerca de las dendritas; blemente ocurre fisiológicamente para impedir una sobre-
de este modo, estos segundos receptores et.2 presinápticos estimulación de la neurona noradrenérgica, ya que puede
se denominan receptores a2 somatodendritlcos (Figura 6- detenerse ella misma una vez que la tasa de activación es
29). Los receptores a2 presinápticos son importantes por- demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado.
que tanto los receptores a2 terminales como los sornato- Conviene resaltar que los fármacos pueden no solo imitar
dendríticos son autorreceptores. Es decir, cuando los el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica
259
autoreceptor
alfa-2
adrenérgico
presináptico
la NE que ocupa el autorreceptor

alfa-2 adrenérgico presináptico
bloquea la liberación de NE
Figura 6-28. Receptores a2 en el terminal axónico. Aquí se muestran los autorreceorores o.~-adrenérgicos oresmépt.cos loca':zados en el
termina; axonico de la neurona noracrenéroca Estos autorreceptores son como ceneros para la noradrenafna. Es decir, cuando no estan
ocupados por noradrenalina, estan abiertos. perrniuendo la liberación oe noraorena na (A). Sin embargo, cuando la noradrenalína se acopla
a os receptores porteros. cierran la entrada mo ecolar y evitan que a noradrena na sea 1 berada B .
260
autorreceptor
alfa-2
la NE que ocupa el autorreceptor alfa-2 adrenérgico

somatodendrítico produce un descenso de disparos
y una disminución en la íberación de NE
Figura 6-29. Receptores a2 somatodendríticos. os eutorreceptores Ct.[ao ·energices prestnápikos se localizan también en e área
sornatodendnnca de la neurona noradrenérgica como se muestra aquí. Cuando la norepinefrina se une a estos receptores ex. corta e
impulso neuronal en a neurona noradrenérqica ver la perdida de disparos en la neurona en la figura de más abajo), y esto detiene a
liberación de norepinefrina.
261
estimulando el receptor a2 presináptico, sino que los fár- las interacciones de monoamina a través del cerebro r en
macos antagonistas de este mismo receptor tendrán el muchos subtipos diferentes de receptores (Figuras 6-31 a
efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberación 6-33). Hay muchas vías interreguladoras e interacciones
de NE. de receptores conocidas entre los tres sistemas neuro-
transmisores monoaminérgicos de modo que puedan in-
fluir los unos sobre los otros y cambiar la liberación no
Interaccionesmonoaminérgicas: regulación solo de sus propios neurotransmisores, sino también de
otras monoaminas.
NE de la liberación de SHT
La norepinefrina regula las neuronas noradrenérgicas La hipótesis monoaminérgica
por medio de los receptores a2 (Figuras 6-28 y 6-29); en
el capítulo 4, vimos que la dopamina también regula las de la depresión
neuronas SHT mediante los receptores 02 (ver Figuras 4- La teoría clásica acerca de la etiología biológica de la de-
8 a 4-10); y en el Capítulo 5 vimos cómo la serotonina re- presión hipotetiza que la depresión se debe a una defi-
gula las neuronas serotoninérgicas mediante los recepto- ciencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicial-
res presinápticos SHT1A )' 5HTrn10 (Figuras 5-25 )' 5-27) mente, se produjo una gran discusión acerca de si existía
y mediante los receptores 5HT 3 (ilustrado en el Capítu- una deficiencia más importante de norepinefrina (NE) o
lo 7) y los receptores postsinápticos 5HT 7 (Figuras 5-60A bien de serotonina (5-hidroxitriptamina; SHT), y la do-
a 5-60C). Obviamente, cada una de las tres momoaminas pamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, La
es capaz de regular su propia liberación. teoría monoaminérgica sugiere que el sistema de neuro-
Hay otras muchas formas de interactuación de estas transmisión trimonoaminérgico en su conjunto puede
tres monoaminas para regularse entre sí. Por ejemplo, ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con dife-
en el Capítulo 5 vimos que la serotonina regula la libe- rentes neurotransmisores implicados dependiendo del
ración de dopamina vía receptores SHT 1.~ (Figuras 5- perfil sintomático del paciente.
1 SC y 5-16C), receptores 5HT2A (Figuras 5-15A y 5- La conceptualización original era bastante simplista y
16A y 5-17) y receptores 5HT zc (Figura 5-52); también basada en observaciones acerca de que ciertos fármacos
mostramos que la serotonina regula la liberación de " E que disminuían estos neurotransmisores podían inducir
vía receptores SHT ac (Figura 5-52A) y mencionamos depresión, y además, que todos los antidepresivos eficaces
que la serotonina regula la dopamina y la NE vía los re- actuaban estimulando uno o más de los neurotransmiso-
ceptores SHT 3, ilustrado en el Capítulo 7 sobre antide- res monoaminérgicos. Así, la idea era que en ocasiones
presivos. disminuía la cantidad "normal" de neurotransmisores
Ahora mostramos cómo la NE regula las neuronas monoaminérgicos (Figura 6-34A) quizá por un proceso
SHT de forma recíproca vía receptores a1 y 0:2 (Figu- patológico desconocido, estrés o drogas (Figura 6-3.+B)
ras 6-30A a 6-30C): los receptores o:1 son el acelerador dando lugar a los síntomas de depresión.
(Figura 6-30B), y los receptores a2 son el freno (Figura Hoy en día no se dispone todavía de evidencias direc-
6-30C) actuando sobre la liberación de SHT. Es decir, las tas que apoyen la hipótesis monoaminérgica. Se realizó
neuronas E del locus coeruleus viajan una corta distan- un gran esfuerzo, especialmente en la década de 1960 y
cia hasta el rafe mesencefálico (Figura 6-30B, cuadro 2) en la de 1970, para identificar las deficiencias teóricas de
y allí liberan NE sobre receptores al postsinápticos en los neurotransmisores monoaminérgico en depresión r
los cuerpos celulares neuronales de SHT. Esto estimula su exceso en manía. Hasta la fecha este esfuerzo, desafor-
directamente las neuronas SHT y actúa como acelerador tunadamente, ha producido resultados mixtos y a veces
para la liberación de 5HT, provocando la liberación de confusos, abriendo la puerta a la investigación de mejores
SHT desde sus axones aguas abajo (Figura 6-30B, cua- explicaciones del vínculo potencial entre monoaminas y
dro 1). Las neuronas de norepinefrina también inervan trastornos del humor.
los terminales axónicos de las neuronas SHT (Figura 6-
30C). Aquí, la NE es liberada directamente sobre los re-
ceptores a2 postsinápticos que inhiben las neuronas La hipótesisdel receptor monoaminérgico
SHT, actuando como freno de SHT, e inhibiendo así la
liberación de SHT (Figura 6-30C, cuadro 1). Qué acción y expresión génica
de la NE predomine dependerá de qué extremo de la Debido a estas y otras dificultades con la hipótesis mono-
neurona SHT reciba más entrada noradrenérgica en un aminérgica de la depresión, la atención de las hipótesis
momento dado. acerca de la etiología de la depresión se ha trasladado desde
Hay muchas áreas cerebrales donde las proyecciones los propios neurotransmisores monoaminérgicos hacia sus
SHT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para receptores y los posteriores eventos moleculares que estos
262
Los receptores Alfa1 del rafe y receptores Alfa 2 corticales

median la regulaclón noradrenérgica de liberación de 5HT
FRENO
ACEl.ERADOR
2
receptor e,
ACELERADOR FRENO
2 1
neurona
SHT"-
neurona SHT
neurona
NE - receptor a2
••
••• -,
•• neurona NE
receptor a1
.~/.//
~ locus
••• coeruleus
Figura 6-30A. Los receptores alfa median la regulación noradrenérgica de la liberación de serotonina. La norcoinefnna regula la
liberación de serotonma Lo haceactuando como un freno cee l'P' º~º""ªen os receptoresa~ corticales de los terminales
axónícos (1) y como un acelerador de la liberaciónde serotonínaen los receptoresa1 del area somatcdendot.c ~ (2).
263
Los receptores Alfa1 del rafe estimulan la liberación de serotonina
FRENO aumento de
liberación de SHT
receptor °'2
ACELERADOR FRENO
2 1
neurona aumento de
SHT"-. liberación de SHT
neurona neurona SHT

NE - receptor Uz
.•••.• -,
•• neurona NE
....
•
••
.......·
receptor e,
•••••
..+ /ocus
••• coenüeus
Figura 6-308. Los receptores a1 del rafe estimulan la liberación de serotonina. Los receptores a1-adrenérgicos se sitúan en las
regiones sornatodenorftkas de las neuronas serotoninérgicas. Cuando escas receptores están desocupados por la norepinefrina, algo de
serotonina es berado desde la neurona de serotonína Sin embargo. cuando a noreptnefrna se une al receptor a. 1.2), esto estimula la
reurona serotoninérqice, acelerardo la liberación de seroton na 1 ).
264
Los receptores Alfa 2 corticales inhiben la liberación de serotonina
disminución de
liberación de SHT
neurona
5HT
\
ACELERADOR
2
receptor cx1
coeruleus
ACELERADOR FRENO
2 neurona
1
disminución de
SHT <, liberación de SHT
"-neurona
NE receptor ex"
••
.•••
.:
lt
lt
neurona
NE
•
lt
:·
••
•••••••
receptor
a, •••
+locus
.•• coetuleus
Figura 6-30C. Los receptores cx2 corticales inhiben la liberación de serotonina. Los heterorreceptores a~ adrenérqicos se s.túan
en los terminales axónicos de las neuronas serotoninérqtcas. Cuando a roreotoe'r.na se une a receotor c- se mpide la iberec ón
de seroronína (l ).
265
Figura 6-31. Principales proyecciones dopaminérgicas. La Figura 6-32. Principales proyecciones de la norepinefrina. La
dopamina t'ene amp as provecc ones ascendentes que se originan norepinefrina tiene proyecciones ascendentes y descendentes. Las
predominanrememe en el tallo cerebra ioar.cularmenre en el área proyecciones noradrenérqcas ascendentes se or"ginan
ventral tegmentdl y subsconuo nKJro¡ y se exnenoer- via hipotálamo principalmente en el ioo» coetueus de ta o cerebra ; se extienden a
hasta el córtex oreronta; prosencéíslo basa estriado. nucleus múltiples regiones cerebrales. tal como aqu· se muestra y regulan el
occumbens. y otras regiones La ne irotr ansrnisión dopammérqíca está humor. la activación, la cognición y otras funciones. Las proyecciones
relacionada con el movimiento. e placer y la recompensa, la cognición, noraorenérotcas descendentes se extienden hacra ebeje de la
la psicosis, y otras funciones. Ademas. hay proyecciones directas desde médula espinal y regulan las vías del dolor. PFC. córtex oref-onta BF
otras 10nas al tálamo. creando e 'sistema talámico doparrunérotco' proscncéfalo basal S. estriado; l\A, nuc'eu. actumbens; T. rá amo; Hy,
que posiblemente interviene en la acnv ación y en el sueño. PFC. córtex hipotálamo; A. arrsqdala: 1-i. hipocampo; NT centros
prefrontal; BF, orosencéfa'o basal; S. estrado. NA, nuaeo: occumbens; T, neurotransmisores del ralo cerebral; SC rreduta espinal; C. cerebelo.
tálamo; Hy, h1pota amo; A, arr gda1a: H. hipocampo; W centros
neurotransmisores de talio cerebrai se. e
médula espinal: cerebelo.
receptores desencadenan, incluida la regulación de la ex-
presión génica y el papel de los factores del crecimiento.
También hay un gran interés puesto sobre la influencia de
la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los
circuitos cerebrales regulados por monoaminas, especial-
mente lo que ocurre cuando se combinan cambios epíge-
néticos por experiencias vitales estresantes con la herencia
de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un indivi-
duo vulnerable a esos factores de estrés ambientales.
La hipótesis sobre la depresión de los receptores de los
neurotransmisores monoaminérgicos plantea que una
anomalía en dichos receptores lleva a la depresión (Figura
6-35). Así, si el déficit de neurotransmisores monoamínér-
gicos es el tema central de la hipótesis monoaminérgica de
la depresión (Figura 6-34B), la hipótesis de los receptores
de los neurotransmisores monoaminérgicos sobre la de-
presión lleva este tema un paso más allá: a saber, que el
Figura 6-33. Principales proyecciones serotoninérgicas. Como agotamiento de neurotransmisores causa una regulación
la norepmefrína .a serotonina tíene proyecc ones ascendentes y
compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de
descendentes. Las proyecciones serotorunérqrcasascendentes se
originan en el rallo cerebral y se exr'enden a muertas de las mismas dichos neurotransmisores (Figura 6-35). En general, tam-
regiones que las proyeccones noradrenérgicas. con proyecciones bién falta evidencia en este sentido. Los estudios post mor
adicionales al estriado y nuc.eus accumoers. Esas proyecciones tem generalmente muestran un incremento en el número
ascendentes oueden regu ar e humor, la ansiedad. el sueño. y otras de receptores de serotonina 2 en el córtex frontal de pa-
funciones. .as p-oyecciones serotoninérgicas descendeotes se cientes que se han suicidado. Además, algunos estudios de
exucncen haca abajo de ta 'º ce-ebral y a través de la médula
neuroimagen han identificado anomalías en los receptores
espinal: poarían regu1ar e dolor PfC córtex prefromal: Bf.
prosencéfalo basar S. estriado; NA., noceu: occumbens;T, cálamo; Hy, serotoninérgicos de pacientes deprimidos, pero esta apro-
hipotálamo; A., arruqdara; · hipo:::ampo: W centros ximación no ha tenido éxito en la identificación de lesiones
neurotransmisores del tallo cerebral· SC médu.a espinal; e cerebelo. moleculares consistentes y replicables en receptores mono-
266
Figura 6-34A. Hipótesis clásica de la

Hipótesis monoamlnérglca de la depresión monoamina en la depresión, parte 1.
CJando hay una car udad norma oe
actividad de neurotransmisor
monoammérqrco,no hay presencia de
depresión.
estado normal - sin depresión
Figura 6-348. Hipótesis clásica de la

Hipótesis monoaminérgica de la depresión monoamina en la depresión, parte 2.
La h1potes1s mi " armnérqrca de ra
depresión propone que si la cantidad
"normal" de actividad de neurctransmisor
monoaminérqico se reduce, se agota, o
queda disfuncional por cualquier motivo,
l.; depresión podria aparecer.
depresión - causada por

deficiencia de monoamina
arnínérgicos en la depresión. De este modo, no existen evidencias claras y convincentes de que las anomalías en los
dencias claras y convincentes de que la deficiencia monoa- receptores monoaminérgicos justifiquen la depresión.
minérgica justifique la depresión; esto es, no existe un Aunque la hipótesis monoaminérgica resulta obviamente
déficit monoaminérgico "real" Igualmente, no existen cvi- demasiado simplista para explicar la depresión, sí ha per-
267
Figura 6-35. Hipótesis del receptor

Hipótesis del receptor monoaminérgico en depresión monoaminérgico en depresión. Esta
hípótests extiende la hipótesis clás ca
de la rnonoarnme en deorestor.
proponiendo que una act vioao
deficiente de los neurotransm sores
monoaminérgicos causa
sobrerregulación de receptores oe
neurotransmisores rnonoarnlnérqkos
postsinápticos. dando lugar a la
depresión.
sobrerregulación de receptores
por la falta de monoaminas
mitido focalizar la atención en los tres sistemas de neuro- 6-37, 6-38). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad
transmisión rnonoamínérgica: norepinefrina, dopamina r de las neuronas cerebrales (Figura 6-37), pero bajo estrés,
serotonina. Esto ha llevado a una mejor comprensión del el gen del BDNF puede quedar reprimido (Figura 6-38).
funcionamiento fisiológico de estos tres neurotransmiso- El estrés puede reducir los niveles de SHT y puede au-
res y especialmente de Jos variados mecanismos por los mentar de manera aguda, y después agotar, tanto la KE
que todos los antidepresivos conocidos actúan estimulan- como la DA. Estos cambios del neurotransmisor monea-
do la neurotransmisión en uno o más de estos tres siste- m inérgico junto con cantidades deficientes de BDNF
mas, y cómo ciertos fármacos estabilizadores del humor pueden dar lugar a la atrofia y posible apoptosis de neu-
también podrían actuar sobre las monoaminas. Ahora la ronas vulnerables en el hipocampo y otras áreas cerebra-
investigación vuelve sobre la posibilidad de que en la de- les como el córtex prefrontal (Figura 6-37). En las Figuras
presión puede haber una deficiencia de la señal de trans- 6-39A y 6-39B se muestra una conceptualización artística
ducción aguas abajo del neurotransmisor monoarnínérgi- de la atrofia hipocampal relacionada con estrés crónico y
co y su neurona postsináptica que ocurre en presencia de con depresión mayor y diversos trastornos de ansiedad,
cantidades normales de neurotransmisor y receptor. Así, especialmente TEPT. Afortunadamente, parte de esta
el hipotético problema molecular en la depresión podría pérdida neuronal es reversible. Es decir, la restauración
residir en los eventos moleculares distales al receptor, en de las cascadas de transducción de señal relacionadas con
el sistema de cascada de transducción de la señal y en la monoaminas a cargo de antidepresivos (Figura 6-36)
expresión génica correspondiente (Figura 6-36). Existen puede aumentar el BDNF y otros factores tróficos (Figura
diferentes problemas moleculares que podrían contribuir 6-37) y potencialmente, restaurar la sinapsis perdidas. En
a la manía y el trastorno bipolar. algunas áreas del cerebro como el hipocampo, no solo se
puede potencialmente restaurar la pérdida sináptica sino
que también es posible que algunas neuronas perdidas
Estrésy depresión sean incluso reemplazadas por neurogénesis.
Las neuronas del área hipocampal y de la amígdala
Estrés, BON F y atrofia cerebral en depresión normalmente suprimen el eje hipotalámico-pituitario-
Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de adrenal (HPA) (Figura 6-39A), de modo que si el estrés
un posible fallo en la transducción de la señal desde los provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la
receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor amígdala, con pérdida de su input inhibitorio al hipotá-
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Figuras 6-36, lamo, esto podría dar lugar a sobreactividad del eje HPA
268
Figura 6-36. La señal de monoamina

La señal de monoamina aumenta la liberación del BDNF y la liberación del factor neurotrófico
que modifica la innervación monoaminérgica derivado del cerebro (BDNF). La
h cotess neurotrofica de la depresión
establece que 'ª deoresión estarra
provocada por una reducción de a síntesis
de erotemas irnp cacas en la neuroqénesls
y la plasticidad sináonca. El BDNF fomenta
el crecirnlento y desarrollo de las neuronas
inmaduras. incluyendo las
monoaminergicas. refuerza la supervivencia
y función de neuronas adultas y ayuda a
l~n ...
\ mantener las conexiones smapncas Dado
que el BONF es importante para la
~ sucerv encla neuronal, el descenso de sus
niveles ocena contribuir a una atrofia
stnaptoqénssts celular. :n a.gunos casos. los bajos niveles
~ M \ neuropla~ticid~d de BONF' pueden incluso causar pérdida
celular. Las rnonoarmnas pueden aumentar
W_ ~
I ~~N••"'"
celular
la disrxmibilldad de BDNí mroando
'"'a~racas de transdccción de sena que aan
ugar a su lioeración. Así, si los niveles de
~ __/ <, rronoarnlna son bajos. entonces os niveles
u neurogénesis de BDN• podrían ser bajos en
consecuencia CaMK proteína quinasa
regulada por ceioo.calrnoduuna CREB.
proteína de unión a elemento de respuesta
cAV.P; PKA. proteína qumasa A.
(Figura 6-398). En depresión, las anormalidades del eje Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables
HPA han sido constatadas desde hace tiempo, incluyendo que después son expuestos a múltiples factores vitales de
niveles elevados de glucocorticoides e insensibilidad del estrés como adultos, el resultado puede ser el desarrollo
eje HPA a la inhibición del feedback (Figura 6-39B). de depresión (Figura 6-42). Así, Ja misma cantidad de es-
Contamos con evidencia que sugiere que los glucocorti- trés que sería manejada sin desarrollar depresión en al-
coides a altos niveles podrían incluso ser tóxicos para las guien que no ha sufrido abuso infantil, hipotéticamente,
neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés crónico (Fi- podría causar depresión en alguien con una historia an-
gura 6-39B). Se están ensayando nuevos tratamientos anterior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto po-
tidepresivos que actúan sobre los receptores del factor de tencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos
liberación de corticotropina 1 (CRF-1 ), los receptores de estudios de hecho confirman que en mujeres que han su-
vasopresina l B, y los receptores glucocorticoides (Figura frido abuso de niñas, la depresión puede detectarse hasta
6-39B), en un intento por detener e incluso revertir estas cuatro veces más frecuentemente que en mujeres que no
anormalidades del HPA en depresión y otros trastornos lo han sufrido. En teoría, los cambios epigenéticoscausa-
psiquiátricos relacionados con el estrés. dos por estrés ambiental crean alteraciones moleculares
relativamente permanentes en los circuitos cerebrales en
Estrés y entorno: ¿cuánto estrés es el momento del abuso del niño que no causan depresión
per se, pero hacen los circuitos cerebrales vulnerables a
demasiado estrés? una carda en depresión ante la exposición a futuros fac-
En muchos sentidos, el cuerpo está construido para ges- tores de estres como adulto.
tionar el estrés, y de hecho una cierta cantidad de "carga
de estrés" en huesos, músculos r cerebro es necesaria para Estrés y vulnerabilidad genética:¿ nacido
el crecimiento y funcionamiento óptimo y puede incluso
estar relacionado con el desarrollo de resistencia a futuros con miedo?
factores de estrés (Figura 6-40). Sin embargo, determina- Las modernas teorías de los trastornos del humor no
dos tipos de estrés como el abuso infantil pueden sensi- proponen que un único gen pueda provocar depresión
bilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables más o manía, pero tal como se explica para la esquizofrenia
que resistentes a futuros factores de estrés (Figura 6-41 ). en el Capítulo 4 (ver también Figura 4-33), los trastor-
269
Figura 6-37. Producción de la

supresión del factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF). r B;)N~
desemo r' ~ un pape imoortaw- -n e
crecimiento correcto y el marite'11rn enro
de neuronas y conexiones neurona'es
(derecha), 51 los gene~ oel BDNF están
oesconeccados üzqulerde). e cescenso
resultante de BDNF podría comprometer
0BDNF
la capacidad del cerebro de crea· y
mantener las neuronas y sus conexíones.
Es'o poorra dar lugar a una oero ca
de sinapsis o incluso de neuronas enteras
por aoooros.s.
nos del humor son teóricamente causados por una tra amígdala tiene más probabilidad de sobrerreaccio-
"conspiración" entre muchos genes con vulnerabilidad nar ante caras que den miedo (Figura 6-43), si es más
y muchos factores de estrés ambientales dando lugar a probable que desarrollemos depresión cuando nos ex-
la descomposición del procesamiento de información ponemos a múltiples factores de estrés vitales r que pro-
en circuitos cerebrales específicos y así los diversos sín- babilidad tendrá nuestra depresión de responder a un
tomas de un episodio depresivo mayor o maniaco. Exis- RI/S~RI o incluso si podemos tolerar un SSRI/S:\RI
te un gran solapamiento entre los genes con iderados de (Figura 6-43).
vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos Específicamente, en la Figura 6-43 se muestra una
considerados de vulnerabilidad genética para el trastor- reacción excesiva de la amígdala a caras de miedo para
no bipolar. Este libro no pretende incluir una discusión los portadores de la variante s del gen del SERT. Las caras
exhaustiva de los genes para el trastorno bipolar o la de- de miedo pueden ser consideradas como una carga de
pre ión mayor, pero uno de los genes de vulnerabilidad estrés sobre la amígdala y sus circuitos y esto puede ser
para depresión es el gen que codifica el transportador de vi ualizado empleando las técnicas modernas de capta-
serotonina o SERT (es decir, Ja bomba de recaptación de ción de neuroimagen. Las personas con el genotipos del
serotonina), que es el lugar de acción de los antidcpresi- SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un tras-
\'OS RI y S~RI. El tipo de transportador de serotonina torno afectivo cuando e exponen a múltiples factores de
(SERT) con el que nacemos determina en parte si nues- estrés y podrían tener atrofia hipocarnpal más síntomas
270
Figura 6-38. Estres y factor

neurotrófico derivado del cerebro
estrés (BDNF). Un ractor q-.e p e - a
es~strés una potencial atrofia de cerec o es ::
írnoacto que puede tener e estrés
crónico sobre el BDNí, que tiene un
lrnoortante papel en el correcto
crecimiento y mantenimiento de
«t)-...BDNF neuronas y conexiones neuronales.
Durante el estrés crónico. los genes del
'(' gen
BDNí pueden quedar desconectados.
reduciendo porencralrnente su
producción.
El eje hipotalámico - pituitaria - adrenal (HPA)
Figura 6-39A. El eje hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA). d espcesta a estres norma implica la activación del hipotálamo y un
aumento resultante del factor de 'beraoón de corucotropma CRF cce a su ez est mu a la überaoon de la hormona adrenocortlcorróplca
(AC H) desde la pnu.tane. La AC'"I-- causa liberación g1ucocomco1oe cesce a 9 andula adrenal. que alimenta de vuelta al hipotálamo e
inhibe a liberación de CRF terminando la resouesta al estrés.
271
Atrofia hipocampal y HPA hiperactlvo en depresión
n(- - - · l antagonista
glucocorticoide
-- ....................
-------.
~ ----- ·--
ACíl-\
1\
Figura 6-398. Atrofia hipocampal y eje HPA hiperactivo en depresión. :I" situaciones oe estrés crónico. la excesiva liberación de
91u corncorde puede ega' d ousar avoña ..., pxarnp?. Dado cce e1 ri pocarnpo inhibe el e,e !-PA fa atrofia en esca región podría dar lugar
a una activac en crónica el e¡e MPA. lo que podrta aumeotar e nesqo oe desarrollar una enf;:rmeaac ps·qu'átnca. Dado q Jf> el eJe ~P~ "5 un
e.ernento centra para el orocesarntento de estrés. podía resultar que localiza nuevos objetivos para el tratamiento de los trastornos
inducidos por estrés en el e¡e LOS mecan smos cue están siendo exarr-r-acos ncluyen e antagonismo ce íos receptores g ucocor: cotces,
los rece peores del factor de be ración de corucotroolna 1 (CRr- 1) y los recepte. res ae vasooresíne 1 B.
cognitivos r menos capacidad de respuesta o tolerancia menor probabilidad de descomponerse en un episodio

a tratamiento SSRI/SNRL La exposición a múltiples fac- depresivo mayor al exponerse a múltiples factores de es-
tores vitales de estrés puede causar una sobreactividad y trés vitales, así como mayor probabilidad de responder o
procesamiento ineficiente de información de cargas tolerar SSRis/SNRls si desarrollamos un episodio depre-
afectivas en la amígdala (mientras que de otro modo per- sivo (Figura 6-·B).
manecería silente) hasta convertirse en un episodio de- El hecho de tener el genotipo 1 o s del SERT tiene un
presivo mayor abierto (Figura 6-43), una interacción de peso escaso sobre el desarrollo de depresión mayor des-
sus genes con el entorno (natura más nurtura]. La cues- pués de experimentar múltiples factores de estrés vitales
tión es que el gen específico que tenemos para el trans- y, por tanto, no se puede predecir quién tendrá depre-
portador de serotonina puede alterar la eficiencia del sión mayor y quién no. Sin embargo,este ejemplo sí prue-
procesamiento de información afectiva por parte de la ba la importancia de los genes en general y de los de las
amígdala y, consecuentemente, el riesgo de desarrollar neuronas serotoninérgicas en particular en la regulación
depresión mayor si experimentamos múltiples factores de la amígdala y en la determinación de las probabilida-
de estrés como adulto (Figura 6-43). Por otro lado, el ge- des de desarrollar depresión mayor bajo estrés. Así, quizá
notipo l del SERT es un genotipo más resistente, con me- podamos nacer sin miedo, pero vulnerables o resistentes
nos reactividad de la amígdala a caras que dan miedo, a desarrollar depresión mayor en respuesta a futuros fac-
272
Desarrollo de resistencia al estrés
retirada
tO}~O~"~
del trauma trauma
emocional
circuitos
cerebrales
no provocado provocado, no provocado, provocado,

compensado compensado resistente
síntomas
Q
sin síntomas síntomas leves
Q
sin síntomas
Q
sin síntomas
hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación
Figura 6-40. Desarrollo de resistencia al estrés. En un individual sano, el estrés ocede provocar una activación temporal de circuitos que
se resuelve cuando el factor de estrés es retirado. Como aquí se muestra, cuando el crcurto no es provocado. no se producen síntomas. En
presencia de un factor de estrés como trauma emoconal el c.rcu.to es provocado pero puede compensar los efectos de rector de estrés.
Mediante su capacidad de procesamiento de carga de información oel entorno, puede evitar e producir síntomas. Cuando el factor de
estrés es retirado, el circuito vuelve a la linea basal de funcionamiento. Los individuos expuestos a este tipo de estrés a corto plazo pueden
incuso desarrollar resistencia al estrés. por la que la exposición a futuros factores de estrés provocara la activación del circuito. pero no dara
lugar a síntomas.
tores de estrés como adultos, especialmente si son cróni- circuitos neuronales que pueden ser responsables de me-
cos, múltiples, y graves. diar los distintos síntomas de la depresión. Obviamente,
se requieren numerosos síntomas para el diagnóstico de
un episodio depresivo mayor (Figura 6-44). Cada sínto-
Síntomasy circuitosen depresión ma está hipotéticamente asociado con información defi-
La hipótesis monoaminérgica de la depresión está siendo cientemente procesada en diversos circuitos cerebrales,
actualmente aplicada para determinar cómo el sistema de con síntomas diferentes topográficamente localizados en
neurotransmisión monoaminérgico regula la eficiencia regiones cerebrales específicas (Figura 6-45).
de la información procesada en una amplia variedad de
273
Desarrollo de sensibilización al estrés
se detiene
A~¡m;1
el abuso
circuitos
cerebrales
-- lt. •J
~
infantil
repetidamente provocado no provocado;
no provocado y con abuso sensibilización
en infancia irreversible al estrés
síntomas
sin síntomas
G
síntomas transitorios sin sintomas;
vulnerable;
sensibilizado al estrés
hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación
Figura 6-41. Desarrollo de sensibilización al estrés. La acnvación prolongada de circuitos debido a una exposición a factores de estrés
puede dar lugar a un estado conocido como sensibilización a estrés; en el que los circuitos no soto se vuelven sobreactivados sino que
permanecen as1 'nduso cuando se retira el factor de estres. Así, un 'ndividuo con estrés grave en ;a m'enoa presentará síntomas transitorios
durante la exposición al estrés, con resoluctón de los síntomas cuando el factor de estrés se retire : os circuito'> permanecen sobreactivados
en este modelo pero el individuo no presenta síntomas porque estos circuitos todavía pueden compensar de alguna manera estile arqa
adicional. Sin ernbarqo. el individuo con drcuitos ·sensibilizados al estrés" ahora es vulnerable a los efectos de futuros factores de estrés, de
modo que el nesgo de desarrollar sintornas psiquiátricos resulta aumentado. La sens.büizaoón al estrés puede por tanto. constituir un
estado oresmtoménco' para algunos smtornas p<,iquiátricos. Este estado podría ser detectable con escáneres funcionales del cerebro de los
circuitos pero no a partir de entrevistas csíquiatrlcas o de las quejas del paciente.
274
Progresión desde sensibilización al estrés hasta depresión
abuso
sin estrés
en infancia
trauma
emocional
estrés normal sensibilización al estrés

activación al estrés con pero sin síntomas
con recuperación recuperación de depresión
. múltiples factores
de estrés
en la vida adulta
hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación
sin trastorno depresión mayor

psiquiátrico
Figura 6-42. Progresión desde sensibilización al estrés hasta depresión. Puede ocurrir que el g ado de esrés que uno experimenta
duenrc la 1nfanc1a afecte sobre el desarrollo de os circuitos y por tanto. sobre como un de ..rmiflddo tnd Mduo responde al estrés en la vida
adulta La falta de estrés durante la infancia puede dar lugar a un circuito que presente ae<ívaoon ·noima "ourante el estrés y que no conlleve
un riesgo aumentado de desarrollar un trastorno ostqutatríco. Es ínteresante constatar que el estrés e e: d .rarue la infancia puede en realidad
causar que los circuitos exhiban una reactividad reducida al estrés en la vida adulta y élSI aportar res sterx a a los factores de estrés como
adulto. Sin embargo, un estrés sobrepasado y/o cronico derivado de abuso infan;:1l puede dat lugar a circuitos sensibilizados al estrés que
podrían resultar activados incluso en ausencia de un factor de estrés. Los indMduos con sPns1ti zacíón al estrés podrian no presentar
síntomas fenotípicos. pero podrían tener un mayor nesgo de desarrollar una enfermedad menta: si son expuestos a futuros factores de estrés.
275
¿Nacido con miedo? Genética de la serotonlna y factores de estrés vital

(Natura y Nurtura)
genotipo
SERTI
caras de miedo como

factor de estrés
l
circuito resistente circuito vulnerable
~~
\::V~~
o
bajo riesgo -.:__ múltiples
de depresión """ factores
...._.-. __ de estrés ....
en la vida
adulta
.Xl
si deprimido,
T cortisol mala respuesta
_; ..J
aSSRI
hiperactivación síntomas cognitivos atrofia cerebral
normal
línea basal
hipoactivación
Figura 6-43. Genética de la serotonina y factores de estrés vital. a investigación genética ha mostrado que el tipo de transportador de
serotonina (SEPT) con el que nacemos puede afectar a modo en que procesamos esurnuros de temor y quizá también cómo respondemos
al estrés. Especifica menee, los individuos que son portadores de la variantes del gen del SERT parecen ser más vulnerables a ros efectos de
estrés o ansiedad, mientras aque los que portan a variante parecen ser mas resistentes. Así, los portadores des presentan un aumento de la
acuvidad de la amígdala en respuesta a caras que dan miedo y también es más probable que puedan desarrollar un trastorno de: humor o
dE" ansiedad tras su'r'r rnútt'ples factores de estrés vita E. aumento del r esgo de depresión también puede estar relacionado con una mayor
probabilidad de síntomas cogn tívos. atrofia cerebra aumento oe corusol y, s están depr·midos, mala respuesta a los mhrbidores selectivos
de la recaptación de serotoruna 'SSRls,.
No solo es posible localizar cada uno de los nueve sín- cerebrales puede también vincularse con cada región ce-
tomas catalogados para el diagnóstico de un episodio de- rebral que inervan (Figuras 6-31 a 6-33). Esto crea un
presivo mayor en los circuitos cerebrales que teóricamen- conjunto de neurotransmisores monoaminérgicos que
te median estos síntomas, sino que la hipotética regulan cada región cerebral específica hipotéticamente
regulación trimonoaminérgica de cada una de estas áreas disfuncional. La actuación en cada región con fármacos
276
Dimensiones sintomáticas de un episodio depresivo mayor
se requiere uno de estos
r perturbaciones d e1 - "
sueno psicomotor fatiga
se requieren
cuatro más
culpa de estos
inutilidad ,. disfunción ejecutiva ~
Figura 6-44. Síntomas de depresión. De acuerdo con el Manual Oiagnósuco y Esradísnco de los Itosiomos Menea/es. cuarta edición (DSM-
IV). un episodio depresivo mayor consiste en humor depnmroc o pérdida de interés y al menos cuatro de los siguientes: cambios en el
apetito/peso, insomnio o hipersomnia, agitación o retraso motor. 'anga. sentimientos de culpa o de inutilidad, disfunción ejecutiva e
ideación suicida.
Correspondencia de los síntomas de episodio depresivo mayor Figura 6-45. Correspondencia de los
del DSM-IV con los circuitos hipotéticamente dísfunclonales síntomas de depresión con los
circuitos. Las aueraoones ena act v1dad
neurona > en lo eficiencia del
fatiga psicomotora procesamiento de la tnforrnactón en cada
concentración (física) una de las once áreas cerebra es
interés/placer mostradas aquí puede dar ugar a los
síntomas de un ep sodio depresivo
mayor La funcionalidad en cada área
cerebral esta hipot¿tlcamente asoc aoa
con una conste'ación dlferente de
smrornas p::c cortex prefrontal; ºB.
orosencera e basa : en·aoo, :.
nuGeusoccumbens· ta erno: -y,
h potálamo· ! am'gaa a·-. r. oocamoo;
e- tros n:: rotransrn sores del tronco
e::·:: a SC. m-du a eso na\ C cereoeio,
que tengan efecto sobre los neurotransmisores relevantes cion procesada en los circuitos disfuncionales para cada
dentro del sistema de neurotransmisión monoaminérgi- sintoma específico. Si tiene éxito, esta acción sobre las
co, puede potencialmente conllevar la reducción de cada monoaminas en áreas cerebrales específicas podría elimi-
síntoma individual experimentado por un paciente espe- nar smtomas y permitir incluso la remisión de un episo-
cífico, mediante el refuerzo de la eficiencia de la informa- dio depresivo mayor.
277
humor
normal
afecto positivo afecto negativo

reducido aumentado
NE
humor deprimido
~ culpa/repulsión
humor deprimido temor/ansiedad
pérdida de la alegría, interés o placer hostilidad
pérdida de energía o entusiasmo irritabilidad
atención disminuida aislamiento
autoconfianza disminuida
Figura 6-46. Afecto positivo y negativo. Los síntomas de depresión relacionados con el humor pueden ser caracter.zadcs en términos de
su expresión afectiva -es decir. si causan una reducción del afecto positivo o un aumento del afecto neqatlvo, Los síntomas que conducen a
una reducción del ;ifec10 positivo incluyen humor deprimido; pérdida de la dlegría. interés o píecer: pérdida de enerqía o entusiasmo;
atención disminuida; y auroconfianza disminuida. La reducción del afecto positivo puede estar hipotéticamente re aoonada
con disfunción doparnlnérqtce. y también con uoa posible disfunción noradrenérgica. Los síntomas asociados ron aumento de atecto
negativo incluyen humor deprimido. culpa repulsión. temor, ansiedad, hostdldad, 1rrlrnb1Jidad y a slamlenro. El aumento del afecto 'legativo
puede estar hipotéticamente relacionado con ia disfunción serotonlnércice y quizás con Id disfunción noradrenergica
Muchos de los síntomas relacionados con el humor bién de la función noradrenérgica, puede mejorar el pro-
pueden ser categorizados como un afecto muy poco positi- cesamiento de la información en los circuito que teórica-
vo, o como un afecto excesivamente negativo (Figura 6-46). mente regulan este grupo de síntomas. Los pacientes con
Esta idea se asocia al hecho de que existen conexiones ana- síntomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos
tómicas difusas del sistema de neurotransmisión trimonoa- de triple acción que potencien los tres neurotransmisores
minérgico en todo el cerebro, con disfunción dopaminérgi- monoarninérgicos.
ca difusa en este sistema que produce predominantemente
la reducción del afecto positivo, con disfunción serotoni-
nérgica difusa que produce predominantemente el aumen- Síntomas y circuitos en la manía
to del afecto negativo, y con disfunción noradrenérgica, El mismo paradigma general de la regulación monoami-
que implica a ambos. Este afecto positivo reducido incluye nérgica de la eficiencia del procesamiento de la información
tanto síntomas de humor deprimido como pérdida de feli- en circuitos cerebrales específicos puede aplicarse a la ma-
cidad, alegría, interés, placer, concentración, energía, entu- nía y a la depresión, aunque frecuentemente en la dirección
siasmo y autoconfianza (Figura 6-46, a la izquierda). El opuesta y en algunas áreas superpuestas, pero también en
aumento de la función dopaminérgica y posiblemente algunas áreas cerebrales diferentes a las de la depresión. Los
también de la función noradrenérgica puede mejorar el numerosos síntomas requeridos para el diagnóstico de un
procesamiento de la información en los circuitos que regu- episodio maniaco se muestran en la Figura 6-47. Al igual
lan este grupo de síntomas. Por otro lado, el aumento del que en la depresión mayor, cada síntoma de manía también
afecto negativo no solo incluye humor deprimido, sino se asocia hipotéticamente a un procesamiento ineficiente
también culpa, repulsión, temor, ansiedad, hostilidad, irri- de la información en varios circuitos cerebrales, con los di-
tabilidad y aislamiento (Figura 6-46, a la derecha). El re- ferentes síntomas topográficamente localizados en regiones
fuerzo de la función serotoninérgica, y posiblemente tam- cerebrales específicas (Figura 6-48).
278
Dimensiones sintomáticas de un episodio maniaco
f stotomes necesarios
para el diagnóstico
humor elevado/ humor irritable

expansivo
aumento de la actividad
elevación
dela actividades más de tres
autoestima/ de riesgo o más
grandiosidad de estos
síntomas
(cuatro si el
humor es solo
irritable)
distraibl&'falta
de concentración verborrea/
discurso acelerado
Figura 6-47. Síntomas de manía. De acuerdo con el Manual 01agnósrcoy Esradis(co de los Trastornos Mema/es (DSM-IV), un episodio
maniaco consiste en humor elevado/expansivo o irritable. Además. al menos tres de los siguientes deben estar presentes (cuatro si e humor
es irritable): elevación de la autoestima/grandiosidad. aumento ue a arnv1dad d1ng1da a un objetivo o agitación, actividades de nesgo,
divninución de las necesidades de sueño. distraíbílioed. discurso ace erado y pensamiento acelerado.
Correspondencia de cada síntoma diagnóstico de un episodio Figura 6-48. Correspondencia

maniaco con los circuitos cerebrales hipotéticamente disfuncionales de los síntomas de manía con
los circuitos. Las alteraciones en
pensamiento la neurotransmlslón dentro de
acelerado cada una de .as once área\
motor/agitación
actividad dirigida
pensamiento disminución del sueño/ activación cerebrales mostradas aquí puede
a un objetivo
-. ...
acelerado estar hipotéricamente asociada a
grandiosidad
grandiosidad los distintos síntomas de un
distraibilidad ••• episodio maniaco. La
.
verborrea/ ~· funcionalidad en cada área
discurso acelerado • cerebral puede asociarse con
•
: PFC
.
:
...
: S
. .
: T
J
diferentes constelaciones de
síntomas. PíC. córtex prefromai;
~.
• • •••• N~• •• • • .. •
! •- • •• PB, prosencéfalo basa: E estriado;
., "'•..• NT.
~ :: BF
?/:.;.¡:
disminución del sueño/
activación~
· ·~ ·····• • • -.•
-, Hy~.:. NA, nucleus occumbens; ta.amo.
Hy, hipotálamo; A. armqdeta
• • ,..
H, hipocampo; NT, centros
humo' '<·,,~~ neurotransmisores de• tronco
cerebral; SC. médula espinal;
riesgos humor d' . .. •i e cerebelo.
grandiosidad rsminu:ron .
verborrea/discurso acelerado del sueno/ac!Jvacron
pensamiento acelerado
Generalmente, el funcionamiento ineficiente en estos porque algunos pacientes pueden tener simultáneamente
circuitos en la manía puede ser esencialmente lo opuesto síntomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los trata-
a la disfunción planteada para la depresión, aunque la mientos de la manía normalmente reducen o estabilizan
descripción más apropiada puede ser "desafinado" más la regulación trimonoaminérgica de los circuitos asocia-
que simplemente excesivo o deficiente, especialmente dos con los síntomas de Ja misma.
279
reducida, y la amígdala, relacionada con diversos sínto-

Neuroimagenen trastornosdel humor mas emocionales, incluido humor deprimido, puede te-
Actualmente, no resulta posible diagnosticar la depresión ner una actividad aumentada (Figura 6-49). Es más, los
o el trastorno bipolar con ninguna técnica de captación
test de provocación de pacientes con trastornos del hu-
de neuroimagen. Sin embargo, se están haciendo progre-
mor pueden proporcionar una amplia perspectiva sobre
sos para localizar el procesamiento de información inefi-
ciente en diversos circuitos en los trastornos del humor. la disfunción de circuitos cerebrales expuestos a un input
En la depresión, el córtex prefrontal dorsolateral, relacio- ambiental, r por lo tanto requeridos para procesar esa in-
nado con síntomas cognitívos, puede tener una actividad formación. Por ejemplo, algunos estudios de pacientes
Activación cerebral en depresión:

Baja actividad en reposo en CPFDL y alta en CPFVM/Amígdala
normal - en reposo normal - en reposo
deprimido - en reposo deprimido - en reposo
Figura 6-49. Neuroimagen de la activación cerebral en la depresión. Los estudios de neurounaqen sobre .a activación cerebra sugieren
que la actividad en reposo en el córtex prefroma dorsotatera. 'CP-DL de los pacientes deprimidos está disminuida en comparac on con a de
individuos no deprimidos 'zquterda, arriba y abajo. mientras que la actividad en reposo en a amígdala y el córtex prefronral ventromedial
(CPFVM) de pac entes deprimidos está elevaoa en comparación con la de lndviduos no deprimidos (derecha, arriba y abajo).
280
Los pacientes deprimidos pueden responder más a la tristeza inducida

que a la felicidad inducida
deprimido • en reposo
Figura 6-50. Respuesta neuronal de pacientes deprimidos a la inducción de tristeza versus felicidad. os srcornas emoc onales como
a a~ gca a ces ·e-: c~7s en as que a aGMdad esta
.a tr steca o.a fe'ic dad están regulados por e '""r ,.., p e:·on:a e~t·orr:ed1a1 CP-.¡~'
aumentada en e estado de reposo de pac.entes osonrmoos (o:au eres), Es nteresante destacar cue es ~7:- ce pro ocaoón, en los cuales se
inducen escas emociones. muestran que la act oac r-eurona en a ern ~oa a es ~::r--rr-aciva en a· s:~ C.!( aa abajo a la derecha pero
níporreacnva en .a fe icidad inducida (arriba a 'ª cerecna .
deprimidos demuestran que sus circuitos neuronales al cerebral especifica Figura 6-51). En general, estos hallaz-
nivel de la amígdala son sobrerreactivos a la tristeza indu- gos en la neuroimagen aportan una base para establecer la
cida pero hiporreactivos a la felicidad inducida (Figura 6- correspondencia de síntomas con regiones cerebrales
50). Por otro lado, la neuroimagen del córtex orbitofrontal como se ha descrito previamente en este capítulo; sin em-
de pacientes maniacos muestra un fallo en la activación bargo, hay numerosas investigaciones en marcha que de-
apropiada de esta región cerebral en una prueba que re- ben completarse antes de que los resultados de la neuroi-
quiere que supriman una respuesta, sugiriendo problemas magen puedan ser aplicados al diagnóstico o a las
con la impulsividad asociados a la manía y a esta región decisiones terapéuticas tomadas en la práctica clínica.
281
Los pacientes maniacos no activan los circuitos orbitofrontales inhibitorios

en respuesta a la tarea NoGo
1 tarea nogo 1 tarea nogo
normal manía
Figura 6-51. Respuesta neuronal de pacientes maniacos a la tarea nogo. Los síntomas impulsvos de la manía, como accividades de
riesgo y discurso acelerado. se relacionan con la acuvidad de cortex orortofrontal (COF-). Los daros de neuroimagen muestran que esta
región cerebral está híooactiva en oac-entes maniacos (parte inferior derecha) respecto a lo'> individuos normales (parte inferior Izquierda)
durante la tarea noqo, que está diseñada para valorar la respuesta inh1b1tona.
varios síntomas diferentes además de un síntoma del hu-

Resumen mor para hacer un diagnóstico de episodio depresivo ma-
Este capítulo ha descrito los trastornos del humor, inclui- yor o episodio maniaco. Cada síntoma puede asociarse a
dos los del espectro bipolar. Con fines pronósticos y de un circuito neuronal hipotéticamente disfuncional. La hi-
tratamiento, es muy importante ser capaz de distinguir la pótesis monoaminérgica de la depresión plantea que la
depresión unipolar de la depresión del espectro bipolar. disfunción, generalmente debida a hipoactividad, de una
Aunque los trastornos del humor son en efecto alteracio- o más de las tres monoaminas (DA, NE o 5HT) del siste-
nes del humor, hay muchos más síntomas, y se requieren ma de neurotransmisión trimonoaminérgico puede estar
282
relacionada con los síntomas de la depresión mayor. La brales hipotéticamente disfuncionales. El conocimiento
estimulación de una o más de dichas monoaminas en de la localización de los síntomas en circuitos, así como
regiones cerebrales específicas puede aumentar la efi- los neurotransmisores que regulan estos circuitos en di-
ciencia del procesamiento de la información en dichas ferentes regiones cerebrales, puede establecer una base
regiones y reducir el síntoma causado por el mal funcio- para la elección y combinación de tratamientos para
namiento de esa área. Otras áreas cerebrales asociadas cada síntoma particular de un trastorno del humor, con
con los síntomas de un episodio maniaco pueden de for- el objetivo de disminuir todos los síntomas y conseguir
ma parecida ser vinculadas con distintos circuitos cere- la remisión.
283
Antidepresivos
Principios generales de la acción Antidepresivos de refuerzo 346

antidepresiva 285 L-5-Metiltetrahidrofolato (L-metilfolato):
Clasesde antidepresivos 289 modulador monoaminérgico 346
lnhibidores selectivos de la recaptación 5-adenosil-metionina (SAMe) 350
de serotonina (SSRls) 290 Tiroide 350
lnhibidores de la recaptación/agonistas Estimulación cerebral : creación de la "tormenta
parciales de serotonina (SPARls) 300 perfecta" en circuitos cerebrales de pacientes
lnhibidores de la recaptación de serotonina- deprimidos 350
norepinefrina (SNRls) 302
Cómo elegir un antidepresivo 353
lnhibidores de la recaptación de norepinefrina-
Selecciones de antidepresivos basadas en la
dopamina (NDRls): bupropion 309
evidencia 353
lnhibidores selectivos de la recaptación
Selecciones de antidepresivos basadas en los
de norepinefrina (NRls) 312
síntomas 354
Agomelatina 313
Selección de un antidepresivo para mujeres en
Acciones antagonistas Alfa-2
función de su ciclo de vida 357
y mirtazapina 317
Selección de un antidepresivo en función de
lnhibidores de la recaptación/antagonistas
pruebas genéticas 361
de serotonina (SARls) 322
¿Las combinaciones de antidepresivos deben
Antidepresivos clásicos: inhibidores ser el estándar para el tratamiento del
de la MAO 326 trastorno depresivo mayor unipolar? 362
Mitos, desinformación y un manual
para los MAOls 331 Futuros tratamientos para trastornos del
humor 365
Antidepresivos clásicos: antidepresivos
tricíclicos 342 Resumen 369
Este capítulo repasa los conceptos farmacológicos que hay En este capítulo se explica el tratamiento con antide-
detrás del uso de la medicación antidepresiva. Hay muchas presivos a nivel conceptual, no pragmático. El lector de-
clases de antidepresivos diferentes y docenas de fármacos berá consultar manuales farmacológicos estándar (como
individuales. El objetivo de este capítulo es familiarizar al el libro compañero de esta obra, Psicofarmacologíaesen
lector con las ideas actuales de cómo funcionan los antide- cial de Stahl: Guía del prescriptor) para obtener detalles
presivos. Explicaremos los mecanismos de acción de estos acerca de las dosis, efectos secundarios, interacciones far-
fármacos a través de conceptos farmacológicos generales macológicas y otros temas relevantes a la hora de prescri-
introducidos en capítulos previos. También se desarrollan bir estos fármacos en la clínica práctica. Aquí explicare-
conceptos sobre cómo usar estos fármacos en la practica clí- mos cómo reunir una "cartera" de antidepresivos de dos
nica, incluyendo estrategias sobre qué hacer cuando los tra- o más mecanismos de acción, lo que a menudo requiere
tamientos iniciales fallan y cómo combinar racionalmente más de un fármaco, como estrategia para pacientes que
dos antidepresivos entre sí o con un agente modulador. Fi- no responden a un mecanismo farmacológico único. Esta
nalmente, presentaremos al lector varios nuevos antidepre- estrategia de tratamiento para la depresión es muy dife-
sivos que se encuentran en fase de desarrollo clínico. rente a la de la esquizofrenia, donde la norma son los tra-
284
Capítulo 7: Antidepresivos
tamientos con fármacos individuales y la mejoría espera- depresivo agresivamente y con prontitud, este objetivo
ble en sintomatología tan solo es de un 20%-30% de re- del tratamiento puede ser difícil de alcanzar. De hecho, el
ducción de los síntomas y considerando que pocos, si es objetivo de la remisión no se alcanza usualmente con el
que alguno, pacientes llegan a quedar realmente asinto- primer tratamiento antidepresivo.
máticos y con remisión. Por tanto, la posibilidad de al-
canzar un estado genuino de remisión mantenida y asin- ¿Funcionan los antidepresivos mejor en los ensayos
tomática en depresión mayor es el reto para quienes clínicos?
intentan tratar este trastorno; este es el motivo para el Aunque la remisión (Figura 7-2) sin recaída o recurrencia
aprendizajede los mecanismos de acción de tantos fárma- (Figura 7-3) es el objetivo ampliamenteaceptado del tra-
cos, el complejo fundamento biológico para la combina- tamiento antidepresivo, cada vez hay mayores dificulta-
ción de conjuntos de fármacos específicos, y las tácticas des para demostrar en ensayos clínicos que los antidepre-
prácticas para adaptar una única cartera farmacológica sivos -incluso los ya bien estudiados- funcionan de hecho
que cubra las necesidades de cada paciente. mejor que el placebo. Este problema de trasladar los re-
sultados de los ensayos clínicos a la práctica clínica puede
Principiosgeneralesde la acción ser debido a la fluctuación en las tasas de respuesta al pla-
cebo, las cuales son en ocasiones tan altas corno las tasas
de los antidepresivos de respuesta al antidepresivo en el marco de los ensayos
Los pacientes que sufren un episodio depresivo mayor y clínicos. Esto supone un encendido debate. Algunos ex-
reciben tratamiento con antidepresivos a menudo expe- pertos proponen que se debe a problemas a la hora de las
rimentan una mejoría en sus síntomas, y cuando esta me- valoraciones clínicas en el marco de lo ensayos clínicos
joría llega a reducir los síntomas en un 50% o más recibe donde, a diferencia de la práctica clínica, los pacientes
el nombre de respuesta (Figura 7-1). Este solía ser el obje- son examinados semanalmente (incluso durante horas),
tivo del tratamiento con antidepresivos: reducir los sínto- independientemente de si reciben un antidepresivo o no;
mas sustancialmente, al menos un 50%. Sin embargo, el otros expertos señalan que los sujetos de los ensayos po-
paradigma del tratamiento con antidepresivos se ha mo- drían ser en realidad "voluntarios sintomáticos" que es-
dificado de forma importante en los últimos años, tanto tarían menos enfermos y serían menos complicados que
que ahora el objetivo del tratamiento es la completa re- los pacientes "reales". Los críticos de la psiquiatría y de la
misión de los síntomas (Figura 7-2) y el mantenimiento psicofarmacología proclaman a partir de la evidencia clí-
de esta remisión completa, de forma que la depresión ma- nica que los antidepresivos no funcionan y que sus efec-
yor del paciente no recidive poco después de la remisión tos secundarios y costes no justifican su empleo en abso-
y el paciente no sufra un episodio de recaída en el futuro luto. Este fenómeno de eficacia menguante y errática de
(Figura 7-3). Dados los límites conocidos de la eficacia de antidepresivos establecidos desde hace mucho tiempo así
los antidepresivos disponibles, especialmente cuando no como de los nuevos en ensayos clínicos también ha cau-
se llevan a cabo numerosas opciones de tratamiento anti- sado el abandono por parte de la industria farmacéutica
Figura 7-1. Respuesta. Cuando e

·ra·am ,.,...! . . n eondeoreswos suoone al
rneoos una rne.ior a del 50% sobre ios
s ntor=es habremos de respuesta. Estos
pac e-nes están rneior pero no bien de
todo. Prev amente este era el objet vo ael
• • • • • • • ,. • • • HIPO ANÍA • • • • • • • • • • • tratamiento ant depres. 10
respuesta
-----
respuesta
--
285
Figura 7-2. Remisión. Cuando el

tratan ·enio antidepresivo consigue
eliminar oréctkernerue todos los
síntomas se habla de remisión si es en los
primeros meses y de recuperación
- -- -
cuando han pasado ya al menos 5-12
meses. Estos pacientes no solo estan
----------- remisión recuperación

mejor. estan bien. Pero no están curados
en tanto que la depresión puede volver a
aparecer La remisión y a recuperación
son íos objetivos actuales del tratamiento
·- - - - - - - - - - -
de la depresión.
1
1
1
tratamiento 1 1
antidepresivo , : continuación: mantenimiento

semanas 4.9 meses 1 o más años
tiempo
Figura 7-3. Recaída y recurrencia.

Cuando 'ª depresión reaoarece antes de
que haya una rerrusíon completa de los
síntomas o en tos pr meros meses tras
una completa remisión de los síntomas.
---
se habla de recaída Si se produce tras la
recuperación de paciente entonces
• • • 111 • • • • • • • HIF- hablamos de recorrenoa.
recaida, recurrencia
--- - -
tratamiento / • agudo
antidepresivo : 6-12 : continuación : mantenimiento
tiempo semanas 4-9 meses 1 o más años
del desarrollo de nuevos antidepresivos. Incluso los pa- rante un tiempo suficiente como para dar al fármaco la
cientes se ven afectados en este debate, incluso perdiendo posibilidad de funcionar.
su confianza en la eficacia de los antidepresivos, dado que Más allá de las causas de esta controversia sobre la efi-
hasta un tercio de los pacientes en la práctica clínica nun- cacia de los antidepresivos en ensayos clínicos, no hay
ca llegan a completar su primera prescripción de antide- más que fijarse durante un breve periodo en un entorno
presivos; de aquellos que lo hacen, quizá menos de Ja mide práctica clínica para convencerse de que los antidepre-
tad llegan al segundo mes de tratamiento y quizá menos sivos son potentes agentes terapéuticos para muchos pa-
de una cuarta parte llevan a cabo un adecuado ensayo de cientes. No obstante, el debate ha tenido algunas conse-
tres meses o más. Hay una cosa segura con los antidepre- cuencias útiles como la reintegración de las psicoterapias
sivos y es que, si no se toman, no funcionan. Por tanto, la con los antidepresivos, en búsqueda de nuevas técnicas
eficacia de un antidepresivo en la práctica clínica es redu- de neuroestimulación no farmacológicas, o el estudio de
cida por esta falta de persistencia en el tratamiento dula combinación de los antidepresivos disponibles para
286
Figura 7-4. Tasas de remisión en TDM.

¿Qué proporción de casos de trastorno depresivo mayor remite? Aproximadamente un tercio de pile entes
deprimidos logrará la rerrusron durante o:
tratamiento con cualquier antidepresivo
------------------~~~r------------------- nucralrnente. Desafortunadamente. con
cada ensayo, aquellos que no logran la
remisión. tienen menor probabilidad de
• • • • • • • • • • • HIPOMANIA • • • • • • • remisión con otro antidepresivo en
67°~ remisón rnonoterapra. Así. tras un año de
después de
4 tratamientos
tratamiento con cuatro antidepresivos
sucesivos tomados durante 12 semanas
cada uno, solo dos tercios de íos
pacíentes habrá logrado la remisión.
3 meses 3 meses 3 meses

tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento
antidepresivo nº 1 antidepresivonº 2 antidepresivo nº 3 antdepresivonº 4
Figura 7·5.
Síntomas residuales más comunes en pacientes sin remisión
______________________
..¡,
' .
• • • • • • • • • • • HIPOMt ---------
síntomas residuales h d . ld
670/c0 / umor spnrm o
menos comunes:_ ideación suicida
'\,. retraso psicomotor
· insomnio
ás comunes ¿fatiga/dolor
concentración/interés
antidepresivo
obtener mejores resultados, todo lo cual será expuesto en to con una secuencia de cuatro antidepresivos diferentes
este capítulo. administrados cada uno durante 12 semanas, solo cerca
de dos tercios de los pacientes deprimidos alcanzan la re-
¿Qué tal funcionan los antidepresivos misión (Figura 7-4).
en el mundo real? ¿Cuáles son los síntomas que persisten más común-
En los ensayos con antidepresivos en el "mundo real': es- mente de pués del tratamiento antidepresivo ocasionan-
tos se prueban en el marco de la práctica clínica y se in- do que no se alcance la remisión? La respuesta se muestra
cluyen pacientes normalmente excluidos de los ensayos en la Figura 7-5, y los síntomas incluyen insomnio, fatiga,
clínicos comerciales, tal como es el ensayo de antidepre- múltiples quejas de dolor físico (incluso aunque estas no
sivos STAR""D (alternativas de tratamiento secuenciado forman parte de los criterios diagnósticos de la depre-
para aliviar la depresión, por sus siglas en inglés). Estos sión), así como problemas de concentración y falta de in-
ensayos han aportado recientemente resultados discretos. terés o motivación. Los antidepresivos parecen funcionar
Solo un tercio de los pacientes remiten con su primer tra- bastante bien mejorando el humor depresivo, la ideación
tamiento antidepresivo; incluso tras un año de tratarnien- suicida y el retraso psicomotor (Figura 7-5).
287
¿Qué proporción de trastornos depresivos mayores recaen?
tras 1 tratamiento tras 2 tratamientos

0% 0%
ns ns
"O "O
'(O '(O
C) C)
....
(l) ....
Q)
(l) Q)
"O "O
ns ns
(/)
(/)
,g ,g
3 6 12 3 6 12
meses meses meses meses meses meses
después de 3 tratamientos después de 4 tratamientos

0% 0%
ns ns
"O "O
'(O '(O
C)
~
.... ~
Q) Q)
"O "O
¡}! ns
(/) remisión
s ,g
3 6 12 3 6 12
meses meses meses meses meses meses
Figura 7-6. Tasa de recaída. La tasa de recaída en la depresión mayor es sign'&¡cativamente menor para aquellos pacientes que alcanzan la
remisión. Sin embargo. hay recave nesgo de recaer incluso en los que han ercanzado .arerrusion. sendo mayor la probabilidad cuantos más
tratamientos han sido precisos para que el paciente remita Por tanto, la tasa de recaída en los pacientes que no remiten oscila entre e 100%
a los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos; pero para aquellos que si remiten solo oscila entre
el 33% a los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos. En otras palabras, la naturaleza protectora de la
remisión orácucamente desaparece una vez que se necesitan cuatro tratamientos para alcanzar la remisión.
288
Figura 7-7. Antidepresivos a lo largo del

¿Cuándo comíenzan y dejan de funcionar los antidepresivos a lo largo ciclo vital. La eficacia, tolerabilidad y
del ciclo vital en el trastorno depresivo mayor? seguridad de los antidepresivosha sido
estudiada sobre todo en individuos entre
mejor riesgo 25 y 64 años de edad. Los datos dísponlbles
beneficio/ para cada grupo de edad sugieren que el
mejor evidencia ratio riesgo/beneñcio es más favorable para
adultos entre 25 y 64 años que para aquellos
entre 19 y 25, posiblemente por el mayor
nesgo de suicidio en adultos jóvenes. Los
escasosdatos en niños y adolescentes
también sugieren un mayor riesgo de
suicidio; esto junto a una eficacia no clara de
los antidepresivos hace que la peor tasa
riesgo/beneficio se encuentre entre los
6 y · 2 años de edad, con tasas intermedias
peor riesgo
entre las de los niños y los adultos jóvenes
beneficio/
peor evidencia '----------------------- para íos adolescentes. Los pacientes de
niños adolescentes adultosjóvenes adultos adultos 65 años de edad o mayores no responderan
6-12 13-38 19-25 26-64 ~ 65 tan rápido n tan bien al tratamiento
antidepresivo como el resto de adultos y
oueden también experimentar más efectos
secundarios que los adultos jóvenes.
¿Por qué deberíamos preocuparnos de qué paciente tualmente se debate la eficacia y seguridad de los anti-
ha alcanzado la remisión y cuál tiene unos pocos sínto- depresivos (Figura 7-7).
mas persistentes? La respuesta está en la Figura 7-6, don-
de se recogen buenas y malas noticias sobre el tratamien-
Antidepresivos a lo largo del ciclo vital
to con antidepresivos a largo plazo. Las buenas noticias Los adultos entre 25 y 64 años parecen tener la mejor
son que si el antidepresivo logra que el paciente alcance oportunidad de responder bien al tratamiento así como
la remisión, este tiene una baja tasa de recaída. Las malas de mostrar una buena tolerancia (Figura 7-7). Sin embar-
noticias son que todavía hay recaídas muy frecuentes en go, por encima de los 65 años ya puede no haber una res-
los que han remitido y estas tasas de recaída son peores puesta tan rápida y fuerte a los antidepresivos, especial-
cuantos más tratamientos se necesitan para alcanzar la mente si el primer episodio depresivo aparece a esta edad
remisión (Figura 7-6). y con síntomas de falta de interés y disfunción cognitiva
Datos como estos han servido de revulsivo para más que humor depresivo, aunque no haya una mayor
que investigadores y clínicos traten a los pacientes has- tendencia suicida por la administración del antidepresi-
ta lograr la remisión de todos los síntomas e intervenir vo. En el otro extremo del rango de la edad adulta, los
tan pronto como es posible en la depresión mayor, no menores de 25 podrían obtener beneficio de eficacia an-
solo por ser compasivos a la hora de intentar suprimir tidepresiva, pero con un riesgo de suicidio estadística-
el sufrimiento provocado por los síntomas depresivos, mente ligeramente superior (pero sin consumar suicidio)
sino también porque el tratamiento agresivo puede (Figura 7-7). La edad es, por tanto, una importante con-
prevenir la progresión de la enfermedad. El concepto sideración para determinar si hay que tratar a un paciente
de progresión de la enfermedad en la depresión mayor con antidepresivos, cuándo y cómo tratarlo, a lo largo de
es controvertido, provocador y no está probado, pero su ciclo vital, y también para determinar el riesgo poten-
muchos investigadores y clínicos están de acuerdo social frente al beneficio.
bre su existencia y fundamento basándose en su intui-
ción (Figura 6-23). La idea es que la cronicidad de la Clasesde antidepresivos
depresión mayor, el desarrollo de resistencia al trata-
miento y la historia de recaída podrían reducirse con El bloqueo de los transportadores de monoamina
un tratamiento agresivo de los episodios depresivos La acción antidepresiva clásica consiste en el bloqueo
mayores que lleve a la remisión de todos los síntomas, de uno o más de los transportadores de serotonina,
modificando, por tanto, el curso de la enfermedad. norepinefrina y/o dopamina. Esta acción farmacológi-
Esto puede plantear, especialmente, una dificultad en ca sobre los transportadores de monoaminas es consis-
el tratamiento de los pacientes más jóvenes, donde ac- tente con la hipótesis de la monoamina en la depresión,
289
Figura 7-8. Curso de acción de los efectos

•• de los antidepresivos. Esta figura representa
•• los distintos cursos de acción para tres efectos
ce los fármacos antldepresvos -cambios
c.línicos. cambios en el neurotransmisor (NT), y
• cantidad de NT cambios en Id \ensibilidad del receptor. En
concreto, Id cantkíad de NT cambia de forma
sensibilidad • relativamente rápida después de Introducir un
del receptor •: antidepresivo. Sin embargo. el eft>< 10 clínico
• tiene un desfase, as: como la
•
ocscnsíbüzación o regulación a la baja.de los
receptores. Fsra correlación temporal de los
efectos clínicos y los cambios en la
sensibilidad del receptor ha dado lugar a la
hipótesis de que los cambios en la
sensibilidad del receptor median los efectos
efecto clínico clínicos de los fármacos antidepresivos. Estos
efectos clínicos no solo incluyen las acciones
se introduce el antidepresivo antidepresivas y ansiolíticas sino también el
desarrollo de la tolerancia a los efectos
secundanos agudos de los fármacos
antidepresivos.
la cual afirma que las monoaminas están de alguna for- tos adversos puede ocurrir con el mismo curso temporal
ma agotadas (Figura 6-34B) y cuando son estimuladas aplazado.
con antidepresivos efectivos, remite la depresión (Figu- Los cambios adaptativos en el número o sensibilidad
ra 7-8). Sin embargo, un problema para esta hipótesis de los receptores son probablemente resultado de altera-
es que la acción de Jos antidepresivos sobre los trans- ciones en la expresión génica (Figura 7-1 O). Esto puede
portadores de monoaminas puede elevar bastante rápi- no solo disminuir la síntesis de receptores de neuro-
do las concentraciones de estas en algunas áreas del ce- transmisores sino también incrementar la síntesis de di-
rebro, y ciertamente antes de que los efectos clínicos versos factores neurotróficos tales como el factor neuro-
antidepresivos aparezcan, semanas después, en el pa- trófico derivado del cerebro (BD F) (Figura 7-10), tal
ciente (Figura 7-8). ¿Cómo pueden estar relacionados como se expone en el Capítulo 6 y se ilustra en las Figu-
cambios inmediatos en los neurotransmisores con ac- ras 6-36 a 6-38. Estos mecanismos pueden aplicarse am-
ciones clínicas observadas mucho más tarde? La res- pliamente a todos los antidepresivos efectivos y pueden
puesta puede ser que los cambios agudos en los neuro- proveer una vía final común para la acción de los anti-
transmisores producen de forma diferida cambios depresivos.
adaptativos en la sensibilidad de los receptores, lo cual
es consistente con el inicio de las acciones clínicas anti-
depresivas (Figura 7-8). Específicamente, la elevación lnhibidores selectivosde la recaptación
aguda de los niveles sinápticos de neurotransmisor (Fi-
gura 7-9A) puede llevar a una regulación a la baja y de serotonina (SSRls)
desensibilización de los receptores postsinápticos a lo En raras ocasiones una clase de fármacos ha logrado
largo del tiempo (Figura 7-9B). transformar un campo tan drásticamente como lo han
Este concepto del neurotransmisor como causante de hecho los SSRlss en el campo de la farmacología clínica.
cambios en la sensibilidad del receptor es consistente con Algunas estimaciones calculan hasta seis prescripciones
la hipótesis de que la depresión se produce en primer lu- por segundo en EE.UU., en cualquier momento y duran-
gar por una regulación al alza de los receptores (Figura 7- te todo el año. Con una sólida presencia ya en Europa,
9A). Así, teóricamente los antidepresivos revierten esta ahora están introduciéndose en Japón y por toda Asia,
regulación al alza patológica de los receptores con el con un aumento de su uso a nivel mundial. Las indicacio-
tiempo (Figura 7-9B). Además, el curso temporal en que nes clínicas de los SSRls van más allá del trastorno depre-
se produce la adaptación del receptor encaja con el inicio sivo mayor y llegan hasta el trastorno premenstrual dis-
de los efectos terapéuticos y la tolerancia a muchos efec- fórico, muchos trastornos de ansiedad, trastornos
tos secundarios. Probablemente, hay muchos receptores alimentarios, etc. Hay seis agentes principales dentro de
diferentes que median estas diferentes acciones, pero el este grupo que comparten la propiedad de inhibir la re-
inicio de la acción terapéutica y de la tolerancia a los efec- captación de serotonina, por lo que todos ellos forman
290
Hipótesis del receptor del neurotransmisor en la acción del antidepresivo
A el antidepresivo bloquea la bomba de recaptación B el incremento en NT produce que los receptores

produciendo que haya más NT en la sinapsis se regulen a la baja
Figura 7·9. Hipótesis del receptor de neurotransmisor como explicación de la acción de los antidepresivos. Aunque los
antidcpres.vos ocasionan una elevación lnrncdeta de las mcnoarnrnas no r:en<>n efectos terapéuticos inmediatos. Esto puede expl'car\e por
la hipótesis de receptor oe 'ª rionoamina de la depresión, a cual anrma oue a depresión es producida por una regulación al alza de los
receptores de rnonoarune: por eso la eícacia de los antidepresivos estaría relacionada con la regulación a la baja de esos receptores. tal y
como se muestra aqu . A Cuando un antidepresivo bloquea una bomba de rccaptaoón de monoaminas. esto provoca que se acumule mas
neurotransmisor (en este caso norepmefrtna) en la sinapsis. 18) La capacidad aumentada del neurotransmisor produce finalmente que los
receptores se reguier· a la baje. El curso de acción es consistente con tos efectos clínicos aplazados de los antidepresivos y con el desarro lo
de toieranc.a a los efectos secundarlos de los antidepresivos.
parte de la misma clase conocida como SSRI (Figura 12· explicar la acción de los SSRls (Figuras 7 -13 a 7 -17). Es
16). Sin embargo, cada uno de estos seis fármacos tiene decir, en el estado depresivo, la hipótesis monoaminérgica
propiedades farmacológicas únicas que los distinguen de de la depresión afirma que puede haber un déficit de se-
los demás. Primero expondremos los elementos en co- rotonina, tanto en las áreas presinápticas somatodendríticas
mún de estos seis fármacos, y después exploraremos sus cerca del cuerpo celular (a la izquierda en la Figura 7-13)
diferencias individuales que permiten a los prescriptores como en Ja misma sinapsis cerca del axón terminal (a la
expertos emparejar los perfiles específicos de cada fárma- derecha en la figura 7-13). Además, la hipótesis del recep-
co con el perfil de síntomas individuales de cada paciente. tor de neurotransmisor afirma que los receptores pre- y
postsinápticos son regulados al alza, como se ilustra en la
figura 7 -13 que representa el estado depresivo antes del
¿Qué tienen en común los seis SSRI? tratamiento. Las tasas de respuesta neuronal en esta neu-
Todos comparten una característica farmacológica prin- rona pueden estar desreguladas en la depresión, contribu-
cipal: inhibición selectiva y potente de la recaptación de yendo a anormalidades regionales en el procesamiento de
serotonina, también conocido como inhibición del trans- información y desarrollo de algunos síntomas específicos,
portador de serotonina o SERT (Figura 7-11). Este con· dependiendo de la región afectada, como vimos en el Ca-
cepto básico fue explicado en el Capítulo 5 e ilustrado en pítulo 6 y mostramos en las Figuras 6-33 y 6-45.
la Figuras 5-14 y aquí se representa en la Figura 7-12. Cuando el SRT es administrado de forma aguda, se
Aunque la acción de los SSRTs en el terminal axónico pre sabe que la SHT sube debido al bloqueo del SERT. Lo que
sináptico ya ha sido enfatizada clásicamente (Figura 7 -12), es sorprendente, sin embargo, es que el bloqueo del SERT
ahora parece que los hechos que ocurren en la zona soma presináptico no da lugar inmediatamente a un gran in-
todendritica final de la neurona serotoninérgica (cerca del cremento de scrotonina en muchas sinapsis. De hecho,
cuerpo celular) podrían ser más importantes a la hora de cuando se inicia el tratamiento con SSRI, la SHT sube
291
Hipótesis de la monoamina sobre la acción de los antidepresivos

en la expresión génica
• ••
•••••
disminución de la síntesis
de receptores
aumento de la síntesis
de varias proteínas
aumentode la síntesis de BDNF
I
neurogénesis
Figura 7-1 O. Hipótesis de la monoamina en la acción de los antidepresivos sobre la expresión génica. Las adaptaciones en e1
número o sensib 1dad de los receptores son probablemente debidas a a teraciores en a expresión génica, ta y como se muestra aquí. El
neurotransmisor, en 1a parte superior. es presumiblemente 'ocrernenraoo por el antidepresivo. a cascada de acontecimientos consiguiente
produce en u t mo término, un cambio de a expresen de genes críticos dirigida a provocar .e respuesta antidepresiva. Esto incluye la
rcqurac ón a a oaia de a gunos qenes, de forma que haya una disminución en la síntesis de recectores. as: como una regulación a alza de
otros. y as· t ene lugar un incremento en la síntesis de proteínas crncas. tales como el factor neurotróñco derivado del cerebro (BDNF).
292
SSRI Acción de los SSRls
SERT
Figura 7-11. lnhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina. Aqu se muestra un icono que representa 1a
caracter•stica esencial de los inhíb1dores se eccivos de a
recaptacíón de serotonina (SSRI). a saber .a íntuo.oón de ra
recaptacíón de serotonlna. Aunque los seis miembros de esre
gruoo t'ene'l propiedades farmacológicas únicas. todos e ros
cornoarten 'ª propiedad común de inhibir e1 transportecor de Figura 7-12. Acción de los SSRls. En este dibujo, la porción del
serotoruna SER- . inhibidor de ,a recaptac ón de serotonina (SRI: de la molécula del
SSRI está insertada en la bomba de recaptac ón de serotonina (el
transportador de serotonína o SERT), bloqueándolo y ocasionando
el efecto antidepresivo
LI autorreceptor
Figura 7-13. Mecanismo de acción de
• 5HT1A los SSRls, parte 1. Aquí se ilusrra i.na
lJ receptor neurona serotorunérqica (SHT) en un
t;¡
postsmápüoo SHT oacente deprimido. En la depresión, se
teoriza que .a neurona SHT tiene Uf')
TSER
deícit re'ativo del neurotransrrusor SH-.
También, e número de receptores SHT es
~ SSRI
reguladoª' a za. incluyendo los
eotorreceptores preslnaptkos SHT 1 !. así
como os SH- receorores
Estado depresivo: baja SHT, receptores regulados al alza,

bajan las señales en la neurona para liberar más SHT
293
Capítulo 7: Antidepres
ivos
... autorrecepror
los SSRls, parte 2. Cuando ~e admmístra
o
• 5HT1A
receptor un SSRI. este bloquea inmediatamente la
pcstsmapuco SHT bomba de recapraclón de serotoruna (ver
1
e' icono del fármaco SSRI bloqueando la
~TSER bomba de recapración,o transportador
de serotonína, SERT). Sin embargo.
«;ssR1 inicialmente. esto solo ocasiona una
elevación de serotoruna en el área
somatodendrlnca de la neurona
serotoninérqk a (izquierda) y escasa en e
terminal axónico (derecha).
Acción antidepresiva: el antidepresivo bloquea la recaptación

de 5HT tanto en las dendritas como en el axón
mucho más en el área somatodendrítica localizada en el estos mismos receptores sean desensibilizados a lo largo
rafe mesencefáJico (a la izquierda en la Figura 7-14), de- del tiempo. El curso temporal de la desensibilización co-
bido al bloqueo allí del SERT, más que en áreas del cere- rresponde con el inicio de la acción terapéutica de los
bro donde terminan los axones (a la derecha en la Figu- SSRTs.
ra 7-14). Una vez que los autorreceptores SHT IA somatoden-
El área somatodendrítica de la neurona serotoninér- dríticos son desensibilizados, la SHT no puede conti-
gica es, por tanto, donde primero aumenta la 5HT (a la iz- nuar inhibiendo de forma efectiva su propia liberación.
quierda en la Figura 7-14). Los receptores serotoninérgi- Dado que la 5HT ya no sigue inhibiendo su propia libe-
cos en esta área cerebral son farmacológicamente SHT IA• ración, la neurona serotoninérgica queda, por tanto,
como explicamos en el Capítulo 5 e ilustramos en la Fi- desinhibida (Figura 7-16). El resultado de esto es una
gura 5-25. Cuando los niveles de serotonina aumentan en oleada de liberación de SHT y un incremento del flujo
el área somatodendrítica, estimulan los autorreceptores de impulso neuronal (mostrado como un rayo en la Fi-
SHT l.\ próximos (también a la izquierda en la Figura 7- gura 7-16 y liberación de serotonina en el terminal axó-
14). Estas acciones farmacológicas inmediatas obviamen- nico de Ja derecha). Esto es otra forma de decir que la
te no pueden explicar las acciones terapéuticas aplazadas liberación de serotonina está "encendida" en los termi-
de los SSRTs. Sin embargo, pueden explicar los efectos se- nales axónicos. La serotonina que fluye ahora desde dis-
cundarios ocasionados cuando se inicia el tratamiento tintas proyecciones de las vías serotonínérgicas en el ce-
con SSRT. rebro es lo que teóricamente media las diversas acciones
Con el tiempo, la acción de los niveles 5HT elevados de los SSRis.
sobre los autorreceptores SHT 1 A somatodendríticos pro- Mientras que los autorreceptores SHT 1 A somatoden-
ducen una regulación a la baja de estos autorreceptores dríticos son desensibilizados (Figura 7-15), la serotonina
así como su desensibilización (a la izquierda en Figura 7- se acumula en las sinapsis (Figura 7-16) y provoca que
15). Esta dcsensibilización ocurre porque el incremento los receptores postsinápticos serotoninérgicos se desen-
de SHT es detectado por estos receptores presinápticos sibilicen también (Figura 7-17, a la derecha). Estos re-
SHT !A• y esta información es enviada al núcleo celular de ceptores serotoninérgicos postsinápticos envían infor-
la neurona serotoninérgica. La reacción del genoma a mación al núcleo celular de la neurona poststnáptica
esta información es dar instrucciones que provocan que sobre la que actúa la serotonina (en el extremo derecho
294
Capitulo 7: Antidepresivos
Figura 7-1 S. Mecanismo de acción de

... autorreceptor
• SHT1A los SSRls, parte 3. La consecuencia de
incremento de serotonina en la
1 M receptor
U postsmápnco SHT parte somatodendritica de la neurona
serotoninérqica mostrada er la
~TSER Figuril 7-14, es que los autorreceptores
somarodenorírkos :>HT1A se
<() SSRI desensibñlzan o se regulan a la baja
(círculo rojo).
El incremento de SHT produce que se desensibilicenlregulen

a la baja los autorreceptores
autorreceptor
5HT1A los SSRls, parte 4. Una vez que ~e regulan
receptor d id baja los receptores somatodendrtticos,
postsmápnco 5HT como se muestra en la Figura 7-15, no hay
más 1nhib1cion de! impulso de flujo en la
~TSER neurona serotoninérgica SHT). Por tanto,
el impulso de flujo neuronal se activa. La
consecuencia es la liberación de SHT en el
axón terminal (círculo rojo). Sin embargo.
esca liberación tiene un desfase respecto a
la liberación incrementada en áreas
somatodendnticas de la neurona
serotoninergicas SHT, 10 que se muestra en
la Figura 7-14. Este desfase es el resultado
del tiempo que tarda .a 5HT
sornatodendrlnca en regular a la baja los
autor rec eptores SHT1, y activar el impuso
de flujo neuronal en la neurona
serotoninergica Fste desfase puede
explicar por que los antidepresivos no
aporcan una remisión inmediata de la
depresión. También es la razón por la que
el mecanismo de acción de los
antidepresivos puede ser relacionado con
el incremento de1 impulso de :JuJO
La regulación a la baja de los autorreceptores produce que la neurona neuronal en neuronas seroronínéroícas
libere más SHT en el axón con una elevación de 5HT en íos
terminales axónicos antes de que los SSP!s
puedan ejercer sus efectos antidepresivos.
295
U autorreceptor
Figura 7-17. Mecanismos de acción
• 5HT1A de los SSRls, parte 5. Finalmente una
M receptor vez os SSRls han bloqueado la bomba de
U postsínápüco SHT recaoraoón (o transportador de
serotoruna SERT en la Figura 7- JA),
"TSER increme-uanco la SHT sornarodendrfrlca
.Figura 7-14). desensibilizando los
<::() SSRI autorreceptores somatodendriticos
SHT . .,, Figura 7-15), activando el impulso
neurona: Figu•a 7 16), e incrememanao
.a l'beracton de SHT desde terminales
axonicos Figura 7-16), el paso final
mostrado aquí) puede ser la
desensibilización de los receptores SHT.
Esta desensibilización puede mediar la
reducción de los efectos secundarios de
os SSRls una vez se desarrolla roleranoa.
El incremento de SHT en el axón produce que los receptores postsinápticos

se desensibilicenlregulen a la baja, reduciendo los efectos secundarios
Figura 7-17). La reacción del genoma de la neurona post- Más bien estas diferencias son apreciadas por los pres-
sináptica es también dar instrucciones para a su vez re- criptores cuando tratan a sus pacientes individualmente,
gular a la baja o desensibilizar estos receptores. El curso donde algunos de ellos experimentan respuesta terapéu-
temporal de la desensibilización corresponde con el ini- tica a un SSRI y no a otros, y otros pacientes toleran un
cio de la tolerancia a los efectos secundarios de los SSRis SSRI y no otros.
(Figura 7-17). Si el bloqueo del SERT explica las acciones compar-
Esta teoría sugiere un mecanismo farmacológico en tidas clínicas y farmacológicas, ¿qué explica sus diferen-
cascada a través del cual los SSRis ejercen sus acciones cias? Aunque no hay una explicación general aceptada
terapéuticas: a saber, potente, aunque desfasada, desin- que responda sobre fenómenos clínicos, tales como la
hibición de la liberación de serotonina en vías clave del diferente eficacia o tolerabilidad, comúnmente observa-
cerebro. Además, los efectos secundarios son hipotética- dos en pacientes individuales con los diversos SSRl, tie-
mente causados por los efectos agudos de la serotonina ne sentido considerar las características farmacológicas
en las vías y receptores no deseados. Por último, los efec- únicas de los seis SSRI que no son compartidas entre
tos secundarios pueden atenuarse a lo largo del tiempo ellos como opciones para explicar el amplio rango de
por la desensibilización de muchos receptores que los reacciones individuales a los diferentes SSRI (Figuras 7-
median. 18 a 7-23). Cada SSRI tiene acciones farmacológicas se-
cundarias aparte del bloqueo SERT, y no hay dos SSRI
Propiedades únicasde cada SSRI: los no con características farmacológicas secundarias iguales.
tan selectivos inhibidores de la recaptación Aún está por demostrar si los diferentes perfiles de
de serotonina unión pueden explicar las diferencias en eficacia y tole-
Aunque los seis SSRI comparten claramente el mismo rabilidad en cada paciente. Sin embargo, esto lleva a ge-
mecanismo de acción, perfiles terapéuticos y de efectos nerar hipótesis sugerentes y da una base racional a los
secundarios, a menudo pacientes concretos reaccionan psicofarmacólogos para poder probar más de uno de es-
muy diferente con un SSRI que con otro. Este no se ob- tos agentes en lugar de pensar que "son todos iguales"
serva generalmente en los ensayos clínicos donde las di- Algunas veces solo un ensayo empírico de los diferentes
ferencias entre dos SSRI del grupo son difíciles de ver SSRI llevará a la mejor elección de fármaco para el pa-
tanto a nivel de eficacia como de efectos secundarios. ciente individual.
296
Fluoxetina: un SSRI con propiedades fluoxetina también está aprobada en algunos países en
de antagonismo SHT2c combinación con la olanzapina para el tratamiento de la
depresión unipolar resistente al tratamiento y para la de-
Este SSRI tiene acciones antagonistas SHT ro las cuales presión bipolar. Dado que la olanzapina también tiene
pueden explicar muchas de sus propiedades clínicas úni- accionas antagonistas SHT zc (Figura 5-46), su suma a la
cas (Figura 7-18). El antagonismo SHT zc se explica en el fluoxetina podría reforzar la liberación de DA y NE en el
Capítulo 5 y se ilustra en las Figuras 5-52A y 5-52B. En- córtex para mediar las acciones antidepresivas de esta
tre otros antidepresivos con propiedades de antagonistas combinación. El antagonismo SHT zc también puede
SHTzc se incluye la mirtazapina y la agomelatina; varios contribuir al efecto antibulimia de dosis superiores de
antipsicóticos atípicos incluida la quetiapina con propie- fluoxetina, el único SSRI aprobado para el tratamiento de
dades antidepresivas probadas, así como la olanzapina, este trastorno alimentario.
asenapina y clozapina, también tienen potentes acciones Las malas noticias son que el antagonismo SHT zc
antagonistas SHTzc- El bloqueo de la acción de la sero- puede ser activan te por lo que estas acciones de la fluoxe-
tonina en los receptores 5HT2c desinhibe (es decir, tina podrían contribuir a que este agente resulte menos
refuerza) la liberación de KE y DA (Figura 5-52B). El an- adecuado para pacientes con agitación, insomnio y ansie-
tagonismo SHT2c puede contribuir no solo a las accio- dad, que podrían experimentar una activación no desea-
nes terapéuticas de la fluoxetina sino también a su perfil da, e incluso un ataque de pánico si se añade otro agente
de tolerabilidad. que los active aún más.
Las buenas noticias derivadas de esta acción son que Otras propiedades únicas de la fluoxetina (Figu-
es generalmente activadora r puede ser el porqué mu- ra 7-18) on el bloqueo débil de la recaptación de norepi-
chos pacientes, incluso desde la primera dosis, detectan nefrina, que puede ser relevante a dosis muy elevadas. La
una mayor energía y un efecto de reducción de la fatiga fluoxetina tiene también una vida media larga (dos a tres
con la fluoxetina, mejorando asimismo la concentración días) y su metabolito activo aún mayor (dos semanas).
y la atención. Este mecanismo es quizá más adecuado Esta vida media larga le confiere la ventaja de disminuir
para pacientes con afecto positivo reducido, hipersomnia las reacciones de abstinencia observadas con la interrup-
y retraso psicomotor, apatía y fatiga (Figura 6-46). La
ción de algunos SSRI, pero también significa que lleva
un tiempo prolongado el limpiar el fármaco r su meta-
bolito activo después de retirar la fluoxetina y esto impi-
fluoxetina de el uso inmediato de otros agentes, tales corno los in-
hibidores de la MAO. La fluoxetina está disponible no
solo en una formulación de una única toma diaria, sino
también semanal.
Sertralina: un SSRI con inhibición del transportador

de dopamina (OAT)
Este SSRI tiene dos mecanismos posibles que lo diferen-
cian: la inhibición del transportador de doparnina (DAT)
y la unión a receptores Sigmal (cr1) (Figura 7-19). Las ac-
SERT ciones inhibidoras sobre el DAT son controvertidasal ser
más débiles que las acciones inhibidoras del SERT, lo que
hace que algunos expertos afirmen que no hay suficiente
ocupación del DAT como para que sea clínicamente rele-
vante. Sin embargo, como veremos más adelante en este
capítulo cuando hablemos de los inhibidores de la recap-
tación de dopamina y norepinefrina (NDRis), no parece
claro que sea preciso un nivel elevado de ocupación o in-
Figura 7-18. Fluoxetina. Además de la 1nhib1c16n de la cluso que sea deseable para que se alcancen efectos anti-
recaptacíón de serotonina .a fiuoxetina inhibe la recaotaoon de depresivos Es decir, quizá una pequeña cantidad de inhi-
norepmefrína (NRI) y tiene acciones emaqonrstas serotorunerqces bición DAT sea suficiente para producir una mejoría
2( (SH-, ). Los efectos act vadores de .a 9uoxelí'1a pueden ser por
sobre la energía, motivación y concentración, especial-
sus acci~~es sobre los receptores serotoninergicos 2C La inhibición
de la recaptación de norepinefrina puede ser clínicamente
mente cuando se le añade otra acción como la inhibición
relevante solo a dosis elevadas. La ñuoxenna también inhibe el CYP SERT. De hecho, la inhibición DAT de alto impacto es el
206y 3A4. efecto de los estimulantes reforzadores tales como la co-
297
sertralina paroxetina
SERT
SERT
Figura 7-19. Sertralina. La sertralme t.ene mhlbkión de la

receptaoón de oooaroina IRD y unión a receptores o 1• además de
su acción nhibrdora de la recaptaoón de serotonina SRI Se Figura 7-20. Paroxetina. Ademas de sus acciones de SRI,
desconoce la relevancla clínica de su JRD, aunque puede mejorar la la paroxet.na tiene acciones ent co nerg cas suaves lMi)
motivación. la energía y la concentración Sus acciones sigma que pueden tranqo:' zar e ncluso sedar acciones débile~
oueden contribuir a sus acciones an~iolíticas y ser útiles también en sobre a recaptadón ae Ni: {NRI a c.iaies oueden
pacientes con depresión osicotca. conmouir a sus acciones anr:::ieores1vas. e lnhlbk.ón de la
enzima óxido n.troso síntetasa !\JOS) que puede contribuir
a la disfuncrón sexual. Tamb1en es un potente inhibidor del
caína y el metilfenidato, y no sería deseable en un antide- CYP /1)6.
presivo.
Anecdóticamente, los clínicos han ob ervado las accio-
nes suaves y deseables de la sertralina en pacientes con "de- producir más tranquilidad, incluso sedación, de forma
presión atípica': mejorando los síntomas de hipcrsomnia, temprana durante el tratamiento, en comparación con
baja energía y reactividad emocional. Una combinación las acciones más activadoras previamente vistas de la
preferida por algunos clínicos es añadir bupropion a la ser- fluoxetina y la sertralina. Quizá las acciones suaves an-
tralina (es decir, Wellbutrin® a Zoloft~, conocido como ticolinérgicas de la paroxetina contribuyan a este perfil
"Welloft"), sumando los efectos inhibitorios DAT débiles clínico (Figura 7-20). La paroxetina tiene también pro-
de cada fármaco. Los clínicos han observado también la piedades inhibidoras del NET débiles, lo cual podría
sobreactívación de algunos pacientes con ataques de páni- contribuir a su eficacia en la depresión, especialmente a
co con la sertralina, por lo que se requiere un ajuste de do- dosis altas. Las ventajas de la inhibición dual de la re-
sis más lento en algunos pacientes con síntomas de ansie- captación de serotonina más norepinefrina se describen
dad. Todas estas acciones de la sertralina son consistentes más adelante en la sección de los inhibidores de la re-
con las acciones inhibidoras DAT débiles y contribuyen a captación de serotonina y noradrenalina (S>JRI). Es po-
cartera de acciones clínicas. Las acciones cr1 de la sertralina sible que la inhibición débil o moderada del . ET con
aún no son entendidas del todo, pero pueden contribuir a paroxetina pueda contribuir de manera notable a sus ac-
sus efectos ansiolíticos y sobre todo a sus efectos sobre la ciones antidepresivas.
depresión psicótica y delirante, donde la sertralina puede La paroxetina es un potente inhibidor de la enzima
tener ventajas terapéuticas frente a otros SSRI. Las acciones óxido nítrico sintetasa, la cual podría contribuir, espe-
cr1 pueden contribuir tanto a los efectos ansiolíticos como cialmente en el hombre, a la disfunción sexual. La paro-
antipsicóticos, tal y como veremos más adelante en el apar- xetina es también conocida por los efectos de abstinen-
tado dedicado a la fluvoxamina. cia que se producen cuando hay una interrupción súbita,
con síntomas corno acatisia, inquietud, molestias gástri-
Paroxetina: un SSRI con acciones muscarínicas cas, mareo y hormigueo, especialmente cuando la inte-
anticolinérgicas e inhibidoras del transportador de NE rrupción es abrupta en un tratamiento a dosis altas y tras
(NET) largo tiempo. Esto es posiblemente debido no solo a las
Este antidepresivo es el preferido por muchos clínicos propiedades inhibidoras SERT, dado que todos los SSRls
para los pacientes con síntomas de ansiedad. Tiende a pueden causar reacciones de abstinencia, sino que cuan-
298
fluvoxamlna citalopram
SERT 11138 SERT

A s
Figura 7-22. Citalopram. e citalopram está compuesto por dos

Figura 7-21. Fluvoxamina. Las acciones secundarias ele la enannórncros, R y S. La rorrna R tiene propledades an•1h1stamínicas
'luvoxam1na mcioyen a e onss sobre los receptores a que pueden débiles y e~ un débt tnrubrdor oel e yp 206.
)er beneficiosas cara la ansiedad y la depresión psicótica, e
nbioicíón oel CYP 1A2 y 34A.
do la paroxetina es rápidamente retirada el efecto anti- nistración en dosis única diaria, a diferencia de la formu-
colinérgico de rebote también puede contribuir. La pa- lación de liberación inmediata, cuya corta vida media
roxctina está disponible en una formulación de libera- hace que sea una administración en dos tomas diarias.
ción controlada, lo que puede mitigar algunos de sus Además, estudios recientes con la formulación de libera-
efectos secundarios, incluidas las reacciones derivadas ción controlada muestran resultados impresionantes en
de su interrupción. la remisión del trastorno obsesivo compulsivo y de ansie-
dad social, así como posiblemente menos sedación aso-
Fluvoxamina: un SSRI con propiedades de unión al ciada a los picos de la dosis.
receptor o1
Citalopram: un antidepresivo con un enantiómero
Este SSRI estuvo entre los primeros que se lanzaron para
el tratamiento de la depresión a nivel mundial, pero nun- especular "bueno" y uno "malo"
ca fue oficialmente aprobado para la depresión en Esta- Este SSRI está compuesto por dos cnantiórneros, R y S,
dos Unidos, donde se ha considerado que es más un cada uno de las cuales es la imagen especular del otro
agente para el tratamiento del trastorno obsesivo com- (Figura 7-22). La mezcla de estas formas es conocida
pulsivo y de los trastornos de ansiedad. Una segunda ac- como citalopram racémico o simplemente como citalo-
ción de la fluvoxamina, al igual que la sertralina, es la pram y tiene propiedades antihistamínicas suaves loca-
interacción con los receptores cr1, aunque es más potente lizadas en el enantiómero R (Figura 7-22). El citalo-
en este caso que con la sertralina {Figura 7-21). La fun- pram racémico es uno de los SSRis mejor tolerado
ción fisiológica de las emplazamientos de cr1 es un mis- generalmente y se ha encontrado que es útil en el trata-
terio, en ocasiones conocido como el "enigma sigma", miento de la depresión en ancianos. Sin embargo, tiene
pero ha sido relacionado tanto con la ansiedad como con acciones algo inconsistentes a dosis bajas, requiriendo
la psicosis. Aunque no está claro cómo definir un ago- a menudo incrementos de dosis para optimizar el tra-
nista o antagonista de los emplazamientos o., estudios tamiento (lo cual tiene limitaciones por el potencial de
recientes sugieren que la fluvoxamina puede ser un ago- prolongación del QTc). Por ello, se cree que puede no
nista o1 y que esta propiedad puede contribuir a accio- ser favorable que citalopram contenga el enantiómero
nes farmacológicas adicionales que ayuden a explicar las R. Esto puede ser debido a un descubrimiento reciente
bien conocidas propiedades ansiolíticas de la fluvoxarni- que sugiere que la forma R puede ser farmacológica-
na. La fluvoxamina ha mostrado también acciones tera- mente activa sobre el SERT de forma que no lo inhibe
péuticas sobre la depresión psicótica y delirante donde, sino que de hecho interfiere con la capacidad de la for-
al igual que la sertralina, puede tener ventajas sobre ma S de inhibirlo. Esto puede conducir a una inhibi-
otros SSRI. ción reducida del SERT, SHT sináptica reducida y po-
La fluvoxamina está disponible hoy en día en una for- siblemente a acciones en red reducidas, especialmente
mulación de liberación controlada, que permite la admi- a bajas dosis.
299
Figura 7-23. Escitalopram. Los

enantiómeros R y S de c raioprarn son
imágenes especulares e uro de otro
pero tienen propiedades e mkas
ligeramente distintas. El enantiornero R
tiene propiedades eonhrstarrunérqlcas
debiles y débil inhibición de CYP 206.
mientras que el enantiómero S no t ene
estas propiedades. También pueden
diferir en sus e'ectos en el SERT El
enantiómero S de cnalopram ha sido
desarrollado y comercializado como el
antidepresivo escitalopram.
Escitalopram: la quintaesencia de los SSRls vilazodona
La solución para mejorar las propiedades del citalo-

pram racérnico es eliminar la forma R del enantiómero
no deseada. El fármaco resultante es el conocido como
escitaloprarn, dado que solo contiene el enantiómero
activo S puro (Figura 7-23). Esto parece eliminar las
propiedades antihistamínicas, y se anulan las restric-
ciones de dosis para evitar la prolongación del QTc.
Además, la retirada de la forma R hace que sea prede-
cible la eficacia con la dosis más baja de escitalopram.
El escitalopram es, por tanto, el SSRI para el que la in- SERT
hibición pura del SERT tendría mayor probabilidad de
explicar casi todas sus acciones farmacológicas. El esci-
talopram está considerado quizá como el SSRI mejor
tolerado con las menores interacciones farmacológicas
mediadas por el CYP.
Agonistas parciales/inhibidores agonista parcial/ inhibidor de la recaptación de serotonina

de la recaptación de serotonina Figura 7-24. Vilazodona. La vilazodona es un agonista pare.a de1
receptor SHT· A y también inhibe la recaptación de serotonma. asi,
(SPARls) se o denomina agonista parcial/inhibidor de la recapraoon ce
serotonína 'SPARI). Sus efectos en los receptores SH ·;.. son iguales
Un nuevo antidepresivo introducido en EE. UU. es la vi- o más cotentes que sus efectos en los transportadores ce
lazodona, que combina inhibición SERT con una segun- serotoruna.
da propiedad: agonismo parcial SHT !A- Por este motivo,
la vilazodona es considerada un SPARI (agonista parcial/
inhibidor de la recaptación de serotonina) (Figura 7-24).
La combinación de la inhibición de la recaptación de se- ción del SERT combinada con agonismo parcial SHT1A
rotonina con agonismo parcial 5HT lA es conocida desde ha sido lograda en el pasado añadiendo antipsicóticos
hace mucho tiempo por reforzar las propiedades antide- atípicos con acciones de agonista parcial de SHT lA
presivas y la tolerabilidad de SSRis/S Rls en algunos como la quetiapina o el aripiprazol a los SSRiss/SNRls
pacientes. Aunque la vilazodona es el único agente se- (explicado en el Capítulo 5: ver Figuras 5-47 y 5-62). La
lectivo aprobado solo para estas dos acciones, la inhibi- administración de la vilazodona, sin embargo, no es
300
completamente idéntica a esta opción dado que losan- res SHT lA tengan una ocupación y el SSRI es dosificado
tipsicóticos atípicos pueden tener muchas acciones far- de modo que se bloquee en torno al 80% de los SERTs.
macológicas adicionales, algunas deseables y otras no Por otro lado, los estudios de captación de neuroimagen
(Figuras 5-47 y 5-62). en humanos sugieren que la vilazodona es dosificada de
Las acciones de agonista parcial de SHT lA más la in- modo que SERTs y receptores SHT lA tengan una ocupa-
hibición del SERT también se pueden obtener reforzan- ción del 50%. Se desconoce si esto supone diferencias clí-
do los SSRiss/SNRls con el agonista parcial de SHT IA• nicamente significativas entre la administración de mo-
buspirona. Sin embargo, esto no es idéntico a las accio- noterapia de vilazodona y el refuerzo de SSRls/SNRis
nes de la vilazodona dado que la buspirona y su meta bo- con buspirona, pero podría tener que ver con la aparente
lito activo, 6-hidroxibuspirona, son agonistas parciales menor incidencia de disfunción sexual con vilazodona
de SHT lAs más débiles que la vilazodona y se cree que que con SSRis solos o con el refuerzo de la buspirona. No
ocupan menos receptores 5HT1A, durante menos tiempo es seguro si la eficacia reforzada de buspirona combina-
dentro de las dosis administradas clínicamente que la vila- da con SSRis para la depresión demostrada en ensayos
zodona. La buspirona y la 6-hidrox.ibuspirona también se clínicos para pacientes que no responden a monoterapia
unen a receptores 5HT1A con menor afinidad que la pro- con SSRI también es aplicable a la vilazodona, ya que no
pia 5HT, mientras la vilazodona se une a receptores 5HT IA se han realizado ensayos clínicos adecuados para deter-
con mayor afinidad que 5HT. Esto apunta a que la admi- minarlo. En modelos animales, la adición del agonismo
nistración de buspirona como agente de refuerzo a un parcial SHT1A a SSRis causa elevaciones más inmediatas
SSRI/S RI probablemente da lugar a una ocupación del y sólidas de los niveles cerebrales de SHT que los SSRlss
receptor SHT IA que se da más sólidamente en estados de solos. Se cree que esto es debido al hecho de que los ago-
bajos niveles de SHT y no tan sólidamente en estados de nistas parciales de 5HT IA son un tipo de "serotonina ar-
altos niveles de 5HT, mientras la administración de vila- tificial" selectivo especialmente para autorreceptores
zodona da lugar a la unión de receptores 5HT IA incluso SHT lA presinápticos somatodendríticos y que la acción
en presencia de SHT. Otra diferencia entre la buspirona de agonista parcial de SHT IA ocurre inmediatamente
más un SSRI/SNRJ versus vilazodona es que cuando la después de la administración del fármaco (Figura 7-25).
buspirona refuerza a un SSRI, esta es generalmente do- Así, las acciones inmediatas de agonista parcial SHT lA
sificada de modo que en torno a un 10-20% de recepto- son teóricamente acumulables o sínérgicas con una in-
1 U autorreceotor Figura 7-25. Mecanismo de acción de

• 5HT1A agonistas parciales/inhibidores de la
'1 SERT
recaptación de serotonina (SPARls),
parte 1. Cuando se administra un SPARI,
en torno a la mirad de transportadores de
SPARI serotonina (SERTs) y la mirad de
receptores de serotontna 1 A (SHT· , _) son
ocupados inmediatamente.
Acción del SPARI: primero, en torno a la mitad de SERTs y Ja mitad

de receptores 5HT1 A son inmediatamente ocupados
301
LI autorreceptor Figura 7-26. Mecanismo de acción de

• SHT1A los agonistas parciales/ inhibidores de
QsERT
la recaptación de serotonina (SPARls),
parte 2. E bicqceo de transocr ado de
serotomna (SERT) hace que la serotonlna
t)::> SPARI aumente inicialmente en el area
somatocendrüke de la neurona
serotoninerqka [Izquierda).
Accion del SPARI: segundo, SHT aumenta en los

receptores somatodendríticos 5HT1 A a la izquierda
hibición simultánea del SERT, dado que esto conduce a que lo respalden, porque el rápido aumento de scroto-
acciones más rápidas r más sólidas en los autorrecepto- nina no es bien tolerado, especialmente debido a efectos
res somatodendríticos SHT1A (Figura 7-26) que con in- secundarios gastrointestinales, y el ajuste de la dosis
hibición SERT aislada (Figura 7-14), incluyendo su regu- debe ser ralentizado para llegar hasta Ja dosis plena, ra-
lación a la baja (Figura 7-27). Hipotéticamente esto lentizando también todo potencial de rápido inicio del
provoca una elevación más sólida y rná rápida de la antidepresivo. Las acciones SPARI podrían dar lugar a
SHT sináptica (Figura 7-28) de Jo que es posible con una mayor eficacia antidepresiva que la inhibición e-
SSRis aislados (Figura 7-16). Además, el agonismo par- lectiva del SERT, tal como sugiere el refuerzo de los
cial SHT1A con el mecanismo SPARl de vilazodona tiene Riss con buspírona, aunque esto no ha sido aún de-
lugar inmediatamente en los receptores SIIT1A postsi- mostrado en ensayos uno a uno de vilazodona frente a
nápticos (Figura 7-26), con acciones en estos receptores un SSRI. Finalmente, las acciones SPARI podrían resul-
que por lo tanto son más rápidas y con un tipo diferente tar en una menor disfunción sexual, debido a grados
de e ti mutación respecto a las acciones desfasadas de menores de inhibición del SERT que SSRls más acciones
agonista pleno de la propia serotonina cuando se incre- dopaminérgicas posteriores más favorables. Se ha com-
menta por la inhibición aislada del SERT (Figura 7-16). probado una baja disfunción sexual para la vilazodona
La acciones sub iguientes de los receptores SHT JA que en ensayos controlados por placebo, pero aún no se ha
dan lugar a un refuerzo de la liberación de dopamina probado que sea menor que en asociación con SSRis en
(Figura 7-29), explicadas en el Capítulo 5 e ilustradas en ensayos uno a uno.
la Figuras 5-1 se y 5- l 6C, serían hipotéticamente res-
ponsables de la reducción observada en la disfunción se-
xual de pacientes con la combinación de inhibición del
Recaptación de serotonina-norepinefrina.
SERT más las acciones de agonista parcial de SHT JA res- lnhibidores de la recaptación de serotonina-
pecto a la inhibición del SERT aislada.
Teóricamente, las acciones SPA RI podrían dar lugar norepinefrina (SNRls)
a un inicio más rápido del antidepresivo, si es que la rá- Los SNRls combinan la sólida inhibición del SERT de los
pida elevación de SHT e tá vinculada a un rápido inicio SSRls con diversos grados de inhibición del transporta-
del antidepre ivo. Sin embargo, no hay estudios clínicos dor de norepinefrina (o NET) (Figuras 7-30 a 7-33).
302

L.t autorreceptor
• 5HT1A los agonistas parciales/inhibidores de
1 la recaptación de serotonina (SPARls),
parte 3. La consecuenc a de: aumento
~ SERT
de serotonina en el árf'a
scmatodendntica de la neurona de
~SPARI
serotonina (SHT), como se ilustra en la
Figura 7-26, es que los autorreceptores
SHT1A sornatodendr.ncos se
desensíbñlzan o se requran a la ba1a
(circulo rojo).
Acción de SPARI: tercero, las acciones 5HT a la izquierda hacen que los
autorreceptores 5HT1 A se desensibilicenlregulen a la baja
L.t autorreceptor Figura 7-28. Mecanismo de acción de

• 5HT1A los agonistas parciales/ inhibidores de
parte 4. Una vPZ que los receptores
~ SERT
sornarooendrmcos se regulan a la baja
como se ilustra en la Hgura 7-27, deja de
SPARI
haber inhibición de flujo de impulso en la
neurona de serotonlna (SHT) As1, el flujo
de impulso neuronal queda act.vaoo, La
consecuencia de esto es la 'íberac ón de
SHT en el terminal axóruco circulo rOJOJ.
Acción de SPARI: cuarto, la estimulación neuronal y la liberación de serotonina

son desinhibidas en la sinapsis, a la derecha
303
1 M autorreceptor Figura 7-29. Mecanismo de acción de

5HT1A los agonistas parciales/ inhibidores de
~SERT parte s. Finalmente una vez que os
S=>ARls han bloqueado e transportador
~SPARI
de serotonina SERT) (F•gura --2s;
a.nnentado 'ª serotonína
somatodendritica (SH- Figura 7-26),
desenslbihzando los aurorreceptores
somatodendriticos SHT A F"gura 7-27),
activado el flujo de nnpuiso neurona
(Figura 7 28), y aumenrado la liberación
de SHT desde los terminales axónícos
(Figura 7-28), el paso final (aquí mostrado,
circulo rojo) seria la desensibilización de
los receptores SHT posrsrnépncos. Este
marco temporal se correlaciona con la
acción antídepreava Ademas. e
predominio de acciones SK"'"1;. dan a
lugar a un subsiguiente refuerzo de a
liberación de dopamina DA,, o cual
Acción de SPARI: finalmente, las acciones antidepresivas comienzan podría mitigar la dis'uncion sexual.
y el subsiguienterefuerzo de liberación de DA podría mitigar la disfunciónsexual
Figura 7-30. Venlafaxina y desvenlafaxina. La venrafaxína nhibe 1a recaotacton de serotonina (SRI) y norepinefrina (NRI}, coriolnando así
dos mecanismos terapéuticos en un agente. Las acciones serotomnerqicas oe .a veruaraxina están presentes a bajas dosis. m entras sus
acciones noradrenergicas son progresivamenre reforzadas conforme ra dosis aarnenta. La venlafaxina es convertda a su metabolito activo,
cesveruafaxína. por CYP 206. Como la venlafaxina. ta desvenlafaxina inhibe la recaptaoón de serotoruna (IRS) y noreomefona (NRI , pero sus
accrones NRI son mayores que as IRS comparadas con .a venlafaxina la adrnír-stradón de ven.afaxlna usualmente provoca unos niveles en
plasma que son a m tad de ros de la desvenlafaxina; sin embargo, esto puede variar dependiendo de polimorfismos genéticos de CYP 206 y
de si los pacientes toman fármacos tnducto-es o inhibidores de esa enzima. De esta forma, el grado de inhibición del NE tras a
administración de ve-uafaxína puede ser impredecible. .a oesveneraxne ahora ha sido desarrollada como un farmaco individual ~'ene una
inhioición de 'ª recaptación oe norepinefrina (NRI) relativamente superior que venlafaxina. pero sigue siendo más potente en e
transportador de serotoruna
Teóricamente, debería haber una ventaja terapéutica en de neurotransmisión monoaminérgica por más regiones
la adición de inhibición del 1 ET más inhibición del cerebrales. Una indicación práctica de que los mecanismos
SERT, dado que un mecanismo añadiría eficacia al otro monoaminérgicos duales podrían aportar mayor eficacia
al ampliar el alcance de estos antidepresivos a los sistemas es el hallazgo de que el S RI venlafaxina frecuentemente
304
duloxetina milnacipran
Figura 7-31. Duloxetina. La duloxetina inhibe la recaotacíón de

serccon'na 'SR y norepmefnna (NRI). Sus acciones noradrenérqlcas
podrian contribuir a su eficacia en síntomas de dolor físico. La
duloxetina es también un ínruoidor de CYP 206. Figura 7-32. Milnacipran. E, milnacipran lnhrbe la
rccaotaoon de serotonína .SR y norepinefnna (NRI) pero es
un rnh t «íor más potente del transportador de norepinefrina
(NEl) que del transportador de serotooína (SERT). Su sólida
parece tener mayor eficacia antidepresiva conforme la
inhib1cion NFT podría contribuir a su eficacia en síntomas de
dosis aumenta, teóricamente debido al aumento progre- dolor ·1s1co.
sivo de inhibición NET conforme se aumenta la dosis (es
decir, la "estimulación" noradrenérgica). Clínicos y ex-
pertos actualmente debaten si las tasas de remisión son dir otra teórica ventaja a Ja farmacología de los SNRI )'a su
mayores con $1 RT en comparación con los SSRTs o qué eficacia en el tratamiento de la depresión mayor.
$1 RT es más efectivo para ayudar a pacientes que no han ¿Cómo la inhibición del NET libera DA en el córtex
respondido a SSRI. Un área donde los S Rls han esta- prefrontal? La respuesta aparece en la Figura 7-34. En el
blecido una clara eficacia a diferencia de los SSRTss es en córtex prefrontal el NET y el SERT están presentes de
el tratamiento de síndromes de dolor múltiple. Los forma abundante respectivamente en las terminaciones
SNRis también pueden tener mayor eficacia que los nerviosas serotoninérgicas y noradrenérgicas, pero hay
SSRiss en el tratamiento de síntomas vasornotores rela- pocos DAT en las terminaciones dopaminérgicas de
cionados con la perimenopausia, aunque esto no está tan esta parte del cerebro. (Figura 7-34). La consecuencia de
bien establecido. esto es que una vez la DA es liberada, es libre de cruzar
más allá de la sinapsis (Figura 7-34A). El radio de difu-
la inhibición del NET incrementa la liberación sión de la DA es, por tanto, más amplio (Figura 7-34)
de dopamina en el córtex que el de r E en el córtex prefrontal (Figura 7-34B),
Aunque los S~RI son comúnmente conocidos como agen- dado que hay NET en la sinapsis NE pero no DAT en la
tes de "acción dual" norepinefrina-serotonina, de hecho sinapsis DA (Figura 7-34A). Esta disposición puede au-
tienen una tercera acción sobre la dopamina en el córtex mentar la importancia reguladora de la DA en el córtex
prefrontal, pero en ningún otro sitio del cerebro. Por eso prefrontal dado que puede interactuar con receptores
no son agentescon triple acción "plena: dado que no inhi- DA en esta parte del cerebro no solo de su propia sinap-
ben el transportador de dopamina (DAT); pero los SNRI sis sino también a distancia, quizá incrementando la ha-
pueden quizá ser considerados como con "dos acciones y bilidad de la DA para regular la cognición en un área
media" y no solo dos. Es decir, los SNRI no solo estimulan entera dentro de su radio de difusión, no solo en una si-
la serotonina y la norepinefrina en todo el cerebro (Figura napsi aislada. Esto queda recogido en el Capítulo l e
7-33)sino también la doparnina específicamente en el cór- ilustrado en la Figura 1-7.
tex prefrontal (Figura 7-34). Este tercer mecanismo de li- La acción de la DA, por tanto, no es determinada por
beración de dopamina en un área importante del cerebro el DAT en el córtex prefrontal sino por otros dos meca-
asociada con varios síntomas de la depresión debería aña- nismos. Es decir, la DA se difunde más allá de la sinap-
305
Acción del SNRI
Figura 7-33. Acciones de los SNRI. En esta figura, se muestra la acción dual de los 1nh1b1dores de la recaptaclón de serotonina y
norepinefrina (SNRI). Ambas porciones del SNRI, la inhibidora de la recaptacíón de seroronína y la de lnhibclón de recaptac on oe
noradrenalina están insertadas en sus respectivas bombas de recaptaoón. Consecuentemente, ambas bombas son bloqueadas y e ;ármaco
media un efecto antidepresivo.
sis hasta que encuentra la enzima COMT (enzima catecol Sin embargo, no tiene acciones significativas sobre otros
o metil transferasa) que Ja degrada (Figura 4-6) o una receptores. Existe controversia sobre si Ja venlafaxina u
bomba de recaptación de E o ET que la transporta al otros SNRis tienen mayor eficacia en la depresión mayor
interior de la neurona NE (Figura 7-34A). Los NET tie- que Jos SSRiss, ya sea en términos de mejores ta as de re-
nen de hecho una gran afinidad a la DA, mayor que a Ja misión, remisión más sólida mantenida en el tiempo con
NE, por lo que introducirán tanto NE como DA en las tratamiento a largo plazo, o mayor eficacia para depre-
terminaciones nerviosas NE, interrumpiendo Ja acción sión resistente al tratamiento, pero parece plausible,
de ambas. dados los dos mecanismos y la estimulación de las dos
Es interesante ver qué ocurre cuando el NET es inhi- monoaminas. La venlafaxina está aprobada y es amplia-
bido en el córtex prefrontal. Como sería de esperar, su in- mente empleada también en los trastornos de ansiedad.
hibición eleva los niveles de NE y su radio de difusión La adición de inhibición NET probablemente influya en
(Figura 7-34B). Pero algo sorprendente es que la inhibi- dos efectos secundarios: sudoración y elevación de la
ción del ET también eleva Ja DA y su radio de difusión tensión arterial.
(Figura 7-34C). La conclusión es que su inhibición eleva La venlafaxina está disponibleen una presentación de
la E y DA en el córtex prefrontal. Por tanto, los SNRI liberación prolongada (venlafaxina XR), que no solo per-
tienen "dos mecanismos y medio': liberan serotonina por mite su administración en una única toma diaria sino que
todo el cerebro, liberan noradrenalina por todo el cerebro también reduce significativamente los efectos secunda-
y liberan dopamina en el córtex prefrontal (pero no en rios, especialmente las náuseas. A diferencia de otros fár-
otras áreas de proyección DA). macos psicotrópicos disponibles también en formulación
de liberación prolongada, la venlafaxina XR es una mejo-
Venlafaxina ra considerable sobre el fármacode liberación inmediata,
Dependiendo de la dosis, tiene distintos grados de inhi- que ha caído en desuso por las náuseas o los efectos se-
bición de Ja recaptación de SHT (más potente y presente cundarios asociados a su liberación inmediata, especial-
incluso a dosis bajas), versus recaptación de E (poten- mente cuando se inicia o retira el tratamiento. Sin embar-
cia moderada y sólida solo a altas dosis) (Figura 7-30). go, incluso la forma XR de venlafaxina puede causar
306
reacciones de abstinencia, algunas bastante molestas, so-

Liberación normal de DA en PFC:
sin DAT, Difusión a NET
bre todo cuando se interrumpe después de un largo pe-
riodo de tratamiento con dosis elevadas. Pese a ello, la
preparación de liberación prolongada se prefiere por su
superior tolerabilidad.
Desvenlafaxina
La venlafaxina es un sustrato de CYP 206, que la convier-
te en un metabolito activo desvenlafaxina (Figura 7-30).
La desvenlafaxína tiene mayor inhibición NET respecto
a inhibición SERT en comparación con la venlafaxina .
• orrnalmente, tras la administración de venlafaxina, los
"normal" A
niveles plasmáticos de venlafaxina son aproximadamen-
NET bloqueado en PFC: te la mitad que los de desvenlafaxina. Sin embargo, esto
NE aumenta es muy variable, dependiendo de si el paciente toma otro
fármaco que sea inhibidor de CYP 206, lo que cambia
los niveles plasmáticos hacia más venlafaxina y menos
desvenlafaxina, reduciendo también la cantidad relativa
de inhibición NET. La variabilidad en los niveles plasmá-
ticos de venlafaxina versus desvenlafaxina también se
debe a polimorfismos genéticos de CYP 206, como que
los malos metabolizadores cambiarán el ratio de estos
dos fármacos hacia más venlafaxina parental y apartán-
dose del metabolito activo desvenlafaxina; así se reduce
la cantidad relativa de inhibición ET. Como resultado
!=========:;2:;==~==~~==ª~ de estas consideraciones, es un tanto impredecible cuán-
ta inhibición NET tendrá una dosis determinada de ven-
lafaxina en un paciente y un tiempo concreto, mientras
que es más predecible para la desvenlafaxina. Algunos
expertos han aprendido a solucionar este problema con
hábiles ajustes de dosis de venlafaxina, pero el desarrollo
reciente de la desvenlafaxina como un fármaco diferente
ha dado una solución más completa dada la menor ne-
cesidad de ajustes de la dosis e inhibición del KET más
consistente con una dosis determinada para todos los
pacientes.
Los estudios de la desvenlafaxina han constatado efi-
cacia en Ja reducción de síntomas vasomotores (SVM) en
mujeres perimenopáusicas, ya estén deprimidas o no. Los
primeros e tudios han mostrado resultados prometedo-
Figura 7-34. Bloqueo del transportador de norepinefrina y res, aunque inconsistentes, para SVM con algunos SSRis,
dopa mina en el córtex prefrontal. A Aunque hay abundantes así como con el agonist cx2 clonidina e incluso con el
transportadores de seroronina SER-s, y norepínefnna NE: f)) en el agente anticonvulsivo/dolor crónico, gabapentina. Sin
córtex prefronta PFC. hay mu>' pocos transportadores de
embargo, los resultados más prometedores hasta la fecha
doparnina (DATs . Esto s1gr"ica que la docamma puede d 'undirse
ejos de la sínapsts y. por tanto. e.ercer sus acciones en un radio parecen ser con SNRls, especialmente el SNRl desvenla-
mayor. Las acciones de la dopamina terminan en los terminales faxína.
axórucos de norepinefrina, porque la DA es captada por e1 NET. Bl Muchas mujeres perimenopáusicas desarrollan sofo-
El bloqueo de' NET en e córtex prefronta da lugar a un aumento cos y otros SVM, incluyendo sudoración nocturna, in-
en la noreprnefnna sméptka, aumeruendo as. e -acic oe difusión somnio, e incluso depresión, pero no desean someterse
de norepinefnna. 'C) Dado que e NET ceota tanto dopamina como a terapia de sustitución de estrógenos (ERT). La desven-
norepinefrina, e bloqueo de ~ET tambíen da ugar a un aumento
en la dopamina sínápuca aumentando aun más su radio oe
lafaxina parece tener eficacia para reducir SVM en estas
ouusión As1 los agentes que oioquean e· NE~ aumentan la mujeres y puede aportar una alternativa a ERT. Sin em-
norepinefrtna en todo e cerebro. y tanto norepinefrina como bargo, esto no está formalmente aprobado.para este uso
doparnlna en e cortex prefrorual
307
a pesar de varios estudios positivos. Puede ser importan- NET (Figura 7-31), ha transformado nuestra visión de
te tratar SYM no solo porque causan malestar, sino tam- la depresión y el dolor. La línea clásica sostenía que la
bién porque pueden ser un elemento desencadenante de depresión causaba un dolor que era psíquico ("siento tu
la aparición o recaída de depresión mayor. En teoría, la dolor") y no somático ("¡ay!") y que el dolor psíquico
fluctuación de los niveles de estrógeno no solo puede era consecuencia de un sufrimiento emocional en de-
provocar SVM, sino también puede ser un desencade- presión; por tanto, cualquier cosa que mejorara la de-
nante fisiológico de episodios de depresión mayor du- presión, mejoraría el dolor psíquico de manera especí-
rante la perimenopausia. La desregulación de los siste- fica. El dolor somático era concebido clásicamente
mas neurotransmisores de los centros hipotalámicos como un dolor diferente al psíquico en depresión, debi-
termorreguladores por una fluctuación irregular de los do a algún problema corporal y no de emociones. El
niveles de estrógeno puede dar lugar a deficiencias de dolor somático no era, por tanto, atribuible a la depre-
neurotransmisión que den lugar a SVM y depresión. Por sión, aunque la depresión podría hacerlo empeorar y
tanto, no es sorprendente que otros síntomas relaciona- clásicamente el dolor somático no era tratado con anti-
dos con desregulación de neurotransmisores en el hipo- depresivos.
tálamo puedan ocurrir en perimenopausia y en depre- Estudios con duloxetina han cambiando toda esta
sión, concretamente insomnio, aumento de peso y visión. Este SNRI no solo alivia la depresión en ausencia
descenso de la libido. de dolor, sino que también alivia el dolor en ausencia de
En la posrnenopausia, a pesar de la ausencia de depresión. Todos los tipos de dolor mejoran con dulo-
fluctuaciones caóticas de estrógeno, muchas mujeres xetina, desde el dolor neuropático diabético periférico,
continúan experimentando SYM. Esto puede ser debido hasta fibromialgia, pasando por dolor musculoesquelé-
a la pérdida de expresión de un número suficiente de tico crónico, como el asociado a osteoartritis )' proble-
transportadores de glucosa en el cerebro debido a bajas mas de la zona lumbar. Estas constataciones sobre la efi-
concentraciones de estrógeno. Teóricamente, esto cau- cacia de la duloxetina para múltiples síndromes de
saría un transporte de glucosa ineficiente en el s e, que dolor también han validado que los síntomas de dolor
sería detectado en centros hipotalámicos que reacciona- físico (somáticos) son un conjunto legítimo de síntomas
rían activando una alarma noradrenérgíca, con respues- que acompañan a la depresión y no solo una forma de
ta vasornotora, flujo cerebral incrementado e incremen- dolor emocional. El empleo de SNRis como duloxetina
to compensador del transporte de glucosa en el cerebro. en síndromes de dolor se trata en el Capítulo 10. Así, la
La situación estaría potencialmente exacerbada en un duloxetina ha establecido su eficacia no solo en depre-
amplio número de mujeres menopáusicas con diabetes sión y en dolor crónico, sino también en pacientes con
y prediabetes. Presumiblemente, el tratamiento con síntomas de dolor crónico físico de depresión. Los sín-
SNRl podría reducir la hiperreactividad hipotalámica y tomas físicos dolorosos son frecuentemente ignorados
de esta forma minimizar Jos síntomas vasomotores con- o pasan inadvertidos a pacientes y clínicos en el marco
siguientes. Una característica a señalar es que los SSRls de la depresión mayor, y hasta hace poco no se aprecia-
parecen funcionar mejor en mujeres cuando hay estró- ba bien el vínculo de estos síntomas con depresión ma-
genos presentes que cuando no. De esta forma, los yor, en parte porque los síntomas físicos dolorosos no se
SSRis, pueden ser más fiables desde el punto de vista de incluyen en la lista de síntomas de los criterios formales
la eficacia en mujeres perimenopáusicas (que tienen ni- de diagnóstico para la depresión. r o obstante, ahora se
veles estrogénicos cíclicos normales) y en mujeres pos- admite ampliamente que los síntomas físicos dolorosos
menopáusicas en tratamiento con terapia de sustitución están frecuentemente asociados a un episodio depresivo
estrogénica (ERT por sus siglas en inglés) que en aque- mayor y también son uno de los principales síntomas
llas mujeres posmenopáusicas que no siguen la ERT. Por residuales tras el tratamiento con un antidepresivo (Fi-
el contrario, los S1 RI parecen tener una eficacia consis- gura 7-5). Parece que las acciones de SNRI dual de du-
tente en mujeres pre- y posmenopáusicas tanto si reci- loxetina y otros SNRis son superiores a las acciones
ben ERT como si no. De esta forma, el tratamiento de la serotoninérgicas selectivas de los SSRiss para el trata-
depresión en mujeres posmenopáusicas debería tomar miento de condiciones como dolor neuropático de dia-
en consideración si tienen síntomas vasomotores y si betes y dolor crónico físico asociado a la depresión. La
están recibiendo ERT antes de prescribir un SSRT o un función de inhibición del NET parece fundamental no
S);Rl. solo para el tratamiento de condiciones dolorosas sin
depresión, sino también para síntomas de dolor físico
relacionados con la depresión. La duloxetina ha tam-
Duloxetina bién ha mostrado eficacia en el tratamiento de síntomas
Este NRI, caracterizado farmacológicamente por una cognitivos de depresión que son prominentes en depre-
inhibicion del ERT ligeramente más potente que el del sión geriátrica, posiblemente explotando las consecuen-
308
cías pronoradrenérgicas y prodoparninérgicas de la in- trar generalmente dos veces al día, por su vida media mas
hibición ~ET en el córtex prefrontal (Figura 7-3-l). corta.
La duloxetina se puede administrar una vez al día,
pero normalmente no es una buena idea de pués de que lnhibidores de la recaptación de
el paciente haya tenido Ja oportunidad de desarrollar to-
lerancia después de iniciarlo con dosificación de dos ve- norepinefrina-dopamina (NDRls):
ces al día, especialmente durante la fase de ajuste a una
dosis superior. La duloxetina puede tener una menor in-
bupropion
cidencia de hipertensión y reacciones de abstinencia más Durante muchos años el mecanismo de acción del bupro-
suaves que la venlafaxina. pion no ha estado claro, y todavía sigue siendo algo con-
trovertido. La hipótesis principal del mecanismo de ac-
Milnacipran ción de bupropion es que inhibe tanto la recaptación de
Es el primer S1 RI que salió al mercado en Japón y mu- DA (inhibición del DAT) como de E (inhibición del
chos otros países europeos, como Francia, donde se co- NET) (Figuras 7-35 y 7-36). No han sido identificadas
mercializa actualmente como antidepresivo. En EE. UU., consistentemente otras acciones específicas o potentes
el milnacipran no está aprobado para la depresión, pero para este agente.
sí para la fibromialgia. Es curioso que milnacipran no El bupropion es metabolizado en varios metabolitos
esté aprobado para el tratamiento de la fibromialgia en activos, algunos de los cuales no son tan sólo inhibidores
Europa. El milnacipran es de alguna forma un S_ RI atí- del NET más potentes que el mismo bupropion, e igual
pico que actúa como un inhibidor NET más potente que de potentes inhibidores del DAT, sino que también se en-
SERT (Figura 7-32), mientras que los otros son inhibi- cuentran concentrados en el cerebro. De alguna forma,
dores SERT más potentes que NET (Figura 7-30 y 7-31). por tanto, el bupropion es tanto un fármaco activo como
Este perfil farmacológico único puede explicar en cierto un precursor para otros fármacos activos (es decir, un
modo el perfil clínico del milnacipran en comparación
con otros Sl\Rl. Dado que las acciones noradrenérgicas NDRI
pueden ser tan o más importantes para el tratamiento de
Jos síntomas asociados al dolor que sus acciones seroto-
n inérglcas, la potente inhibición NET del milnacipran
sugiere que puede ser particularmente útil en aquellas si-
tuaciones que van de los síntomas físicos dolorosos aso-
ciados con la depresión al dolor crónico neuropático de
la fibrorn ialgia.
La potente inhibición ~ET de milnacipran también
sugiere un perfil farmacológico potencialmente favorable
para el tratamiento de los síntomas cognitivos, incluyen-
do los de la depresión, así como aquellos frecuentemente
asociados con la fibrornialgia, conocidos como "fibrofog".
Otras observaciones clínicas relacionadas con la potente
inhibición NET del milnacipran son que puede ser más
activador y energetizante que otros SNRJ. Los síntomas
residuales comunes después de tratamiento con un SSRI
incluyen no solo síntomas cognitivos, sino también fati-
ga, falta de energía y de interés, entre otros síntomas (Fi-
gura 7-5). Hay un enantiómero activo, levo-milnacipran,
en desarrollo clínico como antidepresivo y busca actuar
sobre la fatiga }' Ja falta de energía como ventaja clínica
potencial debido a su más potente inhibición NET.
La inhibición NET podría estar relacionada con las
observaciones de que milnacipran puede causar más su- Figura 7-35. Icono del inhibidor de la recaptación de
norepinefrina y dopamina (NDRI). Otro grupo de antidepresivos
doración y dubitación en Ja micción que otros SNRis. Para
son .os nhíbidores de 1a recaptaoón de NE y DA, cuyo aqerue
pacientes con dubitación en la micción, generalmente de- orotonpico es el bupropion. El bupropíon tiene acciones débiles
bido teóricamente a fuertes acciones pronoradrenérgicas sobre cf bloqueo de la recaotación de NE y DA pero es un
en los receptores a1 de la vejiga, un antagonista a1 puede antidepresivo eficaz, lo que puede ser explicado en parte por las
reducir estos síntomas. El milnacipran se debe adrninis- acciones inhibitorias más potentes de sus rnetabolitos activos.
309
Acción de los NDRI
Figura 7-36. Acciones de los NDRls. En esta figura la porción del ínhíbrdor de la recaptac ón de NE de la molécula NDRI
(parte izquierda) y la porción del inhibidor de receptación de DA de la molécula NDRI (parte derecha, del fármaco están
insertadas en sus respectivas bombas de recaptación. En consecuencia, ambas bombas están bloqueadas y el fármaco desarrolla
su erecto antidepresivo.
profármaco para múltiples metabolitos activos). El más rapéuticas y efectos secundarios mediados por la JE en
potente es el enantiómero + del metabolito ó-hidroxí de estos agentes con tan solo un 50% de ocupación del
bupropion, también conocido como radafaxina NET.
¿Pueden los efectos del bupropion sobre el NET (Fi- Además, parece que puede haber algo como "dema-
gura 7-37A y B) y el DAT (Figura 7-37C) influir en sus siada ocupación DAT': Es decir, cuando el 50% o más del
acciones clínicas sobre pacientes deprimidos a dosis tera- DAT es ocupado rápidamente y brevemente, esto puede
péuticas? Si se cree que se requiere un 90% de ocupación llevar a acciones clínica no deseadas, tales como euforia
del transportador DAT y NET para lograr acciones anti- y exceso de mecanismos de refuerzo. De hecho la rápida,
depresivas, la respuesta sería que no. El PET en humanos corta y alta ocupación DAT es la característica farmaco-
sugiere a dosis terapéuticas de bupropion tan solo entre lógica de los estimulantes de abuso como la cocaína,
un 10%-15% y quizá no más del 20%-30% del DAT estría- explicados en el Capítulo 14 sobre abuso de drogas y re-
tal está ocupado. Se supone que la ocupación del NET compensa. Cuando el 50% o más de los DAT son ocupa-
está en el mismo rango. ¿Es esto suficiente para explicar dos más lentamente y de forma más permanente, espe-
sus acciones antidepresivas? cialmente con preparaciones de liberación prolongada,
Mientras que para muchos estudios está claro que los estimulantes actúan menos como drogas de abuso y
los SSRis deben ser dosificados para ocupar una frac- son más útiles para el trastorno de déficit de atención e
ción sustancial del SERT quizá el 80%-90% de estos hiperactividad (TDAH), explicado con más detalle en el
transportadores para poder ser antidepresivos eficaces, Capítulo 12. El punto a considerar aquí es si un nivel más
está menos claro en el caso de la ocupación ET o DAT, bajo de inicio y una ocupación más prolongada de los
particularmente en fármacos con mecanismos farmaco- DAT es la solución ideal para que este mecanismo sea útil
lógicos adicionales que pueden ser sinérgicos a la inhi- como antidepresivo: no demasiado rápido o demasiada
bición NET o DAT. Es decir, cuando la mayoría de los cantidad de inhibición de DAT y por tanto no abusable,
SNRI son administrados en dosis que ocupan un 80%- no demasiada poca cantidad de inhibición de DAT y por
90% del SERT, son ocupados sustancialmente menos lo tanto no inefectivo ... sino solo lo suficiente para que
NET; sin embargo hay evidencia de ambas acciones te- sea un antidepresivo.
310
acción del IRND en el córtex prefrontal: el bloqueo TNE incrementa la NE y la DA
difusión de
DA normal
el bloque
del TNE
incrementa
la difusión
B ......... ~~~----..~~~de DA
A
acción del IRND en el estriado: el bloqueo

del TOA incrementa la DA
el bloqueo
del TOA
difusión
de DA
e TOA
Figura 7-37. A, By C. Acciones de los IRND en el córtex prefrontal y el estrlado.l os inhibidorcs de la recaptaclón de NE y DA bloquean
el NET y el DAT (transportadores de NE y DA respectivamer le> . (A ~I bloqueo del NET en el córtex prefrontal lleva a un íncremento de la
'ª
ooreptnefnnaen sinapsis, inc.rementando por consiguiente su radio de d1fus16n (B) Dado que en PI córtex prefrontal se carece de DAT y el
NFT transporta tanto NE corno DA, su bloqueo lleva a un incremento también en la DA sináptica a nivel del córtex prefrontal, incrementado
además su radio de dfuslon, As1, a pesar de la ausencia de DA· en el córtex prefrontal, los IRND incrementan la doparmna en el córtex
prefrontal. (C) Los DAT están presentes en el estriado y, por tanto, su inhibición incrementa allí la disfunción de doparruna.
El hecho es que se sabe que el bupropion no es conoci- binándose con igual acción en los ET (Figuras 7-37A y
do por ser particularmente empleado como droga de abu- B). Las observaciones clínicas de los pacientes deprimidos
so, no figura como tal, y sin embargo ha demostrado ser son consistentes también con la acción del bupropion a tra-
efectivo para el tratamiento de la adicción a la nicotina, lo vés de la inhibición DAT y NET, puesto que este agente pa-
cual es consistente con la posibilidad de que la ocupación rece ser especialmente útil a Ja hora de reducir los síntomas
del DAT en el estriado y en el nucleus accumbens sea sufi- del "afecto positivo reducido" dentro del espectro afectivo
ciente para mitigar el craving, o ansiedad por abstinencia, (ver Figura 6-46), incluyendo mejoras en los síntomas de
pero no para provocar abuso (Figura 7-37C). Esto se expli- pérdida de alegría, diversión, interés, placer, energía, entu-
ca en el Capítulo 14 con más detalle, capítulo que trata so- siasmo, estado de alerta y confianza en uno mismo.
bre el abuso de sustancias y la recompensa. Quizá es así En Estados Unidos, el bupropion fue inicialmente
también como el bupropion trabaja en la depresión, corn- lanzado al mercado como un antidepresivo con un- p'"'c-
sentación de liberación inmediata que requería su ad- SNRI

ministración tres veces al día. La aparición más reciente
de un preparado que requiere la administración dos ve-
ces al día y otro de administración diaria única (bupro- reboxetina
pion XL) no solo ha reducido la frecuencia de convul-
siones en los picos de fármaco en plasma, sino que ha
incrementado el cumplimiento y la comodidad. Así, el
uso del bupropion de liberación inmediata ha sido
/
abandonado, a favor de los preparados de liberación
prolongada. Ahora que bupropion SR y XL son genéri-
cos en EE. UU., hay cierta controversia sobre si las tec-
nologías de liberación controlada en genéricos son tan
consistentes como las de la marca original, y es posible
que se reduzca la dosis y que pueda resultar ineficaz en
algunos pacientes. .:
/
edivoxetina
El bupropion es generalmente un activador o inclu-
so estimulante. Curiosamente, no produce la disfun-
ción sexual que sí ocurre con otros inhibidores del
atomoxetina
SERT, quizá porque carece de un componente seroto-
ninérgico significativo en su mecanismo de acción. Por Figura 7-38. Icono de un inhibidor selectivo
de la recaptación de norepinefrina. a reboxeuna. la etornoxenna
tanto, el bupropion ha demostrado ser un antidepresi- y la edívoxenna son antidepresivos que t if!len acciones se ecnvas
vo eficaz no solo en pacientes que no toleran los efectos en el transportador de norepmefrina (NET)
secundarios de los SSRis sino en aquellos en los que no
hay estirnulación de scrotonina producida por los
SSRls. Como explicábamos previamente, dado su perfil
farmacológico, el bupropion está especialmente indica-
do para combatir los síntomas del "síndrome de defi- El primer inhibidor realmente selectivo de la recapta-
ciencia de dopamina" r el "afecto positivo reducido" ción de norepinefrina que salió al mercado en Europa y
(Figura 6-46). Casi todos los clínicos activos saben que otros países fue la reboxetina; en Estados Unidos fue la
los pacientes que tienen síntomas residuales tras trata- atomoxetina (Figura 7-38). Ambos compuestos son inhi-
miento con SSRI o SNRI, o efectos secundarios tras bidores selectivos de Ja recaptación de norepinefrina que
ambos tratamientos relacionados con el afecto positivo carecen de las otras propiedades de unión de Jos tricícli-
reducido, mejoran cuando se cambian a bupropion o cos. La reboxetina ha sido aprobada corno antidepresivo
cuando se potencian esos tratamientos con bupropion. en Europa, pero no en Estados Unidos. En Estados Uni-
La combinación de un SSRI o un SNRI con bupropion dos, estudios amplios sugieren una eficacia inconsistente
es, en teoría, una estrategia racional para cubrir la caren la depresión mayor con la posibilidad de menor efica-
tera completa de síntomas tanto de reducción de afecto cia que los SSRis, por Jo que se abandonó su de arrollo
positivo como de aumento de afecto negativo (Figu- como antidepresivo. La atomoxetina no salió al mercado
ra 6-46). como antidepresivo sino como tratamiento para el tras-
torno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en
Estados Unidos y otros países. Los tratamientos del
TDAH se explican en el Capítulo 12.
lnhibidores selectivos Muchos conceptos importantes sobre la inhibición
de la recaptación de norepinefrina NET ya han sido explicados en la sección previa de los
SNRL Estos incluyen que la inhibición NET no solo eleva
(SNRls) la NE de forma difusa a lo largo de todas las proyecciones
Aunque algunos antidepresivos tricíclicos (desiprarnina, NE sino también los niveles de DA en el córtex prefrontal
maprotilina ... ) bloquean más potentemente la recapta- (Figura 7-34). También incluye los efectos terapéuticos y
ción de NE que la de serotonina, no son realmente selec- los secundarios de la inhibición NET. Hay dudas acerca
tivos, dado que todavía bloquean muchos otros receptores de si la inhibición NET sola tiene el mismo perfil que
como los cx1-adrenérgicos, muscarínicos colinérgicos e cuando va simultáneamente junto a la inhibición SERT
histamínicos H1, tal y como todos los tricíclicos hacen. Se como cuando se administra un SNRI o un S JRI junto a
abordará más adelante en este capítulo el apartado de los un SSRI. Algo que puede ser diferente es que los inhibi-
antidepresivos tricíclicos. dores selectivos NET se administran a dosis que produ-
312
cen una mayor proporción de ocupación ET próxima a vación de secreción de cortisol a lo largo del día y tam-
la saturación, en comparación con la ocupación NET que bién reducción de la secreción de melatonina que nor-
se produce con las dosis de S RI o de NDRI, menciona- malmente alcanza su máximo por la noche y en la oscu-
dos previamente, que pueden ocupar menos TNE a dosis ridad (Figura 7-40). Las elevaciones de secreción de
antidepresivas clínicas efectivas. Este alto grado de ocu- cortisol y las anomalías del eje HPA (hípotalámico-pituí-
pación TNE de los inhibidores selectivos TNE puede ser taria-adrenal) en depresión también se explican en el
necesario para la óptima eficacia tanto en la depresión Capítulo 6 (ver Figuras 6-39A y6-39B). Otros ritmos cir-
como el TDAH si no hay simultáneamente inhibición cadianos normales que pueden verse afectados en depre-
SERT o DAT con la que sumarse o establecer sinergia. Un sión incluyen una reducción en el BDNF y la ncurogéne-
hecho interesante es que altos niveles de inhibición selec- sis que normalmente alcanza su máximo por la noche
tiva T 'E, aunque a menudo son activadores, pueden (también expuestos en el Capítulo 6: ver Figuras 6-36 a
también ser sedantes en algunos pacientes. Quizá esto es 6-38). La desincronización de procesos biológicos es tan
debido a una "sobreafinación" de la señal de entrada nor- incisiva en depresión que es plausible caracterizar la de-
adrenérgica en las neuronas piramidales corticales, corno presión como fundamentalmente una enfermedad circa-
se explica en el Capítulo 12 sobre TDAH. diana. Es posible que la depresión se deba a una "rotura"
Hay menos documentación que respalde que la inhi- del reloj circadiano. Hay numerosos genes que operan de
bición TNE sea tan útil para los trastornos de ansiedad manera circadiana, sensibles a los ritmos de luz-oscuri-
como la inhibición del SERT y ninguno de los Sl\Rls an- dad; se los denomina "genes de reloj': Las anomalías en
teriormente expuestos cuenta con aprobación para los estos genes han sido relacionadas con trastornos del hu-
trastornos de ansiedad, aunque la atornoxetina sí lo está mor. También para respaldar la noción de que la depre-
para el TDAH en el adulto, que frecuentemente presenta sión es una enfermedad con una rotura del reloj circadia-
comorbilidad con otros trastornos de ansiedad. Hay un no, contamos con la reciente demostración de que
nuevo inhibidor selectivo del NET, a veces denominado mecanismos farmacológicos específicos -concretamente,
NERI (inhibidor de la recaptación de norepinefrina) y acciones melatoninérgicas combinadas con monoami-
conocido como edivoxetina, que está en fase de ensayo nérgicas- pueden resincronizar los ritmos circadianos en
como agente de refuerzo para los SSRlss en depresión depresión, esencialmente arreglando el reloj circadiano y
(Figura 7-38). ejerciendo así un efecto antidepresivo.
La agomelatina es un antidepresivo aprobado en mu-
chos países fuera de EE. UU.; tiene acciones agonistas so-
Agomelatina bre los receptores mclatonina 1 (MT 1) y melatonina 2
La depresión puede alterar el ritmo circadiano, provocan- (MT 2) y acciones antagonistas sobre los receptores
do un desfase en el ciclo de sueño/vigilia (Figura 7-39). SHT2c (Figura 7-41). Las acciones antagonistas SHT2c
El grado de este desfase se corresponde con la gravedad son explicadas en el Capítulo 5 y son una propiedad de
de la depresión. También se alteran numerosas medicio- los antidepresivos fluoxetina y mirtazapina y los antipsi-
nes fisiológicas del ritmo circadiano, desde aplanamiento cóticos atípicos con acciones antidepresivas quetiapina y
del ciclo de temperatura corporal durante el día hasta ele- olanzapina. Los receptores SHT zc no solo se localizan en
Figura 7-39. La depresión causa

La depresión causa desfase en el ritmo circadiano desfase en el ritmo circadiano de los
de los ciclos de sueño-vigilia ciclos de sueño-vigilia. FI ritrno
círcadtano describe eventos que ocurren
"desfase" en un Ciclo de 24 horas. Muchos sistemas
biolóqicos siguen un ritmo circadiano; en
pertkular, el ntmo circadiano es clave
para la regulación del ciclo de
sueño/vigilia. En paclentes con
depresión, el ritmo circadiano suele estar
"desfasado': lo que significa que debido a
que la vigilia no es estimulada por la
mañana, estos pacientes tienden a
dormir más tarde. También tienen
problemas para dormirse por la noche lo
sueño sueño que ínota aun mas a sensadón de
7am 11 pm 7 am 11 pm 7 am letargo durante e! día.
313
Las mediciones fisiológicas del ritmo circadiano se ven Figura 7-40. Las mediciones
alteradas en la depresión fisiológicas del ritmo circadiano se ven
alteradas en la depresión. H ritmo
~ orcaoteno es evidente en múltiples
o
e- funciones biológicas, incluyendo
8 temperatura corporal. niveles
ro 37.2
Control saludable hormonales. tensión arterial.
3 6'37.0 metabolismo. regeneración celular. ciclos
~·-368
(!) •
de sueño/vigilia y trascripción y
g- 36.6
Depresión
traducción del ADN. La coordinación
-
~ 36.4 interna ordenada por el ritmo circadiano
E es esencial para una salud óptima. En la
...... 220
Ol depresión, hay una alreración de las
.s 170 mediciones fisíolóqk.as de los ritmos
o 120 circadianos, incluyendo menos
·2
o
o 70 fluctuación en la temperatura corporal a
lo largo del ciclo de 24 horas, el mismo
20
parrón pero niveles de cornsol en
24 hores y la ausencla de pico de niveles
de melatonina por la noche.
6 am mediodía 6 pm medianoche 6 am mediodía
en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo, el

agomelatina "marcapasos" del cerebro, donde interactúan con los re-
ceptores de melatonina (Figuras 7-42A a 7-42D). La reti-
na detecta la luz durante el día y esta información viaja
hasta el SCN vía el tracto retinohipotalámico (Figura 7-
42A), que normalmentesincroniza muchos ritmos circa-
dianos posteriormente desde el SCN. Por ejemplo, los re-
ceptores de melatonina y los receptores SHTzc fluctúan
de manera circadiana en el SCN, con una alta expresión
de receptor por la noche/oscuridad y baja expresión de
receptor en día/luz. Esto tiene sentido, puesto que la me-
laton i na solo es secretada por la noche en la oscuridad
(Figura 7-42B). En la depresión, sin embargo, los ritmos
circadianos se encuentran desincronizados, incluyendo
baja secreción de melatonina por la noche entre otros
muchos cambios (Figuras 7-39, 7-40, 7-42C). La agornc-
latina, mediante la estimulación de receptores de rnelatoni-
na en el SCN y simultáneando el bloqueo de los receptores
SHT zc también parece resincronizar el ritmo circadiano,
invierte el desfase de la depresión y ejerce así un efecto
Figura 7-41. Agomelatina. La meiatonlne endógena es secretada por antidepresivo (Figura 7-42D).
la glándula plneal y actúa en el núcleo supraqulasrnátko para regular Las acciones melatoninérgicas no son suficientes para
los ritmos circadianos. Hay tres tipos de receptores de melatonina: MT1 y este efecto antidepresivo, ya que la propia melatonina y
MT2, que intervienen en e sueño y ~y que es en realidad la enzima
los agonistas de los receptores selectivos melatoninérgi-
NRH: qumma óxido reducrasa 7 y no se cree que intervenga en la
fisiología del sueño. La aqornelatína no solo es un agonista de los cos MT 1 y MT 2 no tienen una acción antidepresiva de-
receptores MT· y ~2 sino también un antagonista de los receptores mostrada. Se ha demostrado que el antagonismo SHT2c
SH T 2C y SHT:s y esta disponible como antidepresivo en Europa. interactúa con el agonismo de melaton i na MT 1 /MT 2
afectando a la secreción de melatonina por la glándula pi-
el rafe mesencefálico y córtex prefrontal donde regulan la neal, especialmente mediante la regulación de la supre-
liberación de dopamina y norepinefrina (ver Figuras 5- sión de secreción de melatonina por la luz. La combina-
52A y 5-52B); los receptores SHT2c también se localizan ción de antagonismo SHT2c más agonismo MT1/MT2
314
Figura 7-42A. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 1. Aunque hay diversos factores que pueden afectar el estebleomiento de rrno
orcadiano. a 1uL es el smcroncador mas potente. Cuando a luz entra a traves de' ojo. viaja vía el tracto retinohipotalámico hasta el núcieo
supraqulasrnáric o (o SC~ en e· lupotaarno, El SCN. por su parte. avisa a .a qlandula pineal para que detenga la producción de mela tonina.
Figura 7-428. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 2. Durante los periodos de oscuridad, no hay input desde el tracto
retlnohipota arruco al nuc eo supraqorasn a co SCN en e brooteremo. As1, la oscuridad indica a la glandula pineal que produzca
me atonina. a melatonlna, por su parte puede actuar sobre e
1 se
osra reest:iblect>r los ritmes orcadenos.
315
"desfase"
sueño sueño
7am 11pm7 am 11pm7 am
Figura 7-42C. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 3. En pactentes con deorestón, los r trnos c rcao.anos suelen estar
'destasedos' lo que srgn'ftea que dado que a v1q1lia no es estmu.eoa por la mañana, esos p..iciernes tienden a dormir rr-as tarde. -aMbien
tienen problemas para dormirse por la noche, lo que fomenta aún más la sensación de letargo durante el día. El desfase observado en la
depresión podría estar relacionado con el hecho de que, incluso en la oscuridad, parece haber falta de oroducdón de melatoruna en el
cerebro de los pacientes con depresión.
depresión
agomelatlna
tJ
sueño sueño
7 am 11 pm 7 am 11 pm 7 am
Figura 7-420. Establecimiento del ritmo circadiano, parte 4. a aqornelatlna, que actúa como agon sta en .os -eceotores de rnelatonlna
1 y 2 puede resincronizar ros ritmos círcadenos a actuar como sustuu:o de la me aiontna" Así, inc uso en ausenc a de oroduccion de
melatomna en la 91ándula pinea la agomelatira se une a los receotores de melatonina 1y2 en el núcleo supraqvesrrétíco (SCN) para
reestablecer los ritmos orcadianos. Además. mediante et bloqueo de receptores de serotonina 2( en el área ventra teqmentei ,AY'" }' tocos
coeruleus (LC), la agomela(na romentan la ílberaclón de doparnína (DA) y roreome'r'na NE) en el córtex prefrontal ver ·,guras 5-52A..
5-528, 7-43).
316
La agomelatina libera norepinefrinay dopamina en el córtex prefrontal
,.......
~ ~
~
~
250 (ij 350
(ij
ti)
- agomelatina ti)
(O
(O
.o - vehlculo .o 300
.....
o
(ij 200
o
(ij 250
> >
Q)
Q)
"O
ti)
"O
ti) 200
Q)
(l)
150 "O
"O
o o 150
:.o :o
E E 100
(O 100 (O
u
u
<t
UJ
z o 60 120 180 e o 60 120 180
tiempo (min) tiempo (min)
liberación NE liberación DA
~
'tY ®
córtex prefrontal
I• hiperactivación I
Figura 7-43. La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal. Nmmalmente, la unión de serotonina en los
receptores SHT.c de las ínrerneuronas ácido v-arnmotx.r r ,,A~~ -r el ta 10 cereora nr- be a liberatión d .... noreplnefrina y de dopamlna
en el cortex prefrontaí Cuando un antagonista SHTx comola aqomelauna se une a receotores Sr.Tx en las interneuronas GASA (círculo
rojo inferior) imp de ra unión de serotornna y evita as1 la inhibición de la liberación je r; oreo nefr"na y oe dopa mina en e1 córtex prefronral;
en otras palabras desinhibe su liberación (círculos rojos superiores).
crea numerosos efectosbiológicos que no son desencade- multánea de receptores MT 1 y MT 2, la agomelatina apa-
nados por ningún mecanismo aislado: concretamente, re- rentemente resincroniza los ritmos circadianos, lo que
forzando neurogénesis y BDNF, reestableciendo fases de potencialmente optimiza estos cambios en monoarninas
sueño/vígilia y oscuridad/luz, disminuyendo la libera- (Figura 7-43).
ción de glutamato inducida por el estrés, regulando las
cascadas de transducción de señal aguas abajo y los genes Acciones Alfa-2 antagonistas y mirtazapina
de reloj, resincronizando ritmos circadianos y, funda- El antagonismo Alfa-2 (cx2) es otra forma de reforzar la li-
mentalmente, con acciones antidepresivas. El antagonis- beración de monoaminas y ejercer una acción antidepre-
mo SHT 2C no solo eleva la norepinefrina y la dopamina siva. Recordemos que la norepinefrina desactiva su propia
en el córtex prcfrontal, sino que con la estimulación si- liberación al interactuar con autorreceptores cx2 presináp-
317
ticos en las neuronas noradrenérgicas (explicado en el tente acción antidepresiva que pueden desarrollar, po-
Capítulo 6 e ilustrado en las Figuras 6-28 y 6-29). Por tan- niendo al paciente "en órbita" fuera de las profundidades
to, cuando se administra un antagonista o:2 la norepine- de la depresión.
frina no puede seguir apagando su propia liberación y, Aunque no hay antagonistas o:2 disponibles como
por tanto, se desinhiben las neuronas noradrenérgicas de antidepresivos si hay varios fármacos con propiedades
sus terminales axónicos, como los del rafe y el córtex (Fi- cx2 prominentes, incluyendo la rnirtazapina, la rnianseri-
gura 7-44A). na y algunos antipsicóticos atípicos que se vieron en el
Recordemos también que la norepinefrina desactiva Capítulo 5 (Figura 5-37). Aunque la mirtazapina no blo-
la liberación de serotonina interactuando con los hete- quea ningún transportador de monoaminas, tiene po-
rorreceptores o:2 presinápticos sobre las neuronas sero- tentes acciones antagonistas sobre los receptores SHT lA•
tonínérgícas (Figura 6-30C). Los antagonistas Alfa-2 SHT zo SHT 3 y los receptores hístarnínérgicos H1 (Figu-
bloquean la desactivación de la liberación de serotonina ra 7-45). Hay otros dos antagonistas cx2 comercializados
por parte de la norepinefrina porque los heterorrecepto- en algunos países como antidepresivos (pero no en los
res cx2 de los terminales axónicos serotoninérgicos están Estados Lnidos), concretamente la mianserina (en todo
bloqueado incluso en presencia de norepinefrina (Figura el mundo salvo en Estados Unidos) y la setiptilina (Ja-
7-44B). Por tanto, las neuronas serotonínérgicas quedan pón). A diferencia de la mírtazapina, la mianserina tiene
desinhibidas r se refuerza la liberación de serotonina potentes propiedades antagonistas a1 que tienden a mi-
(Figura 7-4.+B). Es como si los antagonistas cx2 que actú- tigar su capacidad de reforzar la liberación de serotoni-
an en los terminales axónicos serotoninérgicos "corta- na, por lo que este fármaco eleva predominantemente la
ran el cable del freno" de la inhibición noradrenérgica neurotransmisión noradrenérgíca, aunque con propie-
(y la NE pisando el freno para evitar la liberación de dades antagonistas SHT2A, SHT20 SHT3 y antihistami-
SHT, mostrado en la Figura 6-30C, es bloqueada en la na H1 (Figura 7-45).
Figura 7-44B). La acción de antagonista SHT zc como potencial
Hay un segundo mecanismo para incrementar la li- mecanismo antidepresivo ha sido presentada anterior-
beración de serotonina después de que se administre un mente respecto a la agomelatina y también en el Capí-
antagonista cx2 que es incluso más importante. Recorde- tulo 5, y deberían teóricamente contribuir al efecto an-
mos que las neuronas noradrenérgicas del locus coeru tidepresivo de la mirtazapi na y la mianserina también,
leus invernan los cuerpos celulares de las neuronas sero- mientras que sus acciones antihistamínicas H 1 (Figura
toninérgicas del rafe mesencefálico y estimulan la 7-45) deberían aliviar el insomnio por la noche y me-
liberación de serotonina desde los terminales axónicos jorar la ansiedad durante el día, pero también podrían
serotoninérgicos vía el recetor postsináptico o:1 (Figu- causar cierto letargo durante el día. Combinadas con
ra 6-30B). Así, cuando la señal noradrenérgica es desin- las propiedades de antagonismo SHT ze anteriormente
hibida en la vía noradrenérgica que va al rafe (Figura 7- descritas, las acciones antihistamínicas H 1 de la rnirta-
44A, cuadro 2), se incrementará la liberación de NE en zapina también podrían provocar aumento de peso
esa zona, estimulando los receptores o:1 y provocando (Figura 7-45).
más liberación de serotonina (Figura 7-44B, cuadro 2).
Esto sería equivalente a apretar el acelerador de seroto-
Acciónantagonista5HT3
nina. De esta forma, los antagonistas o:2 pueden tanto
"cortar el cable del freno" como "apretar el acelerador" Los receptores SHT3 se localizan en la zona de activación
de la liberación de serotonina (Figura 7-44C). Por tanto, quimiorreceptora del tallo cerebral, donde median náu-
las acciones antagonistas Alfa-2 producen un refuerzo sea y vómito y en el tracto gastrointestinal, donde median
dual de la liberación tanto de SHT como de NE, pero, a náusea, vómito y diarrea/motilidad intestinal cuando son
diferencia de los S RI, logran este efecto mediante un estimulados. El bloqueo de estos receptores puede, por
mecanismo independiente del bloqueo de los transpor- tanto, proteger contra efectos secundarios gastrointesti-
tadores de monoamina. Estos dos mecanismos, el blo- nales inducidos por la serotonina que suele acompañar a
queo de los transportadores de monoaminas y el antago- agentes que aumentan la liberación de SHT.
nismo o:2 son sinérgicos, por lo que bloqueándolos de Los receptores SHT 3 en el cerebro también regulan la
forma simultánea se obtiene una señal desinhibitoria so- liberación de diversos neurotransmisores, especialmente
bre estos dos neurotransmisores más potente que si solo norepinefrina y acetilcolina (figura 7-46A), pero tam-
se bloquease uno de los mecanismos. Por esta razón, el bién posiblemente serotonina, dopamina e histamina. La
antagonista o:2 mirtazapina es, a menudo, combinado serotonina que actúa en los receptores SHT 3 reduce la li-
con SNRis para tratar pacientes que no responden a un beración de estos neurotransmisores (Figura 7-46B), por
SKRI solo. Esta combinación a veces recibe el nombre de Jo que el bloqueo de receptores SHT3 causa la desinhibi-
"combustible para cohetes de California" debido a lapo- ción de los mismos neurotransmisores y refuerza así su
318
El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberación de norepinefrina en el rafe y el córtex
receptor a2
2 1
liberación
NE""'
"-..neurona
rnirtazapina
NE
/
receptor a.2
Figura 7-44A. El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberación de norepinefrina en el rafe y el córtex. Los receptores CJ.radrenérgicos
son autorreceprores presináptico y así, hacen de ''renos· en las neuronas noradrenergicas. Un antagonista a2 por eJ., mírtazapma) puede por
tanto, aumentar la liberación de ncrepinefrina mediante su unión a estos receptores en e1 tea» coeu eus 2' y en el córrex (1 ).
319
El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberaciónde serotonina y norepinefrinaen el córtex
2
liberación
SHT '\..,.
liberación
'-....neurona NE
NE neurona SHT - receptor a2
-,
.. -,
.1 neurona NE
•
.......
•• .·
.........
••
_.!.,.__ locus
•••• coeruleus
Figura 7-448. El antagonismo Alfa-2 aumenta la liberación de serotonina y norepinefrina en el córtex. btd figura muestra cómo la
neurorrensrrusrón noradrenérclca y la serotonmérqica son reforzadas por antaqonis.as ª:· La neurona noradrenergica esta desinhibida en el
córrex porque un antagonista a2 está bloqueando sus autorreceptores CJ. presinápticos. ésto tiene el efecto de ·cor.ar el cable del freno· para
la liberación de norepincfnne (NE) Ademas. los antagonistas a2 cortan el cable de1 freno 5n cuando los heterorreceprores a:
presináptícos son bloqueado en e terminal axónico SHT. dando así lugar a una hbe-aoon reforzada de serotonína
320
El antagonismo Alfa·2 en el rafe estimula la liberación de serotonina en el córtex
receptor n2
receptor o:2
receptor~
2 liberación
SHT
-,
"neurona - receptor a2
NE
..
...•
.• neurona NE
receptor u2
.....
...
.....·
receptor o:2 • m.~lil"aZapina
..... ••
_¡:__
.... •
..•
locus
coenüeus
Figura 7·44C. El antagonismo Alfa-2 en el rafe estimula la liberación de serotonina en el córtex. a neurona ncraorenerqka e~t¿
desinhibida en sus terminales axónicos en el tallo cerebral porque un ar a] I' st ... a_ esta oioqueanoo sus aut •rreceptores a oreslnaptkos
(2). Esto tiene el efecto de ·cortar el cable del freno· de la liberación de noreolneúina (NE). La norcoíoetrína puede en ton .es t st mular los
receprores a 1 en las neuronas serotcnlnérqícas, dando lugar a liberación de serotornna en el córtex (1 ).
321
Figura 7-45. Mirtazapina y

mianserina. La rmrtazapma a veces se
denomina antidepresivo noraorenérqrco
y serorcnínérqko espec íco (NaSSA
Su acoon terapéutica pr ncipal es e
antaqorusmo a como se muestra en las
Figuras 7-44A a 7t.A.C.También bloquea
tres receptores de serotoruna (SHTJ:
5Hl iA· 5H 1 icY 5Hl 3 Finalmente,
bloquea tos receptores de histamina 1
(H1). La rmansenna es también un NaSSA
y nene un perfil de unión similar a
la rntnazapína, con la única diferencia de
tener efectos adicionales en los
receptores a
liberación (figura 7-46C). Así, agentes como la mirtaza- son usadas frecuentemente para el tratamiento del in-
pina con propiedades antagonistas 5HT 3 deberían refor- somnio. Estas dosis bajas explotan las potentes acciones
zar la liberación de diversos neurotransmisores y esto po- antagonistas 5HT 2A de la trazodona así como las antago-
dría contribuir a acciones antidepresivas. La mianserina nistas histamina H 1 y a1 adrenérgicas aunque no adecua-
tiene propiedades antagonistas 5HT 3, tal y como algunos damente sus propiedades de inhibición del SERT o de
antipsicóticos atípicos. El potente antagonismo 5HT3 es 5HT2c, que son más débiles (Figura 7-48). Como expli-
también una de las cinco acciones farmacológicas multi- camos en el Capítulo 5 y Figura 5-38, el bloqueo del sis-
modales de un antidepresivo experimental, la vortioxeti- tema de activación del cerebro con el antagonismo hista-
na, en su última fase de ensayos clínicos. mina 1 y a1 puede producir sueño o sedación; junto a sus
propiedades antagonistas 5HT lA• esto puede explicar el
mecanismo por el que una dosis baja de trazodona puede
lnhibidores de la recaptación/antagonistas funcionar como hipnótico (Figura 7-48). Dado que el in-
somnio es uno de los más frecuentes síntomas residuales
de serotonina (SARls) de la depresión tras el tratamiento con un SSRI (tal y
El fármaco prototipo que bloquea los receptores de sero- como explicamos previamente en este capítulo y en la Fi-
tonina 2A y 2C (5HT2A y 5HT2c) así como de recapta- gura 7-5), a menudo es necesario un hipnótico para los
ción de serotonina es Ja trazodona, clasificada como in- pacientes con un trastorno depresivo mayor. Un hipnóti-
hibidor de la recaptación/antagonista de serotonina co puede no solo potencialmente hacer remitir el insom-
(SARI), o, de forma más completa, como antagonista de nio sino -sino como sugieren datos recientes- el trata-
serotonina 2A/2C e inhibidor de la recaptación de sero- miento del insomnio en pacientes con depresión mayor
tonina (Figura 7-47). La nefazodona es otro SARI con só- también incrementa las tasas de remisión debido a la me-
lidas acciones antagonistas 5HT lA y más débil antagonis- jora de otros síntomas, como la pérdida de energía y el
ta 5HT zc e inhibición SERT, pero ya no se suele emplear humor depresivo. Esta capacidad de las dosis bajas de la
por una posible rara toxicidad hepática (Figura 7-47). La Lrazodona de mejorar el sueño en pacientes deprimidos
trazodona es un agente muy interesante, ya que actúa puede ser de esta forma un importante mecanismo por el
como dos fármacos diferentes, dependiendo de la dosis y que la trazodona puede potenciar la eficacia de otros an-
la formulación. Hemos expuesto una situación muy simi- tidepresivos.
lar en el Capítulo 5 para la quetiapina y queda ilustrado La trazodona inhibe los receptores 5HT lA práctica-
en las Figuras 5-47 a 5-50. mente con cualquier dosis clínica, pero para obtener
una acción antidepresiva la dosis debe ser elevada hasta
¿Diferente fármaco a diferentes dosis? lograr la inhibición del SERT y elevar así los niveles de
Las acciones combinadas de antagonismo 5HT2A/5HT2c serotonina (Figura 7-48). Sin embargo, lo que ocurre
con inhibición SERT solo ocurren con dosis de trazodona cuando Ja trazodona eleva los niveles de serotonina es
moderadas a altas (Figura 7-48). Dosis de trazodona más distinto a lo que pasa cuando lo hace una SSRI/SNRI.
bajas que aquellas efectivas para su acción antidepresiva Concretamente, el SSRI/SNRI eleva los niveles de sero-
322
.....
....
...
neurona GABA ... neurona GABA
neurona
NE- /\ neuronaACh Neurona ::
NE-·:
...1
/\ -- neuronaACh
l'lsHT~ ...
línea basal Í ¡receptoÍ ( \
línea basal
liberación
de NE ,!
'•
liberación NE
<; /liberación
reducid0
A Ch
I receptor
receptor SHT3 SHT3
_neurona SHT
- neurona SHT
A B
neurona GABA
neurona
NE- /\ neuronaACh
aumento
aumento de liberación
de liberación deACh
de NE •ll0-4:~:::0::: .':=;7-::::¡~ll.....) I
neurona 5HT
e
Figura 7-46. Los antagonistas SHT 3 aumentan la liberación de norepinefrina y acetilcolina . .A. Las neuronas serotoninergiLaS
establecen 1a sinaps•s con neuronas noradrenérqrces. neuronas co irerg11..dS e nterneuronas GABAergicas; todas e .as connenen receptores
serotonina ~ (SHT3). (B) Cuando se ibera serotonina, se une a receptores SHT 3 en neuronas GABAérgicas. que liberan GABA en neuronas
noredrenérqlcav y coltnérotcas. redu(e~do a'>Í la liberación de noremrefrína (NE) y acet koi na .ACh respectivamente. Ademas. 1a
serotonína se puede unir a los receptores SH I 3 en neuronas noradre"1ergicas y e 1 nérgicas. reduciendo aun mas Id liberación de esos
neurorransm sores. (C) La unión de un antagonista 5HT3 en las neuronas GABA.er91ca'> inhibe a beración GABA. que a su vez desinhibe (o
activa) las neuronas noraorenérqcas y connérqíces. dando lugar a überec ór" de noreprnefrína y acetíkolina. respectivamente. Del mismo
modo. ur antagonista 5HT3 que se une directamente en las neuronas noracrené-qlcas y colinérqk as impide la unión de serotontna ahí e
inhibe la llberadón de sus neurotran~rni~ores.
323
Figura 7-47. Antagonistas/inhibidores

de la recaptación de serotonina. Aquí se
muestran los iconos de oos
antaqonisra/inhibídores de la recaptación
de serotonina /A (SHT~,,J (SARls): trazodona
y nefazodona. Estos agentes tienen una
acción dual, pero los dos mecanismos son
dírerentes de la acción dual de los
mhibidores de la recaoteoón de
serotoruna-norepinetrine (SNRls,. los SARls
actúan mediante un potente bloqueo de
receptores SH l 2A además del btoqceo
deoendiente de ccsis de receptores SHTx
y el transportador de serotoruna Los SARls
también bloquean los receptores
adrenérgicos a1• Además, la trazodona nene
la propiedeo unica del antagonismo del
receotor de histamina 1 H ) y la nefazodona
tiene la propiedad unica de la inhibición de
la recaptaoón de norepine'nna (NRI).
Trazodona como antidepresivo: Trazodona como hipnótico: Figura 7-48. Trazodona a diferentes
antagonista/inhibidor de la recaptaclón antagonista neurotransmisor dosis. Para que la trazodona tenqa
de serotonlna (SAAI) multifuncional
acciones antidepresivas se requrere-i altas
dosis que obtengan una saturación de
transportador de serororuna es decir, 150-
600 mg) (icono de a izquieraa). A esta
dosis antidepresiva a.ta la trazodona es un
agente muttífunconal serotoninérgico con
~H1 acciones antagonistas en los receptores
SHTcA y SHTzc también. Así, sus acc ones
an:idepresivas son atribuidas a estas
propiedades serotoninérgicas. La
trazodona es también un antagonista a y
H¡ a estas dosis. A dosis menores de
trazodona (es decir 25-150 mg). no satura
el transportador de seroronina: así, pierde
sus acciones anrídepreslvas mientras que
dosis antidepresiva (150-600 mg) dosis mpnónca (25-150 mg) retiene las acciones antagonistas en los
receptores SHT.,.. a, y H1, y la
correspondiente cñceoa hipnóttca icono
de la derecha). Las selectividades relanvas
de la trazodona de cuatro zonas de uruon
Selectlvldades relativas de trazodona a diferentes dosis claves ;e muestran en el gr Mico en la parte
inferior de la figura.
100,000
10,000 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 mg
1.000
----- 50mg
100
----- 150 mg
10 --- - - 300mg
H1 SERT a, 5HT2A
324
Acción SSRI Acción SARI
SHT1A
SHT2A • SHT2C SHT2A • SHT2C
\"'"""'"';'/
disfunción sexual
__
\ntNJewe';'l
dis~~ón
........_ so s. ual
insomnio
ansiedad ie
A B
Figura 7-49. SSRI versus SARI. ,A) La inhlbioón de: transportador de serotonlna (SERT) por un inhibidor selecrvo de Id recapración
de serctonína 'SSRI en a neurona presmépnca aumenta .a seroton'na en todos los receptores. con acciones antidepresivas mediadas
por SH- ~ pero tambien disfunción sexual. insomnio y ans edad mediadas por SHT 2,., y SW zc ·s La · nhib clon de SERT por un
antagonista nhibidor de la recapteción de serotonina 2A :>1 i-_ ! S/\RI) en la neurona oresmaonce aurienta la serorontna en los
receptores sr<-.,,,. donde da lugar a acciones antidepresivas. Sin embargo. la acción SARI también bloquea las acc ones de la serotonina
en receptores SHI:~ y 5HT_c. no logrando así causar disfunción sexual 'nsomnlo, o ansiedad. De hecho. estas acciones de bloqueo
en os receptores SHT:! y :>HTx pueden mejorar e nsoronto y la ansiedad y teórkarnente pueden ejercer arrtones
anridepresivas propias.
tonina para actuar en todos los receptores de serotonina, somnio/ansiedad. El mismo perfil clínico es aplicable a
tanto teóricamente con acciones terapéuticas de estimu- otros agentes con propiedades antagonistas 5HT iA
lación de los receptores SHT LA• como con efectos secun- como los antipsicóticos atípicos r la mírtazapina, cuando
darios como "el precio a pagar" por la estimulación si- se añaden a SSRls/ Rls, lo que cambia el perfil clínico
multánea de receptores 5HT zc y SHT 2A que en teoría de SSRls/SNREs administrados como monoterapias (Fi-
causa disfunción sexual, insomnio y activación/ansie- gura 7-49). También, la combinación de antagonismo
dad, así como otros receptores SHT (Figura 7-49A). Sin SHT lA con estimulación 5HT JA causa refuerzo degluta-
embargo, con la trazodona, los receptores SHT JA son mato y de liberación de dopamina subsiguiente, como se
estimulados mediante la elevación de los niveles de se- explica en el Capítulo 5 y queda ilustrado en las Figuras
rotonina cuando el SERT es inhibido, pero los recepto- 5-15 y 5-16, lo que también podría contribuir al perfil
res SHT 2..\ y SHT ac son bloqueados por la trazodona antidepresivo de agentes que bloquean simultáneamente
(Figura 7-49B). Este perfil farmacológico altera el perfil los receptores SHT 2.\ y estimulan los receptores SHT L-1.•
clínico de la trazodona, y explica por qué la trazodona como la trazodona, la mirtazapina, algunos antipsicóti-
no está relacionada con la disfunción sexual o insom- cos atípicos y la combinación de SSRis/SNRis con estos
nio/ansiedad y es de hecho un tratamiento para el in- diversos fármacos que son antagonistas 5HT2As.
325
Figura 7-50. Trazodona IR versus XR

Trazodona IR versus XR administrada una vez por la noche
administrada una vez por la noche.
Aqu1 se muestran esnmac ones estables
2.2
de lo~ niveles de rrazodona en oiesma a
2 partir ':le 1a dosíficacíón hipnótica de
1.8
50, 75 o 100 mg una vez al día por la
noche de trazodona de liberación
1.6 lnmeorata :1R¡ duranre nueve días. Las
concentraciones máximas del farmaco SP
1.4 alcanzan rápidamente con una caída
1.2 300 mg XR qhs igualmente rápida durante la nocne. Los
ni\e'es mínimos es imados para ootcner
::::: acciones antioepresivas de trazocona se
~ alcanzan. como mucho. de manera
0.8 transitoria mediante dosócación
hípnórka. Por el contrario, 300 mg de
0.65
trazodona de liberación proloncaoa (XR)
0.5 adMinistrada una vez por la noche
genera n -eies en plasma que aumentan
0.3 ientarneote y nunca caen por dsbalo de
0.1 concentraciones ant depresivas rnimrnas.
Los picos de trazocona XR con 300 mg
o son más o menos lo mismo que los
23:30 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 23:30 nh ele~ máximos ae trazooone IR con
horas lOOmg.
¿Diferente fármaco según las diferentes formulaciones? inmediata durante el día, y así son antidepresivos sin se-
dación, lo que resulta ideal para un antidepresivo (Figura
La trazodona no suele emplearse a altas dosis como anti-
7-50). Por motivos desconocidos, las altas dosis de trazo-
depresivo porque tiene una vida media corta que requiere
dona en formulaciones de liberación controlada no son
múltiples dosis al día y puede ser muy sedante a ciertos
tan extensamente empleadas en la práctica clínica como
niveles de dosificación de antidepresivos. La trazodona
Ja combinación de trazodona a bajas dosis con SSRls/
viene en una formulación de liberación inmediata (IR) y
S>JRis, que resulta farmacológicamente similar. Quizá los
en diversas formulaciones de liberación controlada en di-
clínicos desconocen que las propiedades adicionales de la
ferentes países (Figura 7-50). La formulación de libera-
trazodona sumadas a SSRis/SNRis probablemente no
ción inmediata de trazodona tiene un inicio de acción re-
solo sirvan para reforzar la eficacia de los SSRis/SKRis en
lativamente rápido y corta duración de acción y en dosis
depresión y ansiedad, sino también para tener un efecto
bajas como hipnótico; los pacientes solo necesitan tomar-
más que hipnótico. Estos efectos terapéuticos también
la una vez al día por la noche (Figura 7-50). Los niveles
serían posibles con las formulaciones más tolerables de li-
de trazodona suben rápidamente y después bajan desde
beración controlada de trazodona como monoterapia a
su máximo rápidamente tras provocar sedación en el pico
altas dosis.
de dosis, haciendo que las acciones hipnóticas tengan un
inicio rápido, pero con desaparición antes de la mañana,
sin efecto de resaca (Figura 7-50). Estas propiedades far- Antidepresivos clásicos: inhibidores
macológicas hacen que la trazodona a bajas dosis sea un
hipnótico ideal pero no un antidepresivo ideal. de la MAO
A dosis altas de antidepresivo administradas una vez Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces que se
al día por la noche, puede haber efecto de resaca a la ma- descubrieron fueron los inhibidores de la monoamino-
ñana siguiente; dividir la dosis del antidepresivo en dos o oxidasa (MAO). Fueron descubiertos por accidente cuan-
tres veces al día sigue dando lugar a acumulación de los do se vio que un fármaco antituberculoso, la iproniacida,
niveles de trazodona y sedación diurna inaceptable (Fi- ayudaba en la depresión que coexiste en algunos pacien-
gura 7-50). Por el contrario, altas dosis de formulaciones tes con tuberculosis. Se descubrió que este fármaco fun-
de liberación controlada administradas una vez al día por cionaba en la depresión inhibiendo la enzima MAO. Sin
la noche no alcanzan los picos sedantes de la liberación embargo, esta inhibición de Ja MAO no estaba relaciona-
326
da con sus acciones antituberculosas. Aunque son bien ejemplo serotonina y norepinefrina) mientras que la for-
conocidos como potentes antidepresivos, los MAOis son ma B metaboliza preferentemente aminas traza como la
también agentes terapéuticos altamente efectivos para al- feniletilamina. Ambas MAOS, A y B, metabolizan la do-
gunos trastornos de ansiedad como el trastorno de páni- pamina y la ti ramina. Ambas se encuentran en el cerebro.
co y la fobia social. Los inhibidores de la MAO tienden, Se cree que las neuronas noradrenérgicas (Figura 6-26) y
sin embargo, a infrautilizarse en la práctica clínica. Hay dopaminérgicas (Figura 4-6) contienen tanto la forma A
muchas razones que explican esto, incluyendo el hecho como la B, con quizá un predominio de la forma A,
de que hay muchas otras opciones terapéuticas hoy en día mientras que se cree que las neuronas serotoninérgicas
y una carga de desinformación y mitología que hace que solo contienen la forma B (Figura 5-14). Fuera del cere-
los clínicos actuales no lleguen a familiarizarse con su bro, con la excepción de las plaquetas y los linfocitos que
empleo. tienen MAO-B, la MAO-A es el subtipo mayoritario (Ta-
Los inhibidores de la MAO fenelcina, tranilcipro- bla 7-1).
mina e isocarboxazida (Tabla 12-4) son todos ellos La MAO-A cerebral debe ser inhibida para que los
inhibidores enzimáticos irreversibles y por eso la acti- antidepresivos sean eficaces con tratamiento de MAOI
vidad enzimática no reaparece hasta que una nueva en- (Figura 7-51). Esto no es sorprendente, dado que esta es
zima es sintetizada, unas 2-3 semanas más tarde. La el subtipo de la MAO que metaboliza preferentemente la
anfetamina es en sí misma un inhibidor débil de la serotonina y la norepinefrina, dos de los tres componen-
MAO. Algunos inhibidores de la MAO como la tranil- tes del sistema de neurotransrnisión trimonoaminérgico
cipromina tienen estructuras químicas modeladas a relacionado con la depresión y las acciones antidepre-
partir de la anfetamina; por lo que, aparte de sus pro- sivas, y cuyos niveles cerebrales se elevan tras la inhibi-
piedades inhibidoras de la MAO también tienen pro- ción de la MAO-A (Figura 7-51). La MAO-A, junto a la
piedades semejantes a las de la anfetamina de libera- MAO-B, también metaboliza dopamina, pero la inhibi-
ción <le dopamina. La selegina no tiene por sí misma ción de la MAO-A sola no parece llevar a incrementos
propiedades semejantes a las de la anfetamina pero se importantes en los niveles cerebrales de dopamina, pues-
metaboliza a /-anfetamina y l-metaanfetamina. De esta to que la MAO-B puede todavía metabolizar dopamina
forma, hay una unión estrecha entre los mecanismos de (Figura 7-51).
algunos inhibidores de la MAO y acciones adicionales La inhibición de la MAO-B no es útil como antide-
de liberación de dopamina a la anfetamina. Por eso presivo, dado que no tiene efectos directos sobre el
no es sorprendente que uno de los agentes potenciado- metabolismo de la serotonina ni de la norepinefrina y
res empleados para reforzar la acción de los inhibidores debido a la acción continua de la MAO-A se acumula
de la MAO en pacientes resistentes al tratamiento sea poca o ninguna dopamina (Figura 7-52) ¿Cuál es, por
la anfetamina, administrada con gran precaución a car- tanto, el valor terapéutico de la inhibición de la
go de expertos, mientras se monitoriza la presión arte- MAO-B? Cuando esta enzima se inhibe selectivamente
rial. puede incrementar la acción de la levodopa adminis-
trada concomitantemente en la enfermedad de Parkin-
Subtiposde MAO son. Se cree también que la MAO-B transforma algu-
Hay dos subtipos de MAO, la MAO A y la B (Tabla 7-1). nos sustratos de aminas ambientales, denominados
La forma A metaboliza preferentemente las rnonoaminas protoxinas, en toxinas que pueden producir daño a las
más estrechamente relacionadas con la depresión (por neuronas y posiblemente contribuir al declive funcio-
nal de la enfermedad de Parkinson. La inhibición de la
MAO-B puede, de esta forma, alterar este proceso, y se
especula si esto podría ralentizar el curso de varios
trastornos degenerativos, incluyendo la enfermedad de
Tabla 7-1 Subt:pos de MAO
Parkinson. Dos inhibidores de la MAO, la selegilina y
MAO-A MAO-B la rasagilina, administrados oralmente en dosis selec-
tivas para inhibir la MAO-B han sido aprobados para
Sustratos Serotonina
su uso en la enfermedad de Parkinson, pero no son
Norepinefrina
Doparruna Dopamina efectivos a estas dosis selectivas de la MAO-B como
Tiramina Tírarnína antidepresivos.
Feniletilamina Quizá el papel más importante de la MAO-B en psi-
cofarmacología es cuando se inhibe simultáneamente
Distribución tisular Cerebro, intestino, Cerebro, plaquetas, con la MAO-A. En ese caso, hay una potente liberación
hígado, placenta, linfocitos
de dopamina así como de serotonina y norepinefrina (Fi-
piel
gura 7-53). Esto podría, teóricamente, aportar la eficacia
327
La MAO es inhibida
(;)
Acción antidepresiva
neurona 5HT neurona 5HT la SHT es aumentada

a altas
~A
1) /¿;> ~ ~
inhibición la MAO·B solo destruye
dela MAO·A > la SHT a altas
neurona NE la NE es aumentada
la MAO·A a altas
destruye
.¡la~
inhibición
V/ ~(•
.
de la MAO·A
@~ ··~
---.:>.~~ ~ 1
la MAO·A
destruye a NE
"'f .. , a MAO-B ~' • MAO-B solo
( ; destruye la
soo destruye la
NE aaaas NE a altas
concentraciones~~~~~~~~~~~ concentraciones
neurona DA
DA aumentada en
concentraciones
laMAO·A
destruye
la~~
l
~
Figura 7-51. Inhibición de la monoaminooxidasa A (MAO·A). La enz ma MAO·A rnetabolíza la serororuna (SHT) y la norepinefr na (NE)
dS corno a oooarmna recuadros de la 1zqu1erda, Esto signif a que a tnhibíción de la MAO·A eleva la SHT. la NE y la DA (recuadro de la
derecha) pero el incremento de dopamina no es tan grande como el de SHT o NE porquee MAO·B puede continuar merabohzando la DA
{recuadro ínfencr derechO).La inhibición de la MAO·A es una esrrateqta anttoepresrva eficaz
328
La MAO es inhibida
@
No acción antidepresiva
neuronaSHT neurona 5HT
»> ~~ ~A
la MA0-8 sólo destruye la SHT

a altas concentraciones
inhibición.,_
de la MA0-8
-, e -, e ~'~
aMAO.A
destru)e a SHT
\) ~ ~
~
.... inhibición
irrelevante
a.:os corca: ~ooo.-es de la MAO-B
inhibición
</li'
de la MAO-B
~
f,:&laMAO-A
'
laMAO-A
desllll)e a ~E
V ~destruyelaNE
' a MAO-B .... inhibición
soo destruye la V irrelevante
NE a altas de la MAO-B
COllCellltaoones
DA aumentada
neuronaDA
a MAO-A aMAO-A
destruye
destruy~e,
..
la DA
.
laD~'
q/(7 ~ inhibición (7/ (7 ~
)t
~MA~B
laMAO-A
fP ~' de~~e
la MAO-B
destruye la DA
Figura 7-52. Inhibición de la monoaminooxidasa B (MAO-B). Los ínhibidores selectivos de la MAO-B no tienen eficacia annoepresíva
Esto es porque la MAO-B soro metabol :a .a SHT) .a l\¡f a altas concentraciones dos recuadros superiores de Id ízquterda . Puesto que e
papel de ra MAO-B en el rnetabo rsrno de la SHT y de la NE es pequeño. su Inhibición no parece ser relevante para la concentrac ón de estos
neurotransmisores .dos recuadros derechos superiores). La inhibición selectiva de la MAO-B también tiene de alguna forma efectos mitades
sobre las concentraciones de doparnlna, dado qce la MAO-A continúa rnetabohzándola. Sin embargo, la inhibición de la MAO-B sí
incrementa a DA en cierto grado, lo cucJI puede rcsu.tar reracéurko en otros trastornos como la enfermedad de Parkinson.
329
Las MAO-A y MAO-B se inhiben
@@
potente acción antidepresiva, incluyendo
la acción dopaminérgica
neurona SHT la SHT es aumentada
B
B
gB
neurona NE la NE es aumentada
inhibición
dela
>
MAOtAB
@@ ~.~
--~- ~ laMAO·A
destruye la NE
~ ,laMAO-B
solodestruye la
NE a altas
concentraciones
neurona DA DA aumentada en
la MAO-A concentraciones
destruye
'ª~~ inhibició~
dela
<fjjAO+AB
~ ~aMA~1
~ destruye
(7 ,. laDA
laMAO·B
destruye la DA
Figura 7-53. Inhibición combinada de la monoaminooxidasa A MAO-A y de la monoaminooxidasa B MAO-B. La inhibición

combinada de la MAO-A y de la MAO-B puede tener potentes efectos antidepresivos gracias al incremento, no solo de la seroronma (SHI , y
oc la norepmefrína (NE) sino también de la doparntne (DA). La inhibición tanto de la MAO-A. que metaboliza la SHT, la NE y la DA como de .a
MAO B. que mctaboliza fundamentalmente la DA (recuadros de Id izqulerda), lleva a mayores incrementos de estos tres neurotransmisores
oue Id inhibklón ilislada de una de las dos enzimas.
330
antidepresiva más potente en todo el rango de síntomas Mitos, desinformación y un manual

depresivos, desde el afecto positivo disminuido al negati-
vo incrementado (ver Figura 6-46). De esta forma, la in- para MAOls
hibición de la MAOA junto a la MAO-B es una de las po- Para prescribir MAOis en la práctica clínica, es necesario
cas estrategias terapéuticas disponibles para elevar la comprender cómo gestionar dos elementos: dieta e inter-
doparnina en la depresión y, por tanto, tratar los síntomas acciones farmacológicas. Las siguientes tablas organizan
refractarios del afecto positivo disminuido. Esta es una estos elementos en varios gráficos para corregir mitos y
buena razón para que los especialistas en psicofarmaco- desinformación sobre los MAOls, aportando una pers-
logía se sumen a la práctica de la administración de inhi- pectiva real y proponiendo un soluciones para Ja gestión
bidores de la MAO, puesto que pueden disponer de una clínica que denominaremos el "Manual del usuario" de
estrategia adicional dentro de su arsenal para pacientes MAOI.
con síntomas resistentes al tratamiento o afecto positivo
disminuido, lo cual es un problema muy común en la La interacción alimentaria de la tira mina
práctica especializada.
Uno de Jos mayores obstáculos para el empleo de los in-
hibidores de la MAO ha sido tradicionalmente el riesgo
de que un paciente que torne estos fármacos pueda de-
¿Es el aumentode actividad de la MAO-A la causa
sarrollar una reacción hipertensiva tras incrementar la ti-
de la deficienciade monoamina en algunos pacientes ramina en su dieta (Tabla 7-2). El cuerpo, normalmente
con depresión? tiene una impresionante capacidad para procesar la tira-
Una hipótesis para los bajos niveles de monoaminas en mina y una persona cualquiera es capaz de gestionar bien
depresión viene de recientes estudios de neuroimagen una ingesta de cerca de 400 mg de tiramina antes de que
de la MAO-A que muestran elevados niveles de activi- se eleve Ja presión arterial. Además, una comida "rica en
dad de la MAO-A en pacientes deprimidos. Esto servi- tirarnina" representa solo cerca de 40 mg de tiramina (Fi-
ría para predecir una reducción de la disponibilidad gura 7-54). Sin embargo, la tiramina en presencia de in-
funcional de los neurotransmisores monoaminérgicos. hibición de MAO-A puede elevar la tensión arterial por-
Los SSRis no reducen los niveles de MAO-A, pero por que la norepinefrina no se destruye de manera segura
supuesto si lo hacen los MAOis. Algunos estudios su- (Figura 7-55). De hecho, se precisa tan solo una ingesta
gieren que los pacientes que se recuperan de su depre- de 10 mg de tirarnina para elevar la presión arterial cuan-
sión con tratamiento SSRI, pero no recuperan simultá- do la MAOA está inhibida (Figura 7-55). Dado el peligro
neamente niveles normal de MAO-A, mantienen su potencial de una crisis hipertensiva por una reacción de
vulnerabilidad a la recaída. El tratamiento con inhibi- tirarnina en pacientes que toman MAOls irreversibles, se
dores de la MAO-A únicamente reducirá las elevaciones
en la actividad de la MAO-A en comparación con cual-
quier otro antidepresivo y por tanto sería preferible para
algunos pacientes con depresión. Incluso es posible que Tabla 7-2 Crisis hiperrenslva
los altos niveles de MAO-A estén relacionados con cier- Definida por tensión arterial diastólica > 120 mmHg
tos tipos de resistencia al tratamiento. Para respaldar el Reacción potencialmente fatal caracterizada por:
potencial papel de una actividad de la MAO-A anormal
como causa potencial de depresión o de algunas formas Dolor de cabeza ocopta que puede rradiar
de resistencia al tratamiento, entra en juego el descubri- frontalmente
miento de una proteína denominada Rl (represor 1) Palpitación
que controla la expresión de MAO-A. La Rl puede estar
agotada tanto en la depresión tratada como en la no tra- Rigidez o dolor en cue lo
tada, provocando una falta de represión de síntesis de
Náusea
MAO-A y así un aumento en la actividad de la MAO-A
en la depresión, con el consiguiente descenso en mono- Vómito
aminas. Actualmente, no es posible identificar de ante-
Sudoracrón (a \Jc::ces con fiebre)
mano a los pacientes que podrían beneficiarse de trata-
miento con MAOI y estos test aún no están disponibles Pupilas dilatadas, fotofobia
en la práctica clínica, pero señala el potencial de cono-
Taquicardia o bradicardia, que puede estar relaetonado
cer cómo usar los MAOis para el tratamiento de la de-
con dolor pectoral constrictivo
presión.
331
Figura 7·54. La tiramina incrementa

La tiramina, presente la liberación de norepinefrina. La
entre otros en el queso,
t ramina es una amina presente en varios
incrementa la liberación
de NE (1) siendo alimemos. incluido el queso. En esta
destruida la que figura se lnd ca como una comida rica en
está en exceso tiramina (40 mg mostrados aquí como
por la MAO·A queso) produce un incremento de a
en la neurona liberación de norepinefrina (N[) l . Sin
emoargo. en circunstancias normales, la
enzima monoaminooxidasa A (MAO-A)
destruye fácilmente el exceso de NE
1 berado por la nramina (2), y no se
transportador ~ produce ningún daño (por ejemplo
de NE (TNE) vascconstrkoon y elevación de la
presión arterial).
no vasoconstocc1ón,
noaumenro
de la presión arterial
~ 40 mg conida
rica en tiramma L
Figura 7-55. lnhibidores de la
Aquí, la tlramlna incrementa
la liberación de NE (1) y el monoaminooxidasa A (MAO-A) y
inhibldor irreversible de tiramina. Aqu1 .a mamina está iberando
la MAO·A produce que norepmcfnna (1) tal como mostrábamos
la enzima MAO deje en 1a Figura 7-"4. Sin embargo, la MAO-A
de destruir la NE (2).
Este Incremento está siendo también inhibida por un
de NE (3) puede nh.b.dor rreve-slble de la MAO-A (2).
llevar a @ Esto produce que se detenga la
elevaciones El inhibidor de la MAO-A destrucoón de NE 2). Como
peligrosas hace que la enzima MAO indicábamos en la Figura 12·65, e·
de la PA deje de destruir NE inhibidor de la MAO-A produce ya por sí
mismo un ·ncremento de la NE, cuando
tiene ugar esa inhibición a la vez que
está presente a tiramina, esta
combinación puede conducir a una
acumulación peligrosa de NE 3 "a
acumulación de NE puede llevar a una
esrírnulacíón excesiva de los receptores
vasoconstricción adrenergicos postsináptlcos (3) y, por
de hipertensión
L
tanto. a una peligrosa vasoconstricción y
eievac on de .a presión arterial.
ha desarrollado cierta mitología sobre la cantidad de ti- pacientes en tratamiento con un inhibidor de la MAO de-
ramina que contienen diversos alimentos y, por tanto, ban evitar el vino o la cerveza. La cerveza enlatada o em-
cuáles son las restricciones dietéticas necesarias (Tabla 7- botellada es baja en tiramina; generalmente solo se debe
3). Puesto que en ocasiones la reacción a la tiramina es evitar Ja cerveza de barril y las no pasteurizadas; y mu-
denominada "reacción al queso" hay un mito de que se chos vinos, en realidad, son bajos en tiramina. Por su-
debe restringir todo el queso. Sin embargo, esto es solo puesto, cada prescriptor debería aconsejar a los pacientes
cierto para quesos muy curados, pero no para la mayoría que toman los inhibidores de la MAO clásicos sobre la
del queso procesado o de los quesos empleados en las piz- dicta y estar al día del contenido en tiramina de los ali-
zas de las cadenas comerciales. Tampoco es cierto que los mentos que el paciente desea comer (Tabla 7-3).
332
Tabla 7-3 Directrices alimentarías para pacientes que toman lnhibldores de la MAO
El mito
Si tomas un MAOI, no puedes comer queso, ni beber vino, ni cerveza; tampoco muchos otros alimentos que contienen
tiramina, o de lo contrario puedes desarrollar crisis hipertensiva.
la verdad
Hay pocas cosas a evitar (y son fécrles de recordar) pero en a práctica la dieta no es reaimente un problema ...
. . . a menos que te vayas a comer media arroba de queso azul.
Manual del usuario
Alimentos a evitar Alimentos permitidos
Secos, curados, ahumados, fermentados, carne, ave Carne, ave o pescado fresco o procesado; pescado
o pescado pasado o mal almacenado bien almacenado, marinado o ahumado
Judías Resto de verduras
Quesos curados Lonchas de queso procesado, queso couoqe, queso ticona,

yogurt, queso cremoso
Cerveza de barril y no pasteurizada Cerveza eruataoa o ernoore ada y alcohol
Levadura de cerveza (Marmite) y levadura de panadería
Sauerkraut, kimchee
Productos de soja/tofu Cacahuetes
Cáscara de plátano Plátanos, aguacai:es, frambuesas
Suplementos alimenticios que contengan tiramna

'No necesario para selegilina 6 mg trensdérmce o baJa dosis oral.
De hecho, hay dos MAOis que no requieren restric- alimentarias de tiramina. A dosis altas de selegilina
ciones alimentarias. La selegilína es un inhibídor selecti- transdérrnica, hay probablemente algo de inhibición en
vo de la MAO-B a bajas dosis orales; la administración el tubo digestivo de la MAOA, siendo prudente cierta
de bajas dosis orales de sclegilina no conlleva restriccio- restricción de tiramina.
nes alimentarias, pero también es cierto que no inhibe la Otro mecanismo para reducir teóricamente el riesgo
MAO-A en el cerebro, y por tanto no es un antidepresivo. de reacciones a la ti ramina es el empleo de inhibidores re-
Una alta dosis oral de selegilina sí inhibe la MAO-A, y versibles de la MAO-A (RlMAs). La inhibición irreversi-
por tanto tiene efectos antidepresivos, pero requiere la ble de MAO-A, como con los Y!A.Ols más antiguos (Figu-
restricción de tiramina. Sin embargo, cuando se trata de ra 7-54), impide que la MAO-A entre en funcionamiento
selegilina con parche transdérmico, esta solución permi- de nuevo; la actividad enzimática vuelve solo de pué de
te la inhibición de MAO-A y MAO-.B en el cerebro mien- que la enzima e sintetizada. Los RIMAs, por otro lado,
tras que se evita ampliamente la inhibición de MAO-A pueden ser eliminados de la enzima mediante inhibición
en el intestino (Figura 7-56). Es decir, la administración cornpetítíva por sustratos de la MAO-A (Figura 7-57).
transdérrnica es corno una perfusión intravenosa sin la Así, cuando Ja tiramina libera norepinefrina, hay una
aguja, llevando el fármaco directamente al torrente san- competición por la unión a .MAO-A, y si los niveles de
guíneo, llegando al cerebro en altas dosis y evitando un norepinefrina son lo suficientemente altos, pueden des-
primer paso por el hígado (Figura 7-56). Para cuando el plazar el RIMA de la MAO-A y la actividad enzima que-
fármaco recircula al intestino e hígado, tiene unos nive- da restaurada, permitiendo la normal destrucción de la
les mucho más reducidos e inhibe significativamente norepinefrina extra y reduciendo así el riesgo de una re-
solo la MAO-B en estos tejidos. Esta acción es suficien- acción a la tiramina (Figura 7-57). Sin embargo, el RIMA
temente sólida y selectiva a bajas dosis de selegilina moclobemida sigue teniendo las advertencias de restric-
transdérmica, y por tanto no son necesarias restricciones ción alimentaria de los MAOis irreversibles. Un nuevo
333
¿Cómo reduce la selegilina transdérmica el riesgo de reacciones a la tiramina?
e/dilema: la solución:
parche transdérmico
de selegilina
./
alta distribución cerebral
debe inhibir la MAO-A la inhibición simultánea

(
y la MAO-B en el cerebro de la MAO-A en el hígado
para lograr su acción y la mucosa intestinal
antidepresiva aumenta el riesgo
de reacciones a la tiramina acciones antidepresivas no hay riesgo de reacciones
de tiramina a dosis bajas
Figura 7-56. Selegilina transdérmica. El nhib dor se ectlvo de la MAO-B selegilina tiene eficacia enncepresva solo cuando se da a dosis
10 suficer ernente altas como para inhibir a MAO-A; pero cuando se administra oralmente a estas oos.s puede producir una reaccíón a la
nrarruna ¿Cóm puede este 1nhibidor ejercer sus efectos antidepresivos, inhibiendo .a MAO A y B del cerero. evitando la reacción a la
uramma que se produce por su inhlbicrón de .a MAO-B en el ínresttoo? La administración transdérmka de selegilina distribuye el farmaco
directamente en e' torrente sanguíneo. alcanzando al cerebro en dosis altas y teniendo de esta forma erectos antidepresivos, pero evitando
el primer paso a través del híqaco y reduciendo así el riesgo de una reacción a la tírarnína.
Figura 7-57. Inhibición reversible de

En el caso de un inhibidor
reversible de la MAO-A la NE la monoaminooxidasa A. Aqui se
liberada por la tiramina (1) muestra .a combínadón de un innibidor
puede desplazar al IRMA de 1a MAO-A y de la tiramina. Sin
(2) permitiendo la embargo, aquí se trata de un subtipo de
destrucción normal
de la NE extra (3) mhíordor de la familia de los reversibles
IRMA). La acumulación de la NE liberaoa
por la nrarruna 1) puede desplazar al
RMA (2) oerrnmendo la destrucción
normal de la NE extra (3).
no vasoconstricción,
no aumento de la
presión arterial
L
334
RIMA en última fase de ensayos clínicos es TriRima mente sea mejor emplear antihistaminas, que son segu-
(CX157) que se espera no requiera restricciones alirnen- ras con la excepción de aquellas que también son inhibí-
tarias. dores de la recaptación de serotonina (por ej., bromfeni-
ram i na y clorfeniramina) (Tabla 7-4). Las medicinas para
la tos con expectorantes o codeína son seguras, pero ha)'
Interaccionesfarmacológicascon MAOls que evitar el dextrometorfano, un débil inhibidor de la
Aunque los inhibidores de la MAO son famosos por sus recaptación de serotonina.
reacciones a la tíramina, la verdad es que las interacciones
farmacológicas son clínicamente más importantes que las
que se producen con la dieta porque son potencialmente Interacciones de MAOI con anestésicos
más comunes, y en algunos casos pueden ser mucho más Tanto los anestésicos de anestesia general como anestesia
peligrosas e incluso fatales. Las interacciones farmacoló- local que contienen epinefrina pueden provocar cambios
gicas con los MAOis no son bien comprendidas por mu- en la tensión arterial (Tabla 7-4). Así, para un paciente
chos clínicos. Dado que muchos candidatos para trata- que toma un inhibidor de la MAO y que necesita un
miento con MAOTs requerirán tratamiento concomitante anestésico local, habría que escoger un agente que no
de muchos fármacos con el tiempo, incluyendo trata- contenga vasoconstrictores (Tabla 7-5). Para cirugía pro-
miento para resfriados y catarros, así como para dolor, gramada, conviene terminar el lavado del inhibidor de la
esto puede hacer que muchos farmacólogos decidan no MAO 10 días antes de la cirugía (Tabla 7-5). Para cirugía
prescribir un MAOI si no saben qué fármacos son segu- urgente o programada cuando el paciente aún está to-
ros y cuáles ha que evitar. mando un inhibidor de la MAO, se puede emplear con
Hay dos tipos generales de interacciones farmacoló- precaución una benzodiacepina, mivacurium, rapacuro-
gicas con los MAOis potencialmente peligrosas: las que nium, morfina o codeína (Tabla 7-5).
pueden elevar la tensión arterial por acciones simpatomi-
méticas, y las que pueden provocar un síndrome seroto-
ninérgíco fatal por inhibición de la recaptación de sero- Evitar los MAOlscon agentesserotoninérgicos
tonina. Una combinación potencialmente mucho más peligrosa que
la de los estimulantes adrenérgicos y las MAOis es la combi-
nación de agentes que inhiben la recaptación de serotonina
MAOls y simpatomiméticos
a evitar o administrar con los que inhiben la MAO. La inhibición del transportador
con precaución serotonina (SERT) da lugar a niveles terapéuticos de awnen-
Cuando se añaden a un MAOI fármacos que potencian la to de la disponibilidad sináptica de serotonina (Figura 7-
estimulación adrenérgica mediante un mecanismo dis- 59A), al igual que la inhibición de MAO-A (Figura 7-59B).
tinto a la inhibición MAO, pueden darse reacciones hi- Sin embargo, en combinación, estos dos mecanismos pue-
pertensivas potencialmente peligrosas. Por ejemplo, los den provocar excesiva estimulación de los receptores sero-
descongestivos estimulan los receptores postsinápticos toninérgicos postsinápticos, con potencial de causar un sín-
o:1 directamente o indirectamente (Figura 7-58A); esto drome serotoninérgico fatal o toxicidad por serotonina
constriñe los vasos sanguíneos nasales, pero típicamente (Figura 7-59C). Las características clínicas generales de la to-
no eleva la tensión arterial a dosis terapéuticas cuando xicidad de serotonina pueden ir desde migrañas, mioclono,
los descongestivos son administrados de forma aislada. agitación y confusión, en la parte leve del espectro, hasta hi-
Los MAOis elevan la norepinefrina, pero esto por sí solo pertermia, convulsiones, coma, colapso cardiovascular,
no suele elevar la tensión arterial tampoco (Figura 7- daño cerebral hipertérmico permanente e incluso muerte,
58B). Sin embargo, la estirnulación cx1 directa de un desen la parte grave del espectro. Los primeros criterios de diag-
congestivo combinada con la elevación de norepinefrina nóstico para toxicidad por serotonina (síndrome) fueron
que ocurre cuando se toma un MAOI podría ser suficien- desarrollados por Sternbach basándose en el examen de in-
te para causar hipertensión o incluso crisis hipertensivas formes de casos publicados (Tabla 7-6). Sin embargo, estos
(Figura 7-58C). Esto es menos probable con la adminis- criterios pueden carecer de sensitividad y especificidad. Las
tración tópica/intranasal y menos probable en sujetos que limitaciones aparentes de los criterios de Sternbach para to-
no son vulnerables a hipertensión, pero debe ser contro- xicidad por serotonina llevó al grupo de Gilman en Austra-
lado en cualquier paciente que tome un descongestivo lia a desarrollar un conjunto de criterios de diagnóstico de-
con un MAOI. Otros agentes que pueden aumentar la ac- nominados Hunter Serotonin Toxicity Criteria basados en
tividad noradrenérgica incluyen estimulantes, algunos análisis retrospectivos de más 2.200 pacientes que experi-
antidepresivos y otros que aparecen en la Tabla 7-4. Para mentaron sobredosis de un fármaco serotoninérgico (Tabla
pacientes con resfriados/ infecciones de las vías respira- 7-7). Solo cinco de las características clínicas asociadas a to-
torias superiores que están tomando MAOTs, probable- xicidad por serotonina eran necesarios para hacer un diag-
335
Interacción de los descongestivosy los lnhibidores de la MAO
descongestión nasal sola inhibidores de la MAO solos
laMAO·A
destruye NE
~(·
~~
--___:i~- ~
(,~
la ~AO·A
~ ~ destruye NE
'la MAO·B
destruye NE
A descongestión nasal, B no vasoconstrucción

vasoconstricción leve. de aumento de la PA
no aumento de la PA
acciones combinadas de los descongestivos y de los IMAO
t.
~=NE
e vasoconstricción
(? = fenilefrina e hipertensión
M = receptor alfa 1
Figura 7-58. Interacciones de los descongestivos y los inhibidores de la monoaminooxidasa MAO. Los descongestivosque estimulan
los receptoresa eosrslnapucoscomo la fenilefrina, pueden interactuarLOI os mh brdores de la MAO e incrementar el riesgo de una
reacción a'ª t1rarT' na Los desconqestlvos funcionan produciendo vasoconsukción de los vasos nasales. pero a las oasis empleadas
habitualmente no oroducen elevaoon de la presión arterial (A). Un inhibidor de la MAO dado solo (y sín la mqesta de nrarnlna) eleva la
norepínefrlna pero no produce habitualmente ni vasoconstrícoón ru elevación de a presíon arterial (B). Sin embargo. las acciones
noradrenérgicascel ínbtbídor de la MAO combinadas con la estimulaoón directa a, oe un descongestivo pueden ser ~ufi< lentes paracausar
h'oertensión o incluso crlsi) hínertenslvas (C).
336
Tabla 7-4 Farmacos que potencían la norepinefr1na y que deben ser usados con precaución con inhibidores de la MAO
El mito
S1 se está tomando un MAOI, no se puede tomar nada que tenga inhibición de la recaptación de norepinefrina, lo que
sign'fica:
(1) No se puede hacer una anestesia local o general; por eso, los pacientes que necesitar intervenciones dentales, suturas,
o cirugía no pueden tomar un MAOI.
(2) No se pueoen tomar medicaciones para el resfriado, corno descongestivos, antihistarninas, o antitusivos: por eso los
oacientes que se resfrían no pueden tornar MAOls.
(3) No se pueden tomar estimulantes; por eso, los pacientes que necesitan estimulanres no pueden tomar MAOls.
La verdad
Precaución al usar anestésicos locales que contengan epinefrina y al usar anestesia general, dado que puede provocar
cambios en a tensión arterial.
Los descongestivos y estimulantes simpatomiméticos deben emplearse con precaución, con control de la tensión arterial
en paoentes para los que los beneficios son superiores a los riesgos y tan solo deben evitarse en poblaciones de alto
r-esqo/be]o beneficio.
Manual del usuario: usar con precaución*
Descongestivo Estimulantes Antidepresivos con inhibición Otros

de la recaptación de norepinefrina
Feni'e'r'na Anfetamina La mayoría de los tricíclicos Fentermina
Pseudoefedrina Metilfenidato NRls Anestésicos locales que

contienen vasoconstrictores
Modafinilo SNRls Trarnaool tapentadol
Armodafinil NDRls Cocaína, metanfetamina
·Algunos de estos fármacos también pueden tener propiedades serotonlnerqtcas que requieren corureíndkecíón con MAOls.
NDR inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopam1na· NRI. mhtbídor oe la recaptaoon de noreptnefrtna: SNRI, inhibidor de la
recantación de serotonina-norepinefrína.
Tabla 7-5 Manua1 del usuario: empleo de anestésicos Tabla 7-6 -oxicidad por seroroníne: criterios de Sternbach
Anestesia Cirugía Cirugía urgente Adición reciente o refuerzo de un agente serotoninérgico

local programada o programada conocido
cuando el
Ausencia de otras posibles etiologías (infección,
paciente todavía
abuso de sustancias, abstinencia. etc.)
toma un inhibidor
dela MAO Sin adición reciente o refuerzo de un agente neuroléptico
Elegir un agente Hacer lavado Usar con Por lo menos tres de los siguientes:
que no contenga del ínhtbidor precaución una
• Agitación
vasoconstrictores de la MAO benzodiacepina,
Mioclono
1 O días antes mivacurium,
• Hiperreflexia
de la cirugía tapoouonium,
• Diaforesis
morfina, o codeína
• Escalofríos
• Temblores
• Diarrea
• Araxe/descoorolnaoón
nóstico exacto: clonus, agitación, diaforesis, temblores e hi-
• Fiebre
perreflexia. Además, hipertonicidad e hiperpirexia estaban
presentes en todos los casos de toxicidad por serotonina con
peligro para la vida. También desarrollaron normas de deci- En la Tabla 7-8 se recogen los fármacos a evitar en
sión para diagnóstico, basadas en la presencia o ausencia de combinación con los MAOls para evitar la toxicidad por
las siete características clínicas (Tabla 7-7). serotonina. Esencialmente, nunca se puede combinar
337
niveles de serotonina tras la inhibición del SERT niveles de serotonina tras la inhibición
de la MAO-A y MA0-8
la MAO-A
destruye SHT
~~Jll
.,....,,;,......;;:
®® ~~:
~~~--- ~j l la MAO·j~
1 g ~~.AJ destruye
e·
j g g \~14 SHT
S"yeSHT
SERT ~ g \\ la MA0-8
A B
niveles de serotonina tras la Inhibición del TSER, MAO-A y MA0-8
~ =SHT
- =5HT2A
Figura 7-59. Interacción de un inhibidor de la monoaminooxidasa MAO y un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI). La
inhibición de: transportador de serotonína conduce a una actividad incremenrada de la serotonina en 'ª sinapsis (A). 1gualmenre, a
inhibición de a '.AAO también eleva los nive es de serororuna (8). Estos dos mecanismos combinados pueden causar excesiva esurnutación
de los receptores serotoninérqicos cosrs.oépncos, lo que puede lievar a hipertermia, convulsiones, coma colapso cardiovascular e incluso a
muerte(().
338
Tabla 7-7 Toxicidad por serotonina : cruenos de Hunter agentes que tengan una potente inhibición de la recapta-
ción de serotonina con agentes administrados en dosis que
Características Normas de decisión: en presencia causen inhibición sustancial de la MAO. Esto incluye cual-
clínicas de un agente serotoninérgico
quier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
Clonus SI (clonus espontáneo= SO (SSRI), cualquier inhibidor de la recaptación de serotoni-
ENTONCES toxicidad por serotonina = Sí na-norepinefrina (S RI) y el antidepresivo tricíclico clo-
rnipramina. Los opioides que bloquean la recaptación de
Agitación O TAMBIÉN SI (clonus inducible =SO Y serotonina, especialmente la meperidina, pero también
(agitación = SO O (diaforesis = SO
tramado! r dextrornetorfano, también deben ser evitados
ENTONCES toxicidad por serotonína = Sí
cuando se administra un inhibidor de la MAO (Tabla 7-8).
Diaforesis O TAMBltN SI .donus ocular= SO Y Varios fármacos de abuso también bloquean la recaptación
(agitación = SO O tdiaforesrs - SO de serotonina: así, es necesario preguntarse conveniente-
El\JTONCES toxicidad por serotonina = Sí mente sobre el uso/abuso del fármaco cuando se vaya a
prescribir un MAOI (Tabla 7-8). Aunque se suele pensar
Temblores O TAMBIEN S ternbiores = SO Y
(h1perreflexia = SO EN-ONCES serotonina que el agonismo parcial de serotonina lA o las acciones
toxicidad - Sí proscrotoninérgicas del litio también podrían contribuir al
síndrome serotoninérgico en combinación con un .MAOI,
Hiperreílexia O TAMBltN S hipertonicc =Sr Y estos mecanismos en realidad no son contraindicaciones,
(temperatura > 38 ºC Y (clonus ocular = SO y esas medicaciones pueden ser administradas con precau-
O (clonus inducible - SO ENTONCES ción por expertos en combinación con un MAOI.
toxicidad por serotonina =Sí
Hipertonicidad O TAMBltN toxicidad por serotoruna = NO MAOI interacciones con TCAs

Los MAOls están formalmente contraindicados en la in-
Hiperpirexia formación de prescripción para pacientes que toman anti-
depresivos que son inhibidores de la recaptación de norepí-
nefrina, como la mayada de los antidepresivos tricíclicos.
Tabla 7-8 Fár'llacos para evitar en combinación con un mhibidor de la MAO debido al riesgo de síndrome serotonmérctco/toxtcoad
El mito
No se pueden tomar medicamentos que bloqueen .a recaptacíón de serotonina, lo que significa que no puedes tomar
medicaciones psicotrópicas. Dado que todos los pacientes que son candidatos a un MAOI necesitan medicaciones
concomitantes, nadie puede tomar un MAOI.
Además, no puedes empezar en tu situación, porque para empezar a tomar un MAOI, tienes que interrumpir el resto de
medicaciones durante dos semanas después del ajuste. Y sí tienes que interrumpir un MAOI para volver a la medicación
psicotrópica, tienes que estar sin medicación durante otras dos semanas. Este es un riesgo inaceptable y una molestia.
La verdad
Solo hay que evitar agentes que cloqueen a recaptación de serotonina. Hay muchas opciones no solo para enlazar los
inhibidores de la receptacron de seroton na y MAOls, sino también los MAOls de refuerzo.
Manual del usuario: no usar
Antidepresivos Fármacos de abuso Opioides Otros
SSRls MOMA (éxtasis¡ Mepeíld na Sumatriptan no subcutáneo
SNRls Cocaína Tramado Clorfeniramina
Clomipramina Metanfetamina Me<adona Bromfeniramina
Hipérico Anfetamina a altas dosis o 'nyectada =e11tanil Procarbazina?
Dextrometorfano
MDMA. 3,4-metilenodioximetanfetamina: SNRI, 1nh1b1dor de la recaptaoon de serotonlna-norepíncfrtne: SSRI, tnhibrdor selecnvo de la
recaptación de seroronina.
339
Esto es debido a la brusca adición de recaptación del blo- norepinefrina, y por tanto se pueden emplear con pre-
queo noradrenérgico en sujetos que reciben un MAOI y caución (Tabla 7-9).
puede dar lugar a un reacción hipertensiva. Sin embargo,
con Ja excepción de la clomipramina, potente inhibidor Interaccionesde los MAOls con los opioides
de la recaptación de serotonina, otros tricíclicos antide- En contra de la opinión popular, no hay interacción far-
presivos pueden er combinados con los MAOis con pre- macológica peligrosa entre los .MAOls y mecanismos
caución en pacientes graves resistentes al tratamiento, opioides, sin embargo, el motivo por el que hay que evitar
siempre a cargo de expertos y con un estricto seguimien- algunos opioides es que ciertos agentes (especialmente la
to (Tabla 7-9). Si se elije esta opción, se debería iniciar el meperidina y posiblemente la metadona y el trarnadol)
inhibidor de la MAO al mismo tiempo que Jos tricíclicos tienen una inhibición de la recaptación de serotonina
antidepresivos (ambos a bajas dosis) tras un adecuado la- concomitante, mientras que otro (tapentadol) tiene inhi-
vado del fármaco; después, habría que aumentar alterna- bición de recaptación de norepinefrina (Tabla 7-1 O). Los
tivamente Ja dosis de estos agentes entre muy pocos días analgésicos, incluyendo los opioides, que son seguros
a una semana según se tolere. El MAOI no se debería in- para administrar con un MAOI son aquellos que carecen
troducir en primer Jugar. de propiedades de inhibición de recaptación de serotoni-
La ciclobenzaprina, Ja carbamazepina r la oxcarba- na, como la aspirina, el acetaminofeno, los fármacos an-
zepina están estructuralmente relacionados con los anti- tíinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), la codeína, la
depresivos tricíclicos, y por tanto hay quien piensa que hidrocodona, y algunos otros (Tabla 7-1 O).
no pueden ser empleados con los MAOis; sin embargo,
estos agentes no bloquean la recaptación de serotonina o Cambiodesde y a los MAOlsy cómoenlazar medicaciones
durantelos cambios
Tabla 7-9 Ma:"lual del usuario: uso de anudepreslvos triciclicos Debido al riesgo de toxicidad por serotonina, es necesario
cor· 'nhíbrdores de la MAO un lavado completo de un fármaco serotoninérgico antes
de iniciar un inhibidor de Ja MAO (Figura 7-60). Hay
Contraindicado Usarcon precaución
que esperar por lo menos cinco vidas medias después de
Clomipramina Otros antidepresivos tricíchcos interrumpir el fármaco serotoninérgico antes de iniciar el
Ciclobenzaprina inhibidor de Ja IV1AO. En la mayoría de fármacos, esto
Carbamacepina significa esperar 5- 7 días; una notable excepción es la
Oxcarbacepma fluoxetina, para la que hay que esperar cinco semanas de-
Tabla 7-1 o Combinación de inhlbldores de la MAO y medicaciones para el dolor
El mito
Si se está comando un MAOI. no se pueden remar analqés.cos porque te pueden matar; de modo que los pacientes con
un esguince de tobillo, dolor muscular, extracciones dentales, o cirugías no pueden tomar MAOls, ya que deben evitar
todo analgésico opioide y no opioide.
La verdad
Hay pocas cosas a evitar (y son fáciles de recordar) y en la práctica, no supone un problema.
Manual del usuario

Sin mayor problema Con precaución A cargode expertos No recomendado Estrictamente prohibido
Acetaminofeno Buprenorfina Hidromorfona Fentanil Meperidina
Aspmna Butofanol Morfina Metadona
NSAIDs Codeína Oxicodona Tapentadol
Hidrocodona Oximorfone Tramado!
Nalbufina
Pentazocina
340
bido a su larga vida mediar la larga vida media de su me- Tabla 7-11 Manual del usuario: cómo enlazar las medicaciones
tabolito activo, norfluoxetina.
Usar estos fármacos con precaución y estrecho
Cuando se cambia en la otra dirección, concretamen-
seguimiento mientras se espera para iniciar un MAOI
te de un MAOT a un inhibidor de Ja recaptación de sero-
o cuando se vaya a interrumpir un MAOI
tonina, hay que esperar por lo menos 14 días tras Ja inte-
rrupción del inhibidor de la MAO antes de iniciar el Benzodiacepinas
fármaco serotonínérgico para permitir la regeneración de
Fármacos Z hipnóticos
suficiente enzima MAO (Figura 7-61).
Dado que hay que dejar un espacio en el tratamiento Trazodona
antidepresivo cuando se hace el cambio desde o hacia un
inhibidor de la MAO, los clínicos podrían preocuparse so- Lamotrigina
bre Ja gestión de los síntomas durante ese periodo de tiem- Valproato
po. Hay muchas opciones de medicación, dependiendo de
Ja situación de cada paciente individual. Estas incluyen las Gabapentina, pregabalina, topiramato, carbamacepina,
benzodiacepinas, los hipnóticos sedantes tipo fármaco Z oxcarbacepina
(por ej., zolpidem, eszopiclona, zaleplon), la trazodona, la- Estimulantes
motrigina, valproato, algunos otros anticonvulsivos, estimu-
lantes y antipsicóticos atípicos (Tabla 7-11 ). Concretamente, Antipsicoticos atípicos
aunque la trazodona tiene inhibición de la recaptación de
serotonina en dosis antidepresivas (es decir, 150 mg o su-
Cambio de un fármaco serotoninérgico a un MAOI Figura 7-60. Cambio de un fármaco

serotoninérgico a un MAOI. Dado e1
riesgo de toxicidad por seroton.na. es
vidas medias· necesario el lavado completo de un
Iármaco seroroninérqko antes de ruoar
un MAOI. Hay que esperar por lo menos
MAOI ..
fármaco 5HT c neo vidas medias tras interrumpir el
Iárrnac.o seroronínérqtco ames de 1n1ciar
el MAOI. Para la mayoría de fármacos.
esto significa esperar 5-7 días, una
notable excepción es la ñuoxenna, para la
cJal hay que esperar onco semanas
2 3 4 5 debido a su larga vida medía.
·s-7 dias para la mayoría de los fármacos;
5 semanas para la fluoxetina
.. el programa de ajuste para MAOI puede diferir dependiendo del agente concreto
Cambio de un MAOI a un fármaco serotoninérgico Figura 7-61. Cambio de un MAOI a un

fármaco serotoninérgico. 51 se cambia
ce un WAOI aún nníbidor de la
semanas recaotaoón de serotonína, ha> que
esperar por 10 menos 14 dias tras a
interrupción del MAOI ames de iniciar e1
MAOI
5HT fármaco· farmaco serotoninérgico.
·e1 programa de ajuste para fármaco SHT puede diferir dependiendo del agente concreto
341
perior), esta propiedad no es clínicamente relevante con las

TCA
bajas dosis empleadas para insomnio mientras se enlaza
con un inhibidor de la MAO. El antipsicóticoatípico zipra-
sidona también tiene inhibición de la recaptación de sero-
tonina y probablemente sea mejor evitarlo.
Balance de los MAOls

Los MAOis no deben ser descartados como un valioso
tratamiento entre las opciones para la depresión resisten-
te al tratamiento y algunos trastornos de ansiedad resis-
tente al tratamiento como el trastorno de pánico y el tras-
torno de ansiedad social. Aunque el empleo de un MAOI
requiere vigilancia sobre la ingesta alimentaria, las res-
tricciones no son tan extensas como se puede creer. Del
mismo modo, aunque las interacciones farmacológicas
pueden ser graves y hay que controlar de forma estricta A
el uso de medicación concomitante, hay creencias erró-
neas sobre la amplitud de los mecanismos de medicación
que deben ser evitados. Armados con el conocimiento del
mecanismo terapéutico, alimentario, y de interacción far-
macológica de los MAOI, los clínicos podrán recuperar
estos agentes como herramientas terapéuticas en la lucha
contra la depresión resistente al tratamiento y la ansiedad.
Antidepresivos clásicos: tricíclicos

antidepresivos
Los antidepresivos tricíclicos (TCAs) son denominados
así por su estructura química que contiene tres anillos
B
Tabla 7-12 Alguno~ antidepres vos tríckl cos todavía en uso
Nombre genérico Nombre comercial bloqueante

del canal
Clomipramina Anafranil
lmipramina Tofranil
Amitriptilina Elavil; Endep; "ryprízo ; Loroxil
Nortriptilina Pamelor; Endep; Aventil
Protriptihna Vivaail
Maprotilina Ludiomil
Amoxapina Asendin
Doxepin Sinequan, Adapin

e 5HT2C 5HT2A
Desipramina Norpramin; Pertofran

Figura 7-62. Iconos de antidepresivos tricíclicos. Todos los
Trimipramina Surmomil
anridepreslvos tricíclicos bloquean la recaptadon de norepinefnna
Dotiepina Protiaden y son antagonistas de los receptores histarntna 1, a i-eorenérqicos y
muscarínicos colinérqicos; también bloquean los canaies de sodio
cofepamina Deprimyl; Gamanil sensibles a voltaje (A. By C). Algunos son también potentes
mnlbidores de la bomba de recapracíón de serotoruna ,Ai y
Tianeptina Coaxil; Stablon algunos pueden ser además antagonistas de los receptores
serotonlnérqicos 2A y 2C (C).
342
(Tabla 7-12; Figura 7-62). Los TCAs fueron sintetizados cos son igual o más potentes inhibidores de la bomba de
más o menos al mismo tiempo que otras moléculas de recaptación de serotonina (por ejemplo la clomiprami-
tres anillos que mostraron ser eficaces tranquilizantes na, Figuras 7-62A); otros son más selectivos para la nor-
en la esquizofrenia (es decir, los primeros fármacos neu- epinefrina que para la serotonina (por ejemplo desipra-
rolépticos antipsicóticos como la clorpromacina). Los mina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, Figura
antidepresivos tricíclicos fueron una decepción cuando 7-628). La mayoría, sin embargo, bloquean en alguna
se probaron como antipsicóticos. Incluso aunque tenían medida tanto la norepinefrina como la serotonina. Ade-
una estructura de tres anillos, no eran efectivos para el más, algunos antidepresivos tricíclicos tienen acciones
tratamiento de la esquizofrenia y fueron prácticamente antagonistas sobre los receptores SHT iA y SHT re que
descartados. Sin embargo durante las pruebas para su podrían contribuir a su perfil terapéutico (Figuras 7-
uso en la esquizofrenia, se descubrió que eran antide- 62C, 7-65, 7-66).
presivos. Tiempo después de que se observaran sus pro- La principal limitación de los antidepresivos tricícli-
piedades antidepresivas, se descubrió que los antidepre- cos nunca ha sido su eficacia; dado que son agentes bas-
sivos tricíclicos bloqueaban la bomba de recaptación de tante eficaces. El problema con este grupo de fármacoses
norepinefrina (I ET) o las de norepinefrina y serotoni- el hecho de que todos ellos comparten al menos cuatro
na (SERT) (Figuras 7-62, 7-63, 7-64). Algunos tricícli- otras acciones farmacológicas no deseadas que se mues-
IRS insertado Figura 7-63. Acciones terapéuticas

de los antidepresivos tricíclicos
(TCAs), parte 1. En esta :'!gura e icono
del ATC aparece con su porción
lnhtbídora de la recaotecon de
serotonina IRS insertada en el
transportador de serotoruna (SERT).
bloqueándolo y produciendo un efecto
antidepresivo.
levanta la depresión
IRN insertado Figura 7-64. Acciones terapéuticas

de los antidepresivos tricíclicos,
parte 2. En esta figura el cono de
antioepresivo tnoc ico aparece con su
porción inhibidora de la recaptacrón de
norepmefnne (NRI insertada en e
transportador de norepinefrina (NFi ).
bloqueándolo y ocasionando un efecto
antidepresivo. De esta forma tanto la
porción recaptadota de serotonina como
la porción recapradota de norepinefrtna
del ATC actúan farrnacolóqícerner-te para
levanta la depresión producir un efecto antidepresivo.
343
5HT2A insertado Figura 7-65. Acciones

terapéuticas de los antidepresivos
tricíclicos, parte 3. En esta figura,
aparece la porción SHTA del cono del
ATC insertada en el receptor SHT ;.,
bloqueándolo y produciendo un
efecto antidepresivo así como
mejorando el sueño.
mejora el sueño
Figura 7-66. Acciones

terapéuticas de los antidepresivos
5HT2C insertado tricíclicos, parte 4. en esta figura. e1
icono de los ATC aparece con su
porción SHT"· insertada en el
receptor SHT X· btoqueánoolo y
c-couctenco un ef ecro antidepresivo
tran en la Figura 7-62: el bloqueo de los receptores mus- ceptores adrenérgicos a1 causa hipotensión ortostática y
carínico colinérgicos, histamina H 1, a1-adrenérgicos y de mareo (Figura 7-69). Los antidepresivos tricíclicos tam-
los canales de sodio sensibles a voltaje (Figuras 7-67 bién bloquean débilmente los canales de sodio sensibles
a 7-70). a voltaje del cerebro y el corazón; en caso de sobredosis,
El bloqueo de los receptores de histamina H1, tam- se cree que esta acción es la causante del coma y las con-
bién llamado acción antihistamínica, produce sedación y vulsiones debido a sus acciones sobre el sistema nervioso
puede ocasionar ganancia de peso (Figura 7-67). El blo- central SNC, así como de arritmias cardiacas, paradas
queo de los receptores muscarínicos colinérgicos M 1, cardiacas y fallecimiento debido a sus acciones periféricas
también conocido como acciones anticolinérgicas, puede cardiacas (Figura 7-70).
producir sequedad bucal, visión borrosa, retención uri- Los antidepresivos tricíclicos no son tan solo antide-
naria y estreñimiento (Figura 7-68). El bloqueo de los re- presivos, dado que uno de ellos (clornipramina) tienen
344
H1 ínsertado Figura 7-67. Efectos secundarios

de los antidepresivos tricíclícos,
parte 1. rn esta figura 'ª PO'C10n
antíhtstamina !-< de antldeprevivo
tnciclico aparece insertada en el
receptor hrstarmnérqico H1,
produciendo ganancia de peso.
somnolencia y sequedad bucal.
aumento de peso somnolencia
M1 insertado Figura 7-68. Efectos secundarios

parte 2. En esta ígura .a po'CIOI"
AC\Q)
neurona colinérgica
annco oérqica/en: rnuscarínrca M1
íl
estreñimiento visión del icono de los annoepres vos
borrosa
tricíclicos aparece nsertada en ros
receptores de acenlcouna
LAXANTE¡ produciendo los efectos secundarios
de estreñimiento. visión borrosa,
sequedad buca y somnolencia.
~
~. ~
somnolencia
a, Insertado Figura 7-69. Efectos secundarios

parte 3. En esta 'lgura .a porción
neurona de norepinefrina antaqon sta adrenérqrca C(, del icono
de los antidepresivosrncíc. cos
aparece insertada en los receptores
a1 adrenérq'cos. produciendo os
efectos secundarios de marco,
disminución de la tensión arterial
mareo y somnolencia.
somnolencia
bajada de
tensión arterial
345
Sobredosis Figura 7-70. Efectos secundarios

parte 4. En esta rigura la oorc'
bloquea íora de los canales de sodio
sensibles a voltaje del icono oe los
antidepresivos trtcíclkos aparece
~coma insertada en los cana'es de sodio
sensibles a voltaje del CPreb10 (arnba)
y corazón (ebaio) proouc'enco en
~convulsiones caso de sobredosis. coma.
convulsiones. arritmia e nouso la
muerte.
~arritmia
~muerte
efectos sobre el trastorno obsesivo-compulsivo r muchos dores del humor. Ahora mencionamos diversos produc-
otros tienen efectos antipánico a dosis antidepresivas y tos naturales, hormonas, terapias de neuroestimulación
eficacia para dolor neuropático y lumbalgia a bajas dosis. y psicoterapias como alternativas o como refuerzo de an-
Debido a sus efectos secundarios y su letalidad potencial tidepresivos,
en sobredosis, los antidepresivos tricíclicos han sido rele-
gados a una segunda línea dentro de su uso como trata-
miento de la depresión.
L-5-Metiltetrahidrofolato (L-metilfolato ):
Antidepresivosde refuerzo modulador monoaminérgico
Hoy en día se utilizan una serie de agentes, dispositivos El metilfolato, sintetizado en el organismo a partir del fo.
y procedimientos de refuerzo de manera aislada o en lato o dihidrofolato en la dieta (Figura 7-71) o disponible
combinación con antidepresivos estándar para potenciar como suplemento alimenticio con prescripción (Deplin®
la eficacia antidepresiva en pacientes que no alcanzan la en EE. UU.), es un importante regulador de un cofactor
remisión total. El empleo de antipsicóticos atípicos como fundamental para la síntesis del neurotransmisor mono-
agentes de refuerzo para antidepresivos y el hipotético amina, concretamente la tctrahidrobiopterina o BH4 (Fi-
mecanismo de su acción en depresión, queda amplia- gura 7-72). Las enzimas sintéticas de monoamina que re-
mente expuesto en el Capítulo S. Anteriormente, hemos quiere BH4 como cofactor son triptófano hidroxilasa, la
mencionado la combinación del agonista parcial de enzima limitadora de caudal para la síntesis de serotoni-
SHT l.\ buspirona con SSRls en la sección sobre la vila- na y tirosina hidroxilasa, la enzima limitadora de caudal
zodona. El litio se trata en el Capítulo 8 sobre estabiliza- no solo la síntesis de dopamina sino también para la sin-
346
o
Formación de L-metllfolato (MTHF) desde el ácido fólico Figura 7-71. Formación de
L-metilfolato a partir de ácido
fólico (F). EL M T HF es un
modulador monoaminérgico
sintetizado naturelmente a partir
ácido fólico (sintético) de la vitamina folato para su uso
dentro del sistema nervioso
\ OHF reductasa central. El ácido fólico sintético
., (dihidrofolato reductasa) se conv erte en dihidrofolato
8
(DHF) gracias a la enzima
díhidrorolato reductasa DHFR y
segu demente el DHF se
convierte en tenahtdrofolaro
(THr) gracias a la misma enzima.
H H La serme htoroxl-metn
dihidrofolato (dieta) transfcrasa SHMT convierte
\DHFR
entonces el THF en metileno
THF. Por último. la metileno
tetrahídrofoleto reductasa
SHMT M"'"HFR convierte el metileno
H H
8
(serin hidroxi THF en c-metilfolato (MTH~).
metí/ transferasa)
H H H H
tetrahidrofolato
Cofactor BH4 para la síntesis de neurotransmisores de trimonoaminas
tirosina hidroxilasa
~BH
e ltrosina () e lirosina ()
triptófano hidroxilasa
~BH
~~sHT
( triptófano O e triptófano 1
Figura 7-72. Cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) para la síntesis de los neurotransmisores monoaminérgicos. EL BHll es un cofacror
enzimatco 'undamen1a1 para la nrosma h1drox1 asa a enzima "miradora de caudal dt> la smtesrs de dopam na y norepme'rtna. y de la
tnotorano hidroxtlase, la enzima lírnttante de la síntesis oe serotonína Dado que e ,-5-metil-íetrah!drofolato MTHF regula la produccron de
3H¿ este ¡uega un papel indirecto en la regulc1ción ce la síntesis y concentraciones de las trirnoooarnínas.
347
Figura 7-73. Deficiencia de folato y

monoaminas. (A) Dado que el
t-merílfolaro (L-MF) regula indirectamente
.a síntesis de neurotransmisores
e
CH:. monoaminérgicos, el déficit de folato, del
cual proviene, puede llevar a niveles
red.rcidos de monoaminas y de esca
forma a síntomas de depresión. La síntesis
.. H reducide de monoaminas puede significar
que, incluso en presencia de un inhibidor
selectivo de la receptecíón de serotonma
(SSRI), los niveles de serotonina podrían
seguir siendo bajos. De hecho, los
estudios muestran que los niveles bajos
de folaro o L-MF podrían estar
relacionados con la depresión en a gunos
pacientes. (B) La ad-nlnrsrracróo de L-MF,
SSRI inefectivo ahora SSRI es efectivo
folaio, o ácido fólico en conjunc.ión con
un antidepresivo puede potenciar los
efectos terapéuticos de la rnonoterapie
A B
antidepresiva. Altas dosis de L-MF oral
podna ser la forma más eficaz para la
producción de BH4 en el sistema nervioso
central, y así reforzar los nívetes de
necrotransrnísores monoam nérgicos en
el cerebro.
tesis de norepinefrina (Figura 7-72). Los niveles bajos de ¿Qué podría causar problemas en la disponibilidad de
L-metilfolato derivados de causas genéticas y/o ambien- L-metilfolato que podrían dar lugar a un funcionamiento
tales/alimentarias teóricamente pueden dar lugar a una ineficiente de los neurotransmisores de monoamina? Al
baja síntesis de monoaminas (Figuras 7-73 y 7-74) y con- gunos pacientes tienen deficiencias alimentarias graves
tribuir a la depresión o la resistencia de algunos pacientes suficientes para producir en bajos niveles de folato (o re-
al tratamiento con antidepresivos. Es decir, antidepresi- cíprocamente, altos niveles de homocisteína). En otros, la
vos como SSRis/SKRis y otros se basan en la síntesis deficiencia en L- metilfolato puede ser más funcional que
mantenida de monoaminas para funcionar (Figura 7- lo que se manifiesta como bajos niveles en sangre y estar
73A). Si no hay monoaminas liberadas, el bloqueo de la re- relacionada más bien con variantes genéticos en el meta-
captación es inefectivo (Figura 7-73A). Sin embargo, la re- bolismo del folato. Hay varias variantes genéticas en las
posición de síntesis de monoamina por el L-metilfolato enzimas que regulan los niveles del t-mctilfolato:
teóricamente permitiría que esos pacientes obtuvieran res- • Metileno tetrahidrofolato reductasa: MTHFR C677T;
puesta a los antidepresivos (Figura 7-738). Un segundo MTHFR Al298C
mecanismo donde interviene el r-metilfolato teóricamente • Metionina sintasa: MTR A2756G
influye sobre los niveles de monoamina. Es decir, la metí- • letionina sintasa reduciasa: MTRR A66G
lación de genes los silencia, tal como se explica en el Capí- La herencia de variantes de estas enzimas que dan
tulo 1 y se ilustra en la Figura 1-30. El 1.-metilfolato aporta lugar a menos disponibilidad de t-rnetilfolato puede po-
al grupo metilo esta silenciación, de modo que si el nivel de tencialmente comprometer los niveles de monoamina
t-metilfolato es bajo, la potencial silenciación de diversos impactando su síntesis y metabolismo (Figuras 7-73 y 7-
genes también podría ser baja. Específicamente, si la silen- 74). A su vez, esto podría contribuir a la causa de depre-
ciación del gen para la enzima COMT (catecol-0-metil- sión o a ciertos síntomas de depresión, o estar relacio-
transferasa) es baja, se hacen más copias de esta enzima y la nado con resistencia al tratamiento. La evidencia de esto
actividad enzimática sube, provocando que desciendan los se va acumulando, incluyendo la determinación de
nivelesde dopamina, particularmente en el córtex prefron- quiénes serían los mejores candidatos con depresión
tal, lo que potencialmente compromete el procesamiento para el tratamiento con L-metilfolato (en contraste con
de información y provoca síntomas como la disfunción folato) y superar las variantes genéticas. Una pista viene
cognitiva (Figura 7-74A). En teoría, la silenciación de la de estudios de MTHFR y COMT en la esquizofrenia
síntesis CO.Y1Tpor el t-rnetilfolato podría dar lugar a ni- (expuestos en el Capítulo 4) y apunta a que los efectos
veles más altos de dopamina en el córtex prefrontal )' me- de algunas variantes genéticas sobre la eficiencia del
jorar síntomas relacionados con la deficiencia dopami- procesamiento de información podrían ser mayores si
nérgica, como el déficit cognitivo (Figura 7-74B). las variantes de dos o más genes particulares se heredan
348
....... - ...
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. \
\
\
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1
\
1
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,,
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,
I
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I
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I
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'
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Figura 7-74A. L-Metilfolato y COMT, parte 1. E L-Metilfolato
L-MF asiste en a formación de tetreludrobopter na oioprerína],
que es un coractor fundamental para la síntesis de monoaminas
incluyendo dopamina Además, el i-rnculfolato oocr'a
hlootér cemente dar ugar a metilación del promotor para e gen
Figura 7-748. L-Metilfolato y COMT, parte 2. Cuando e
met foiato L-M~ esta orese-xe puede as1s1 r en la formación de
tetrarucrobtopter na (o ooter na1 aue es u11 cofacior fundamental
para la smtes.s de coca= na: as os ruve es de dopamina
aumentarán. Además, el .-me;: folato puede, hipotéticamenre
de la enzima cmr (catecol-0-metil-transferasa). que nacuva .a aumentar la rnetilación del promotor del gen de la enzima cor.r
doparntna y norepmefrina. Esta metilación silencia e1 gen y reduce (cateco -Ornef -transfe-ase), que inactiva la dopamina. Esta
la síntes s de la enzima COMT. reduciendo el metabousrno de a rnetnac ón sñenoa e· ge., COMT y disminuye así la
doperrune y a norepinefnna Cuando e c-rnet 'torero es ce'ictente, cor.r
síntesis de reduc ende e metabolismo de dopamina.
la formación de broptema se reduce y '.>U presencia no es suficiente y aumentando sus niveles.
oara activar la enzima que sintetiza dopamina, y los r ve es de
dooamina ouedan reducidos. Además, en ausencia de
i-rnetutoiato. la rnetüación del gen para COMT queda reducida.
dando lugar a l:i activación de este gen y aumentando así la síntesis
de COMí. A su vez. esto aumenta el metabolismo de la dopamir:a,
reduciendo aún mas los niveles dopaminérqícos.
349
a la vez (ver Figura 4-44). Los efectos de dos o más ge-

nes de riesgo que funcionan juntos para aumentar el
Estimulación cerebral: creación
riesgo de una enfermedad como Ja depresión se deno- de la "tormenta perfecta" en circuitos
mina epistasis. Hay evidencia de que la variante T de
MTHFR "conspira" con la variante Val de COMT para cerebrales de pacientes deprimidos
reducir la eficiencia del procesamiento de información Terapiaelectroconvulsiva
en el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) durante La terapia electroconvulsiva (TEC) es la forma clásica de
una carga cognitiva en la esquizofrenia ("tener T con estimulación cerebral para la depresión. La TEC es una te-
Val" en el Capítulo 4 y en Figura 4-44). Esta observación rapia altamente efectiva para la depresión cuyo mecanis-
sugiere la posibilidad de que la misma interacción gené- mo de acción permanece siendo un misterio. El fracaso en
tica podría estar en juego en algunos pacientes con dela respuesta a varios antidepresivos aislados o combinados
presión, o depresión resistente al tratamiento, o incluso es un factor clave para considerar la TEC, aunque también
depresión con síntomas cognitivos, y está siendo explo- puede utilizarse en circunstancias de urgencia o de alto
rado como marcador genético potencial para determi- riesgo de discapacidad tales como la psicosis, el suicidio y
nar los mejores candidatos a tratamiento con t-rnetilfo- las depresiones posparto. La TEC es el único agente tera-
lato en depresión. péutico (con la posible excepción de agentes experimen-
tales como la quetamina, la escopolamina y la privación
del sueño) para la depresión que tiene un inicio de acción
5-adenosil-metionina (SAMe) rápido y sus acciones terapéuticas pueden comenzar in-
cluso después de un único tratamiento y típicamente en
El metilfolato es convertido en metionina y finalmente en
unos pocos dias. El mecanismo es desconocido, pero se
SAMe, que es el donante directo de metilo para reaccio- cree que se relaciona con la probable movilización de neu-
nes de metilación. Si hay deficiencia de t-rnetilfolato,
rotransmisores producida por las convulsiones. La pérdi-
también la habría de SAMe y es posible administrar me-
da de memoria r el estigma social son los problemas prin-
tionina o SAMe a esos pacientes así como t-rnetilfolato.
cipales asociados a la TEC, lo que limita su empleo. Puede
Sin embargo, la administración de metionina o SAMe
haber además diferencias llamativas entre los distintos
puede provocar acumulación del metabolito no deseado
países en su frecuencia y las distintas técnicas.
homocisteína, que teóricamente interferiría con mecanis-
mos epigenético y puede también llegar a agotar los pre-
cursores de SAMe. No obstante, altas dosis de SAMe se- Estimulación magnética transcraneal
rían efectivas en antidepresivos de refuerzo en pacientes La estimulación magnética transcraneal (EMT) es otro tra-
con depresión mayor. tamiento de estimulación cerebral aprobado para la depre-
sión; emplea una corriente alterna que pasa rápidamente a
través de una espiral localizada en el cuero cabelludo. La
EMT genera un campo magnético que induce una corrien-
Hormonas tiroideas te eléctrica en las áreas cerebrales subyacentes. Esta corrien-
Las hormonas tiroideas actúan mediante unión a ligan- te eléctrica despolariza las neuronas corticales afectadas,
dos de receptores nucleares para formar un factor de produciendo de esta forma que fluyan impulsos eléctricos
transcripción nuclear activado por ligando. Las altera- por las áreas cerebrales subyacentes (Figura 7-75). Durante
ciones en los niveles de hormona tiroidea se han asocia- el tratamiento, el paciente permanece despierto y conforta-
do desde hace tiempo con la depresión y diversas formas blemente recostado en una silla mientras la espiral se ajusta
de dosificaciones de hormonas tiroideas han sido utili- cómodamente contra su cuero cabelludo. Hay muy pocos
zadas desde hace tiempo como agentes de refuerzo de los efectos secundario; en todo caso, tal vez dolor de cabeza.
antidepresivos tanto para potenciar su eficacia en pa- El aparato de E.YIT se sitúa de forma que crea un im-
cientes con respuesta inadecuada como para acelerar su pulso eléctrico sobre el córtex prefrontal dorsolateral. Pre-
inicio de acción. Las hormonas tiroideas tienen muchas sumiblemente, la estimulación diaria de esta área cerebral
acciones celulares complejas, incluyendo acciones que durante una hora a lo largo de varias semanas produce la
pueden estimular los neurotransmisores monoarninérgi- activación de varios circuitos cerebrales que conducen al
cos como consecuencia de la capacidad conocida de las efecto antidepresivo (Figura 7-75). Si este procedimiento
hormonas tiroideas de regular la organización neuronal, activa un circuito cerebral que comienza en el córtex pre-
la arborización y la formación de sinapsis, contribuyen- frontal dorsolateral y conecta con otras áreas cerebrales, ta-
do a explicar cómo las hormonas tiroideas tienen la cales como el córtex prefrontal ventromedial y la amígdala,
pacidad de aumentar la acción antidepresiva en algunos con conexiones con los centros cerebrales del sistema mo-
paciente . noarninérgico cerebral, el resultado final podría ser un
350
Estimulación magnética transcraneal (EMT)

¿Un potenciador monoaminérgico?
Figura 7-75. Estimulación magnética transcraneal. La estlmulacíón magnética transcraneal es un tratamiento en el que una corriente
a terna pasa rápidamente a través de una pequena espira 1ocal zada en el cuero cabelludo. esto qenera un campo magnético que induce
una comente eiecmce en las áreas subyacentes del cerebro (córtex prefrontel oorsoratera CPFDL). Las neuronas afectadas envían entonces
una sena a otras áreas del cerebro. Presurni:Jlemente la estimulacón de áreas de1 cerebro en las que hay un déficit de monoerntnas llevaría
a un incremento en a actividad de las monoaminas y de esta forma a un alivio de os s.ntornas depresivos.
modulador monoarninérgico, especialmente para pacien- de neuronas en algunas áreas cerebrales ha demostrado
tes que responden inadecuadamente al tratamiento con ser eficaz para el tratamiento de las complicaciones mo-
antidepresivos (Figura 7-75, flecha 2). De esta manera, la toras de la enfermedad de Parki nson y está en estudio
EMT actuaría a través de un mecanismo distinto al de los para el tratamiento de la depresión resistente al trata·
antidepresivos químicos conocidos. Sin embargo, la EMT miento. El dispositivo de estirnulación es un generador
también libera neurotransmisores localmente, en el área de impulsos a batería implantado en la pared torácica,
del imán, despolarizándolos y liberando neurotransmiso- como un marcapasos. Uno o dos electrodos son llevados
res desde sus terminales axónicos en CPFDL (Figura 7-75, por debajo del cuero cabelludo hasta el cerebro, guiándo-
flecha 1). Este es un segundo mecanismo, distinto al de los se al hacerlo por técnicas de neuroimagen y pruebas de
antidepresivos químicos y podría explicar por qué la EMT neuroestimulación para facilitar su emplazamiento exac-
puede ser efectiva en pacientes que no responden a antide- to en el área cerebral determinada. La punta de cada elec-
presivos químicos. Finalmente, dado que todos los efectos trodo está formada por varias áreas de contacto que
de la EMT están en el cerebro, no hay efectos secundarios usualmente se extienden secuencialmente para cubrir
periféricoscomo náuseas, aumento de peso, cambiosde ten· partes adicionales del objetivo anatómico. El generador
sión arterial o disfunción sexual. La falta de efectos secun- de pulsos produce pulsos breves y repetidos de corriente,
darios periféricos más la capacidad de ayudar a pacientes que se ajusta según la impedancia de cada tejido indivi-
que no responden a químicos antidepresivos parece tener dual. Los efectos secundarios más frecuentes son los de-
ventajas concretas para el uso de la EMT en la depresión. rivados del propio procedimiento.
Hay debate sobre dónde emplazar los electrodos
Estimulación cerebral profunda para tratar la depresión y cómo funcionan para tratar la
La estimulación cerebral profunda (ECP) es un trata- depresión en pacientes que no responden a antidepresi-
miento experimental para las formas más graves de de· vos. Actualmente, una localización habitual para los
presión (Figura 7-76). La estimulación cerebral profunda electrodos en el tratamiento de la depresión mediante
351
Estimulación cerebral profunda (ECP): ¿un potenciador monoaminérgico? Figura 7-76. Estimulación cerebral
profunda. La estrmulaoón cerebral
profunda implica un generador de
impulsos implantado
en la pared torécíca. Uno o dos
electrodos son llevados directamente al
electrodo
cerebro. La terminal envía entonces
'rnpulsos repetidos breves al cerebro.
que oueden dar lugar a un incremento
. .... CPFDL
··/
....
de la actividad monoaminérgica
aliviando de esta forma los síntomas
.... depresivos.
.··J.
. .... .. .
.... -~
CPFVM
/:
•
~ ...
..7··
l;. ·.
..........
hiperactivación
OFC '··¡··7
normal amígdala
línea basal
hipoactivación
estimulación cerebral profunda es el área subgenual del tamiento de los trastornos psiquiátricos, o que su combi-
córtex cingulado anterior, parte del córtex prefrontal nación pueda producir una sinergia terapéutica. La psi-
ventrornedíal (Figura 7-76). Esta área cerebral tiene co- coterapia, como otras muchas formas de aprendizaje,
nexiones importantes con otras áreas del córtex pre- puede hipotéticamente inducir cambios epigenéticos en
frontal, incluyendo otras áreas del córtex prefrontal circuitos cerebrales que pueden reforzar la eficiencia del
ventrornedial, el córtex orbitofrontal, y el córtex pre- procesamiento de información en neuronas con disfun-
frontal dorsolateral así como la amígdala (Figura 7-76). ción para mejorar síntomas en trastornos psiquiátricos,
Es factible que la estimulación cerebral de esta área ce- de forma análoga a los fármacos.
rebral produzca la activación de circuitos que llevan a Las psicoterapias pueden, por tanto, ser consideradas
los centros monoaminérgicos, actuando de esta forma como "fármacos" epigenéticos, o cuanto menos como
como un modulador monoaminérgico para estos pa- agentes terapéuticos que actúan epigenéticamente de ma-
cientes. Algunas informes sobre estos tratamientos son nera similar o complementaria a los fármacos. El procesa-
esperanzadores. miento ineficiente de información en circuitos específicos
se correlaciona con síntomas psiquiátricos específicos.
Psicoterapia como "fármaco" epigenético Los genes y fármacos psicotrópicos no solo pueden mo-
La psicoterapia ha competido tradicionalmente con la dificar diversos sistemas neurotransmisores para alterar
psicofarmacología. Conforme los fármacos se han con- la actividad de estos circuitos y así crear o aliviar sínto-
vertido en el tratamiento dominante, las estrategias far- mas psiquiátricos cambiando la eficiencia del procesa-
macológicas ha sido progresivamente criticadas y limita- miento de información de estos circuitos, pero también
das en su enfoque, careciendo de resultados sólidos y con pueden las experiencias ambientales como el estrés (ver
una influencia demasiado fuerte de la industria farma- Figuras 6-40 a 6-43), el aprendizaje y posiblemente in-
céutica. Sin embargo, fármacos y psicoterapia podrían te- cluso la psicoterapia. Los fármacos pueden cambiar la
ner un vinculo neurobiológico común ya que ambos pue- expresión génica en circuitos cerebrales como conse-
den cambiar los circuitos cerebrales. No es sorprendente, cuencia de sus propiedades moleculares inmediatas,
por tanto, que tanto la psicoterapia como la psícofarrna- pero también el entorno, incluyendo hipotéticamente la
cología puedan resultar clínicamente efectivas para el tra- psicoterapia. Es decir, las experiencias buenas y malas
352
pueden generar la producción de cambios eptgenétícos terapia a pacientes y que emplean una estrategia de 12 a
en la expresión génica y los cambios epigenéticos en 24 semanas que sigue una progresión con un principio,
transcripción genética parecen tener detrás los recuer- una fase intermedia y un final. La nueva "terapia basada
dos a largo plazo, buenos y malos. Los malos recuerdos en un juicio" descrita por De Oliveira es una versión de
de un trauma infantil pueden desencadenar trastornos psicoterapia cognitivo que es intuitiva, bien adaptada por
psiquiátricos provocando cambios desfavorables en cir- psiquiatras que no tienen porque ser sofisticados tera-
cuitos cerebrales; los buenos recuerdos formados duran- peutas cognitivo conductuales y que incluso puede ser di-
te la psicoterapia pueden alterar favorablemente los mis- vertida. En la terapia basada en un juicio, el paciente lite-
mos circuitos cerebrales que son objetivo de los ralmente somete sus síntomas psiquiátricos y creencias
fármacos y reforzar de manera similar la eficiencia del básicas a juicio. Esta idea se basa en el principio universal
procesamiento de información y así aliviar los síntomas descrito por Franz Kafka en El proceso, por el que ser hu-
(Figuras 6-40 a 6-43). mano es por naturaleza autoacusatorio y esto puede dar
Los ensayos en animales demuestran mecanismos lugar a confusión, ansiedad y sufrimiento existencial. De
epigenéticos vinculados no solo a la formación de la me- hecho, el personaje central de esta novela, Joseph K., es
moria espacial sino también al condicionamiento del arrestado,procesado y condenado sin llegar a saber el cri-
miedo y de la recompensa, los modelos para los trastor- men del que es acusado. La técnica de De Oliveira con-
nos del humor, ansiedad y abuso de sustancias. Tanto fár- sisten en tomar esta verdad universal y adaptarla a un
macos como psicoterapia pueden facilitar la formación paradigma de tribunal moderno. Aquí, durante la psico-
de nuevas sinapsis que bloqueen recuerdos de temor o re- terapia ambulatoria, las autoacusaciones del paciente son
compensa y aportar una explicación potencial no solo de sometidas a juicio como esquemas distorsionados y cre-
cómo la psicoterapia puede hipotéticamente cambiar sín- encias básicas que han sido desarrollada sobre el yo por
tomas alterando los circuitos neuronales, sino de cómo el "fiscal interior" del paciente, quien convence al pacien-
combinar fármacos que faciliten la neurotransrnisión pote de que estas creencias son verdaderas y por ello el el pa-
tencialmente reforzaría la eficacia de la psicoterapia en el ciente sufre. La terapia basada en un juicio busca hacer
cambio de los circuitos neuronales, y así reducir los sín- ver al paciente que sus síntomas y sufrimiento se deben a
tomas. creencias básicas que pueden ser contrarrestadas activan-
Si fármacos psicotrópicos y psicoterapia convergen do su "abogado defensor interior" para ver las cosas de
en los mismos circuitos cerebrales, tal vez su combina- una forma más equilibrada y realista, y aliviando así los
ción se asentaría firmemente con una eficacia reforzada síntomas. En teoría, cuando esta estrategia tiene éxito, se
y mejores resultados para pacientes con trastornos psi- forma una sinapsis de la nueva perspectiva del "abogado
quiátricos. La pregunta es cómo asentar el potencial de defensor interior" para contrarrestar e inhibir el circuito
esta estrategia y dirigirla de la manera más efectiva hacia que media la activación del primer aprendizaje, concre-
el alivio de síntomas psiquiátricos. ¿Cuáles son las técni- tamente Ja creencia básica distorsionada del "fiscal inte-
cas, cuál es la función del terapeuta, qué formación se ne- rior" La terapia basada en un juicio es solo una de las psi-
cesita, cómo se puede normalizarlo y hacerlo más eficien- coterapias potenciales para combinar con antidepresivos
te con el tiempo para que tenga el inicio de acción más en el tratamiento de la depresión mayor y avanzar más
rápido, cómo medir los resultados neurobiológicos y sin- allá del escenario de la farmacoterapia actual. La combi-
tomáticos de esta estrategia, cómo asegurar que se man- nación de psicoterapia con antidepresivos tiene el poten-
tengan los posibles progresos? Aún no sabemos cuándo cial de obtener un resultado total superior a la suma de
podremos esperar un mayor beneficio de la psicoterapia las partes, es decir: 1 + 1 = 3, una "mala cuenta" exquisita,
aislada, de las medicaciones aisladas, o de su combina- fruto de la sinergia terapéutica.
ción, pero por lo menos ahora disponemos de una base
conceptual para el empleo de ambas e incluso para su
combinación, ya que las dos estrategias convergen neuro-
biológicamente. Esas y otras muchas preguntas configu- Cómo elegirun antidepresivo
rarán la agenda de la investigación para impulsar esta es-
trategia como aspecto central de las terapias clínicas en Selecciones de antidepresivos basadas
psiquiatría.
Los mejores candidatos de psicoterapia para su com-
en la evidencia
binación con fármacos, particularmente para el trata- En teoría, la mejor forma de seleccionar un tratamiento
miento de la depresión, son la terapia cognitivo conduc- para la depresión sería seguir la evidencia. Desafortuna-
tual y la terapia interpersonal, que suelen estar a cargo de damente, hay pocas evidencias de la superioridad de una
terapeutas que han leído un manual de formación, que opción sobre otra y mucha controversia sobre los meta-
han recibido una supervisión en la administración de esta análisis que comparan los antidepresivos entre sí Un
353
principio en el que la mayoría de prescriptores y pacien- gura 7-79). Por último, las opciones de tratamiento dis-
tes están de acuerdo es en cuándo cambiar a otro antide- ponibles que actúan sobre estos mecanismos neurofar-
presivo y cuándo potenciarlo. Así, se prefiere cambiar macológicos son elegidas para eliminar los síntomas uno
cuando no hay respuesta o no se toleran los efectos se- a uno (Figura 7-79). Cuando los síntomas persisten se
cundarios y potenciarlo cuando hay una respuesta par- cambia o añade un tratamiento con un mecanismo dife-
cial. Otras posibles disyuntivas tienen poca evidencia a la rente. No hay evidencia alguna de que esta estrategia sea
hora de decir si una opción es mejor que otra. Todos los superior; más bien se apela no solo a la intuición clínica
tratamientos después del primero parecen tener resulta- sino también al razonamiento neurobiológico.
dos peores a la hora de alcanzar la remisión (Figura 7-4) Por ejemplo, en un paciente con los síntomas de "pro-
o mantener la remisión (Figura 7-6). De forma que los al- blemas de concentración" e "interés reducido" además de
goritmos basados en la evidencia no son capaces de pro- "fatiga': esta estrategia sugiere actuar sobre la NE y sobre
veer indicaciones claras sobre cómo elegir una antidepre- la DA con antidepresivos de primera línea más agentes
sivo y qué hacer si un antidepresívo no funciona. de refuerzo que actúen sobre estos neurotransmisores
(Figura 7-79). Esto también puede suponer la retirada del
Selecciones de antidepresivos basadas SSRI si esta es parcialmente la causa de estos síntomas.
Por otro lado, para el "insomnio': este íntorna está hipo-
en los síntomas téticamente relacionado con un circuito disfuncional to-
El psicofarmacólogo con buena base neurobiológica po- talmente distinto regulado por neurotransmisores dife-
dría optar por adaptar una estrategia basada en los sínto- rentes (Figura 7-78); por tanto, el tratamiento de este
mas a la hora de elegir o combinar varios antidepresivos síntoma requiere una estrategia diferente, concretamente
(Figuras 7-77 a 7-82). Esta estrategia permite construir el empleo de hipnóticos que actúen sobre el sistema
una cartera de múltiples agentes para tratar todos los sín- GABA o antidepresivos sedantes que bloqueen, en lugar
tomas residuales de la depresión unipolar hasta que el pa- de estimular, el sistema de serotonina o histamina {figu-
ciente alcance una remisión mantenida. ra 7-79). Es posible que cualquiera de estos síntomas
En primer lugar, los síntomas llevan a un diagnóstico, mostrados en la Figura 7-79 pudiera responder a cual-
y después de nuevo se deconstruyen como síntomas es- quier fármaco administrado, pero esta estrategia adapta-
pecíficos que un paciente individual está experimentan- da a los síntomas puede ajustar Ja cartera de tratamiento
do (Figura 7-77). A continuación, se empareja estos sín- a cada individuo, encontrando posiblemente una forma
tomas con los circuitos cerebrales que hipotéticamente más rápida de reducir los síntomas específicos con selec-
los median (Figura 7-78) y con la regulación neurofarrna- ciones de tratamiento más tolerables para ese paciente
cológica de estos circuitos por los neurotransmisores (Fi- que una estrategia puramente aleatoria.
Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 1 Figura 7-77. Algoritmo basado en
Síntomas diagnósticos residuales más comunes los síntomas para los
antidepresivos, parte 1. Aqu1 se
muestra e J1dgnos· co de trastorno
depresivo mayor de• onsmndo en sus
slntornas (definidos en e DSMIV). De
estos. los problemas J .. cor-centredón,
las ril eracrones del sueño y la fat1ga
fatiga son ios smtomas diagnósticos
rE'~1dua1es más comunes.
psicomotor
culpa/inutilidad
apetito/peso
354
Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 2: Figura 7-78. Algoritmo basado en
los síntomas para los
Correspondencia de los slntomas diagnósticos residuales más comunes con antidepresivos, parte 2. [n esta
circuitos cerebrales con hipotética disfunción figura, los síntomas residuales mas
comunes de la depresión mayor se
interés fatiga (física) asocian a los hipotéticos circuitos
concentración fatiga/energía cerebrales que no funcionan
-
interés ~ ••• adecuadamente. El insomnio puede
asociarse con el hipotálamo, los
fatiga (mental__""¡('·. •• \ problemas de concentracíón con el
..•....•.
córrex prefrontal dorsolareral (PfC) la
~ disminución de interés con el Pf=C y el
•
.. . ~~·
: PFC : S ,
nucleus occumbens (NA) y la fatiga con
..• .•.....
el PFC. estriado (S), NA y médula
•• •.... espinal (SC). (PFC), el tnteres reducido
. •.H\~,;-
con el PFC y nucleus occumbens (NA) y
• la fntiga e on el PFC, estriado (S). NA y
.... ·
º•
•••• #
médula espinal (SC) .
~ ......
·se - fatiga (física)
insomnio •t
Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 3:

Actuación sobre los neurotransmisores reguladores con mecanismos farmacológicos seleccionados
Figura 7-79. Algoritmo basado en

los síntomas para los
antidepresivos, parte 3. Los síntomas
residuales de la depresión pueden
vincularse con los neurotransmisores
que los regulan. y de esta 'orma,
seguidamente, con los mecanismos
farmacológicos. La 'at1ga y a
concentración están reguladas en
mayor medida por la noradrenalina y la
dopernina, que se ven afectadas por
numerosos antidepresivos. incluyendo
los IRNO. SNRI, SNRI e MAOls O'>
agentes potendadores que arectan a
NDRI la DA o fa Nf "'.,r e! rnodafin lo,
NRI estimulantes. ASO. no, hormona
SNRI tiroidea, MTHF y agonistas
MAOI seroronínérqrcos 5Hl1A. La a iteración
+ modafinilo del sueño se regula a través del SHT,
5HT/GA~ + estimulante GABA e tustarnina y puede ser tratada
con hipnóticos sedantes,
histamin~J-V ~ + anltpsicótico atípico
antidepresivos sedantes como la
+ Li/tiroide/L-met1lfolato trazodona o deteniendo el
hipnóticos (por ej., eszopiclona) + SHT1 A agonista antidepresivo actívante.
antidepresivos sedantes
(por ej., trazodona, mirtazapina)
detener antidepresivo activante
La estrategia basada en los síntomas para la selección siedad, dolor, somnolencia diurna excesiva /hipersom-
de antidepresivos también puede aplicarse para tratar los nia/problemas de activación y alerta, disfunción sexual )'
síntomas comunes de depresión asociados que no son síntomas vasomotores (en mujeres) (Figuras 7-80 a 7-82).
componentes de los criterios formales de diagnóstico para Las vías para los cinco síntomas no diagnósticos adi-
depresión (Figura 7-80). Cinco de estos síntomas son an- cionales son mostradas en la Figura 7-81. Se dice en oca-
355
Figura 7-80. Algoritmo basado en

Algoritmo basado en síntomas para los antidepresivos, parte 4: síntomas para los antidepresivos,
Deconstrucción en síntomas residuales comunes no pertenecientes al DSM-IV parte 4. Hay vanos s otomas
frecuentes e'1 la depresión que sin
embargo. no son parte oe los cr.terios
diagnósticos formales de' trastorno
depresivo mayor. ncluyen los smtornas
físicos dolorosos. sornnoienda diurna
exccnva/bicersornrua con problemas a
nivel de activación o de estado de
alerta. ansiedad. síntomas vasornotores
y disfunción ~exua!.
psicomotor
humor
deprimido interés/
placer
apetitolpeso
sienes que para que un buen clínico consiga que los pa- blemas con el mecanismo de activación en algunos pa-
cientes alcancen la remisión, debe abordar al menos 14 cientes con somnolencia/hipersomnia también pueden
de los 9 síntomas de la depresión. alterar la alerta y la función cognitiva, y esos pacientes
Afortunadamente, los tratamientos psiquiátricos far- pueden responder a los mismos agentes que son efectivos
macológicos no respetan los criterios diagnósticos for- en los trastornos del sueño, como los agentes que estimu-
males de los trastornos psiquiátricos. Los tratamientos lan la DA, NE, y/o histarnina (Figura 7-82). Ya hemos ex-
que actúan sobre mecanismos farmacológicos en circui- puesto los síntomas físicos dolorosos y los síntomas vaso
tos cerebrales específicos lo hacen sin importar qué tras- motores en Ja sección sobre los SNRls anterior, ninguno
torno p iquiátrico está asociado con el síntoma con el que de los cuales se incluye en los criterios de diagnóstico
guarda relación el circuito. Así, los síntomas de un trastor- para la depresión mayor; no obstante, ambos suelen estar
no psiquiátrico pueden tratarse con un agente ya probado relacionados con depresión, y pueden ser tratados con
que se sepa que trata el mismo síntoma en otro trastorno SNRis y otras estrategias (Figura i-82). Finalmente, Ja
psiquiátrico. Por ejemplo, la ansiedad puede reducirse en disfunción sexual puede ser un problema complicado con
pacientes con depresión mayor que no cumplen todos los muchas causas y puede ir desde falta de libido, pasando
criterios de un trastorno de ansiedad con los mismos me- por problemas con la activación de genitalia periférica, y
canismos scrotoninérgicos o GABAérgicos que funcio- hasta falta de orgasmo/eyaculación. El aumento de la DA
nan en los trastornos de ansiedad (Figura 7-82). La som o la reducción de la SHT son las estrategias usuales para
nolencia/hipersomnia es un síntoma frecuente asociado a este conjunto de problemas ya tenga el paciente depre-
la depresión, pero no tan frecuentemente detectado dado sión mayor o no (Figura 7-82). En resumen, el algoritmo
que los pacientes que tienen este problema, sorprenden- basado en los síntomas para la selección y combinación
temente, a menudo no se quejan de él, mientras que los de antidepresivos r para la construcción de una cartera
paciente con insomnio lo hacen mucho más. Los pro- de mecanismos hasta que se elimine cada diagnóstico y
356

Correspondencia de síntomas comunes residuales no pertenecientes al DSM-IV
Circuitos cerebrales hipotéticamente con disfunción
dolor
líbldo scmnolencie/hrpersornma
disfunción sexual ~ alerta
somnolencia/hipersomnia •• • /
~-· ..)__.
alerta •• •
.
•
. . .. . . ...
:' PFC
••
.:
•• .Ñ(. ::.·.·.·T.·.·.:· J
~
\ ~BF • •••
.
somnolencia/hlpersomnia ·~~ ·: :: \ ' • • H1~ ,.
alerta ---- •• U '-..._
ansiedad ~ '•
·:
dolor se.- dolor sexual
vasomotor slntomas •t disfunción
somnolencia/hipersomnia
alerta
Figura 7-81. Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte S. Fr esta fiqura los síntomas residuales frecuentes de la
depresión mayor que no forman parte de los cr-teros diagnosticas se asoc'sn on ei t ooréttco mal funcionamiento de los clrcuitos
cerebrales. Los síntomas fisicos dolorosos se asocian con a rnédue espinal (SC). el tálamo (T) y las porc ones ventrales de· cortex prefrontal
(PFC), mientras que la ansiedad se asocia con el PFC ventra r, Los smtornas vasomotores son medlados oor el hipotálamo H y la dlsfundón
sexual por la SC y el nucleus accumbens (NA) Los síntomas del sueño que son parte de los criterios ·iíagnósticos de la depresron inc uyen, en
la mayor parte de los casos, insomnio, asociado a hípctétarno: sin embargo, aquí se muestran problemas de hipersornna > sedación diurna
excesiva. que van más allá de los síntomas incluidos en los criterios diagnósticos y qi,e se asoc an cor problemas con las » las de la ac: vaoón
y el estado de a.erta o vigilia no solo del hipotálamo sino también del tá'arno (T), e prosencéíalo basal (BF) y el córtex pre'ronra (Pl-C).
síntoma asociado de depresión, es Ja estrategia del psico- res tienen la misma frecuencia de depresión que los hom-
farmacólogo moderno para la depresión mayor. Esta es- bre antes de la pubertad r después de Ja menopausia. Sin
trategia sigue las nociones contemporáneas de enferme- embargo, durante sus años fértiles, cuando los estrógenos
dad neurobiológica y mecanismos farmacológicos, están altos y van variando de forma cíclica, la incidencia
siendo el objetivo del tratamiento la remisión mantenida. en mujereses de dos a tres veces más alta que en hombres
(comparar Figuras 7-84 y 7-85). La selección de un anti-
depresivo para mujeres en la pcrimenopausia o después
Selección de un antidepresivo para mujeres de la menopausia se expone en la sección sobre lo SJ\'Rls.
en función de su ciclo de vida
Los niveles de estrógenos varían drásticamente a lo largo
El tratamiento de la depresión durante
del ciclo vital de la mujer y en relación a diversos aconte- el periodo fértil y el embarazo
cimientos reproductivos (Figura 7-83). Esos cambios es- Una de las áreas más controvertidas y aún no definidas
tán asociados al inicio de recurrencias de episodios de- de la psicofarmacología moderna es la selección de in-
presivos mayores (Figura 7-83). En los hombres, Ja tervencionesterapéuticas para el trastorno depresivo ma-
incidencia de depresión aumenta en la pubertad y se yor r prevención de recurrencia de depresión en muje-
mantiene esencialmente constante a lo largo de la vida, a res durante sus años fértiles, cuando están embarazadas
pesar de un lento declive en los niveles de testosterona o bien podrían quedarse embarazadas. ¿Qué hay de los
desde los 25 años en adelante (Figura 7-84). Por el con- riesgos del tratamiento para el bebé? Algunos antide-
trario, en mujeres la incidencia de depresión en gran par- presivos pueden plantear riesgos para el feto, incluyen-
te varía a Ja par que los cambios estrogénicos a lo largo do mayor riesgo de malformaciones congénitas graves
del ciclo vital (Figura 7-85). Es decir, conforme los niveles si se administran durante el primer trimestre y mayor
de estrógenos aumentan en Ja pubertad, la incidencia de riesgo de otras anomalías fetales y de síntomas de absti-
depresión se dispara, para posteriormente caer después nencia fetales tras el nacimiento si se administran du-
de la menopausia (Figura 7-85). De esta forma, las muje- rante el tercer trimestre; también mayor riesgo de naci-
357

Actuación sobre los neurotransmisores reguladores con mecanismos farmacológicos seleccionados
+estrógeno?
SSRl/SNRI
SNRI (por ej .. desvenlaíaxina)
MAOI
+ benzo SHT/NE/
+ antagonista ex2 dual
+ antipsicótico atipico
~:;A
SHT/NE / \DA
dual/
1) NDRI \
i
2) antagonista a2
SNRI 3) SARI
+ exz Della 4) MAOI
(gabapentina/ 5) adición de estimulante
pregabalina) 6) retirada de SSRl/SNRI
NE
DA
histamina
+ modafinilo
+ estimulante
retirada de antihistamínico.
antimuscarínico,
Bloqueadores a.1
Figura 7-82. Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos, parte 6. Los síntomas residuales de la depresión pueden
asociarse con neorotransrotsores que los regulan v scquidarnente con -necanrsmos farmacológicos. Los sínromas físicos dolorosos están
rnediaaos por la norep1nefrina (NE} y en menor medida por la serctoruna 5HT' y pueden tratarse con inhibidores de la recaotaclón de
noradrenallna y serotonma SNRI o ligandos ex:ó pregabalina. gabapent ria . La ans edad se reladona ron la SHT y el GABA y puede tratarse
con inhibidores select.vos cee recaprecrón de seroronioa SSPI, SNRI o íntubidores de la MAO (MAOI) cerno rnonoterapla. y pueden ser
poteocados con benzodíaceplnas. antagonistas a antagonistas serotorunérqicos doparrunérolcos U·SD) o agonistas parciales
doparninérotcos OPA. Los síntomas vasornororcs pueden modularse oor la NE y la SHT y tratarse ccn SNRI: siendo una opclon reforzar con
terapla hormona cstrocénica de sustitución. La d sfunoón sexual es regu1ada principalmente por 1-i dopamína (DA) y puede rratarse con
lnhibidores de la recapraoón de norepinerrina-dopt1mina 1 NO. anraqon.sres ex .. antagonistas 2A/inhibidores de la 1ecap1arión de
serotonlna ,1R:..S), MAOls. antagonistas 5HT2N2C• agonistas 5HT1;.. añadiendo un estimulante o oejanco de tomar un SSEI o un SNRI. La
mpersomnla y los problemas de activación y del estado de viglli11 son regulados por la DA .a NE y la h.stamlna. y pueden tratarse con
agentes acuvsccres corno el modafinilo o esurnu antes, o dejando los acenres secantes con crco.ecaoes antlhlstarrunkas, anrlmusrarlnlcas
y/o de blooueo ex .
358
Riesgo de depresión a lo largo del ciclo de vida en la mujer
magnificación
1
menstrual
PMS
mayor mayor mayor
riesgo
/ /
primer ' nesgo
episodio
estrógeno
_J Vti¡ ••
1
ERT?
nacimiento pubertad embarazo posparto embarazo posparto perimenopausia menopausia
1014 1840 3755 51100

media= 51
Figura 7-83. Riesgo de depresión a lo largo del ciclo de vida de la mujer. Aquí se muestran varios momentos de imporcancia a la hora
de ver a ulnerab 'idad de la mujer en relación cor e rucio y recurrencia de la depresión Estos 'nduven a primera aparición en la pubertad
o edao adu,:a joven e síndrome premenstrua o a maqnificac ón Menstrual como marcadores de futuros eoisodios o estados de
recuperación mcornoreta de episodios previos de depresión. Hay dos periodos de vulneraoihdao esoec.aimenre a.te para primeros episodios
o recurrencias depresivas: e1 periodo del postparto y e perimenopáusico. TSE. terap a de susthudón estroqénka.
PORCENTAJE DE
ÍNDICE DE DEPRESIÓN ESPECÍFICO PRODUCCIÓN DE
SEGÚN EDAD TESTOSTERONA
,,,, ,,,, ,,, ,,,

0.025--.----------------...,......,.-------------------------.100
,,,, ,,,, ,,,,,,

,,, ,,,,,
0.02~-+-----------------------.;..&,1~.----------------t75
,,, ,,,
,,, ,,,
,,,,,
o.01s--1-----------------------------__.;~-------1so
,,,,
,,,,
0.01 ~4--------------------------------------. . . ---t25
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39

40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 80-100
edad en la aparición de la depresión
Figura 7-84. Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo de vida del hombre. En los hombres. la tnodenoa de la depresión se eleva
en 1a p•Jt er ad > se mantiene básicamente constante a o .arqo de a v "da. a pesar de un ento declive en los niveles de testosterona desde
os 25 años en adelante.
359
PORCENTAJE DE
PRODUCCIÓN DE
ESTRÓGENO
0.01
o
0·4 5·9 10· 14 15· 19 20·24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 80-100
edad en la aparición de la depresión
Figura 7-85. Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo vital de la mujer. La íncidenc.a de la depresión en la mujer varia a la
par que los cambios estroqerucos a lo largo del ciclo vital. Conforme los ruveies de estróqenos aumentan en la pubertad, también lo
hace la inc1dE>neia de a depresión, cae en la menopausia a la par cue os esuóqenos, Así. antes de la pubertad y después de la
menopausia, las mu eres tienen la misma frecuencia de depresión que os nombres (Figura /-84). Durante los años de fertilidad. sin
embargo, cuando los estróqenos estan altos y cíclico, la incidencia de depresión es de dos a tres veces más alta que en hombres
<Figura 7-84).
miento prematuro, bajo peso al nacer y posibles anoma- De esta forma, parece que los psicofarmacólogos
lías de neurodesarrollo a largo plazo si se administran serán "culpables" si tratan y también si no tratan a las
en cualquier momento del embarazo (Tabla 7-13). Al mujeres embarazadas con antidepresivos (Tabla 7-13 .
mismo tiempo, la ausencia de tratamiento durante el Sin claras guías, se aconseja a los clínicos que evalúen
embarazo no carece de riesgos para la madre y el feto el riesgo/beneficio para la madre y el feto basándose en
(Tabla 7-13). Para la madre con una depresión no trata- cada caso. Para los casos de depresión leves, la psico-
da los riesgos incluyen la recaída o el empeoramiento de terapia y el apoyo psicosocial pueden ser suficientes.
la depresión, disminución del cuidado personal y auto- Sin embargo, en muchos casos, los beneficios de con-
lesiones. No solo existe un riesgo incrementado de sui- tinuar el tratamiento antidepresivo durante el embara-
cidio cuando se trata a las madres jóvenes con antide- zo supera los riesgos. Actualmente se administra t-rne-
presivos, también existe ese riesgo incrementado tilfolato y folato como vitaminas prenatales de forma
cuando no se trata con antidepresivos a madres de cual- casi generalizada y se consideran seguros por la mayo-
quier edad gravemente deprimidas (Tabla 7-13). Hay ría de expertos. Puesto que los pacientes con depresión
también numerosos riesgos para el bebé si no se trata a unipolar o bipolar (especialmente niños y adolescen-
la madre con antidepresivos, incluyendo los malos cui- tes) pueden ser propensos a conductas impulsivas, es
dados neonatales derivados de la falta de motivación de una buena idea que las niñas y mujeres en edad fértil
la madre, el riesgo de bajo peso y retraso temprano en que toman antidepresivos reciban asesoramiento y po-
el desarrollo, disrupción del vínculo madre-hijo en ma- siblemente anticonceptivos para reducir el riesgo de
dres con depresión no tratada, e incluso el riesgo de embarazos no planificados y para reducir los riesgos
daño al niño por madres gravemente deprimidas en el de la exposición del feto a antidepresivos en el primer
período del posparto (Tabla 7-13). trimestre.
360
Tabla 7-13 RiP\gos del empleo de ant depresivos durante el en algunas pacientes con depresión o psicosis posparto,
ernoara ·o y situaciones en los que deben evítarse todavía está en fase experimental y debería reservarse
su empleo únicamente para solo aquellos casos de pa-
"Culpable por tratar ... "
cientes resistentes a los antidepresivos.
• Malformaciones cardiacas congénitas (especialmente Mientras que el riesgo de exponer al niño a pequeñas
en el primer trimestre con paroxetina) cantidades de antidepresivos en la leche materna está
• Hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido empezando a ser determinado ahora, está bastante claro
(tercer trimestre con SSRls) que una madre con una depresión posparto previa que
• Síndrome de abstinencia neonatal (tercer trimestre rechaza tomar antidepresivos en el siguiente embarazo
con SSRls) tiene un riesgo de recurrencia del 67% si no los toma, y
• Nacimiento prematuro, bajo peso al nacer
solo una décima parte de ese riesgo si los toma. También,
• Anormalidades en el neurodesarro o a .arqo plazo
• Riesgo incrementado de suicidio por empleo de hasta un 90% de todas las psicosis y episodios bipolares
antidepresivos (hasta los 25 años) posparto ocurren dentro de las primeras cuatro sema-
• Riesgos médico-legales derivados de: uso de nas del parto. Un riesgo tan elevado requerirá un trata-
antidepresivos miento apropiado del trastorno del humor, por lo que la
decisión es si dar o no el pecho, no si hay que tratar a la
"Culpable por no tratar ... " madre.
• Recaída de depresión mayor
• Riesgo incrementado de suicidio debido a su no
empleo Selección de un antidepresivo en función
• Pobre cuidado personal
• Motivación escasa para el cuidado prenatal de las pruebas genéticas
• Orsruccrón del vínculo madre-hijo La pruebas genéticas tienen el potencial de ayudar en el
• Peso baro al nacer, retraso en el desarrollo de los niños diagnóstico de enfermedades psiquiátricas y en la selec-
de mujeres con depresión no tratada ción de fármacos psicotrópicos. La determinación del
• Autoiesiones
genotipo ya está introduciéndose en otras especialidades
• Daños al bebé
• Riesgos médico legales por el no empleo de de la medicina, y pronto se empleará en la práctica de la
antidepresivos salud mental de forma rutinaria. En un futuro no muy
lejano, los expertos prevén que la mayoría de los pacien-
tes tendrán el registro de su genoma como parte de la in-
formación personal permanente en archivos electrónicos.
Entretanto, ya es posible obtener de diversos laborato-
La depresión y su tratamiento durante el posparto rios el genotipo de muchos genes que podrían estar rela-
y la lactancia cionados con diagnósticos psiquiátricos y respuestas far-
¿Qué hay del tratamiento con antidepresivos durante el macológicas.
periodo de posparto, cuando las madres son lactantes Por ejemplo, es posible obtener varias formas genéti-
y pueden estar dando el pecho? Este es un periodo de cas del citocromo P450 (CYP) para predecir altos o bajos
elevado riesgo de inicio de episodios depresivos mayo- niveles farmacológicos de agentes sustrato (especialmen-
res en las mujeres (Figura 7-83) ¿debería una madre te CYP 206, 2Cl 9, y 3A4). Combinado con el seguimien-
con depresión evitar Jos antidepresivos para evitar el to de los niveles reales de fármaco terapéutico, estos ge-
riesgo de exponer al bebé a los antidepresivos en la le- notipos CYP pueden potencialmente explicar los efectos
che materna? ¿Qué pasa con una madre con depresión secundarios y la falta de efectos terapéuticos en algunos
pasada, ya en remisión, y que está evaluando el riesgo pacientes.
de recaída frente al riesgo de exponer al bebé a los an- Las respuestas al tratamiento no son un fenómeno de
tidepresivos de la leche materna? En estas circunstan- "todo o nada': y los marcadores genéticos en psicofarma-
cias no hay indicaciones claras que encajen con todos cología podrán potencialmente explicar la mayor o me-
los posibles casos y hay que calcular el riesgo-beneficio nor probabilidad de respuesta, no respuesta, o efectos se-
para cada situación, teniendo en cuenta el riesgo de re cundarios, pero no valdrá para decir al clínico qué
currencia de la madre si no toma antidepresivos (te- fármaco hay que prescribir para un sujeto específico. Es
niendo en cuenta su historia personal y familiar) y el más probable que la información permita determinar si
riesgo de alterar el vínculo materno si no puede dar el el paciente tiene una "inclinación" hacia la respuesta o no,
pecho o el riesgo para el bebé de exponerse a los restos si tolera o no el tratamiento y junto con la respuesta pa-
de antidepresivos en la leche materna. Aunque la tera- sada al tratamiento el clínico podrá configurar un futura
pia de sustitución estrogénica ha demostrado ser eficaz recomendación de tratamiento con una probabilidad su-
361
Tabla 7- 14 Pruebas geneticas: genes que podrían ayudar en la toma de decisiones terapéuticas
Gen Proteína Función biológica Potenciales implicacione

s terapéuticas
variación SLC 6A4 SERT Recaptación de serotonina Mala respuesta, respuesta lenta, mala
tolerabilidad de SSRls/SNRls
variación SHT2, receptor SHT 2, Regula liberación DA & NE Mala respuesta, mala tolerabilidad de
antipsicóticos atípicos
variación OR02 receptor D2 Media síntomas positivos Mala respuesta, mala tolerabilidad de
de psicosis, movimientos antípskóncos atípicos
en Parkinson
variación COMTVol enzimaCOMT Regula niveles de DA en PFC; Funcionamiento ejecutivo reducido

rnetabol'za DA y NE
variación MTHFR T enzima MTHFR Regula niveles de L-metilfolato Funcionamiento ejecutivo reduodo,
y metilación especialmente con Val COMT (T con Val)
perior de éxito, aunque no se pueda garantizar que resulte de la depresión no es tanto si se deben administrar múl-
efectivo y bien tolerado. Algunos denominan este proce- tiples mecanismos farmacológicos y/o fármacos de ma-
so el "peso de la evidencia" y otros "equipoise", donde la nera simultánea para pacientes con resistencia al trata-
información genética enriquecerá la decisión de pres- miento, sino si estos se deben administrar mucho antes
cripción, pero no dictará necesariamente una única op- en la secuencia del tratamiento, o incluso desde el mo-
ción obligada. mento del tratamiento inicial. En las figuras 7-86 a 7-88
En la Tabla 7-14 se recogen ejemplos para varios ge- se muestran varias sugerencias específicas de combina-
nes candidatos que potencialmente son útiles para pon- ciones de antidepresivos o "combos" Pueden construir-
derar diversas opciones de tratamiento para pacientes se otras muchas pero estas combinaciones particulares
con depresión resistente al tratamiento. Esta es un área de cuentan con un amplio uso, aunque no haya pruebas ba-
la psicofarmacología en rápida expansión y probable- sadas en la evidencia de ensayos clínicos que muestren
mente tendrá un fuerte impacto sobre la selección de fár- que son superiores en eficacia. Sin embargo, pueden ser
macos en los próximos años. útiles para los clínicos a la hora de emplearlas en algu-
nos pacientes.
Las monoterapias de una sola acción y de acción múl-
¿Se deberían considerarlas combinaciones tiple han sido ya explicadas extensamente en este capítu-
lo, y se han mencionado varias combinaciones de
de antidepresivoscomo el estándar para el SSRls/SNRls con otros agentes, desde antipsicóticos atí-
picos (también explicados extensamente en el Capítu-
tratamientodel trastornodepresivo mayor lo 5), hasta litio, buspirona, trazodona, hipnóticos, hor-
unipolar? monas tiroideas, t-rnetilfolato, SAMe, neuroestimulación
Dado el decepcionante número de pacientes que alcan- y psicoterapia. Varias combinaciones adicionales -Ilama-
zan la remisión tras un episodio depresivo mayor inclu- dos "combos heroicos" porque tienen un fuerte experien-
so después de cuatro tratamientos consecutivos (Figura cia anecdótica de eficacia en algunos casos de depresión
7-4) y que pueden mantener la remisión a largo plazo resistente al tratamiento- se muestran en la Figura 7-86 a
(Figura 7-6) el paradigma de tratamiento para la depre- 7-88, incluyendo varias en las que se añaden dos antide-
sión mayor está cambiando rápidamente de uno a múl- presivos.
tiples mecanismos farmacológicos simultáneos, a menu-
do con dos o más agentes terapéuticos. En este sentido,
el modelo que se sigue es el del tratamiento del trastor-
Combo de triple-acción:SSRl/SNRI ± NDRI
no bipolar que habitualmente requiere la administra- Si la estimulación de un neurotransmisor es una acción
ción de más de un agente y de enfermedades como la positiva, y Ja de dos es muy positiva, quizá la estimulación
infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia hu- de tres sea aún mejor (Figura 7-86). La terapia antidepre-
mana) o Ja tuberculosis. La cuestión en el tratamiento siva de triple acción con modulación de los tres sistemas
362
Combinaciones de triple-acción
SSRI+ NDRI
(j =SSAI
d. =NDAI
NDAI NDRI
A
SNRI+ NDRI
a =SNRI
d. =NDRI
NDRI SNRI NDRI

B
Figura 7-86. Combinaciones heroicas, parte 1: SSRl/SNRI más NDRI. Un lnhibidor selectivo de la recaptacrón de serotoruna (SSRI) mas
un inhibldor de la recaotaoón de: noreomefnne-ooparruna (NORI produce una estlmula: ión sencilla de serotoruna (SHT>. norepine'rma (NE)
y dopamina (DA). Un inhibidor de la recaoteoon de serotonlne-norepinefrioa (SNRI) más un inhibidor de la rccaptación de noreclneínna-
dopamina (NORI) produce una esernolaoón sencd a de serotonina SHT), una estimuladón doble de norepinefrina (NE) y una est1mulac1ón
sencilla de dopamina (DA).
de neurotransmisores monoarninérgicos (SHT, DA y NE) debido a las acciones del SNRI junto a las acciones desin-
se lograría combinando un SSRI con un DRI, quizá hibidoras del SHT ac de mirtazapina sobre la liberación
la combinación de antidepresivos más utilizada en la de dopamina. Esta combinación puede proveer una ac-
psicofarmacología antidepresiva en Estados Unidos, o ción antidepresiva muy poderosa para algunos pacientes
mediante la combinación de un SNRI con un NDRI, con episodios depresivos mayores. Las combinaciones de
aportando incluso más acción noradrenérgica y dopami- mirtazapina con diversos SSRis y SNRis también han
nérgica. sido estudiadas como tratamientos potenciales para el
inicio de terapia en la depresión mayor.
El combustible para cohetes de California: SNRI más
mirtazapina Combos activantes
Esta combinación de gran potencial utiliza la sinergia far- Las quejas frecuentes de fatiga residual, falta de energía,
macológica alcanzada a través de la adición de la libera- de motivación, de apetito sexual, y problemas de concen-
ción incrementada de serotonina y norepinefrina produ- tración/alerta pueden abordarse combinando un estimu-
cida por el SNRI a través de la inhibición dual de la lante o modafinilo con un SNRl para integrar una triple
recaptación de norepinefrina y serotonina, más la desin- acción monoaminérgica y específicamente un refuerzo
hibición de la liberación de la serotonina y norepinefrina de dopamina (Figura 7-88). El estimulante lisdexanfeta-
por las acciones antagonistas a2 de la mirtazapina (Figu- mina, que une el aminoácido lisina con el estimulante
ra 7-87). Es incluso posible que resulten acciones prodo- d-anfetamina, y que ralentiza la disponibilidad y poten-
paminérgicas adicionales de la combinación del bloqueo cialmente reduce la capacidad de abuso de d-anfetamina
de la recaptación de norepinefrina en el córtex prefrontal tras su toma oral, está en su última fase de ensayos clíni-
363
Combustible para cohetes de California

SNRI + mirtazapina
c:;f_= SNRI
~ = mirtazapina
-;,
/
8/
mirtazapina
6'2A5HT~
SNRI ./ SNRI mirtazapina mirtazapina
Figura 7-87. Combinaciones heroicas, parte 2: combustible para cohetes de California. Un tnnlbidor de la recaptacíón de seroronme
norepme'r na 'SNR más rmrtezapma es una combinacion con un alto grado de sinergia teórica: bloqueo de recapteción de norepinefrina
mas bloqueo a recaptadón ce serotoruna (SHT) más antagonismo SHT:;. y SH-_._ >' as1 muchas accione) SHT más acciones NE.
Espccficamente la SW tiene una sstimulación cuadruple (con bloqueo de recaptaoón. antagonismo a2• antagonismo SHT A y
antagonismo SHT2C .ta NE tiene una estímulacrón cuéorople (con bloqueo de recaoteoon antagonismo a2, antagonismo SHT::.
y antagonismo 51-T 2c) y puede incluso haber una estimulación doble de dopa mina (con antagonismo SHT JA y SHT1,.:).
Combinaciones activantes
SNRI + estimulante
c::K =SNRI
Q =estimulante
SNRI estimulante estimulante

A
SNRI + modafini/o
q=SNRI
O = modafinilo
B SNRI mooannuo
Figura 7-88. Combinaciones heroicas, parte 3: SNRI más estimulante o modafinilo. Un inhibidor de la recaptadón de serotomna-
norepmefnne 'SNR mas un estirnuento significa que la serotonina 5>-iT y doparruna DA) tienen una estimulación sencilla y norepmefrioa
(!'\E). doble. Con vn SNR en combinación con modafinilo, seroronina :sw· y norcplne'rina NE) tieren una estirnulación sencilla producida
por el SNRI rnient-es que la dopa Mina (DA) tiene una esnmulacíon sencil a producida por c1 rnodafmilo,
364
cos como agente de refuerzo para SSRJs/S Ris en depre- vortioxetina

sión resistente a tratamiento.
Futurostratamientos para trastornos

del humor
Tal como se menciona en el Capítulo 6 y queda ilustrado
en la Figura 6-39B, hay una serie de agentes dirigidos a
combatir el estrés y el eje HPA que están en ensayos clíni-
cos, incluyendo antagonistas glucocorticoides, antagonis- SERT
tas CRF-1 (factor de liberación de corticotropina) y anta-
gonistas vasopresina-lB.
Los inhibidores triples de la recaptación (TRis) o los
inhibidores de la recaptación de serotonina-norepínefri-
na-dopamina (SNDRis) están en ensayos clínicos para
confirmar si un mecanismo es positivo (es decir, SSRJ) y
si dos mecanismos son aún mejor (es decir, SNRI), y si
entonces actuar sobre los tres mecanismos del sistema
neurotransmisor trimonoaminérgico sería lo mejor en Figura 7-89. Vortioxetina. La voruoxenna es un antidepresivo
términos de eficacia. Varios inhibidores triples de la actualmente en desarrouo. Es un inhibidor de Id recaptación de
recaptación (por ej., amitifldina, GSK-372475, BMS- serotonina y también tiene acciones sobre varios receptores
serotoninérgicos, incluyendo SW,:, (agonista parcial), SHT a ü
820836, tasofensina, PRC200-SS, SEP-225289 y otros) (agonista parcial). 51-:I, (antagonista)y SHT- (antagonista).
están en desarrollo clínico, algunos con propiedades far-
macológicas adicionales (como LuAA24530 con propie-
dades antagonistas SHT 2C• SHT3, SHT 2A }" CX¡A), todos ra 7-24). Otro agente multimodal en su última fase de
distintos en cuanto a la cantidad de bloqueo de cada uno desarrollo clínico es la vortioxetina (LuAA21004) (Figu-
de los tres transportadores de monoamina SERT, NET y ra 7-89). La vortioxetina actúa a través de los tres modos
DAT. Parece que demasiada actividad dopaminérgica con una combinación de cinco acciones farmacológicas:
puede dar lugar a un fármaco de abuso y que un bloqueo modo de bloqueo de recaptación (SERT), modo de recep-
DAT insuficiente significa que el agente es esencialmente tor de proteína G (agonista parcial SHT IA y SHT lB/D• an-
un S TRJ. Quizá el perfil deseable es una sólida inhibición tagonista 5HT7) y modo de canal iónico (SHT3 antago-
del transportador de serotonina y una inhibición sustan- nista). En modelos animales, la vortioxetina aumenta la
cial del transportador de norepinefrina, como los SKRis liberación de cinco neurotransmisores diferentes: no solo
conocidos, más una "guinda para el pastel" consistente en triple acción monoarninérgica sobre la liberación de SHT,
una inhibición del DAT del 10%-25%. Son necesarios E, y DA, sino también aumento en la liberación de ace-
más ensayos clínicos para aclarar si alguno de los "triples" tilcolina e histamina. Las propiedades clínicas de la vor-
representará un avance sobre los SSRis o SNRis en el tra- tioxetina sugieren una eficacia antidepresiva sin disfun-
tamiento de la depresión. ción sexual y las propiedades farmacológicas sugieren el
potencial de efectos procognitivos, o refuerzo de la efi-
Agentesmultimodales cacia antidepresiva en comparación con agentes con me-
Parece que la combinación de múltiples modos de acción nos modos de acción y efectos sobre menos neurotrans-
monoaminérgica podría reforzar la eficacia de algunos m isores. Serán necesarios ensayos clínicos mantenidos
pacientes con depresión. Esto puede incluir bloqueo de la para ver si la vortioxetina cumple su promesa teórica
recaptación (en SERT, DAT, ET) con acciones sobre los como antidepresivo.
receptores de proteína G (por ej., SHT lA• 5HT zo SHT 7, re-
ceptores a2) con acciones en los receptores de canal iónico BloqueoNMDA
(receptores SHT 3 y posiblemente receptores NMDA). Uno Uno de los desarrollos más interesantes en los últimos
de esos agente ya expuesto es la vilazodona (combinación años ha sido la observación de que las perfusiones de do-
de acciones ERT más agonista parcial de SHT1A) (Figu- sis subanestésicas de quetamina pueden ejercer un efecto
365
quetamina La quetamina (Figura 7-90) actúa como un inhibi-

dor del canal abierto en los receptores de glutamato
r MDA (Figura 7-91) y causa liberación posterior de
glutamato (Figura 7-92). Las acciones de quetamina en
los receptores NMDA no son distintas de lo que se creía
que ocurriría debido a anomalías del neurodesarrollo
en la sinapsis MDA en esquizofrenia (Figura 4-29B).
Esto no es sorprendente, dado que la quetamina produ-
ce un síndrome parecido a la esquizofrenia en huma-
nos. Cuando se administra en perfusión a dosis sub-
anestésicas en el estudio de pacientes deprimidos, Ja
quetamina no induce psicosis, pero se cree que produce
liberación posterior de glutamato (Figura 7-92), lo cual
estimula subtipos de receptores de glutamato AMPA y
mGluR mientras los receptores NDMA quedan blo-
queados por las acciones de quetamina. Una hipótesis
para explicar por qué la quetamina tiene acciones anti-
depresivas propone que la estimulación de receptores
AMPA primero activa la cascada de transducción de se-
ñal ERK/AKT (Figura 7-93A). Esto a continuación
desencadena la vía mTOR (objetivo de rapamicina en
mamíferos) (Figura 7-93A) y eso causa Ja expresión de
proteínas sinápticas dando lugar a un aumento de la
densidad de espinas dendríticas (Figura 7-93B), que
puede ser observado poco después de la administra-
ción de quetamina en animales. En teoría, es este au-
mento de espinas dendríticas lo que causa el efecto an-
<J'; NET MU SERT
tidepresivo de inicio rápido.
+I+ +I+ Así, los investigadores buscan otros agentes que libe-
ren las posibilidades farmacológicas de la quetamina,
desde el bloqueo de receptores MDA, hasta la estimu-
lación de AMPA y diversos receptores mGlu, pasando
por la indución de Ja vía mTOR y un aumento en las es-
pinas dendríticas. Un candidato para una "quetarnina
Figura 7-90. Quetamina. La quetamina se está estudiando por su oral" que actúa sobre los receptores NMDA es la medici-
potencial utilidad terapéutica en la depresión. La quetarnina es un na para la tos dextrometorfano (Figura 7-94). La quera-
receptor antagonista NMDA (N-metil-o-aspartato), con débiles mina y el dextrometorfano comparten acciones no solo
acciones adiciona es sobre los receptores a1, el transportador de en los receptores NMDA, sino también en los receptores
norepínefnna (NET) receptores u-opíóides, y el transportador de
serotonlna (SERT).
a, receptores µ-opioides, SERT y NET, pero con diferen-
tes afinidades (comparar Figuras 7-90 y 7-94). El dextro-
metorfano combinado con la quinidina (para evitar su
metabolismo a dextrorfano, que no penetra en el cerebro
antidepresivo inmediato en pacientes con depresión uni- efectivamente) está disponible en EE. UU. para tratar el
polar o bipolar resistente al tratamiento y pueden reducir humor inestable conocido como afecto pseudobulbar y
inmediatamente los pensamientos suicidas. Desafortuna- teóricamente actuaría en otros trastornos de humor y del
damente, los efectos no se mantienen más allá de unos afecto -aunque son necesarios muchos más ensayos clí-
pocos días, pero esto ha llevado a los investigadores a nicos. Hay otros muchos agentes que actúan sobre los re-
buscar un agente oral de tipo quetamina que pueda tener ceptores NMDA como antidepresivos de tipo quetamina
inicio de acción rápido y eficacia mantenida en pacientes con potencial acción rápida; estos se encuentran en la pri-
resistentes al tratamiento. mera fase de los ensayos clínicos.
366
Zona de acción de la quetamlna: se une al canal abierto en la zona PCP Figura 7-91. Zona de acción de la
para bloquear el receptor NMDA quetamina. La auetamina se une a a
o o conformacion de canal abierto del

receptor N-met. -o-aspartaro (NMDA).
Específicamente, se une a una zona
dentro de cana de calcio de este
receptor, que suele denominarse zona
PCP porque también es ahí donde la
fenc1clidina (PCP) se une E bloqueo
de receptores NMDA puede impedir
as acciones excitadoras de: g utemato,
zona PCP quetamina lo cua seria un mecanismo
(en el canal terapéutico para e1 tratamiento de la
iónico) depresión. En realidad, la quetarnina
ha demostrado efectos anr depresivos
rápidos a corto plazo en mode os
animales y en humanos.
\o
Figura 7-92. Mecanismo de acción
de la quetamina. Aqu se muestran
dos neuronas piramidales
glutamatérgicascorticales y una
interneurona GABMrgica. (1) Si un
receptor N-met•l-.,-aspartato (NMDA)
de la interneurona GABAérg1ca es
bloqueado por la quetamina, se
impiden las acciones excitadoras del
,
,, glutamato (Glu) en esa zona As la
,, neurona GABAqueda necnvada y no
,, , produce iberación GABA ·ndicado
, mediante e1 borde punteado de la
,,
neurona). (2) La unión GABA en la
segunda neurona piramidal
glutamatérg1ca cortka normalrr=nte
inhibe la liberación de glutamato: así,
la ausencia de GABAahí significa aue
la neurona está des1nh1b1da y se
aumenta la llberaclón de glutamato.
/ li: ......·
~
·r:. [;.......~$~
' ..
'J:
' .·
f
, .. ·.
...... ..
-,
\
\
Glu \
\
\
......
\
\
:r..
::.. :
..
.
'· ••• •••• ¡
2
Glu
\•
••• •
.
367
recepto..r._ -----~receptor NMDA

AMPA bloqueado por
quetamina
ERK. AKT
l
mTOR
..
.. ·~ .. ~
Glu
/
receptor
AMPA-
B
Figura 7-93. Quetamina, receptores AMPA y mTOR. La acnvidad g otamatérqíca modula en gran medida la potenciación sínáptke, esto
se hace esoec 'icamente a través ce receptores NMDA (N-metil-::-asoartato) y AMPA (ácido a-amino- 3-hidroxi-5-metil '1-isoxazo1-
propióruco . La cuetamina es un antagonista del receptor NMDA; sin embargo. sus rápidos efectos antidepresivo también pueden estar
relacionados con efectos indirectos sobre la señalizac ión del receptor AMPA y la , ·a del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR). ,A)
Puede ser que el bloqueo de receptor NMDf.. dé lugar a una rápida acuvac onde as vías de señalización f..MPA y mTOR. (8) A su vez esto
daría lugar a una rápida potencíac on sinápnca mediada por AMPA Los antidcoresrvos tradicionales también causan potenciación sinc\p11ca;
sin embargo. lo hacen vra cameros posteriores en la scnanzeclón intracelular. Por tanto. esto puede explicar la diferencia en el 1n1cio ce la
acción ennceoresva entre 1a quetarrana y los antidepresivos tradic ona'es.
368
dextrometorfano Resumen
En este capítulo, comenzamos con una presentación ge-
neral de la respuesta antidepresiva, remisión, recaída r
síntomas residuales tras un tratamiento con antidepresi-
vos. Se ha explicado y analizado la hipótesis principal
empleada para explicar la depresión mayor en los últimos
40 años: la hipótesis monoaminérgica. También se han
presentado los mecanismos de acción de los fármacos an-
tidepresivos, incluyendo docenas de agentes individuales
que funcionan a través de numerosos mecanismos de ac-
ción únicos. Se han descrito las acciones farmacológicas
agudas de estos agentes sobre receptores y enzimas, así
como Ja hipótesis principal -modulación de serotonina,
dopamina y norepinefrina- que intenta explicar cómo
funcionan en último término todos los antidepresivos ac-
tuales.
Los agentes antidepresivos específicos que ahora el
lector debería comprender son los SSRls, o inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina, los S 1RI, o in-
hibidores de la recaptación de noradrenalina y serotoni-
na, los IRND, o inhibidores de la recaptación de noradre-
nalina y doparnina, los S RI, o inhibidores selectivos de
SERT la recaptación de noradrenalina, los antagonistas o:2, los
NET IRAS o, inhibidores de la recaptación/antagonistas de se-
+++ ++ rotonina, los inhibidores de la MAO, los antidepresivos
tricíclicos y los antidepresivos melatonínérgicos/monoa-
minérgicos. También hemos explicado numerosas tera-
pias con refuerzo de antidepresivos: antipsicóticos atípi-
cos, L-metilfolato, SA.Mc, tiroide, litio, agonistas parciales
SHTIA• neuroestimulación, psicoterapia, estimulantes, y
la combinación de dos antidepresivos. Hemos aportado
Figura 7-94. Dextrometorfano. El dextrornetorteno es un déoil
algunas pautas sobre cómo seleccionar y combinar anti-
antagonista receptor de ~-met"1-n-aspartato (NMOA). con una
afinidad de unión más fuerte al transportador serotonina (SERT).
depresivos siguiendo un algoritmo basado en los síntomas
receptores ex • y el transportador de noreoíoe'r na (NET}. También para pacientes que no remiten con su primer antidepresi-
tiene cierra afinidad a receptores u-cpioíoes E dextrornetorfaoo vo. Hemos ilustrado algunas opciones para combinar fár-
esta aprobado para tratar el afecto pseudobulbar (en combinación macos para tratar a estos pacientes y hemos echado un
con la quinidina. que aumenta su b1od1sponibilidad) y ouede tener vistazo al futuro mencionando distintos antidepresivos
también utilidad terapéutica en la depresión. novedosos que se perfilan en el horizonte.
369
Estabilizadoresdel humor
Definición de estabilizador del humor: una Antidepresivos: ¿te hacen bipolar? 382
etiqueta inestable 370 Estabilizadores del humor en la práctica
Litio, el estabilizador del humor clásico 371 clínica 382
Anticonvuls ivos como estabilizadores ¿Cómo elegimos un estabilizador
del humor 373 del humor? 382
Anticonvulsivos con eficacia demostrada en el Tratamientos de primera línea
trastorno bipolar 373 en el trastorno bipolar 383
Anticonvulsivos con eficacia incierta
Las combinaciones de estabilizadores
o dudosa en el trastorno bipolar 377
del humor son el estándar para el
Antipsicóticos atípicos como estabilizadores del tratamiento del trastorno bipolar 383
humor: no solo para la manía psicótica 380 Trastorno bipolar en la mujer 385
Otros agentes empleados en el trastorno
Niños, trastorno bipolar y estabilizadores
bipolar 381
del humor 386
Benzodiacepinas 381
Modafinilo y armodafinilo 381 Futuros estabilizadores del humor 386
Hormonas y productos naturales 381 Resumen 387
En este capítulo, definimos los estabilizadores del humor manía y prevenía su recurrencia, "estabilizando" así el
y revisamos los diversos mecanismos de acción farmaco- polo maniaco del trastorno bipolar. Más recientemente,
lógica propuestos para los estabilizadores del humor. el concepto de estabilizador del humor ha sido definido
Además, se expondrán conceptos útiles acerca de cuál es de una manera más amplia, desde "algo que actúa como
la mejor forma de usar estos fármacos en la práctica clí- el litio" hasta "un anticonvulsivo empleado en el trata-
nica, incluyendo estrategias a tener en cuenta si los tratamiento del trastorno bipolar" o "un antipsicótico atípico
mientos iniciales fallan y cómo combinar racionalmente usado en el tratamiento del trastorno bipolar': con la con-
un estabilizador del humor con otro fármaco. El trata- sideración de los antidepresivos como "desestabilizadores
miento con estabilizadores del humor se desarrolla a un del humor". Con toda esta competición de definiciones
nivel conceptual en este capítulo, no a nivel pragmático. diferentes y la explosión del número de fármacos para el
El lector debería consultar los manuales de farmacología tratamiento del trastorno bipolar, el término estabilizador
habituales (como el texto compañero Psicofarmacologia del humor se ha vuelto tan confuso que las autoridades y
esencial de Stahl: Guía del prescriptor) para detalles refe- algunos expertos ahora sugieren que sería más adecuado
rentes a dosis, efectos secundarios, interacciones farma- usar otro término para los agentes que se emplean en el
cológicas y otros asuntos relevantes a la hora de prescribir tratamiento del trastorno bipolar.
estos fármacos en la práctica clínica. Más que usar el término estabilizadores del humor, al-
gunos autores argumentarían que lo que existen son fár-
Definiciónde un estabilizador macos que tratan alguna o las cuatro fases diferentes de
la enfermedad (Figuras 8-1y8-2). Así, un fármaco puede
del humor: una etiquetainestable estar principalmente "orientado al polo maniaco" y "tra-
"No existe eso que se denomina estabilizador del humor" - FDA tar desde arriba" para reducir los síntomas de la manía
"larga vida a Jos estabilizadores del humor" - prescriptores y/o "estabilizar desde arriba" para prevenir recaídas y re-
¿Qué es un estabilizador del humor? Originalmente, un currencias de manía (Figura 8-1). Por otro lado, hay fár-
estabilizador del humor era un fármaco que trataba la macos que están predominantemente "orientados al polo
370
Capítulo 8: Estabilizadores del humor
Figura 8- 1. Tratamientos orientados a

¿Qué es un estabilizador del humor:
Tratamientos orientados a la manía la manía. Aunque el "estabilizador de
humor deal trataría tanto la mama
tratar desde arriba como la depresión bipolar, a la vez que
c:===~~-~l~-~~-~~-lt======---------- prevendría los episodios de cada polo, en
reaüoac no hay todave suficiente
------
evíoenc.a en la actualidad que sugiera
------ que ningún agente alcance todos estos

objetivos de forma consistente. En vez de
eso, lo que encontramos son diferentes
ager te'> que pueden ser eficaces para
d ferentes fases del trastorno bipolar.
Como se muestra aqui, alqunos agentes
parecen estar orientados al polo maniaco
siendo así capaces de 'tretar desde arriba'
• • • • • • • • • • • DISTI A - • • • • • • • • • •
vio 'establlizar desde arriba" -en oc ras
palabras, reducen y/o previenen síntomas
--------...i~--------- cee mania.
Figura 8-2. Tratamientos orientados a

¿Qué es un estabilizador del humor: la depresión. Aunque el ·estabilizador
Tratamientos orientados a la depresión de1 humor' dea cracaria tanto la manía
como la depresión bipolar a la vez que
orevendna los episodios de cada polo,
como se menciona en la ilustración
anterior, en realidad no hay todavía
suíiciente evidencia en la actualidad que
• • • • ., • • • • • • H PO A\I A • • • • • • • • • • • sugiera que ningún agente alcance tocos
estos objetivos oe forma consistente. En
vez ce eso. o que encontramos son
, ===i---- --~ - ~--·=======------ diferentes agentes que pueden ser
eficaces para diferentes fases del
------ ------
• + trastorno bipolar. Como se muestra aquí,
estabilizar desde abajo algunos agentes parecen e\tar
orientados al ocio depresivo, siendo así
capaces de tratar desde abajo"y/o
'escab1!izar desde abajo' -en otras
palabras, reducen y/o previenen síntomas
de la depresión bipolar.
depresivo" para "tratar desde abajo" los síntomas de la de-

presión bipolar y/o "estabilizar desde abajo" para prevenir
Litio, el estabilizadordel humorclásico
recaídas y recurrencias de depresión (Figura 8-2). No to- El trastorno bipolar ha sido tratado clásicamente con litio
dos los fármacos que han demostrado funcionar en el durante más de 50 años, El litio es unión cuyo mecanis-
trastorno bipolar tienen las cuatro acciones terapéuticas. mo de acción no está claro. Son candidatos para su me-
En este capítulo se exponen fármacos que tienen una o canismo de acción diversos sitios de transducción de se-
más de estas acciones en el trastorno bipolar; por razones ñal localizados más allá de los receptores de los
históricas y para simplificar, se denominará a estos agen- neurotransmisores (Figura 8-3). Esto incluye segundos
tes "estabilizadores del humor': mensajeros, como el sistema del fosfatidil inositol, donde
371
Posible mecanismo de acción del litio en posteriores Figura 8-3. Mecanismo de acción del
cascadas de transducción de señal litio. Aunque el litio es el tratamier to más
antiguo paril el trastorno oipolar, su
neurotrofina mecanismo de acción todavla no se
'\ comprende bien del todo. Se
~
~ ..-·-,
-·' ........
,' '.
contemplan varios mecanismos de
'\ acción posibles que se muestran aquí. El
. ' litro puede actuar afectando a señales de
transducción. quizá a través de 'ª
inhibición de enzimas de segundos
mensajeros como la mosuol
rnonotostatasa (derecha), modulando las
\
proteínas G (centro) o mediante la
interacción en varios smos en las
posteriores case adas de transducc ón de
señal (izquierda).
~\ I
GSK-3 \
fomenta la neuroprotección
plasticidad a largo plazo
antimaniaco/estabilizador del humor
el litio inhibe a la enzima inositol rnonofosfatasa: modu- mor. El litio tiene igual o mejor eficacia en el trastorno
)ación de las proteínas G; y, más recientemente, regula- bipolar que el valproato para episodios maniacos, de-
ción de la expresión de genes que codifican factores de presivos o mixtos, aunque el valproato suele ser prescrito
crecimiento e intervienen en los procesos de plasticidad más frecuentemente. Los anticonvulsivos que incluyen
neuronal, incluyendo la interacción con cascadas de valproato han sido controvertidamente, y de manera no
transducción mediante la inhibición de la glucógeno sin- del todo convincente, relacionados con conducta suici-
tasa quinasa 3 (GSK3) y la proteína quinasa C (ilustrado da, mientras el litio en realidad reduce el suicidio en pa-
en la Figura 8·3. cientes con trastorno bipolar. De hecho, algunos intere-
Sin embargo, el litio funciona, está probada su efec- santes estudios desde Austria hasta Texas, pasando por
tividad en episodios maniacos y en la prevención de re· Japón, sugieren que cuanto más litio se moviliza por la
currencias, especialmente para episodios maniacos y lluvia de las rocas y el terreno, que después queda di·
quizá, en menor medida, para episodios depresivos. El suelto en el agua potable, menor es la tasa de suicidio
empleo del litio está bien establecido para la prevención en la población general también. Otro empleo potencial
del suicidio en pacientes con trastornos del humor. del litio surge de la noción de que Ja inhibición de GSK-3
También se usa en el tratamiento de la depresión en el por el litio podría teóricamente inhibir la fosforilación
trastorno bipolar como agente de refuerzo de los antide proteínas tau (1) y así ralentizar la formación de pla-
depresivos para la depresión unipolar, como se explica cas y ovillos en la enfermedad de Alzheimer. Algunos
en el Capítulo 7, pero no está formalmente aprobado estudios han sugerido que el litio puede prevenir la pro-
para estos usos. Diversos factores han llevado a un des- gresión desde deficiencia cognitiva leve hasta la enfer-
afortunado declive en el uso de litio en los últimos años, medad de Alzheimer y reducir los niveles de t fosfori-
incluyendo la introducción de numerosas opciones de lado, especialmente si se administra durante un largo
tratamiento en el arsenal terapéutico para el trastorno periodo de tiempo(> 1 año), incluso a bajas dosis. Esto
bipolar, los efectos secundarios del litio y la carga de se- aún resulta controvertido y necesita replicación en
guimiento que conlleva la prescripción del litio. El uso estudios mayores, pero ciertamente es un interesante
moderno del litio a manos de expertos parte de un uso desarrollo a seguir.
clásico como monoterapia a altas dosis para manía eu- Los efectos adversos del litio son bien conocidos e
fórica, siendo hoy utilizado como un elemento más incluyen síntomas gastrointestinales, como dispepsia,
dentro de una cartera de tratamientos, y que suele per- nauseas, vómitos y diarrea, así como aumento de peso,
mitir su administración una vez al día y a dosis meno· caída del cabello, acné, temblor, sedación, reducción
res cuando se combina con otros estabilizadores del hu· de la función cognitiva y descoordinación. Hay ade-
372
más efectos adversos a largo plazo sobre el tiroides y el

riñón. El litio tiene un estrecho marco terapéutico, y
Anticonvulsivos con eficacia demostrada
requiere monitorización de los niveles plasmáticos del en el trastorno bipolar
fármaco. El tratamiento moderno suele conllevar una
Ácido valproico
dosificación en el extremo más bajo del marco tera-
péutico y la combinación de litio con otros estabiliza- Como e el caso de todos Jos anticonvulsivantes, el meca-
nismo exacto de acción del ácido valproico (también val-
dores del humor.
proato sódico o valproato) es incierto; sin embargo, casi
se conoce aún menos acerca del mecanismo de acción del
Anticonvulsivoscomo estabilizadores valproato que del de muchos otros anticonvulsivantes.
Aquí se expondrán varias hipótesis que se resumen en las
del humor Figuras 8-4 a 8-7. Al menos existen tres posibilidades
Basándose en la teoría de que la manía puede "encen- para explicar cómo actúa el ácido valproico: inhibiendo
der" más episodios de manía, se estableció un paralelis- canales de sodio sensibles a voltaje (Figura 8-5), poten-
mo lógico con los trastornos comiciales, ya que las crisis ciando las acciones del neurotransmisor ácido y-amino-
convulsivas pueden precipitar o despertar más crisis. De butírico (GABA) (Figura 8-6) y regulando cascadas de
esta manera, se emplean varios anticonvulsivantcs en el transducción de señal (Figura 8-7). No se sabe si estas ac-
trastorno bipolar, algunos con mejor eficacia que otros ciones explican el efecto estabilizador del humor, las ac-
(Tabla 8-1). Desde que los primeros ensayos con anti- ciones anticonvulsivantes, las acciones antimigrañas o los
convulsivantes, a saber carbamacepina y ácido valproi- efectos adversos del ácido valproico. Obviamente, esta
co, probaron su efectividad en el tratamiento de la fase simple molécula tiene múltiples y complejos efectos clí-
maniaca del trastorno bipolar, se ha sospechado que nicos; las investigaciones actuales están dirigidas a deter-
cualquier anticonvulsívante podría ser un estabilizador minar cuáles de las distintas posibilidades explican el
del humor, especialmente para la manía. Sin embargo, efecto estabilizador del ácido valproico, de esta manera se
esto no ha sido probado. Más adelante se describen di- podrían desarrollar nuevos agentes con mayor eficacia y
versos anticonvulsivantes, incluyendo no solo aquellos menos efectos adversos actuando sobre los mecanismos
que tienen eficacia probada en diferentes fases del tras- farmacológicos específicos para el trastorno bipolar.
torno bipolar sino también aquellos de dudosa eficacia Otra hipótesis para explicar el efecto antimaniaco es-
(Tabla 8-1). tabilizador del humor es Ja posibilidad de que el valproa-
Tabla 8-1 Anrkonvulsívos estabilizadores del humor
Agente Supuestas acciones clínicas
Epilepsia Orientado a manía Orientado a depresión
Tratar desde Estabilizar Tratar desde estabilizar

arriba desde arriba abajo desde abajo
Val proa to ++++ .J..+++ ++ -'-/-
Carbamacepina +++.J.. -:-+++ + +/-
Lamotrigina +++- +/- ..:.+++
Oxcarbacepina/ +.J..++ ++ + +/- +/-

ltcarbacepina
Riluzol + +/-
Topiramato ++++ r +/-
Zonisamida ++++ +/- +/-
Gabapentina ++•+ +/- ..:./-
Pregabahna ++T+ +/- -/-
Levetiracetam -:-+-:-+ +/- -.-/-
373
Ácido valproico acción en el que el valproato causa la potenciación del

GABA, pero hay evidencias de que los efectos del val-
proato sobre las cascadas de segundo mensajero en últi-
ma instancia resultan en una mayor actividad del GABA
y, por tanto, en mayor neurotransmisión inhibitoria, lo
que posiblemente se relaciona con su acción antima-
niaca.
Por último, en los últimos años se ha descrito un im-
portante número de acciones sobre las cascadas de trans-
ducción de señal (Figura 8-7). Como el litio, el valproato
es un posible inhibidor de la GSK-3, pero además puede
actuar sobre otros lugares de las cascadas metabólicas:
desde el bloqueo de la fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato
de quinasa C rica en alanina miristoilada (MARCKS), a
la activación de varias señales que promueven acciones
de neuroprotección y plasticidad a largo plazo, como la
quinasa regulada por señales extracelulares (ERK qui na-
sa), el gen de la proteína citoprotectora del Iinfoma/leu-
cemia de células B-2 (BCL2), el GAP43, y otros (Figura
8-7). Los efectos de estas cascadas de transducción de se-
ñal se están aclarando hoy día, r todavía no se sabe cuáles
Figura 8-4. Acido valproico. Aquí se muestra un «ono de .as de estos posibles efectos del valproato podrían ser rele-
acciones farmacológicas del ácido valproico, un annconvu'sivante vantes en las acciones de estabilización del ánimo.
empleado en el traterruento del trastorno bipolar. E ácido valproico La efectividad del valproato en la fase aguda maniaca
(tarnbién valproato) puede actuar interfiriendo con los canales de
del trastorno bipolar está probada. Además, es habitual-
sodio sensibles a voltaje, potenciando las acc.ones inhibidoras del
ácido ernmoburnco {GABA) y regu ando las cascadas de mente usado a largo plazo para prevenir la recurrencia de
transducción de señal, aunque no está claro cuáles de estas la manía, aunque sus efectos profilácticos no han sido
acciones pueden estar relacionadas con la estabilización del ánimo. adecuadamente establecidos. Las acciones antidepresivas
El valproato puede cambien nteractuar con otros canales tónicos. del valproato no han sido bien establecidas ni han sido
cerno con los canaies iórucos de calcio sensibles a voltaíe, y convincentemente demostradas las acciones estabilizado-
cambien bloouea lndírectamentc las acc.ones del glutamato.
ras contra episodios depresivos recurrentes. Algunos ex-
pertos creen que el ácido valproico es más efectivo que el
to actúe disminuyendo el exceso de neurotransmisión litio para los casos de ciclación rápida y para los episodios
mediante la disminución del flujo de iones a través de los mixtos de manía. En realidad, tales episodios son muy di-
canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) (Figura 8-5). fíciles de tratar y las combinaciones de dos o más estabi-
Los VSSCs se exponen en el capítulo 3 y se ilustran en las lizadores del humor, incluyendo litio más valproato, son
Figuras 3-19 a 3-21. 1 o se ha podido determinar un locus empleadas habitualmente. Como se mencionó para el li-
molecular específico para el valproato, pero es posible tio, el valproato puede usarse también una vez al día en
que el valproato pueda cambiar la sensibilidad de los ca- dosis cercanas al límite inferior del rango terapéutico, en
nales de sodio alterando la fosforilación de los VSSCs combinación con otros estabilizadores del humor, para
uniéndose directamente al VSSC, a sus unidades de regu- incrementar la tolerabilidad y el cumplimiento. Por razo-
lación o mediante la inhibición de enzimas fosforilantes nes de eficacia, sería conveniente aumentar la dosis, pero
(Figura 8-5). Si pasa menos sodio al interior de la neurona, ningún fármaco actúa cuando el paciente se niega a to-
se produce una disminución de liberación de glutamato, marlo, y el ácido valproico tiene a menudo efectos secun-
y por tanto a una menor neurotransmisión excitadora, darios inaceptables como alopecia, aumento de peso y se-
pero esto sólo en teoría. Puede haber efectos adicionales dación. Algunos de estos inconvenientes pueden ser
del valproato sobre otros canales iónicos sensibles a vol- evitados si se disminuye la dosis, pero esto generalmente
taje, pero estas acciones apenas han sido caracterizadas y conlleva una disminución de la eficacia; por lo que, cuan-
pueden estar relacionadas tanto con efectos adversos do el valproato es administrado a dosis bajas, puede que
como con efectos terapéuticos. sea necesario combinarlo con otro estabilizador del hu-
Otra idea es que el valproato potencia las acciones del mor. Otros efectos adversos están relacionados con la ex-
GABA, tanto incrementando su liberación, como dismi- posición crónica más que con la dosis administrada y es-
nuyendo su recaptación o ralentizando su inactivación tos no pueden ser evitados con la reducción de la dosis.
metabólica (Figura 8-6). Todavía se desconoce el lugar de Estos incluyen advertencias hepáticas y pancreáticas, to-
374
Posibles zonas de acción del valproato en los VSSCs
/~ /
¿} \ ¿}
/ /
\
...
"'••
d = valproato
Figura 8-5. Posibles zonas de acción del valproato en los canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs). f:I valproato puede ejercer
efectos anrírnanía os cambiando la sensibilidad de los VSS(s, qu.zá un1.:ndose directamente a subunidades del canal o ínhibiendo las
enzimas fosforuantes que regulan la sensibilidad de estos canales lónkos, la mníbioón de los VSSCs daria lugar a una reoucdón del
Influjo de sodio y, esto a su vez. a la reducción de la neurotransmisíon excitadora glut,1matérg1ca, lo que es un posible mecanismo eficaz
para la manía.
xícidad fetal como defectos del tubo neural, aumento de lada y administración en dosis única diaria. Aunque tanto
peso y complicaciones metabólicas y posible riesgo de el ácido valproico como la carbamacepina actúan sobre la
amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres en edad fase maniaca del trastorno bipolar (Tabla 8-1 ), parece que
fértil. En este grupo de mujeres se asocia al tratamiento tienen mecanismos de acción diferentes y también dife-
con ácido valproico un síndrome caracterizado por tras- rentes perfiles de efectos secundarios. Se cree que la car-
tornos de la menstruación, ovarios poliquísticos, hipe- bamacepina actúa bloqueando canales de sodio sensibles
randrogenisrno, obesidad y resistencia a la insulina. a voltaje (VSSCs) (Figura 8-8) en una zona en el interior
del propio canal que se conoce como subunidad alfa de los
Carbamacepina VSSCs (Figura 8-9). Los VSSCs han sido expuestos en el
La carbamazepina (Figura 8-8) en realidad fue el primer Capítulo 3 e ilustrados en las Figuras 3-19 a 3-21. La ac-
anticonvulsivante en mostrarse efectivo en la fase maniaca ción hipotética de la carbamaccpina sobre la subunidad
del trastorno bipolar, pero no recibió la aprobación de la alfa de los VSSCs es diferente de la acción del valproato so-
FDA hasta una reciente formulación de liberación centro- bre estos canales de sodio (Figura 8-9), pero compartida
375
Posibles zonas de acción del valproato sobre el GABA des acerca de la lamotrigina como estabilizador del hu-
mor. Primero, la FDA no ha aprobado su uso en depre-
sión bipolar, aunque la mayoría de los expertos cree que
neurona GABA
la larnotrigina es útil para esta indicación. De hecho, dada
la creciente preocupación por el hecho de que los antide-
presivos podrían inducir manía, causar inestabilidad del
ánimo e incrementar el riesgo de suicidio en el trastorno
bipolar, la lamotrigina ha reemplazado extensamente a
los antidepresivos y se ha posicionado como tratamiento
de primera línea para la depresión bipolar. En este senti-
do, la lamotrigina ha transformado el tratamiento de esta
complicada fase del trastorno bipolar al ser uno de los
pocos agentes que parecen ser efectivos para la depresión
bipolar, según los resultados obtenidos en la práctica clí-
nica más que a partir de evidencia derivada de ensayos
clínicos.
Un segundo aspecto interesante acerca de la lamo-
trigina, es que aunque tiene algunos mecanismos de ac-
ción que se solapan con Jos de la carbamacepina, con-
cretamente la unión a la conformación de canal abierto
de los VSSCs (Tabla 8-9 y Figura 8-11 ), no está aproba-
da para la manía bipolar. Quizá sus acciones en los
VSSCs no son lo suficientemente potentes, o quizá el
1 d = valproato 1 ~
largo periodo de ajuste requerido para iniciar el trata-
miento hace que sea difícil que muestre alguna efectivi-
dad en la manía, que generalmente requiere fármacos
Figura 8-6. Posibles zonas de acción del valproato sobre el
ácido gamma aminobutírico (GASA). Los efectos antimaniacos que actúen rápidamente.
del valproaro pueden ser debidos a la oorcnceoóo de la Un tercer aspecto de la lamotrigina, que es inusual
neurorreosmrsión gabaergic.a, quizá mediante la inhibición de .a para un antidepresivo estabilizador del humor, es su
recaptacíón de GASA, potenciando su liberación o nter'mendo en perfil de tolerabilidad. La lamotrigina es generalmente
el metabolismo del GABA a través de la GABA- 1 (GASA bien tolerada a diferencia de otros anticonvulsivantes,
rransaminasa).
excepto por su propensión a causar rash cutáneo, inclu-
yendo (infrecuentemente) el síndrome de Stevens-Iohn-
son (necrólisis epidérmica tóxica), que conlleva un con-
con los anticonvulsivantes oxcarbacepina y eslicarbacepi- siderable riesgo vital. El rash cutáneo causado por la
na, el metabolito activo de la oxcarbacepina. lamotrigina puede ser minimizado con un ajuste muy
Aunque tanto la carbamacepina como el valproato lento del fármaco durante el inicio de la terapia, evitan-
son anticonvulsivantes y son empleados para tratar la do o manejando las posibles interacciones farmacológi-
manía desde arriba, hay muchas diferencias entre estos cas, como con el valproato, que eleva los niveles de la-
dos agentes. Por ejemplo, el valproato tiene efectividad motrigina, y sabiendo cómo identificar y manejar este
probada en la migraña, mientras que la carbamazepina grave rash cutáneo; esto incluye el ser capaz de distin-
tiene efectividad probada en el dolor neuropático. Ade- guirlo de otros tipos de rash benigno (ver el apartado de
más, la carbamazepina tiene un perfil de efectos secun- la lamotrigina en Psicofarmacología esencial de Stahl:
darios diferente al del valproato, como efectos supresores Guía del prescriptor).
sobre la médula ósea, lo que requiere la monitorización Finalmente, la larnotrigina parece tener una propie-
de recuentos sanguíneos, y una notable inducción de la dad única en su mecanismo de acción (Figura 8-11). Se
enzima 3A4 del citocromo P450. La carbamazepina es se- trata de su capacidad para disminuir la liberación del
dante y puede causar toxicidad fetal, provocando defectos neurotransmisor excitador glutamato. No está claro si
en el tubo neural. esta acción es consecuencia del bloqueo de la activación
de los VSSCs (Figura 8-11) o si es una acción sináptica
Lamotrigina adicional. La reducción de la neurotransmisión excitado-
La lamotrigina (Figura 8-1 O) está aprobada como estabi- ra glutamatérgica, especialmente si esta es excesiva en la
lizador del humor para la prevención de recurrencias tan- depresión bipolar, puede ser una acción única de la lamo-
to de manía como de depresión. Son varias las curiosida- trigina y podría explicar por qué tiene un perfil clínico
376
Figura 8-7. Posibles zonas de acción

Posibles zonas de acción del valproato en las cascadas
del valproato en las cascadas de
de transducción de señal posteriores
transducción de señal posteriores. E
neurotrofina valoreare ha demostrado tener rnuu.otcs
-, efectos sobre las cascadas de
~
~ ..- '
....
,
'\
'
'
transducción de señal posterores. lo que
podría ínter venir en sus erectos
1 \
antimaniacos. El valproato nh be la
glucógeno siorasa quínasa 3 (GSK-3), la
proteína quinasa C (PK() y y el sustrato
e
de qulnasa rica en alanina mlrtstoilada
(MARCKS). Además. el valproato activa
señales oue fomentan la neuroprotecc on
y la plasticidad a largo plazo. como ra
\~f/MEK oumasa regulada por sefMI excracelular
~\
(ERK). el gen citoprotector proteína 2 de
1GSK-3
O'
r ¡
!ctivación
ERK
la leuccm1a/l nforna de células B (BCL2) y
GAPq
\
¡
fomenta la neuroprotecció~
plasticidad a largo plazo PKC
d = valproato
antimaniaco/estabilizador del h~r
BCL2
/
activación
ti
"
activación
GAP43
t)
M~'
1
x::x:x:::x:::
genoma neuronal
carbamacepina
diferente como estabilizador del humor desde abajo en

depresión bipolar.
Anticonvulsivos con eficacia incierta

o dudosa en el trastorno bipolar
Oxcarbacepina/eslicarbacepina
La oxcarbacepina está estructuralmente relacionada con
la carbamacepina, pero no es un metabolito de la carba-
macepina. La oxcarbacepina no es la forma activa del fár-
maco sino un profármaco que inmediatamente es trans-
GASA
formado en su derivado l O-hidroxi, también llamado
unidad a derivado monohidroxi; más recientemente ha sido deno-
del canal Na• minado licarbacepina. La forma activa de la licarbacepina
Figura 8-8. Carbamacepina. Aquí se muestra un icono que es el enantiómero S, conocido como eslicarbacepina. De
representa las acciones farmacológicas de la carbamaceoma. un esta manera la oxcarbacepina realmente actúa tras su
antkonvulslvante empleado en el trastorno bipolar. La conversión en eslicarbacepina.
carbarnacepína puede actuar uniéndose a la scbunidad o: de los La oxcarbacepina es bien conocida como anticonvul-
canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) y podría tener acciones sivante con un presunto mecanismo de acción anticon-
sobre otros canales iónkos de calcio y de potasio. Mediante la
vulsivante igual al de la carbamacepina, a saber, unién-
interferencia en los canales lóntcos sensibles a voltaje, la
carbamacepíne puede potenciar la acción mtublrorie del acído dose a la conformación del canal abierto del VSSC en un
gamma arnlnoburfrlco (GABA). lugar en el interior del propio canal denominado subu-
377
Figura 8-9. Zona de unión de la

carbamacepina. Se cree que la
cerbarnazepma t ene una zona de unión
toce'ízade en .a conformación del cana
de sodio sensible a voltaje (VSSC '·
carbamacepina
lamotrigina Posibles zonas de acción de la lamotrigina

en la liberación de glutamato
ca++
neurona de glutamato
d
unidad ex
del canal Na-
)~!\~
lamotrigina
Figura 8-1o. Lamotrigina. Aquí se muestra un icono de dS secones

-armacotóoicas de a larnotrigina, un enncoovotsvante emp eado en Figura 8-11. Posibles zonas de acción de la lamotrigina en la
el tratam1e-;,to de trastorno bipolar. La larnotnqina parece actuar liberación de glutamato. Es posible que la larnotriqína reduzca la
b oqueando a suburuoad ex de os canales de sodio sensibles a va ;:a;e uberacíón de glutamato a través de brocueo de canales de sodio
VSSCs; y podría también tener acciones en otros canales iónicos para sensibles a voltaje VSSCs,. Arternatrvamente, la lamotrigina puede
e calcio y e potasio. Se cree también que la lamotrigina reduce la tener estos efectos mediante acc ones s.náotícas adicionales que
liberacion del neurotransmisor exotador glutamato. no han sido todavía idenriñcadas.
378
nidad alfa (Figura 8-9). Sin embargo, la oxcarbacepina Gabapentinay pregabalina

parece diferir en algunos aspectos importantes de la car- La gabapentina y la pregabalina parecen tener poca o nin-
barnacepina, como su menor efecto sedante, la menor guna acción estabilizadora del ánimo, aunque son trata-
toxicidad medular y también tiene menos interacciones mientos eficaces para diversos cuadros dolorosos, desde el
con el CYP 3A4, haciendo que sea un agente mejor tole- dolor ncuropático a la fibromialgia, y diversos trastornos
rado y más fácil de dosificar. Pero por otro lado, la ox- de ansiedad; se exponen con más detalle en los Capítulos 9
carbacepina nunca ha demostrado eficacia como estabi- y 1 O, sobre ansiedad y dolor. La gabapentina y la pregaba-
lizador del humor. No obstante, dado su mecanismo de
acción supuestamente similar y mejor perfil de tolerabi-
o,
lina se clasifican ahora como ligandos a2 ya que se sabe
que se unen selectivamente con una alta afinidad al sitio
lidad, la oxcarbazepina ha sido utilizada "fuera de ficha" o
u2 de los canales de calcio sensibles a voltaje (VSCCs) (ver
por muchos clínicos, especialmente en la fase maniaca explicación en el Capítulo 10 y Figuras 10-14 a 10-18). Pa-
del trastorno bipolar. Ahora se está investigando la frac- rece que el bloqueo de estos VSCCs cuando están abiertos
ción activa eslicarbacepina como potencial estabilizador y en uso causa mejoría del dolor pero no una estabilización
del humor. del ánimo. Es decir, el bloqueo de los VSCCs "sujeto al uso"
impide la liberación de neurotransmisores como el gluta-
mato en vías relacionadas con la ansiedad y el dolor y tam-
Topiramato
bién previene convulsiones, pero no parece que afecte al
El topiramato es otro compuesto aprobado como antícon- mecanismo que interviene en el trastorno bipolar ya que
vulsivante y para la migraña, y recientemente en combina- los ensayos clínicos de estos agentes en el trastorno bipolar
ción con bupropion para la pérdida de peso en obesidad. muestran resultados poco convincentes en la estabilización
El topiramato ha sido ensayado también en trastorno bi- del ánimo. Sin embargo, muchos pacientes bipolares expe-
polar, pero los resultados han sido ambiguos (Tabla 8-1). rimentan dolor crónico, ansiedad e insomnio, r la gaba-
Sí parece estar asociado a la pérdida de peso y a veces se pentina y la pregabalina pueden ser útiles tratamientos co-
administra como coadyuvante a otros estabilizadores del adyuvantes a los estabilizadores del humor efectivos,
humor que causan aumento de peso, pero esto puede incluso aunque no parezcan tener un sólido efecto estabi-
causar una inaceptable sedación en algunos pacientes. El lizador del humor por sí mismos. Esto no es sorprendente,
topiramato también se está probando en diversos trastor- dado el mecanismo de acción tan diferente de estos com-
nos por abuso de sustancias, incluyendo el abuso de esti- puestos como ligandos selectivos a28 sobre los canales de
mulantes y el alcoholismo. Sin embargo, el topiramato no calcio (Figuras 10-14 a 10-18), comparado con el mecanis-
es claramente efectivo como estabilizador del humor, ni mo de estabilizadores del humor de eficacia probada como
por la evidencia basada en ensayos aleatorizados contro- valproato, carbamacepina y lamotrigina sobre los canales
lados (que no son consistentemente positivos) ni por la de sodio, tal y como se ha explicado anteriormente.
experiencia en la práctica clínica.
La razón por la que el topiramato puede no tener la
Bloqueadoresdel canal de calcio(L·tipo)
sólida eficacia del valproato o la carbarnacepina, en la
fase maniaca, o de la lamotrigina, en la fase depresiva o Hay varios tipos de canales de calcio, no solo los canales N
o P/Q vinculados a la secreción de neurotransmisores, que
de mantenimiento del trastorno bipolar, es su mecanismo
son el blanco de los ligandos a28 (explicados en el Capítulo
de acción diferente al de cualquiera de estos agentes. El
3, Figuras 3-23 y 3-24), sino los canales L localizados en el
lugar exacto de actuación del topiramato se desconoce
(Figura 10-19), pero este agente parece potenciar la fun- músculo liso vascular que son el blanco de diversos fárma-
cos antihípertensivos y antiarrítmicos comúnmente deno-
ción del GABA y reducir la función del glutamato inter-
firiendo en los canales sensibles a voltaje tanto de sodio minados "bloqueadores del canal de calcio': Los canales de
tipo L se ubican en neuronas donde su función aún está
como de calcio, pero de una forma diferente y en un lugar
distinto que los anticonvulsivantes descritos anterior- siendo discutida, y hay cierta evidencia anecdótica que
apunta a que los bloqueadores del canal de calcio, especial-
mente. Además, el topiramato es un débil inhibidor de la
mente del tipo dihidropiridina, podrían ser útiles para al-
anhidrasa carbónica. El topiramato en la actualidad es
gunos pacientes con trastorno bipolar.
considerado como un tratamiento coadyuvante en el
trastorno bipolar, quizá útil para el aumento de peso, in-
somnio o ansiedad, o posiblemente para el abuso cornór- Riluzol
bido de sustancias pero no necesariamente como estabi- Este agente tiene acciones anticonvulsívantes en los mo-
lizador del humor per se. También se está estudiando en delos preclínicos, pero fue desarrollado para ralentizar la
combinación con la fentermina, como tratamiento para progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o en-
la pérdida de peso en la obesidad, como se explica en el fermedad de Lou Gerhig). En teoría, el riluzol se une a los
Capítulo 14. VSSCs e impide la liberación de glutamato con un meca-
379
Capítulo 8: Estabilizadore
s del humor
nismo de acción similar al postulado para la lamotrigina gura 5-36). De hecho, las teorías acerca de las acciones
(Figura 8-11). La idea es que disminuyendo la liberación farmacológicas de los antipsicóticos atípicos en el tras-
de glutamato en la ELA se podría prevenir la supuesta ex- torno bipolar están menos desarrolladas que aquellas
citotox.icidad que causa la muerte de neuronas motoras en acerca de su funcionamiento en la esquizofrenia, tal y
esta enfermedad. La excesiva actividad glutarnatérgica pue- como se explica en el Capítulo 5. Es más, es todavía un
de no solo ocurrir en la ELA sino que también es una des- misterio el cómo el propio trastorno bipolar puede dar
tacada hipótesis de la desregulación de la neurotransmisión lugar a síntomas aparentemente opuestos durante las di-
en el trastorno bipolar, aunque no necesariamente tan grave ferentes fases de la enfermedad así como combinaciones
como para causar una pérdida neuronal extendida. de síntomas maniacos y depresivos simultáneamente.
Debido al mecanismo de acción putativo del riluzol Las teorías sobre la existencia de disfunciones en circui-
en la prevención de liberación de glutarnato, ha sido entos cerebrales en la fase depresiva del trastorno bipolar
sayado en series de casos de numerosos estados resisten- (expuesto en el Capítulo 6 e ilustrado en la Figura 6-45)
tes al tratamiento e hipotéticamente relacionados con un contrastan con las diferentes disfunciones que en teoría
exceso de actividad glutamatérgica, incluyendo no solo la se producen en los mismos circuitos, y en otros diferen-
depresión bipolar sino también la depresión unipolar re- tes, durante la fase maniaca de la enfermedad (como se
sistente al tratamiento y en trastornos de ansiedad, con desarrolla en el Capítulo 6 y se ilustra en la Figura 6-48).
resultados prometedores en algunos casos. Se precisa con Más que conceptualizarlo como una actividad "demasia-
urgencia otro agente que tenga los mismos efectos clíni- do baja" en depresión y "demasiada elevada" en manía,
cos que la lamotrigina. El problema con el riluzol es que la idea es que los circuitos disfuncionales en el trastorno
es bastante caro y con frecuencia se asocia su uso a ano- bipolar tienen una actividad "desafinada" y caótica. De
malías de la función hepática. acuerdo con esta noción, los estabilizadores del humor
tienen la capacidad de "afinar" los circuitos disfunciona-
Antipsicóticos atípicos como les, aumentando la eficiencia del procesamiento de in-
formación en los circuitos sintomáticos y disminuyendo
estabilizadoresdel humor:no solo así la producción de síntomas, ya sean maniacos o depre-
sivos.
parala manía psicótica Si esto es así, el antagonismo D2 o las propiedades
Cuando los anti psicóticos atípicos fueron aprobados para agonistas parciales de los antipsicóticos atípicos así como
la esquizofrenia, no fue ninguna sorpresa que estos agen- de los antipsicóticos convencionales pueden explicar la
tes fuesen útiles también para los síntomas psicóticos reducción de los síntomas psicóticos en manía, pero las
asociados a la manía, ya que las acciones antagonistas D2 propiedades antagonistas SHT 2A de los antipsicóticos atí-
predicen eficacia en la psicosis en general (como se expo- picos pueden explicar la reducción de los síntomas ma-
ne en el Capítulo 5). Sin embargo, sí fue sorprendente que niacos no psicóticos y de los síntomas depresivos. Esto
estos agentes probaran su efectividad en los síntomas nu- podría ocurrir vía reducción de la hiperactividad gluta-
cleares no psicóticos de la manía y como tratamientos de matérgica en unas neuronas piramidales excesivamente
mantenimiento para prevenir la recurrencia de manía. activas mediante antagonismo SHT2A (expuesto en el Ca-
Estas últimas acciones son similares a las de los estabili- pítulo 5 e ilustrado en la Figura 5-15). Así se reducirían
zadores del humor como el litio o los anticonvulsivantes, los síntomas asociados con la hiperactividad del glutama-
que actúan a través de mecanismos muy diferentes a to, que pueden ser tanto maniacos como depresivos, de-
como lo hacen los antipsicóticos. Además, datos más re- pendiendo de los circuitos involucrados. Las acciones
cientes sugieren que algunos antipsicóticos atípicos son antiglutamato de los antipsicóticos atípicos están en con-
efectivos en la depresión bipolar y en la prevención de resonancia con los mecanismos farmacológicos conocidos
currencias de depresión. La pregunta que surge es ¿por de varios anticonvulsivantes que tienen también eficacia
qué mecanismos los antipsicóticos atípicos se comportan como estabilizadores del humor. La combinación de di-
como estabilizadores del humor? También, ¿actúan por el ferentes mecanismos que disminuyen la excesiva activi-
mismo mecanismo farmacológico como estabilizadores dad glutamatérgica podría explicar los beneficios tera-
del humor que como antipsicóticos? Y finalmente, ¿actú- péuticos observados de la combinación de antipsicóticos
an sobre los síntomas de manía por el mismo mecanismo atípicos con los anticonvulsivantes estabilizadores del
farmacológico que para la depresión bipolar? humor.
Hay otros mecanismos posibles que explican cómo
Supuesto mecanismode acción de los antipsicóticos ciertos antipsicóticos atípicos actúan mejorando los sín-
atípicosen la manía y ladepresión bipolar tomas de la fase depresiva del trastorno bipolar (Capítulo
La respuesta a la pregunta de cómo los antipsicóticos atí- 5, Figuras 5-36, 5-37, 5-52, 5-60, 5-61). Así, numerosos
picos actúan en la manía es que realmente no se sabe (Fi- mecanismos de los diferentes antipsicóticos atípicos pue-
380
den aumentar la disponibilidad de los neurotransmisores de las benzodiazepinas sobre los receptores GABAA se ex-
monoaminas serotonina, dopamina y noradrenalina, que pone con más detalle en el Capítulo 9.
se saben que son críticos en la acción de antidepresivos
en la depresión unipolar. Los antipsicóticos atípicos pre- Modafiniloy armodafinilo
sentan propiedades farmacológicas muy diferentes si se
Los agentes de estimulación de la vigilia, modafinilo y el
comparan entre sí, lo que podría explicar no solo por qué
enantiórnero activo armodafinilo han sido probados en la
algunos anti psicóticos atípicos tienen diferentes acciones
depresión bipolar con resultados positivos. Amplios ensa-
en el trastorno bipolar con respecto a otros, sino también
yos multicentro de armodafinilo como tratamiento adjun-
por qué algunos pacientes bipolares responden a un an-
to a antipsicóticos atípico en la depresión bipolar se
tipsicótico atípico y no a otro. Así, todos los antipsicóti-
muestran prometedores. Estos agentes, a veces clasifica-
cos atípicos están aprobados para la esquizofrenia y la
dos como estimulantes, pero que se sabe son bloqueado-
mayoría para la manía, pero solo uno para la depresión
res del transportador de dopamina (DAT), son tratados
bipolar (quetiapina), con otro que cuenta con múltiples
con más detalle en el Capítulo 11.
ensayos clínicos positivos en depresión bipolar (Iurasido-
na). Esto puede ser, en parte, un artefacto resultado de
consideraciones comerciales y de la falta de realización de
Hormonasy productos naturales
suficientes ensayos clínicos para algunos de los agentes Los ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentanoico
más nuevos, pero también puede reflejar las diferentes (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA) han sido pro-
carteras de acciones farmacológicas entre aquellas propuestos como estabilizadores del humor o como produc-
piedades que podrían tener efectos antidepresivos (Figu- tos naturales que pueden potenciar las acciones de esta-
ra 5-36). Se deben completar más estudios para determinar bilizadores del humor de eficacia probada con pocos o
la razón por la que los antipsicóticos atípicos pueden ser ningún efecto adverso. El EPA es un ácido graso esencial
eficaces en la manía o la depresión bipolar. Por ahora, estos que se metaboliza a DHA; es un componente normal de
agentes como clase constituyen el grupo de eficacia más una dieta rica en pescado. Tanto el EPA como el DHA se
amplia disponible en el trastorno bipolar, ciertamente más encuentran en grandes cantidades en el cerebro, especial-
amplia que para la mayoría de los anticonvulsivantes y mente en las membranas celulares. Recientes investiga-
comparable o mejor que para el litio. Cada vez es más co- ciones sugieren que los ácidos grasos omega-3 pueden in-
mún tratar el trastorno bipolar con dos o más agentes y que hibir Ja proteína fosfoquinasa C (PKC), de manera no
uno de ellos sea un antípsicótico atípico. diferente a las acciones descritas anteriormente para el
valproato e ilustrado en la Figura 8-7. Se están llevando a
cabo estudios con ácidos grasos omega-3 y son promete-
Otros agentes empleados dores, pero estos agentes todavía no han probado su efec-
en el trastornobipolar tividad en el trastorno bipolar.
El inositol es un producto natural vinculado a siste-
Benzodiacepinas mas de segundos mensajeros y cascadas de transducción
Aunque las benzodiacepinas no están aprobadas formal- de señal, especialmente para el fosfatidil inositol relacio-
mente como estabilizadores del humor, son anticonvulsi- nado con diversos receptores de neurotransmisores como
vantes, ansiolíticas, sedantes e hipnóticas por lo que el receptor SHT 2A- El inositol ha sido estudiado en el tras-
constituyen un valioso tratamiento coadyuvante a los esta- torno bipolar y la depresión bipolar resistente al trata-
bilizadores del humor de eficacia probada. En situaciones miento, donde puede ser tan eficaz como un agente de re-
de emergencia, Ja administración oral o intramuscular de fuerzo de antidepresivos como los estabilizadores del
benzodiacepinas puede tener una acción tranquilizadora humor aprobados, tales como la larnotriglna y la risperi-
rápida y proporcionar un valioso tiempo a estabilizadores dona. Son necesarios más estudios con inositol.
del humor con un inicio de acción más prolongado. Ade- La forma centralmente activa de la vitamina folato,
más, las benzodiacepinas son bastante útiles usadas a de- i.-metilfolato, queda expuesta extensamente en el Capí-
manda en pacientes con agitación intermitente, insomnio o tulo 7 e ilustrada en las Figuras 7-71 a 7-74. Para poten-
incipientes síntomas maniacos. Un uso intermitente con la ciar la función neurotransmisora de las trimonoaminas
adecuada destreza de estos agentes puede apoyar las acciones en el trastorno bipolar, sobre todo en la depresión bipolar,
estabilizadoras de los estabilizadores del humor empleados el MTHF puede ser útil, pero no ha sido estudiado en la
concomitantemente y prevenir Ja irrupción de síntomas depresión bipolar como agente potenciador del trata-
más graves, y posiblemente impedir la rehospitalización miento antidepresivo de forma tan exhaustiva en ensayos
también. Por supuesto, las benzodíacepinas deben admi- controlados. Sin embargo, hay fundamentos adicionales
nistrarse con precaución, especialmente en pacientes con para usar MTHF en el trastorno bipolar ya que varios an-
abuso de sustancias comórbido. El mecanismo de acción ticonvulsivantes interfieren en Ja absorción o el metabo-
381
lismo del folato. De esta manera, pacientes bipolares que trigina, litio y/o un antipsicótico atípico en monoterapia
son parcialmente respondedores al tratamiento con anti- o en combinación (Figura 8-12). Todavía se debate si se
convulsivantes estabilizadores del humor (especialmente debería o no añadir un antidepresivo a estos agentes en
con larnotrigina, valproato y carbamacepina pero quizá pacientes con depresión bipolar que no han obtenido una
con otros anticonvulsivantes también) o que han perdido respuesta adecuada a los agentes de primera elección.
la respuesta, pueden ser candidatos a tomar suplementos Muchas guías de tratamiento aconsejan el uso de antide-
de MTHF. presivos en combinación con estabilizadores del ánimo
Algunos investigadores han apuntado que la hormo- (quizá el bupropion como mejor opción y los tricíclicos
na tiroidea, especialmente T3, podría estabilizar a algu- como la peor) pero cuándo hacer esto es todavía contro-
nos pacientes con trastorno bipolar. Esto no está bien invertido, dependiendo de alguna manera del resultado de
vestigado y de alguna manera resulta controvertido, los estudios en curso, de dónde realice uno su práctica
sobre todo en tratamientos a largo plazo. clínica y de dónde provenga su formación. De esta mane-
ra, la mejor práctica actual consiste en aplicar el sentido
común, integrar la experiencia personal y mantenerse al
Antidepresivos:¿te hacen bipolar? día con la permanente evolución de esta área de la psico-
Cada vez más, parece que los antidepresivos o no funcio- farmacología.
nan correctamente o empeoran a algunos pacientes bi-
polares, provocando desestabilización del estado de áni-
mo con inducción de manía o hipornanía, ciclación
Estabilizadoresdel humor
rápida o estados mixtos, o incluso riesgo de suicidio. De en la prácticaclínica
hecho, hay un debate abierto acerca de si los antidepre-
sivos pueden causar en ciertas personas trastorno bipo- ¿Cómo elegimos un estabilizador
lar aunque no presentaran esta condición antes de tomar
un antidepresivo, planteando si el trastorno bipolar po-
del humor?
dría ser una complicación derivada del tratamiento an- Aunque muchas rnonoterapias demuestran ser efecti-
tidepresivo. Aunque esta posibilidad está todavía bajo vas para una o más fases del trastorno bipolar, pocos
investigación, se debate ahora la posibilidad de que los pacientes con trastornos del espectro bipolar se pueden
antidepresivos puedan activar un trastorno bipolar en mantener con monoterapia. Desafortunadamente para
pacientes que tengan un trastorno conocido del espectro el psicofarmacólogo en ejercicio, casi toda la evidencia
bipolar. de la eficacia de los estabilizadores del humor procede
A partir de la evidencia actual, parece probable que los de estudios en monoterapia, mientras la mayoría de los
pacientes que desarrollan el trastorno bipolar tras tomar pacientes con trastorno bipolar precisan combinacio-
un antidepresivo ya presentaran el trastorno previamente, nes de agentes terapéuticos. A pesar de la extensa evi-
pero este podría estar no diagnosticado o erróneamente dencia a cerca de la eficacia de las monoterapias y de
diagnosticado, siendo entonces "desenmascarado" pero toda clase de prácticas empíricas con combinaciones de
no causado por el tratamiento antidepresivo. Este es un tratamientos, el trastorno bipolar continúa siendo un
asunto particularmente problemático en pacientes jóvenes trastorno altamente recurrente, sobre todo la enferme-
que pueden acudir primeramente con síntomas depresivos dad depresiva, con frecuentes cornorbilidades y sínto-
unipolare antes de presentar algún síntoma maniaco o hi- mas residuales. ¿Cómo obtener, entonces, los mejores
pomaniaco, siendo particularmente susceptibles a errores resultados para un paciente con trastorno bipolar? La
diagnósticos, y a activación y riesgo de suicidio inducidos respuesta propuesta aquí consiste en aprender los me-
por antidepresivos. canismos de acción de los estabilizadores del humor
¿Cómo se puede saber entonces a quién se puede ad- conocidos y putativos y de sus tratamientos comple-
ministrar un antidepresivo? Las recomendaciones para el mentarios y coadyuvantes, familiarizarse con su efica-
uso de antidepresivos en pacientes que tienen un trastor- cia y seguridad en los ensayos en monoterapia y des-
no bipolar conocido, que tienen riesgo de desarrollar un pués diseñar una cartera de tratamientos única para
trastorno bipolar o que han presentado episodios de ma- cada paciente individual en cada momento. Así, los tra-
nía inducidos por antidepresivos están todavía en tamientos basados en la evidencia para el manejo del
desarrollo. El uso de antidepresivos en individuos en es- trastorno bipolar en la vida real con combinaciones de
tas situaciones debe ser considerado individualmente. La estabilizadores del humor están relativamente poco es-
mayoría de los expertos están de acuerdo en que el uso de tudiados. Muchos estudios muestran que diversos an-
antidepresivos en rnonoterapía debería ser evitado en es- tipsicóticos atípicos añadidos a litio o valproato pueden
tos individuos y que el tratamiento de la depresión bipo- reforzar la eficacia antimaniaca. Sin embargo, hay po-
lar debería ser iniciado con otras opciones, como lamo- cos estudios de otras combinaciones.
382
cuántos agentes tome. Además, a veces las dosis de cada

Tratamientos de primera línea agente pueden ser reducidas hasta niveles más tolerables,
en el trastorno bipolar a la vez que la sinergia entre los diferentes mecanismos
terapéuticos aporta una eficacia más sólida que un único
o todos los pacientes bipolares son complicados, espe-
agente incluso a dosis altas.
cialmente al inicio de la enfermedad y cuando se presen-
Varias sugerencias específicas de combinación de es-
tan por primera vez en atención primaria en la fase de-
tabilizadores del humor o "combos" cuentan con una es-
presiva. De esta manera, antes de buscar soluciones
pecial difusión, aunque para muchas de ellas en la actua-
complicadas, la mejor elección de tratamiento para pa-
lidad hay escaso respaldo con evidencia procedente de
cientes bipolares no complicados debería de ser en pri-
ensayos clínicos que demuestren una eficacia superior
mer lugar no dañar y evitar prescribir antidepresivos en
(Figura 8-12). Debido al gran peso de la "medicina basada
monoterapia sin importar cuáles sean los síntomas actua-
en la eminencia" (a veces con recomendaciones conflicti-
les. Esto comienza con una prudente determinación de
vas de diferentes expertos), y no de la "medicina basada
cuándo los síntomas depresivos son debidos a una depre-
en la evidencia" para las combinaciones de tratamientos,
sión bipolar y cuándo a una unipolar; si es bipolar, se po-
algunas de las combinaciones aquí comentadas tiene un
dría optar por el uso de lamotrigina o un antipsicótico
toque más bien de rareza o extravagancia, Sin embargo, el
atípico, o la combinación de ambos, mientras se evita el
tratamiento del trastorno bipolar con combinaciones ra-
empleo de antidepresivos.
cionales y empíricamente útiles es una cuestión seria y el
Además, debería apreciarse que "manía leve" no es un
lector puede encontrar que varias de las sugerencias son
oxímoron, y algunos pacientes bipolares se presentan en
útiles en la práctica clínica para el tratamiento de algunos
este estado, lo que sugiere que el tratamiento con val-
pacientes.
proato, litio o un antipsicótico atípico en monoterapia o
Las combinaciones con mayor grado de evidencia son
en combinación puede reducir sustancialmente los sínto-
la asociación de litio o valproato a un antipsicótico atípi-
mas de la manía. En atención primaria, puede haber una
co (Figura 8-12). Aunque el litio, la lamotrigina y el val-
tendencia a evitar el empleo de valproato y litio, e incluso
proato están disponibles desde hace mucho tiempo, es
de lamotrigina debido a una falta de familiarización con
notable la escasez de estudios controlados acerca de su
estos agentes, y se suele empezar con un anti psicótico atí-
empleo conjunto. o obstante, cada uno tiene un meca-
pico (evitando el uso de un antidepresivo), con deriva-
nismo de acción y un perfil clínico diferente en las diver-
ción a un especialista si el resultado del tratamiento no es
sas fases del trastorno bipolar; de ahí que puede ser útil
satisfactorio.
su combinación en la práctica clínica dada la evidencia
Esta es la parte fácil. ¿Qué pasa con la mayoría de las
basada en la práctica, por ejemplo de Ii-vo (Iitio-valproa-
pacientes que acuden al psicofarmacólogo con síntomas
to), la-vo (larnotrigina-valproato), la-li (Iamotrigina-li-
graves, recurrentes, mixtos, ciclación rápida, abundante
tio), o incluso la combinación triple la-Ii-vo (larnotrigi-
comorbilidad e inadecuada respuesta al tratamiento con
na-litio-valproato) (Figura 8-12). Las combinaciones de
múltiples síntomas residuales después de recibir todos los
larnotrigina y valproato deben de monitorizarse cuidado-
tratamientos descritos anteriormente?
samente ante la posibilidad de interacciones entre ambos,
especialmente de elevación de los niveles de lamotrigina
Las combinaciones de estabilizadores y la posibilidad del aumento de riesgo de rash cutáneo,
incluido rash grave, si no se disminuye la dosificación de
del humor son el estándar para el lamotrigina a la mitad. La carbarnacepína, aunque sedan-
te, tiene menos aumento de peso que muchos otros agen-
tratamiento del trastorno bipolar tes y puede ser combinada con larnotrigina a pesar de la
Dado el decepcionante número de pacientes que alcan- relativa falta de estudios controlados de combinaciones
zan la remisión de cualquiera de las fases del trastorno bi- de la carbamacepina con otros agentes. Atención al hecho
polar después de recibir un único tratamiento en mono- de que la carbamacepina es un ínductor del CYP 3A4: ge-
terapia o secuencia de tratamientos en monoterapia, que neralmente significa que no hay que combinarla con fárma-
puedan mantener la remisión a largo plazo y que puedan cos que sean sustratos de 3A4, corno ciertos antipsicóticos
tolerar el tratamiento, no es sorprendente que la mayoría atípicos, incluyendo lurasidona, clozapi na, quetiapina,
de los pacientes con trastorno bipolar requieran varias aripiprazol e iloperidona (ver Figuras 2-20 y 2-21).
medicaciones para su tratamiento. Más que tener a un Larní-quel combina los dos agentes con probablemen-
paciente con régimen de tratamiento con un único esta- te la mejor evidencia como monoterapias. La lamotrigina
bilizador del humor a altas dosis con efectos adversos por sí sola es una estrategia "furtiva" para tratar la depre-
pero sin alcanzar la remisión, hoy en día parece preferible sión bipolar, dados los prolongados tiempos de ajuste (dos
llevar al paciente a una remisión sintomática sin importar meses o más) y latencia de inicio de acción una vez que se
383
Combos para trastorno bipolar Figura 8-12. Combinaciones para

trastorno bipolar. La mayoría de
pacientes con trastorno bipolar
Combos basados en la evidencia para bipolar
requerirán tratam ente con dos o más
agentes. Las combinaciones con e mayor
grado de evidencia índuyene adíe ón de
+ un antipskóiko atípico al litio (combo
atlpico-litio atípico litio atípico-litio) o al vatproato (combo
combo at:pico-valproato). Las combinaciones
que no están bien estudiadas en ensayos
+ controlados. pero que tienen c'erta
evidencia basada eri a práctica, incluyen
atipico-valproato
combo atípico val proa to lirio mas valproato (li-vo), el empleo con
precaución de lamotrigina más valproato
Combos basados en la práctica para bipolar (la-vol, lamotngina más ¡;¡io (la-li), el
empleo con precaución de la
<> + d combinación de lamomqtna, litio y

valproato (la li vo y 1a combmaoon de
lirio más quetiapina (lami-quel , Los
litio valproato
Li-Vo expertos divergen en sus opiniones sobre
e d
cómo tratar la depresión bipolar,
lamotrigina
+
val proa to
&
precaución
particularmente cuando se trata de
amídepresívos. Algunos creen que
incluso cuando se requiere tratermento
La-Vo
de combinación, nunca deoeria implicar
<:>
el empleo de un antidepresivo
iJ
lamotrigina
+
litio
(Preparado bipolar de Boston), mientras
que otros recomiendan la adicion con
La-Li precauoón de un antidepresivo a uno o
más estabilizadores del humor (Cócte
e
lamotrigina
+ (>
litio
+ d
valproato
&
precaución
con precaución de California). Para
pacientes que oesarrolian síntomas de
activación durante e tratamiento con un
o
La-Li-Vo antidepresivo para depresión unlpolar,
algunos expertos sugieren la adición de
+ t) un aruipslcótico atípico más que
interrumpir el antidepresivo (abrillantador
lamotrigina quetiapina del humor de Iennessee).
lami-quel
Combos basados en la geografía para bipolar
<>
o
Preparado bcpolar de Boslon
(cualquier combo
excep:oan:depr6SIYO)
Cóc.el de precaueión
o
~
<>
d
d +
ª"®º
(5 &
da CalJforrua (cualquier antidepresivo precaución
combocon an:idepresrvo ~
+ o
atípico antidepresivo
alcanza la dosificación adecuada (hasta otros tres meses). del humor al poco del inicio del tratamiento. En lugar de
Así, la eficacia puede tener un aspecto "clandestino" que se añadir un antidepresivo a la larnotrigína cuando hay una
va consolidando poco a poco en el paciente a lo largo de respuesta inadecuada, o esperar durante meses para que la
tres o cuatro meses en lugar de un drástica estimulación lamotrigina actúe sola, una estrategia alternativa sería re-
384
forzar con quetiapina (la combinación denominada "lamí-

quel" en la Figura 8-12) o con cualquier otro antipsicótico
Trastorno bipolar en la mujer
atípico (por ejemplo, lurasidona para la depresión bipolar o Aunque el papel del género ha sido menos investigado en el
risperidona inyectable en depot de acción prolongada para el trastorno bipolar que en la depresión unipolar, se incluye
trastorno bipolar de cidación rápida). Otros fármacos pue- una breve discusión de las consideraciones relevantes cono-
den ser útiles como adyuvantes para ayudar a tratar los sín- cidas hoy día acerca del trastorno bipolar en la mujer. Por
tomas asociados, pero no para los estabilizadores del humor ejemplo, en mujeres, el curso del trastorno bipolar suele ser
per se, incluyendo agentes para abuso de sustancias (naltre- más depresivo que en hombres con la misma condición,
xona, acamprosato, vareniclina), pérdida de peso (zonisarní- con más intentos de suicidio, manía mixta y delación rápi-
da, topiramato), dolor, ansiedad y sueño (gabapentina, pre- da que los hombres. Las mujeres suelen presentar con ma-
gabalina), agitación (benzodiacepinas) y muchos otros. yor frecuencia que los hombres disfunciones tiroideas r al-
El armodafinilo se perfila como otra alternativa potencial gunos expertos sostienen que el refuerzo de pacientes
para combinar con anti psicóticos atípicos y/o lamotrigina en bipolares con hormona tiroidea (T 3) -en hombres pero
pacientes con depresión bipolar con respuesta insuficiente a particularmente en mujeres- puede mejorar la estabilidad
estos otros agentes aislados. Algunas de las combinaciones incluso en ausencia de disfunciones tiroideas explícitas. Las
más innovadoras, aunque "basadas en la eminencia" proce- mujeres con mayor frecuencia que los hombres refieren
dentes de expertos de diversas regiones geográficas también síntomas vegetativos atípicos o invertidos durante la fase
son empleadas con frecuencia (Figura 8-12). Estas incluyen depresiva, sobre todo aumento de apetito y peso. Los tras-
el preparado bipolar de Boston (Figura 8-12), así denomi- tornos de ansiedad r de trastorno de la conducta alimenta-
nada porque varios expertos, la mayoría con formación o ria comórbidos son más frecuentes en la mujer; los trastor-
que ejercen en Boston, son los que proponen esencialmente nos de abuso de sustancias son más frecuentes en hombres.
nunca utilizar un antidepresivo para pacientes bipolares. Así, Hay cierta evidencia limitada de que el trastorno bipo-
el "preparado bipolar de Boston" es cualquier combinación lar puede empeorar durante la fase premenstrual en algu-
de estabilizadores del humor que no incluya un antidepresi- nas mujeres, tal y como la depresión unipolar empeora pre-
vo. Por el contrario, el cocktail con precaución de Califor- menstrualmente. El embarazo no tiene un poder protector
nia (Figura 8-12), procedente de expertos de California, sobre los episodios de alteración del estado de ánimo del
proponen la posibilidad de que los pacientes "se ganen" el trastorno bipolar, y el posparto es un periodo de mur alto
derecho de asociar un antidepresivo, pero con precaución, riesgo para que se desarrolle el primer episodio o una recu-
una vez agotadas otras opciones para la de pre ión bipolar en rrencia depresiva, maniaca, mixta y episodios psicóticos.
pacientes que no han alcanzado Ja remisión. Un "cocktail Hay pocos estudios empíricos acerca del trastorno bipolar
con precaución de California" es la asociación de un antide- en mujeres perimenopáusicas o posrnenopáusicas, pero hay
presivo a uno o más estabilizadores del humor, particular- datos que sostienen que las recurrencias del trastorno bipo-
mente incluyendo uno o más de los que tienen una eficacia lar son más comunes durante la perimenopausia y que los
sólida contra la mania y la recurrencia de mania. Finalmen- estrógenos pueden estabilizar el estado de ánimo en muje-
te, el abrillantador del humor de Tennessee (Figura 8-12) res perimenopáusicas con trastorno bipolar. Ningún estu-
es otra opción para el tratamiento de la depresión bipolar, dio muestra qué intervenciones específicas hay que llevar a
cuando al administrar un antidepresivo el paciente tiene cabo en mujeres bipolares perimenopáusicas con síntomas
efectos adversos activadores o nos encontramos con resis- vasomotores o en mujeres peri- o posmenopáusicas que
tencia al tratamiento, o se produce un cambio de diagnóstico presentan sin tomas de inestabilidad anímica y que no están
de depresión unipolar a bipolar a medida que la condición bajo terapia de sustitución de estrógenos. r o se han hallado
evoluciona. En este caso, en lugar de suspender el tratamien- diferencias entre géneros en cuanto a la eficacia de los esta-
to antidepresivo, se puede asociar un anti psicótico atípico. bilizadores del humor, pero hay diferencias en efectos ad-
Las combinacione experimentales y "fuera de ficha" versos, incluido el posible riesgo de síndrome del ovario po-
para la depresión bipolar con cierta evidencia, pero todavía liquístico con amenorrea, hiperandrogenismo, aumento de
sin aprobación regulatoría, incluyen la combinación de la- peso y resistencia a la insulina con valproato en mujeres.
rnotrigina con un agonista dopaminérgico como prarnipe- Durante el embarazo, la mayoría de los anticonvulsi-
xol o ropinirol. Finalmente, una vez probadas todas estas vantes y el litio están asociados a riesgo de toxicidad fetal.
opciones, de persistir la mala respuesta en depresión bipo- En algunos casos, este riesgo se puede mitigar con la co-
lar, se requiriria no sin renuencia, refuerzo de lamotrigina admin istración de folato. Sin embargo, se debe ser pru-
o una combinación de lamotrigina con un antidepresivo. dente a la hora de considerar estabilizar a mujeres bipo-
Teniendo en cuenta los datos prometedores con la lurasido- lares con antipsicóticos atípicos durante el embarazo. Si
na y el armodafinilo, estos agentes junto con la lamotrigina se decide interrumpir el tratamiento con estabilizadores
probablemente deberían ser probados antes de usar antide- del humor durante el embarazo, no se debe hacer de for-
presivos, ma abrupta o se incrementará el riesgo de recurrencias.
385
Por supuesto, el no tratar una enfermedad bipolar tiene adolescencia es con más frecuencia de tipo eufórico pero
sus consecuencias también, como ya se expuso para la aún así tiene síntomas más característicos de Ja de co-
abstención de tratamiento en depresión unipolar durante mienzo en la infancia que la de comienzo en la edad adul-
el embarazo en el Capítulo 7, con los problemas princi- ta. De hecho, "la manía mixta': que afecta del 20% al 30%
pales señalados en la Tabla 7-13. Muchas de las conside- de los adultos con manía bipolar, suele tener comienzo si
raciones apuntadas en dicho capítulo se pueden aplicar se hace una historia retrospectiva en la infancia o adoles-
también en el tratamiento de la mujer bipolar durante el cencia, con las características adicionales de tendencia a
embarazo, incluido lo referente a la decisión de mantener un curso crónico, mayores tasas de suicidio, pobre res-
o retirar los estabilizadores del humor durante el emba- puesta al tratamiento e historia más temprana de sínto-
razo, durante el periodo del posparto o durante la lactan- mas cognitivos indicativos de TDAH. De esta manera, la
cia. Estas decisiones deberían tomarse en cada caso indi- manía pediátrica puede desembocar en una manía mixta
vidualmente después de sopesar los riesgos y beneficios en la edad adulta. En la infancia, los síntomas de manía
para cada paciente en particular. En general, se recomien- se solapan considerablemente con los de TDAH y se ha
da no estar en tratamiento con litio durante la lactancia, estimado que más de la mitad (y posiblemente más del
mientras que se puede considerar con precauciones el 90%) de los pacientes con manía pediátrica tienen tam-
tratamiento con valproato, lamotrigina, carbamacepina o bién TOA H. Esto no es solo debido a la "distraibilidad,
antipsicóticos atípicos, con un estrecho seguimiento del hiperactividad motora y verborrea': síntomas diagnósti-
neonato y, si es necesario, tomando los niveles de fármaco cos que se solapan en ambos trastornos, sino a una ver-
en sangre de bebé. dadera comorbilidad. En tales pacientes, parece ser nece-
sario estabilizar primero la manía antes de tratar el
TDAH para obtener los mejores resultados, y también
Niños, trastorno bipolar y estabilizadores combinar estabilizadores del humor con los tratamientos
del TDAH.
del humor En la infancia, los trastornos de conducta también es-
Esta es una de las áreas más controvertidas de la psicofar- tán fuertemente asociados a la manía. La mayoría de los
macología en la actualidad. Aunque este libro no se centra pacientes con manía cumplen criterios para el diagnósti-
en la psicofarmacologia infantil, aquí solo se mencionarán co de trastorno de la conducta, lo que hace esta asocia-
algunos puntos clave. Las controversias del tratamiento ción muy controvertida si da lugar al empleo de fármacos
de la depresión unipolar en niños y adolescentes con an- antipsicóticos en todos los niños con trastornos de la
tidepresivos ya se expusieron en el Capítulo 6 y 7. En el conducta. Sin embargo, hay diferencias entre los sínto-
caso del trastorno bipolar incluso se debate si es una en- mas de ambos grupos, con inquietud física y pobre juicio
fermedad que se pueda desarrollar en la infancia y si los de la realidad más común en los casos de trastornos de la
síntomas atribuibles a un trastorno bipolar deberían ser conducta comórbidos con manía que en los casos de ma-
siquiera tratados con potentes medicaciones psícotrópi- nía aislada. Finalmente, los trastornos de ansiedad, espe-
cas. En realidad, cada vez está más claro que las manías cialmente el trastorno de pánico con agorafobia, son fre-
prepuberales r en adolescencia existen y son más frecuentemente comórbidos con la manía en la infancia.
cuentes de lo que se ha estimado en el pasado; sin embar- Para el tratamiento del trastorno bipolar en niños y
go, los síntomas son diferentes a los de Ja manía "clásica" adolescentes, las mejores opciones son las que han sido
en adultos. La manía prepuberal se caracteriza por una probadas en adultos, pero hay una llamativa falta de evi-
grave irritabilidad y ausencia de episodios diferenciados, dencia acerca de cómo tratar el trastorno bipolar en niños
aunque con "tormentas afectivas" periódicas con graves y y adolescentes. Son necesarios más estudios acerca del
persistentes explosiones de violencia, comportamiento empleo de los estabilizadores del humor en niños y ado-
agresivo e ira. Los síntomas tienden a ser crónicos y con- lescentes.
tinuos más que episódicos y agudos. El humor rara vez es
eufórico, pero hay altos niveles de hiperactividad y sobre-
actividad. Parece cada vez más evidente que la manía pe- Futurosestabilizadoresdel humor
diátrica no es tan infrecuente y que es difícil de diagnos- Dado que los objetivos farmacológicos de los estabiliza-
ticar y de diferenciar del trastorno por déficit de atención dores del humor no están bien desarrollados, los nuevos
e hiperactividad (TDAH), de los trastornos de la conduc- estabilizadores del humor tienden a partir de las mismas
ta y de la desregulación del temperamento, una condición áreas que los fármacos actuales: concretamente, nuevos
recientemente propuesta. Es más característico un curso antipsicóticos y nuevos anticonvulsivos. La nueva inves-
crónico caracterizado predominantemente por humor tigación se está centrando también en nuevas formas
irritable y manía mixta con depresión que la manía eufó- para bloquear la acción glutamatérgica o unirse a la
rica de curso episódico y bifásico. La manía de inicio en zona de sigrna-I (cr1). Tanto la quetamina como el dex-
386
trometorfano actúan en estas zonas y son tratados en el mos de acción que actúan como estabilizadores del hu-
Capítulo 7 (ver también Figuras 7-90 a 7-94). mor, especialmente el litio, diversos anticonvulsivantes y
antipsicóticos atípicos. Sin embargo, por razones de esca-
sa eficacia o tolerabilidad de los actuales estabilizadores
Resumen del humor, la terapia combinada es la regla y la monote-
Los estabilizadores del humor han evolucionado signifi- rapia con un estabilizador, la excepción. La evidencia está
cativamente en los últimos años. Estos incluyen agentes evolucionando para determinar cómo combinar agentes
orientados a la manía, que la tratan y previenen sus re- para aliviar todos los síntomas del trastorno bipolar y
caídas, así como agentes orientados a la depresión, que prevenir las fases, pero el tratamiento del trastorno bipo-
tratan la depresión bipolar y previenen las recaídas de- lar sigue siendo más una cuestión de arte psicofarmaco-
presivas. Hay numerosos agentes con diversos mecanis- lógico que de ciencia.
387
Trastornosde ansiedady ansiolíticos
Dimensiones sintomáticas en los trastornos Ligandos Alfa-2-delta como ansiolíticos 403

de ansiedad 388 Serotonina y ansiedad 405
¿Cuándoes la ansiedad un trastorno de
Hiperactividad noradrenérgica
ansiedad? 388
en la ansiedad 406
Solapamiento de síntomas de la depresión
mayor y los trastornos de ansiedad 389 Condicionamiento del miedo versus extinción
Solapamiento de síntomas de diferentes del miedo 408
Condicionamiento del miedo 408
trastornos de ansiedad 391
Nuevas estrategias para el tratamiento
La amígdala y la neurobiología del miedo 392 de los trastornos de ansiedad 411
Circuitos córtico-estriado-tálamo-cortical (CSTC) Tratamientos para subtipos de trastornos
y la neurobiología de la preocupación 395 de ansiedad 414
GABA y benzodiacepinas 397 Trastorno de ansiedad generalizada 414
Subtipos de receptor GABAA 399 Trastorno de pánico 415
Benzodiacepinas como moduladores Trastorno de ansiedad social 416
alostéricos positivos o PAMs 403 Trastorno de estrés postraumático 417
Benzodiacepinas como ansiolíticos 403 Resumen 419
Este capítulo proporcionará una breve visión de conjunto para dolor crónico (como ciertos anticonvulsivantes), se re-
de los trastorno de ansiedad y sus tratamientos. Se inclu- mite al lector al Capítulo 1 O. La discusión en este capítulo
yen descripciones de cómo los diferentes subtipos de los es a nivel conceptual, y no a nivel pragmático. El lector de-
trastornos de ansiedad se superponen entre sí y con el tras- berá consultar guías farmacológicas estándar (tales como
torno depresivo mayor. Las descripciones clínicas y los cri- Psicojarmacologia esencial de Stahl: G11ía del prescriptor)
terios formales para diagnosticar los subtipos de trastornos para datos concretos sobre do is, efectos secundarios, inter-
de ansiedad solo se mencionan superficialmente. El lector acciones farmacológicas, y otros aspectos relevantes para la
deberá consultar las fuentes estándar de referencia para prescripción de estos fármacos en la práctica clínica.
este material. La explicación aquí presentada enfatizará
cómo el descubrimiento del funcionamiento de varios cir-
cuitos cerebrales y neurotransmisores -especial mente aque-
Dimensionessintomáticas
llos centrados en la amígdala- afecta a nuestra comprensión en los trastornosde ansiedad
del miedo y de la preocupación, síntomas que traspasan el
espectro completo de los trastornos de ansiedad. ¿Cuándo es la ansiedad un trastorno
El objetivo de este capítulo es dar a conocer al lector
ideas de los aspectos clínicos y biológicos de los trastornos de ansiedad?
de ansiedad para aclarar los mecanismos de acción de los La ansiedad es una emoción normal en circunstancias
diversos tratamientos para estos trastornos. Algunos de es- amenazadoras y se considera que forma parte de la reac-
tos tratamientos se explican extensamente en otros capítu- ción evolutiva de supervivencia de "lucha o huida" Aun-
los. Para detalles de los mecanismos de los agentes ansiolí- que puede ser normal o incluso adaptativo estar ansioso
ticos usados también para el tratamiento de la depresión (es cuando un tigre dientes de sable (o su equivalente actual)
decir, determinados antidepresivos), se remite al lector al nos está atacando, hay muchas circunstancias en las que
Capítulo 7; para los agentes ansiolíticos usados también la presencia de ansiedad constituye una mala adaptación
388
Capftulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolfticos
Solapamiento del TDM y los trastornos de ansiedad
humor
preocu- ataques de pánico
deprimido interés/
placer culpa/ pación
inutilidad evitación
fóbica
conducta apetito/ irritabilidad t . . compulsiones
suicida peso ension
muscular
trastorno depresivo mayor trastornos de ansiedad

Figura 9-1. Solapamiento del TDM y los trastornos de ansiedad. Aunque los síntomas nucleares de os trastornos de ansiedad
ansiedad y preocupación ~f' diferencian de los sfntorr.as princ1pa es de .a depresión mayor (falta de interés y humor deprimido), existe un
considerable sotaparruento con el resto de los síntomas asociados a estos trastornos (compárese el puzzle de "los trastornos de ansiedad" de
la derecha con el puzzle del "TDM" de .a zquterda). Por e;emplo. la far ga .as a teracíones del sueño y los problemas de concentración sor
comunes a ambos uoos de trastornos.
y un trastorno psiquiátrico. La idea de la ansiedad como cleares de alguna forma de ansiedad o miedo unida a al-
un trastorno psiquiátrico está evolucionando rápidamen- guna forma de preocupación, pero con el tiempo su his-
te. Se caracteriza por el concepto de síntomas nucleares toria natural los transforma de uno en otro, evolucionan
de miedo y preocupación excesivos (los síntomas en el hacia una expresión sindrómica completa de los síntomas
centro de los trastornos de la ansiedad de Ja Figura 9-1) de los trastornos de ansiedad (Figura 9-1) y después, des-
en comparación con la depresión mayor, la cual se carac- cienden a niveles subsíndrórnicos solo para reaparecer
teriza por síntomas nucleares de humor deprimido o pér- otra vez como el trastorno de ansiedad original, un tras-
dida de interés (síntomas en el centro del trastorno de- torno de ansiedad diferente (de la Figura 9-2 a la 9-5) o
presivo mayor en la Figura 9-1). una depresión mayor (Figura 9-1). Si todos los trastornos
Los trastornos de ansiedad tienen un considerable so- de ansiedad comparten síntomas nucleares de miedo y
lapamiento sintomático con la depresión mayor (véase preocupación (Figura 9-1 y 9-6) y, como se explica más
estos síntomas alrededor de las características nucleares tarde en este capítulo, todos se tratan básicamente con los
mostradas en la Figura 9-1 ), particularmente con las al- mismos fármacos, incluyendo muchos de los fármacos
teraciones del sueño, los problemas de concentración, la que tratan la depresión mayor, Ja pregunta que surge es:
fatiga, y síntomas psicomotores/de excitación. Cada tras- ¿cuál es la diferencia entre un trastorno de ansiedad y
torno de ansiedad tiene además una gran cantidad de sín- otro?, o también: ¿cuál es la diferencia entre la depresión
tomas que se solapan con otros trastornos de ansiedad mayor y los trastornos de ansiedad? ¿Todos estos concep-
(de la Figura 9-2 a la 9-5). Los trastornos de ansiedad tos realmente diferencian trastornos o son simplemente
conllevan además una gran comorbilidad, no solo con la diferentes aspectos de la misma enfermedad?
depresión mayor sino también entre ellos, ya que muchos
pacientes tienen con el tiempo un segundo o incluso un Solapamiento de síntomas de la depresión
tercer trastorno de ansiedad concomitante. Finalmente,
los trastornos de ansiedad son con frecuencia cornórbi- mayor y los trastornos de ansiedad
dos de otras muchas patologías como el abuso de sustan- Aunque los síntomas nucleares de la depresión mayor
cias, el trastorno de déficit de atención con hiperactivi- (ánimo deprimido o pérdida de interés) difieren de los
dad, el trastorno bipolar, trastornos del dolor, trastornos síntomas nucleares de los trastornos de ansiedad (ansie-
del sueño, y más. dad/miedo y preocupación), existe un gran solapamiento
¿Qué es, por tanto, un trastorno de ansiedad? Todos de los otros síntomas considerados diagnósticos de un
estos trastornos parecen mantener las características nu- episodio depresivo mayor y de distintos trastornos de an-
389
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos
Figura 9-2. Trastorno de ansiedad

generalizada (TAG). Aqu sr> n uestran
los síntomas típicamente asociados al
TAG. Estos incluyen los síntomas
nucleares de ansiedad generalizada y
preocupación así como incremento de
la excitación, fatiga, dificultades oe
concentración, problemas de sueño.
irritabilidad y tensión rnuscuiar Alqunos
de estos síntomas, ncluyendo ros
síntomas nucleares, tamorén se
presentan en otros trastornos de
ansiedad.
irritabilidad
Figura 9-3. Trastorno de pánico.

Aquí se muestran lo smtomas
característicos de los trastornos de
pánico e incluyen los síntomas
principales de ansiedad ant ciparoria as1
como preocupación por os ataques de
pánico; los síntomas asociados son los
inesperados ataques de pánico en sí
mismos y la evitación fóbica u otros
cambios conductuales asociados a la
preocupación por os ataaues de
pánico.
siedad (Figura 9-1 ). Estos síntomas solapados incluyen episodio depresivo mayor más síntomas de ansiedad
problemas de sueño, concentración, y fatiga además de (pero no un trastorno de ansiedad) respecto a un pa-
síntomas psicomotores/de excitación (Figura 9-1 ). Es por ciente que actualmente tiene un episodio depresivo
tanto fácil de ver cómo la ganancia o la pérdida de mayor más un trastorno de ansiedad comórbido con
tan sólo unos pocos síntomas adicionales puede transfor- todos los criterios de síntomas de ansiedad. Aunque
mar un episodio depresivo mayor en un trastorno de an- puede ser útil hacer diagnósticos específicos para se-
siedad (Figura 9-1) o un trastorno de ansiedad en otro guir a los pacientes en el tiempo y para documentar la
(Figuras 9-2 a 9-5). evolución de los síntomas, el énfasis desde un punto de
Desde un punto de vista terapéutico, el diagnóstico vista psicofarmacológico para los pacientes con cual-
específico dentro de este espectro de trastornos puede quiera de estos trastornos se centra cada vez más en
ser poco relevante (Figuras 9-1 a la 9-5). Es decir, los disponer de una estrategia terapéutica basada en los
tratamientos psicofarmacológicos pueden no ser muy síntomas, ya que el cerebro no está organizado según el
diferentes para un paciente que actualmente tiene un DSM, sino según circuitos con una localización topo-
390
Figura 9-4. Trastorno de ansiedad

social. Los síntomas de1 trastorno de
ansiedad social aquí mostrados
incluyen los síntomas nucleares de
ansiedad o miedo anee e rendimtento
social, más la oreocuoaoon anee una
exposición social. Los síntomas
asociados son los ataques de pánico
que son predecibles y esperados en
determinadas situaciones sociales así
como la evitación fobica de esas
situaciones.
Figura 9-5. Trastorno de estrés

postraumático (TEPT). Aqu se
muestran los síntomas caractenstkos
del TEPT. Estos incluyen los síntomas
nucleares de ansiedad mientras que el
evento traumático está siendo
reexper·mencado as, como
preocupaoon por tener los otros
síntomas del TEP- tares como
incremento de la exc tacton y
respuestas de sob-esa.to. cmcuueces
de sueño incluyendo pesadillas. y
conductas evuat vas.
gráfica de función. Es decir, tratamientos específicos

pueden ser adaptados a un paciente concreto decons-
Solapamiento de síntomasde diferentes
truyendo cualquier trastorno que el paciente tenga en trastornos de ansiedad
una lista de los síntomas específicos que el paciente está Aunque hay distintos criterios diagnósticos para los dife-
experimentando (ver de las Figuras 9-2 a la 9-5) y des- rentes trastornos de ansiedad (de la Figura 9-2 a la 9-5),
pués uniendo estos síntomas a hipotéticos circuitos ce- están en cambio continuo, y muchos ni siquiera conside-
rebrales disfuncionales regulados por neurotransmiso- ran el trastorno obsesivo-compulsivo como trastorno de
res específicos con objeto de seleccionar racionalmente ansiedad (el TOC se trata en el Capítulo 14 sobre írnpul-
y combinar tratamientos psicofarmacológicos para eli- sividad).Todos ellos tienen síntomas de ansiedad/miedo
minar todos los síntomas y llevar al paciente a la remi- que se solapan con preocupación (Figura 9-6). Se ha con-
sión. seguido un progreso considerable al entender el circuito
391
Figura 9-6. Ansiedad: el fenotipo. La

Ansiedad: el fenotipo
ansiedad puede deconstrutrse. o
descomponerse. en los dos síntomas
principa.es de miedo y preocupación.
Estos sintornas están oreserues en todos
los t.astomos de ansiedad, aunque lo que
los desencadena puede ser distinto de un
trastorno a otro.
deconstruír el síndrome ...
ansiedad
miedo
- pánico
- fobia
preocupación
... en síntomas - tristeza ansiosa
- expectación
que hay en la base de los síntomas nucleares de la ansie- termitente pero catastrófico de una forma inesperada en
dad/miedo basado en una explosión de la investigación el trastorno de pánico (Figura 9-3) o de forma esperada
neurobiológica de la amígdala (Figuras 9-7 a 9-14). A lo en ansiedad social (Figura 9-4). El mal funcionamiento
largo del resto de este capítulo se describen las relaciones de los circuitos puede ser de origen traumático y condi-
entre la amígdala, Jos circuitos del miedo, y los tratamien- cionado en trastorno de estrés postraurnático (TEPT: Fi-
tos para los síntomas de ansiedad y miedo dentro del es- gura 9-5).
pectro de los trastornos de ansiedad.
La preocupación es el segundo síntoma nuclear com- La amígdalay la neurobiología
partido en el espectro de los trastornos de ansiedad (Fi-
gura 9-7). Este síntoma está hipotéticamente relacionado del miedo
con el funcionamiento de los circuitos córtico-estriado- La amígdala, un centro cerebral con forma de almendra
talámico-corticales (CETC). Las relaciones entre los cir- localizado cerca del hipocampo, tiene importantes cone-
cuitos CETC, "circuitos de la preocupación", y los trata- xiones anatómicas que le permiten integrar información
mientos para el síntoma de la preocupación dentro del sensitiva y cognitiva y después determinar si habrá una
espectro de los trastornos de ansiedad se explican tam- respuesta de miedo. Específicamente, el afecto o senti-
bién en este capítulo (ver también Figuras 9-15 a la 9-17, miento de miedo puede ser regulado a través de las cone-
9-26 y 9-29). Veremos que lo que diferencia un trastorno xiones recíprocas que la amígdala comparte con áreas
de ansiedad de otro puede no ser la localización anató- clave del córtex prefrontal que regulan emociones, a sa-
mica ni los neurotransmisores que regulan el miedo y la ber el córtex orbitofrontaJ y el córtex cingulado anterior
preocupación (Figura 9-6 y Figura 9- 7) sino más bien la (Figura 9-8). No obstante, el miedo no es solo un senti-
naturaleza específica del mal funcionamiento de estos miento. La respuesta de miedo puede incluir también res-
mismos circuitos en diversos trastornos de ansiedad. Es puestas motoras. Dependiendo de las circunstancias y del
decir, en el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el temperamento del individuo, esas respuestas motoras
mal funcionamiento de los circuitos de preocupación en pueden ser de lucha, de huida o de paralizarse en el lugar.
la amígdala y CSTC podría ser hipotéticamente persis- Las respuestas motoras del miedo están reguladas en par-
tente, y sin remisión, pero no grave (Figura 9-2), mien- te por conexiones entre la amígdala y el área gris peria-
tras el mal funcionamiento puede ser teóricamente in- cueductal del tronco cerebral (Figura 9-9).
392
Capitulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos
Figura 9-7. Uniendo síntomas de

Asociación de síntomas de ansiedad con regiones cerebrales
ansiedad con circuitos. La ars1eJdd >
y circuitos que los regulan los snuornas de miedo leJ.. oáotco, iobias)
se regulan por un circuito centrado en la
amígdala. La preocupedón. por otro lado,
se regula por un circuito e órtko estriado-
taláM1co-comcal (CETC). Estos circuitos
pueden intervenir en todos os trastornos
circuito centrado de ansiedad. con los dnerentes fenotipos
en la amígdala reflejándose no en un único e.reuno sino
/
más bien en un mal funcionamiento
miedo divergente en esos circuitos.
- pánico
- fobia
preocupación
- tristeza ansiosa
- expectación
aprensiva
- obsesiones
circuito córneo- __-"'
estriado-talámico-cortical
Evitación
Afecto del miedo
PAG
.../ _J
~fl amtgdala
~ ~espuestade miedc
amígdala
.~:·
respuestas motoras
~,'~P Q, ~
I• hiperactivación 1 sustancia gris
periacueductal
• hiperactivación
, lucha/huida
o
parálisis
miedo
Figura 9-9. Evitación. Los sentimientos de miedo p reden ser
Figura 9-8. Afecto del miedo. Los sentimientos del miedo estan expresados mediante conductas como .a evitación, que es
regu1ados por conexiones te: proras entre a amígdala y el cortex parc1a1mente regulada por conexiones reciprocas entre la amígdala
ctnoutado anterior ACC y la amígdala y el cónex orbuofrontal y la sustancia periacueduccal gri\ (PAG). La evneoón en este sencdo
(OFC). Espec:'icamente es posible que la hlperactívaoón de estos es una respuesta motora y puede ser análoga a parahzarse bajo una
circuitos produzca íos sentimientos del miedo. amenaza. Otras respuestas motoras son luchar o escaparse (huir)
para sobre. v r a .as amenazas del entorno.
393
Producción endocrina del miedo Producción respiratoria
7J
\\.r
amígdala ~. <r
~
..:
V ~'°"""'""'" miedo PBN amlgcata
~espuestade miedo
endocrino
l • hiperactivaciónj hipotálamo
tcortisol respiratorio
tenfermedad de la arteria núcleo parabraquial
coronaria
+ diabetes tipo 2 t índice respiratorio
I • hiperactivación1 + dificultades respiratorias
t apoplejía
+ asma
Figura 9-1 O. Producción endocrina del miedo. La resouesta de
Figura 9-11. Producción respiratoria. Durante una respuesta de
miedo puede caracter-zarse en parte por efectos endocr nos tales
miedo pueden ocurrir cambios en la respiración; estos cambios
como incrementos del cornsol que ocurre por la activación por la
están regulados por la activación del núcleo parabraqutel (NPB)
amígdala de' eie hipotalámico-p1tu1tano-adrenal (HPA). Una
mediante la amígdala. Una acnvacron inapropiada o excesiva del
activación prolongada del HPA y la l.beraoón de cortisol pueden
NPB puede llevar no solo a incrementos en e1 indice respiratorio.
tener implicaciones significativas en la sa1ud. taes como riesgo
sino también a síntomas como dificultades respiratorias.
incrementado de daño arteria coronario, diabetes t po 2} apoplejía
exacerbación del asma, o sensación de asfixia.
Hay también reacciones endocrinas que acompañan al

miedo, en parte debido a conexiones entre Ja amígdala y el reales- del sistema cardiovascular. Estas respuestas auto-
hipotálamo, provocando cambios en el eje hipotalámíco-pi- nómicas y cardiovasculares están mediadas por conexio-
tuitaria-adrenal (HPA) y por tanto en Jos niveles de cortisol. nes entre la amígdala y el Iocus coeruleus, donde se ubican
Un aumento rápido del cortisol puede aumentar la supervi- los cuerpos celulares noradrenérgicos (Figura 9-12; las
vencia cuando la persona se encuentra ante una amenaza neuronas noradrenérgicas se explican en el Capítulo 6 y las
real pero de corta duración. No obstante, una activación cró- neuronas y vías noradrenérgicas se ilustran en la figura 6-
nica y persistente de este aspecto de Ja respuesta del miedo 25 a 6-30, y 6-32). Cuando las respuestas autonómicas son
puede llevar al incremento de Ja comorbilidad médica, Jo repetitivas -esto es, cuando son provocadas de forma in-
que incluye tasas incrementadas de enfermedad arterial co- apropiada o crónica como parte de un trastorno de ansíe-
ronaria, diabetes tipo 2 e infarto cerebral (Figura 9-1 O), y po- dad,- esto puede incrementar ocasionalmente el riesgo de
tencialmente también atrofia hipocampal (Capítulo 6, Figu- arteriosclerosis, isquemia cardiaca, hipertensión, infarto
ra 6-39). La respiración también puede cambiar durante una de miocardio, e incluso muerte súbita (Figura 9-12). Estar
respuesta de miedo, regulada en parte mediante la conexión "muerto de miedo" puede no siempre ser una exageración
entre la amígdala y el núcleo para.braquial del tronco cere- o una forma de hablar ... Finalmente, la ansiedad puede ser
bral (Figura 9-11 ). Una respuesta adaptativa al miedo es ace- provocada internamente por recuerdos traumáticos alma-
lerar la frecuencia respiratoria en el curso de una reacción cenados en el hipocampo y activados por conexión con la
de lucha/huida para aumentar la supervivencia; en exceso, amígdala (Figura 9-14), especialmente en circunstancias
no obstante, esto puede llevar a síntomas indeseables de res- como el trastorno por estrés postraumático.
piración entrecortada, exacerbación del asma, o a una falsa El procesamiento de la respuesta del miedo es regulado
sensación de asfixia (Figura 9-11) -todos los cuales son co- por las numerosas conexiones neuronales que fluyen dentro
munes durante la ansiedad y especialmente durante ataques y fuera de la amígdala. Cada conexión utiliza neurotransmi-
de ansiedad como los ataques de pánico. sores específicos que actúan en receptores específicos (Figu-
El sistema nervioso autónomo está en consonancia con ra 9-14). Lo que se sabe de estas conexiones es que no solo
el miedo y es capaz de provocar respuestas -tales como in- intervienen varios neurotransmisores en la producción de
crementar el pulso y la tensión sanguínea para las reaccio- síntomas de ansiedad en el nivel de la amígdala, sino que nu-
nes de lucha/huida y la supervivencia durante amenazas merosos fármacos ansiolíticos tienen acciones en estos sis-
394
Producción autonómica del miedo El hipocampo:

un distribuidor interno del miedo
c:
lJ:'amí
.f... ~
gdala
hipocampo
cardiovascular
I• h1peractivación 1 locus coeruleus Figura 9- 13. Hipocampo y reexperimentación. La ansiedad
t aterosclerosis puede desencadenarse no solo por un est.rnulo externo sino también
t isquemia cardiaca por la memoria individua . Las me-nonas traumáticas almacenadas en
tBP el hipocampo pueden activar 1a amígdala. provocando a la amígdala.
,¡, variabilidad FC de hecho, activar otras regiones cerebrales y generar una respuesta de
tlM miedo. Esto es llamado reexper'menteoón y es una característica
muerte súbita particular del trastorno de estrés postraurnático,
Figura 9-12. Respuesta autonómica del miedo. Las respuestas
autonormcas están npkarnente asociadas con sentimientos de miedo. cavilaciones, obsesiones y delirios, todos síntomas corres-
bta~ ·ncluycn •ncrememos en la frecuencia rard aca (FCl y en fa
pondientes a pensamientos recurrentes. Varios neurotrans-
tensión arteria T.A .as cuaies se regulan por conexiores recíprocas
entre la amígdala y el locus coeruleus (LC). Una activación prolonqada misores y reguladores modulan estos circuitos, incluyendo
de este circuito puede llevar a un incremento del riesgo de serotonína, GABA, dopamina, norepinefrina, glutamato, y
artenosclerosis, isquemia cardiaca, cambios en 1a TA, variabilidad canales iónicos sensibles a voltaje (Figura 9-15). Algunos de
decrcc ente de la FC. infarto de miocardio llM,, o incluso muerte súbita estos neurotransmisores tienen funciones reguladoras sola-
padas con los neurotransmisores y reguladores que modu-
temas de neurotransmisores específicos para aliviar los sín- lan la amígdala (Figura 9-14). Dado que diferentes genoti-
tomas de ansiedad y de miedo (Figura 9-14). Los regulado- pos para la enzima COMT (catecol-0-metil-transferasa)
res neurobiológicos de la amígdala, incluyendo los neuro- regulan la disponibilidad del neurotransmisor dopamina
transmisores GABA, 5HT y JE, los canal de calcio sensibles en el córtex prefrontal, las diferencias en la disponibilidad
a voltaje, y los ansiolíticos que actúan sobre estos neurode dopamina pueden afectar al riesgo de padecer preocu-
transmisores para mediar sus acciones terapéuticas, son ex- pación y trastornos de ansiedad y pueden determinar si se
puestos específicamente más adelante en este capítulo. "nace preocupado" y vulnerable a desarrollar un trastorno
de ansiedad, particularmente bajo estrés (Figura 9-17).
Circuitoscórtico-estriado-talámico- Los que luchan versus los que se preocupan
cortical(CSTC) y la neurobiología En el Capítulo 4, fue analizado el impacto de las variantes
de la preocupación genéticas del COMT en el funcionamiento cognitivo en
relación con la esquizofrenia. Específicamente, los con-
Dopamina y nacer preocupados troles normales con la variante Met de la COMT tienen
El segundo síntoma nuclear de los trastornos de ansiedad, un procesamiento de la información más eficiente en el
preocupación, implica a otro circuito único (Figura 9-15). córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) durante una tarea
La preocupación, que puede incluir tristeza ansiosa, e:>rpec- cognitiva tal como el test nback. Estos sujetos tienen me-
tativas aprensivas, pensamiento catastrófico, y obsesiones, nor actividad de COMT debido a su variante genética es-
está relacionada con los circuitos defeedback córtico-estria- pecífica de la enzima, niveles más elevados de dopamina,
do-talárnico-corticales en el córtex prefrontal (Figuras 9-15 y presumiblemente mejor procesamiento de la informa-
y 9-16). Algunos expertos creen que hay circuitos de feed ción durante tareas de funcionamiento ejecutivo que re-
back CSTC similares que regulan los síntomas asociados de quieren de circuitos en el CPFDL. Debido a un procesa-
395
Capítulo 9:Trastornos de ansiedad y ansiolíticos
Unión de síntomas de ansiedad con las regiones cerebrales, circuitos Figura 9-14. Unión de
síntomas de ansiedad a
y los neurotransmisores que los regulan circuitos y a
neurotransmisores. Los
smtornas de ansieda j, miedo
estén re'aoonados con unt'l
oisfunoon de los clrcu tos
centrados en la amígdala. los
51HT GASA neurotransrmsores que regulan
estos circuitos incluyen
serotonlna (SHT). ácldo
/ -: glutamato
y-aminobut rico (GABA).
qluterneto, factor de liberación
de corucotropme GlF y
circuito centrado norepínefrína (NE). entre otros.
CRF/HPA
en la amigdala Además. los canales íónkos
\~NE
regulados por voltele
intervienen en :a
miedo
neurotransrnis.ón centro de
- pánico
- fobia estos círcu tos.
canales iónicos
regulados por voltaje
Unión de síntomas de preocupación con las regiones cerebrales, Figura 9-15. Unión de
síntomas de preocupación
circuitos y neurotransmisores que los regulan con circuitos y
neurotransmisores. Los
síntomas de preocuoec'ón
están asociados con un
malfunctonamrento de los
5HT orcuuos córtlco-estriado-
j }BA DA
talárnko-cortkales. los cuales
se regulan por serotonina
(SHT), acido y-aminobutírico
(GASA), coparnms O.A
norepinefrína (NE), glutamato, y
canales ióokos depenaentes
circuito córtico-estrtado- /
de voltaje
talámico-cortical NE
"circuito de preocupación"
preocupación
- tristeza ansiosa
- expectación / \ ";utamato
aprensiva
- obsesiones canales iónicos regulados
por voltaje
miento cognitivo de la información más eficiente, dichos dad de COMT, y elevados niveles de dopamina, los facto-
sujetos además tienen un riesgo menor de sufrir esquizo- res de estrés pueden producir una excesiva actividad do-
frenia que sujetos que son portadores Val de COMT (Fi- parninérgica, la cual produce una disrupción del proce-
gura 4-44). samiento de la información bajo estrés y crea síntomas de
A primera vista, parecería que todas las ventajas bio- ansiedad y preocupación (son los "nacidos preocupa-
lógicas son para aquellos con la variante Met de COMT. dos"). Bajo estrés, por tanto, parece que los portadores
No obstante, esto no es necesariamente verdad cuando se Val de COMT tienen una superior actividad enzimática
trata de procesar factores de estrés que originan libera- y menores niveles de dopamina, lo que les permite ges-
ción de dopamina. Con el genotipo Met y su baja activi- tionar el aumento de dopamina que acompaña al estrés,
396
Capítulo9: Trastornos de ansiedad y ansiolíticos
Figura 9-16. Circuito de la

Preocupación/obsesiones preocupación y las obsesiones. tquí se
muestre un circuito córtko-estnado
talám1co-comca1 que se origina y ínaliza
en el cónex prefronral dorsotateral
(CPrDL). Una sobreacnvación de este
e rcuíro puede llevdr a la prcocupac on o
a obsesiones.
I• hiperactivación1
optimizando su procesamiento de información; por lo neuronas presinápticas, el GABA es transportado dentro

tanto son "guerreros" que no tienen miedo ni están preo- de vesículas sinápticas mediante transportadores vesicu-
cupados bajo estrés. La dopamina es solo uno de los re- lares de aminoácidos inhibidores (VlAATs), donde se al-
guladores potenciales de los circuitos de preocupación y macena el GASA hasta que es liberado a la sinapsis du-
CSTC. rante la neurotransmisión inhibidora (Figura 9-18). Las
acciones sinápticas del GABA se terminan mediante el
transportador presináptico del GABA (GAT), también
GABA y benzodiacepinas conocido como bomba recaptadora del GABA (Figura 9-
19), análogo a transportadores similares para otros neu-
El GABA (ácido y-aminobutírico) es uno de los neuro- rotransmisores explicados en este texto. La acción del
transmisores claves involucrados en la ansiedad y en la GABA puede también terminarse mediante la enzima
acción ansiolítica de muchos fármacos empleados para GABA transaminasa (GABA-T), que convierte al GABA
tratar el espectro de los trastornos de ansiedad. El en una sustancia inactiva (Figura 9-19).
GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del Hay tres tipos principales de receptores GABA y nu-
cerebro y normalmente cumple un importante papel merosos subtipos de receptores GABA. Los principales
regulador reduciendo la actividad de muchas neuronas, tipos son los receptores GABAA, GABA8 y GABAc (Fi-
incluyendo aquellas de la amígdala y de los circuitos gura 9-20). Los receptores GABAA y GABAc son canales
CETC. Las benzodiacepinas, quizá los ansiolíticos me- iónicos regulados por ligando y son parte de un comple-
jor conocidos y más extensamente utilizados, actúan jo macromolecular que forma un canal inhibitorio del
aumentando las acciones del GABA a nivel de ia amíg- cloro (Figura 9-21). Distintos subtipos de receptores
dala y del córtex prefrontal en los circuitos CETC para GABAA son objetivos de benzodiacepinas, sedantes hip-
aliviar la ansiedad. Para entender cómo el GABA regula nóticos barbitúricos, y/o alcohol (Figura 9-21) e inter-
los circuitos cerebrales en la ansiedad y cómo las ben- vienen en la neurotransmisión inhibitoria tanto tónica
zodiacepinas ejercen sus acciones ansiolíticas, es im- como fásica en la sinapsis del GABA (Figura 9-22). El
portante entender el sistema de neurotransmisión de papel fisiológico de los receptores GABAc no está aún
GABA, su síntesis, y cómo termina su acción en la si- claro, pero no parecen ser objetivo de las benzodiacepi-
napsis, y también las propiedades de los receptores de nas. Los receptores GABA8, por el contrario, son miem-
GABA (Figura 9-18 a 9-24). bros de una clase diferente de receptores, a saber, recep-
Específicamente, el GABA es producido, o sintetiza- tores ligados a proteína G. Los receptores GABA8
do, a partir del aminoácido glutamato (ácido glutámico) pueden unirse a canales de calcio y/o potasio y pueden
mediante las acciones de la enzima ácido glutámico de- intervenir en el dolor, la memoria, el ánimo y otras fun-
carboxilasa (TAG) (Figura 9-18). Una vez formado en las ciones del SNC.
397
¿Nacido preocupado? Genes COMT y factores de estrés vitales
disfunción ejecutiva
riesgo de esquizofrenia cognición normal
~
n-back
tarea cognitiva
genotipo Val genotipo Met

de COMT de COMT
CPFDL
genotipo Val
•frlj
de COMT el que se preocupa
riesgo de trastorno
de ansiedad
múltiples factores
de estrés vitales
como adulto
Figura 9-17. Genes COMT y factores de estrés vitales. a acrív dad en el circuito córttco-esrrtado-telárnko-cortlcet (CSTC) puede variar
durante .a eiccuoon de tareas cognitivas depenoiendo de d variante de catecol-0-metil-transferasa (COM- que tiene un individuo (porción
superior de la figura .. Por tanto, aquellos con el genotipo Met del COMT .por ej, aquellos que tiene• menor actividad COMT y por tanto
mayores niveles de dopamina) pueden tener una actvaoón norma y no tener problemas con a realizacion de una tarea cognitiva,
mientras que aquellos con el genotipo Val pueden presentar un procesamiento cognitivo ineficaz de 'ª información. requieren una
hroerecnvaoón ce este circuiro, y realizan potencialmente más errores durante la misma tarea. Estos ú r mos ·ndividuos pueden incluso
presentar un r·esgo ncrementado de padecer esquizofrenia. De manera similar, la variante COMT que tiene un individuo puede afectar a la
respuesta al estrés. ya que el circuito CETC también regula a preocupación. En este caso, no obstante, el qenotlpo beneficiado puede
revertirse. ts decir, dado que los individuos con el qenonpo Met tienen menor actividad COMT y por tanto mayores niveles de dopamina, la
liberac ón de dopa mina en respuesta al estrés puede ser excesiva y contribuir a la prcocupacron y riesgo de padecer trastornos de ansiedad.
Aquellos individuos con el genotipo Val. por otro lado. pueden ser menos reacuvos al estrés porque el COMT puede destruir el exceso
de dopamlna
398
Producción de GABA
Subtipos de receptor GABAA
glutamato Los receptores GABAA tienen un papel crítico mediando
la neurotransmisión inhibitoria y como objetivo de las
•
/ benzodiacepinas ansiolíticas. La estructura molecular de
los receptores GABAA se muestra en la Figura 9-21. Cada
....j subunidad de un receptor GABA-A tiene cuatro regiones

transmembrana (Figura 9-21A). Cuando cinco subunida-
des se agrupan juntas, forman un receptor intacto GA-
/ BAA con un canal de cloro en el centro (Figura 9-218).
Hay muchos subtipos diferentes de receptores GABAA,
dependiendo de qué subunídades estén presentes (Figura
9-21C). Las subunidades de los receptores GABAA a ve-
ces se llaman también isoformas y estas pueden ser alfa
(con seis isoformas, de a1 a a6), ~(con tres isoforrnas, de
~1 a ~3), y (con tres isoforrnas, de y1 a y3), o,
e, n, 0 y p
(con tres ísoforrnas, de p1 a p3) (Figura 9-21C). Es im-
portante para esta explicación el hecho de que, depen-
diendo de qué subunidades estén presentes, las funciones
de un receptor GABAA puede variar de manera significa-
tiva.
...
l GABA
Receptores GABAA insensibles a benzodiacepina
Los GABAA insensibles a benzodiacepina son aquellos
Figura 9-18. Genes COMTy factores de estrés vitales. fl con subunidades O'..i, cx6, y1, o o (Figura 9-21C). Los recep-
aminoácido glutamato, un precursor del GABA, es convertido a tores GABAA con una subunidad ó y no subunidad y,
GABA mediante el enzíma cíe.ido glurám1co descarboxilasa (TAG).
Después de la síntesis, el GABA es transportado dentro de vesículas más subunidades cx4 o cx6, no se unen a benzodiacepinas.
sínépnces mediante transportadores vesiculares de aminoácidos
inhibidores (VIMTs)y almacenado hasta que es liberado en la
sinapsis durante la ncurorransrn-síón.
Terminación de la acción de GABA Figura 9-19. La acción del ácido

y-aminobutírico (GASA) se termina. ~a
acción del GAB.A puede terrmnarse por
múttíores mecanismos. El GABA puede
transportarsefuera de la hendidura
sínáptíca y regresar a la neurona
presináptica a través del transportador de
GASA (GAT}, donde puede
reernpaquetarse para un uso futuro.
Alternativamente una vez que el GASA
ha sido transportado de vue ta hacia la
célula, puede convertirse en una
sustancia mactwa por ra enzima GABA
cransamínasa (GASA--.
~
GABA-T
~ destruye GABA
~ ---- ~GASA
399
Receptores GABA Figura 9-20. Receptores de ácido

y-aminobutírico (GABA). Aquí se
muestren receptores para los GABA que
regulan su neuro:ransmisión. Fstos
incluyen e transportador GABA (GAT) así
como tres tipos principales receptores
GAS.A postsíoépncos: GABA \• GABA8 y
GABAc os receptores GABAA y GABAc
son cana.es lónicos regulados por
ligando: son parte de un complejo
rnacromolecular que forma un crina
lrhibitorio de cloro. Los receptores
GA.Bl\8 son receptores acoplados a la
prote'na G que pueden unirse a canales
de calcio o potasio.
complejo
receptor
complejo complejo
GASAS
receptor receptor
GABAA GABAc
Estos receptores GABAA se unen a otros moduladores, a por receptores postsinápticos GABAA sensibles a benzo-
saber los neuroesteroides endógenos, así como a alcohol diacepinas (Figura 9-22). Esta inhibición tónica puede ser
y a algunos anestésicos generales (Figura 9-21C). El sitio regulada por los niveles ambientales de moléculas GABA
de unión para estos moduladores no benzodiacepínicos extracelulares que escapan de la recaptación presináptica
se localiza entre las subunidades a y 8, habiendo un sitio y de la destrucción enzimática. Se cree que la inhibición
por cada complejo receptor (Figura 9-21C). Dos molécu- tónica establece el tono global y la excitabilidad de la neu-
las de GABA se unen en cada complejo receptor en sitios rona postsináptica y es importante en determinados even-
localizados entre las subunidades a. y p, y algunas veces tos reguladores, tales como la frecuencia de la descarga
se lo denomina sitio agonista del GABA (Figura 9-21C). neuronal en respuesta a señales excitatorias.
Como el sitio para los moduladores está en una localiza- Dado que los receptores GABAA que modulan esta
ción distinta que los sitios agonistas para el GABA, el si- acción no son sensibles a las benzodiacepinas, no es pro-
tio modulador se llama a menudo alostértco (literalmente bable que intervengan en las acciones ansiolíticas de las
"otro sitio"), y los agentes que se unen allí, moduladores benzodiacepinas en distintos trastornos de ansiedad. No
alostéricos, obstante, diversos hipnóticos actuales así como los anes-
Los subtipos de receptores GABA'\ insensibles a las tésicos tienen como objetivo estos receptores extrasináp-
benzodiacepinas (con subunidades 8 y a.4 o a.6) se locali- ticos GABAA insensibles a las benzodiacepinas, y es po·
zan fuera de la sinapsis, donde captan no solo el GABA sible que los modernos neuroesteroides sintéticos que
que se difunde fuera de la sinapsis sino también neuroes- también se dirigen a los subtipos de receptores GABAA
teroides sintetizados y liberados por la glía (Figura 14· insensibles a las benzodiacepinas puedan algún día llegar
21). Fuera de la sinapsis, los receptores GABAA insensi- a ser ansiolíticos novedosos. De hecho, la ansiedad puede
bles a las benzodiacepinas están pensados para mediar un depender en parte de conseguir la cantidad adecuada de
tipo de inhibición en la neurona postsináptica que es tá inhibición tónica en áreas anatómicas claves como la
nica, en contraste con la inhibición de tipo [ásico mediada amígdala y las áreas corticales de los circuitos CECT.
400
Estructura de receptores GABAA
cuatro regiones transmembrana forman una subunidad

cadenas de amino
ácido extracelular
región
transmembrana
...
A /
circuito citoplásmico
el canal de cloro
cinco subestructuras forman el comple¡o receptor está en el centro
...
B inhibició~
Subtipos principales de receptores GABAA
GASA GABA
SZ GASA BZ BZ .~ABA .
sitio de unión sitio de unión sitio de unión sitio de unión sitio de unión sitio de unión
-anestésicos generales
a (1·6) p (1-3) y2, a1 y 2, (rt2, cx3) S (a4. as)

(y 1-3 or &ne) -sedante -ansíolttlco -inhibición tónica
-inhibición fásica -inhibición fásica -extrasináptico
e -sináptico
Figura 9-21. Receptores ácido y-aminobutírico (GABAA). ,A, Aoul se muestran las cuatro regiones crar.smembrana que forman una
subunidad de un receptor GAf3AA· (B) Hay Cinco copias de estas subunidades en un receptor GABAA completamente ccnstitoldo, en cuyo
centre hay un canal de cloro. (C Diferentes tipos de suburuosdes cambien llamadas isoformas o subtipos) pueden combinarse para forma' un
receptor Gl\BA . Estas ncluyen seis isoforrnas alfa ex diferentes. tres somorras beta (~)diferentes, eres ísoformas gamma (y) diferentes, delta
o eosllon e p1 7t), treta e
y tres isoformas rho p diferentes. El último tipo y función de cada subtipo de receptor GABAA dependerá de
qué suburudades contenga. Los receptores GABAA sens bles a las benzodtacepínas (los dos del medio) contienen subunidades y y ex (del 1 a
3 y media la inhibición fás1ca activada por concentraciones pico de GABA liberado en la sinapsis. Los receptores GABAA sensibles a las
benzooiacepinas que contienen suourudaoes ex intervienen en el sueño (segundo por la derecha; rmentras que aque íos que contienen
suburudaoes cx2 ~ 'o cx3 lo hacen en la a'lsiedad segunoo por la derecha , los receptores GABA.; que cont.enen subunidades a~.~ y, o o
(más e a cerecna son insensibles a las oenzodíaceoínes. se local'zan fuera de la sinapsis, y regulan la inhibición rónka.
401
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolfticos
Dos tipos de inhibición mediante GABAA Figura 9-22. Mediación GABAA de la

inhibición tónica y fásica. Los
·ecepmr~"• GABA~ sensibles a las
oenzodiaceoinas (aquello> que
neurona GASA cent enen .as subunidades yy o. _3 son
célula glial -eceptores oostsmaoticos que median la
colesterol mitocondria nlubioón Iásica. o cual ocurre en
exoiosrones desencadenadas por
~_..-¡-- concentraciones pico de GABA hoerado
! sináptkarnente 1 os receptores GABA~
pr•gj""º'º 1nsensib1es a as oenzodlaceotnas
aquellos que cont.enen subunicades o. .
~ Y· o 5 son cxrraslnépncos y caoturan
? C1ABA que ~e difunde hacia fuera de la
sinapsis así como los neuroesteroldes
que son sintetizados y liberados por la
glfa. Estos receptores median Id inhibición
tónica (por e¡ .. mediada por niveles
ambíentalcs del GASA extracelular que
"'< <lpa de la sinapsis).
GABAA
o (cx4-cx6)
postsináptico
<:
m inhibición fJ
extrasináptico
EB tónica G
I inhibición
I fásica I
0
m I
EB
Además, los neuroesteroides naturales pueden ser impor- Se cree que los subtipos de receptores GABAA sensi-
tantes en establecer ese tono inhibitorio en áreas cerebra- bles a las benzodiacepinas (con las subunidades y y a11213)
les claves. Si este tono comienza a desregularse, es posible se localizan postsinápticamente y que median un tipo de
que la excitabilidad neuronal anormal pueda ser un fac- inhibición en la neurona postsináptica que es fásica, lo
tor en el desarrollo de diversos trastornos de ansiedad. que ocurre en la inhibición desencadenada por concen-
traciones pico de GABA liberado en la sinapsis (Figura 9-
ReceptoresGABAA sensiblesa benzodiacepina 22). En teoría, las benzodiacepinas que actúan en estos
Los receptores GABAA tienen diversas características receptores, sobre todo en los subtipos a213 agrupados en
estructurales y funcionales que les hacen distintos de los los sitios GABA postsinápticos, deberían ejercer un efec-
receptores GABAA insensibles a las benzodiacepinas. En to ansiolítico debido al incremento de la inhibición Iásica
contraste con los receptores GABAA insensibles a las ben- postsináptica. Si esta acción ocurre sobre las neuronas de
zodiacepinas, un receptor GABAA, para ser sensible a las salida sobreactivadas de la amígdala o de los circuitos
benzodiacepinas y así ser objetivo de Jos ansiolíticos ben- C.ETC, esto podría en teoría producir acciones ansiolíti-
zodíacepínicos, debe tener dos unidades f runa unidad cas, con una reducción tanto del miedo como de la preo-
y del subtipo y2 o 't» más dos unidades a de los subtipos cupación.
a1, a2 o a3 (Figura 9-21C). Las benzodiacepinas se unen No todos los receptores GABAA sensibles a las benzo-
a la región del receptor que se encuentra entre la subuni- diacepinas son iguales. En particular, aquellos receptores
dad Y213 y la subunidad a 11213, una molécula de benzodia- GABAA sensibles a benzodiazepinas con subunidades a1
cepina por cada complejo receptor (Figura 9-21C). El pueden ser más importantes para regular el sueño y son
GABA por sí mismo se une con dos moléculas de GABA los supuestos objetivos de numerosos agentes sedantes
por complejo receptor a los sitios agonistas GA BA en hipnóticos, incluyendo moduladores positivos alostéricos
las regiones del receptor entre las unidades a y ~ (Figu- benzodiacepínicos y no benzodiacepínicos del receptor
ra 9-21C). GABAA (Figura 9-21C). El subtipo a1 del receptor
402
GABAA y los fármacos que se unen a él se explican en el del cloro pero no incrementa el paso del cloro a través de
Capítulo 11 dedicado al sueño. Algunos de estos agentes los canales individuales de cloro ni incrementa la dura-
son selectivos sólo para el subtipo a1 del receptor GABA.\. ción de la apertura del canal. El resultado final es más in-
Por otro lado, los receptores GABAA sensibles a las hibición. Más inhibición supuestamente produce más ac-
benzodiacepinas con subunidades a2 (y/o a3) pueden ser ción ansiolítica. ¿Cómo ocurre esto? La respuesta es que
más importantes para regular la ansiedad y son los su- las benzodiacepinas actúan como agonistas en el sitio
puestos objetivos de las benzodiacepinas ansiolíticas (Fi- modulador alostérico de la unión de GABA. Son modu-
gura 9-21 C). No obstante, actualmente las benzodiacepi- ladores positivos alostéricos, o PAMs, pero no tienen ac-
nas disponibles son no selectivas para los receptores tividad por ellas mismos. Por tanto, cuando las benzodia-
GABAA con diferentes subunidades a. Por este motivo, zcpinas se unen al sitio alostérico modulador, no tienen
existe una investigación en curso de los agentes a.213 se- actividad cuando el GABA no está simultáneamente uni-
lectivos que podrían utilizarse para tratar trastornos de do a sus sitios agonistas (comparar las Figuras 9-23A y C).
ansiedad en el hombre. Estos agentes serían, en teoría, Por tanto ¿cómo actúan las benzodiacepinas como
ansiolíticos sin llegar a ser sedantes. Los agonistas parcia- PAMs? Esto solo puede ocurrir cuando el GASA se une a
les selectivos para las subunidades 2/3 de los receptores sus sitios agonistas. La combinación de benzodiacepinas
GABAA sensibles a las benzodiacepinas hipotéticamente en el sitio alostérico más el GABA en sus sitios agonistas
producirán menos euforia, producirán un menor refuer- incrementa la frecuencia de apertura del canal de cloro
zo, y por tanto, presentarán menor potencial de abuso, hasta un nivel que no es posible con el GABA solo (com-
producirán menos dependencia y menos problemas en su parar las Figuras 9-238 y D).
retirada. Dichos agentes están siendo investigados, pero Las acciones agonistas de las benzodiacepinas ansío-
todavía no se han introducido en la práctica clínica. Una líticas PAMs pueden ser revertidas por el antagonista de
expresión anormal de las subunidades 't» a2 o b se asocia las benzodiacepinas conocido como ílumacenilo (Figura
con diferentes tipos de epilepsia. La expresión del subtipo 9-24). El flumacenilo es un antagonista de las benzodia-
de receptor puede cambiar en respuesta a Ja administra- cepinas, de corta acción, que se administra por vía intra-
ción crónica de benzodiacepinas y su retirada, y podría venosa, que puede revertir sobredosis o Ja sedación de las
alterarse, en teoría, en pacientes con diversos subtipos de benzodiacepinas, pero que también puede producir con-
ansiedad. vulsiones o abstinencia en pacientes dependientes de las
benzodiacepinas.
Benzodiacepinas como moduladores Benzodiacepinas como ansiolíticos

alostéricos positivos (PAMs) En la Figura 9-25 se muestra una noción simplificada de
Dado que el receptor complejo GABAA sensible a bcnzo- cómo los ansiolíticos benzodiacepínicos pueden modular
diacepinas es regulado no solo por el propio GABA sino una producción excesiva de Ja amígdala durante las res-
también por benzodiazepinas en un sitio de unión de mo- puestas de miedo en los trastornos de ansiedad. Una ac-
dulación alostérica altamente específico (Figura 9-23), tividad excesiva de la amígdala (Figuras 9-8 a 9-12 y Fi-
esto ha llevado a la noción de que puede haber una sínte- gura 9-25A) se reduce teóricamente aumentando las
sis "endógena" o natural de benzodiacepinas en el cerebro acciones fásicas inhibitorias de las benzodiacepinas en los
(¡el propio alprazolam cerebral'). No obstante, aún no se receptores GABAA postsinápticos dentro de la amígdala,
ha identificado ninguna de estas sustancias. Además, debilitando así las respuestas asociadas al miedo (Figura
ahora se sabe que los fármacos sintéticos que no tienen 9-25B). Las benzodiacepinas también modulan teórica-
una estructura benzodiacepínica también se unen al re- mente la excesiva producción de los circuitos de la preo-
cupación (Figura 9-26A) reforzando las acciones de in-
ceptor benzodiacepínico. Estos desarrollos han llevado a
una continua confusión con Ja terminología, ya que las terneuronas inhibitorias en circuitos CSTC (Figura
no benzodiacepinas también se unen al "receptor benzo- 9-26B), y reduciendo hipotéticamente el síntoma de la
diaccpina". Por tanto, muchos expertos llaman ahora al preocupación.
"sitio benzodiacepíníco" el sitio modulador alostérico
GABAA y a cualquier cosa que se una a este sitio, inclu- Ligandos Alfa-2-delta como
yendo las benzodiacepinas, moduladores alostéricos.
Actuando solo, el GABA puede incrementar la fre- ansiolíticos
cuencia de apertura del canal de cloro, pero solo hasta Los canales de calcio sensibles a voltaje (VSCCs) y espe-
cierto punto (comparar las Figuras 9-23A y B). Se piensa cíficamente los subtipos presinápticos y P/Q de los
que la combinación de GABA con benzodiacepinas au- VSCCs y su papel en la liberación excitatoria de neuro-
menta la frecuencia de apertura de canales inhibitorios transmisores se analizan en el Capítulo 3 (ver Figuras 3-
403
Figura 9-23. Modulación alostérica

positiva de los receptores GABAA . .A)
Los receptores GABAA sensibles a .as
benzodtazepines, como e~ que se
muestra aquí, están formados por cinco
subunidades con un canal de cloro
central y tienen síuos de unión no solo
para el GABA sino también para los
moduladores atostertcos positivos (por eJ..
benzcdtecepmas). (B) Cuando el GABA se
une a sus sitios en el receptor GABAA• se
incrementa la frecuencia de apertura del
canal de cloro y esto permite qve pase
más cloro. (C) Cuando un modulador
alostérico positivo tal como las
benzcdtaceprnes se une al receptor
GABAA en ausencia de GASA. esto no
rene efecto en el canal de cloro. 01
Cuando un modulador alostérico pos :ivo
como las benzodiacepinas se une al
receptor GABAA en la presencia de GASA,
esto produce la apertura del cana con
más frecuencia incluso que cuando solo
A B
esca presente e GABA.
e D
....~\ r
... =GASA "ilJ
.. = benzodiacepina
19 y 3-22 a 3-24). La gabapentina y la pregabalina, tam- pentina actúan de manera parecida para ejercer acciones
bién conocidas como ligandos a2o, dado que se unen a la ansiolíticas, especialmente en el trastorno de ansiedad so-
o
subunidad a2 de los subtipos presinápticos y P/Q del cial y en el trastorno de pánico, y ya hay agentes probados
VSCCs bloquean la liberación de neurotransmisores ex- para el tratamiento de Ja epilepsia y determinados proce-
citatorios como el glutamato cuando la neurotransmisión sos dolorosos, incluyendo el dolor neuropático y la fibro-
es excesiva. En algunas áreas cerebrales, como en la amíg- o
mialgia. Las acciones de Jos Ligandos a2 en los VSCCs se
dala esto causa miedo (Figura 9-2SA) y en los circuitos analizan en el Capítulo 1 O sobre el dolor y se ilustran en
CETC, preocupación (Figura 9-26A). Los ligandos a2o las Figuras 10-17 a 10-19. Dado que los ligandos a2 tie- o
podrían hipotéticamente unirse para abrir VSCCs sobre- nen claramente diferentes mecanismos de acción compa-
activados en la amígdala (Figura 9-25C) para reducir el rados con los inhibidores de Ja recaptación de serotonina
miedo, y en los circuitos CSTC (Figura 9-26C) para redu- o las benzodiacepinas, pueden ser útiles para pacientes a
cir Ja preocupación. Los ligandos a2o pregabalina y gaba- los que no les van bien los SSRls/S RI o las benzodiace-
404
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolfticos
Figura 9-24. Flumacenilo. El

antaqonsta de recen or
oeozooiaceplmco tlumacenilo es capaz
de revert« un agonista total
benzodiaccpfruco actuando en su su o de
unión en el receptor G' BA~. Esto ouede
ser ,ítil para reven.r ros efectos sedantes
de los agonistas totales
be1'1zodiacepinícos cuando se
admin1stran con ~res anestésicos o
cuando un paciente os toma en
flumazenilo sobredosis .
... :GASA
.. = benzodiacepina
Q = flumacenilo
pinas. Además, puede ser muy útil combinar los ligandos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina;
o
cx2 con SSRI/SNRI o benzodíacepinas en pacientes que explicados en el Capítulo 7; sus mecanismos de acción se
son parcialmente respondedores y no alcanzan la remi- ilustran de la Figura 7-12 a la 7-17), así como los SNRI
sión. (inhibidores de la recaptación de serotonina y norepine-
frina, también explicados en el Capítulo 7; sus mecanis-
mos de acción se ilustran de las Figuras 7-12 a la 7-17, y
Serotoninay ansiedad 7-33 a 7-34).
Dado que los síntomas, circuitos y neurotransmisores li- Un agonista parcial de la serotonina lA (5HT 1..\), la
gados a los trastornos de ansiedad se solapan de manera buspirona, es reconocido como ansiolítico general, pero
extensa con aquellos del trastorno depresivo mayor (Fi- no como tratamiento para los subtipos de los trastornos
gura 9-1 ), no sorprende que fármacos desarrollados de ansiedad. Los agonistas parciales de 5HT JA como
como antidepresivos hayan demostrado ser tratamientos agentes potenciadores para los antidepresivos se discuten
eficaces para los trastornos de ansiedad. De hecho, hoy en el Capítulo 7, como Jos antidepresivos que combinan
en día los tratamientos más importantes para los trastornos agonismo parcial 5HT JA con inhibición de Ja recaptación
de ansiedad son con más frecuencia fármacos desarro- de serotonina (es decir, SPARls y vilazodona: Figuras 7-
llados como antidepresivos en su origen. La serotonina 25 a 7-29), que deberían ser teóricamente ansiolíticos
es un neurotransmisor clave que inerva la amígdala, así además de antidepresivos. Las acciones agonistas parcia-
como los elementos de los circuitos CSTC (córtex pre- les de la serotonina lA de muchos antipsicóticos atípicos
frontal, estriado y tálamo) y puede regular el miedo y la se analizan en el Capítulo 5 y se ilustran en las Figuras 5-
preocupación (vías serotoninérgicas explicadas en los 15, 5-16, 5-25 y 5-26.
Capítulo 5 y 6 e ilustradas en la Figura 6-33). Los antide- Las potenciales acciones ansioliticas de Ja buspirona
presivos que pueden incrementar la producción de sero- teóricamente podrían deberse a las acciones agonistas
tonina bloqueando el transportador de serotonina parciales 5HT JA en los receptores presinápticos y postsi-
(SERT) son también eficaces para reducir los síntomas nápticos (Figura 9-27 y Figuras 5-15, 5-16, 5-25 y 7-25 a
de ansiedad y miedo en cada uno de los cinco trastornos 7-29), con acciones en ambos sitios que dan lugar a la
de ansiedad ilustrados de las Figuras 9-2 a la 9-5; a saber, potenciación de la actividad serotoninérgica en las pro-
TAG, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social y yecciones a la amígdala (Figura 9-250), córtex prefron-
TEPT. Estos agentes incluyen los bien conocidos SSRI tal, estriado y tálamo (Figura 9-26D). Los SSRis y los
405
Figura 9-25. Potenciales acciones

Amígdala hiperactiva y miedo terapéuticas de los ansiolíticos sobre
la ansiedad/miedo. A, La ansiedad y e
miedo patológicos puede producirse por
una hiperactlvac ión de los circuitos de la
...
•• ••
amígdala. (B) Los agentes GA8Aé1gicos
como las benzodiacepinas pueden aliviar
la ansiedad. rmeco. reforzando fas
acciones mhlbídoras 'ás1cas en los
receptores GABAA oosts.néoncos en la
amígdala. 1() os agentes oue se unen a
r» •
•
..... ·i:é
la subunidad o.J)de os canales ce calcio
sensibles a voltaje N y P/Q preslnapticos
pueden bloquear .a t'beraoon excesiva
) ....PBN•
• ,., áreas de
' - hiperactivación
de glutamaro en la am1gda1a y as1 reducir
los síntomas de ansiedad. (D1 La amigda1a
recibe señales de las neuronas
A serotoninergicas. aue pueden terer un
erecto mn.brtono sobre a1guna de sus
funciones. Por tanto, os age'1tes
serotorunerqicos pueden a 1viar 'ª
Acciones terapéuticas de las benzodiacepin
as ansiedad y e miedo aumentando ra señal
de la serotonína en la arníodela,
••
1
• - áreas de
activación
• ..... ~acción GA~~ normalizada
neurona ....- "
GABA ~0
B
SNRTs teóricamente hacen lo mismo (Figuras 9-25D y 9-

26D). Debido a que el comienzo de la acción ansiolítica
Hiperactividadnoradrenérgica
de la buspirona es retardado, tal y como lo es para losan- en ansiedad
tidepresivos, se cree que los agonistas SHT IA ejercen sus La norepinefrina es otro neurotransmisor con un impor-
efectos terapéuticos debido a hechos adaptativos neuro- tante control regulador en la amígdala (Figura 9-28) así
nales y eventos en los receptores más que simplemente como en muchas de las áreas de proyección de la amíg-
por la ocupación aguda de los receptores 5HT1A por el dala (Figura 9-29). Una producción excesiva de noradre-
fármaco (Figuras 7-12 a 7-17 y 7-25 a 7-29). En este sen- nalina del locus coeruleus puede producir no solo nume-
tido, el presunto mecanismo de acción de los agonistas rosas manifestaciones periféricas de hiperactivación
parciales SHT IA es análogo al de los antidepresivos, los autonómica, como se vio anteriormente )'se ilustra en
cuales se presupone que actúan mediante adaptaciones las Figuras 9-8 a la 9-12, sino que también puede desen-
en los receptores de los neurotransmisores, y distinto del cadenar numerosos síntomas centrales de ansiedad y
de los ansiolíticos benzodiacepínicos, los cuales actúan miedo, como pesadillas, estados de hiperalerta, jlas
de manera aguda ocupando los receptores de benzodia- hbacks y ataques de pánico (Figura 9-28A). El exceso de
cepinas. actividad noradrenérgica también puede reducir la efi-
406
Capítulo 9: Trastornosde ansiedad y ansiolíticos
Figura 9-25. conr.)

Acciones terapéuticas de los ligandos Alfa-2-Delta
•- áreas de
I
1J
activación
normalizada
e ligando cx28
Acciones terapéuticas de los agentes serotoninérgicos
••
•• ••
•
•••• •••
ciencia del procesamiento de información en el córtex bién llamados NET o inhibidores del transportador de
prefrontal y por tanto, en los circuitos CSTC, y causar te- norepinefrina). Los efectos clínicos de los inhibidorcs
óricamente preocupación (Figura 9-29A). Hipotética- del NET pueden ser confusos, ya que los síntomas de an-
mente, estos síntomas pueden mediarse en parte me- siedad puede empeorar transitoriamente inmediatamen-
diante una entrada excesiva noradrenérgica a los te después del inicio de un SNRI o inhibidor selectivo del
receptores adrenérgicos cx1 y ~1 en la amígdala (Figura NET, cuando aumenta la actividad noradrenérgica ini-
9-28A) o córtex prefrontal, porque en algunos pacientes cialmente pero los receptores sinápticos aún no se han
estos síntomas pueden reducirse mediante tratamiento adaptado. Sin embargo, estas mismas acciones inhibito-
con bloqueadores beta adrenérgicos a1, como la prazo- rias del ET, si se mantienen, terminan por regular a la
sina (Figura 9-28B); los síntomas del miedo (Figura 9- baja y desensibilizar receptores NE postsinápticos como
28C) y preocupación (Figura 9-29B) pueden reducirse los receptores ~1, y de hecho reducen los síntomas de
con inhibidores de la recaptación de norepinefrina (tarn- miedo y preocupación a largo plazo (Figura 9.29B).
407
Circuitos CSTC hiperactivos y preocupación
neurona
GASA preocupación
Acciones terapéuticas Acciones terapéuticas

de las benzodiacepinas de ligandos Alfa-2-Delta
preocupación
neurona
GASA
S
e
Acciones terapéuticas
de los agentes serotoninérgicos
D neurona
SHT
Figura 9-26. Acciones terapéuticas potenciales de los ansiolíticos sobre la preocupación. A La preocupacló-i patológica cuece estar
causada por hiperactivación de ros c rcu :os córtico-esrriado-tálamo-cortical (CSTC . B Los agentes GABAergicos como las bcnzccieceomas
pueden a i11 ar'ª preocuoactón reforzando .as accrones de las inrerneuronas GASA mhibidoras en e1 córtex prefronral, (C) Los aqentcs que se
unen a 1a subumcad a25 de canales de calcio sensibles a voltaje prestnáptlcos N y P/Q pueden oioouea- 'ª 'ioeraoón excesiva de q uta mato
en los orcu ros C5-C }' reducir as1 os s.nromas de preocupación. (D) E:I córtex prefrcnra. estr aoo y tálamo reciben rout desee las neuronas
serotonínérqicas. aue cuecen tener un efecro nhlo tono sobre la producción. Así, los agentes serotorunérqicos pueden alviar la
preocupación reforzando e' nour de serotonina en os circuitos CSTC.
Condicionamientodel miedo versus como una patada se empareja con un estímulo neutro
como una campana, el animal aprende a asociar los dos y
extincióndel miedo tendrá miedo cuando escuche una campana. En los huma-
nos, el miedo se aprende durante experiencias estresantes
Condicionamientodel miedo que se asocian con traumas emocionales y está influido por
El condicionamiento del miedo es un concepto tan viejo la predisposición genética, así como por la exposición pre-
como los perros de Pavlov, Si un estímulo aversivo tal via del individuo a factores ambientales de estrés que pue-
408
Figura 9-27. Acciones del

Acciones del agonista parcial de 5HT1A (SPA) en la ansiedad
agonista parcial de SHT1A
en la ansiedad. Los agonistas
receptor parciales de )1 ff.:.. como la
presináptico receptor buspirona pueden reduc r la
5HT1A <, postsináptico ansiedac rnedlarue acciones
5HT1A en íos autorrereorores
presmépncos y
sornarooenorucos (lzqu·eroa)
y en los receptores
postsinápticos (derecha). El
inicio de acción de la
buspirona, como e' de os
antidepresivos. :1ene desfase lo
que sugiere que los efectos
terapéuticos en realidad están
relacionados con cambios
adaptativos posteriores más
que con acciones agudas en
estos receptores.
den causar sensibilización al estrés de los circuitos cerebra- La amígdala interviene en "recordar" los diversos
les (por ej., abuso infantil: ver Capítulo 6 y Figuras 6-40 a estímulos asociados con una situación atemorizan te de-
6-43). A menudo, las situaciones atemorizantes se resuel- terminada. Esto lo consigue incrementando la eficiencia
ven con éxito y después se olvidan. Debido a que es crucial de la neurotransmisión de las sinapsis glutamatérgicas
para la supervivencia el miedo ante situaciones realmente de la amígdala lateral, la cual actúa como entrada sen-
peligrosas, el mecanismo de aprendizaje del miedo, llama- sorial de esos estímulos que proceden del tálamo o del
do condicionamiento del miedo, ha sido extremadamente córtex sensorial (Figura 9-30). Esta entrada pasa des-
bien conservado a lo largo de la evolución de las especies, pués a la amígdala central, donde el condicionamiento
incluido el hombre. No obstante, los miedos pueden ser al miedo también mejora la eficiencia de la neurotrans-
también "aprendidos" y, si no pueden ser "olvidados': pue- m isión en otra sinapsis del glutamato (Figura 9-30).
den progresar hacia trastornos de ansiedad o un episodio Ambas sinapsis son reestructuradas y se fija un apren-
depresivo mayor. Este es un gran problema, ya que por lo dizaje permanente en este circuito mediante los recep-
menos un 30% de la población desarrollará un trastorno tores NMDA, produciendo una potenciación a largo
de ansiedad, debido en gran parte a entornos estresantes, plazo y una plasticidad sináptica, de modo que las en-
incluyendo la exposición a situaciones atemorizantes du- tradas posteriores al córtex sensorial y tálamo serán
rante las actividades normales en la sociedad del siglo XXI, procesadas eficazmente para disparar la respuesta al
pero en particular durante las guerras r los desastres natu- miedo como salida desde la amígdala central cada vez
rales. Escuchar una explosión, oler goma quemada, ver que existe una entrada sensorial asociada con la situa-
una fotografía de un civil herido.y ver o escuchar riadas de ción atemorizante original (Figura 9-30; ver también Fi-
agua son todas experiencias sensoriales que pueden dispa- guras 9-8 a 9-13).
rar una reexperimentación traumática y una hiperactíva- La entrada a la amígdala lateral está modulada me-
ción generalizada y miedo en TEPT. En el trastorno de an- diante el córtex prefrontal, especialmente el córtex ven-
siedad social el pánico asociado a situaciones sociales tromedial prefrontal (CVMPF), y mediante el hipocam-
"enseñará" al paciente a sentir pánico en situaciones socia- po. Si el CVMPF es incapaz de suprimir la respuesta al
les. En un trastorno de pánico, el pánico asociado al azar a miedo a la altura de la amígdala, se desarrolla el condi-
un ataque que ocurre entre una multitud de gente, sobre cionamiento del miedo. El hipocampo recuerda el con-
un puente o en un centro comercial disparará también otro texto del condicionamiento del miedo y asegura que el
ataque de pánico cuando se encuentre el mismo ambiente. miedo se dispara cuando se encuentra el estímulo aterno-
Estos y otros síntomas de los trastornos de ansiedad son rizante y todos sus estímulos asociados. Los tratamientos
todos formas de aprendizaje conocidos como condiciona- psicofarmacológicos más actuales para Ja ansiedad y el
miento del miedo (Figura 9-30). miedo actúan suprimiendo Ja producción del miedo de la
409
Hiperactividad noradrenérgica en ansiedad,

miedo e hiperactivación autonómica
I
, --
''
locus receptor ~1
coeruleus
' NE~~~)
... - - -~~J
amígdala receptor al
miedo/ataques de pánico
temblores
sudoración
taquícardia
híperactivación
pesadillas
A
Acciones terapéuticas de antagonistas Aifa-1 Acciones terapéuticas de los inhibidores NET

sobre las pesadillas y la hiperactivación sobre la ansiedad, el miedo y la hiperactivación
I
, -- inhibidor NET
I
,
'' '' ... regulado a la baja
locus receptor ~1 tocus receptores ~ 1
coeruleus coeru/eus
amigdala receptor cx1

'
... - - -~~~
NE~;~)
amígdala receptor a1
bloqueador a1
B e
Figura9·28. Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad/miedo. ,A, La norep.nefnna aporta input no solo a la amígda a sino también
a muchas regiones a las que se proyecta la em.odala; por tanto. desempeña un importante papel e·1 la respuesta al miedo. La
hipcractlvecrón noradrenérgica puede dar lugar a ansiedad, ataques de panico. temblores, sudor ne ón, taqutcarde. l'\1pcract1vación y
pesadillas. Los receptores a -y P -adrenérqkos pueden participar especíñcarnente en estas reaccione'>. (B) La h.oerecnvídad noradrenérqica
puede estar bloqueada por la administración de bloqueadores a1 -edrenérqicos. lo que puede dar lugar al alivio de a ansleoad y otros
smtornas del estrés. (C) La tuperacnvidac noradrenérgica también puede estar bloqueada por la administracion de un nhioldor del
transportador de norepinefnna (NET), lo que puede tener un posterior efecto en la regulación a a baJa oe receptores p -adrenérqkos La
reducción de estlmulaclón vía receptores p1 adrenérgicos podría. cor tanto. dar lugar al alivio de la ansiedad y sintomas de estrés.
410
Circuitos CSTC hiperactivos y preocupación

Nuevas estrategias para el tratamiento
de los trastornos de ansiedad
Una vez se instala el condicionamiento del miedo, puede
ser muy difícil de revertir. No obstante, habría dos for-
mas de neutralizar el condicionamiento del miedo: faci-
litando un proceso denominado extinción, o mediante el
bloqueo, un proceso llamado reconso/idación.
Extinción del miedo

La extinción del miedo es la progresiva reducción de
respuesta a un estímulo atemorizante y ocurre cuando
el estímulo se presenta repetidamente in consecuen-
cias adversas. Cuando ocurre la extinción del miedo,
parece que el condicionamiento al miedo original no
se ha "olvidado" realmente incluso aunque la respuesta
A al miedo pueda reducirse profundamente pasado el
tiempo mediante el proceso activo de extinción del
miedo. Más que revertir los cambios sinápticos descri-
tos más arriba para el condicionamiento del miedo,
Acciones terapéuticas desfasadas parece que ocurre una nueva forma de aprendizaje con
de inhibidores NET
cambios sinápticos adicionales en la amígdala durante
la extinción del miedo. Estos cambios pueden supri-
preocupación
mir síntomas de ansiedad y miedo inhibiendo el
aprendizaje original pero no retirándolo (Figura 9-
30). Específicamente, la activación de la amígdala por
el CY M PF ocurre mientras que el hipocampo "recuer-
da" el contexto en el que el estímulo atemorizante no
generó ninguna consecuencia adversa (Figura 9-30) y
el miedo no se activa entonces. La extinción del miedo
ocurre cuando entradas del CVY!PF y del hipocampo
activan neuronas glutamatérgicas en la amígdala late-
ral que se unen con interneuronas inhibitorias gabaér-
/
locus
\urona NE
gicas localizadas en la masa celular de la amígdala (Fi-
gura 9-30). Esto establece una puerta en la amígdala
central, con una respuesta de miedo si el circuito de
B coeru/eus condicionamiento del miedo predomina y sin respues-
Figura 9-29. Hiperactividad noradrenérgica en preocupación. ta de miedo si lo que predomina es el circuito de la ex-
(A) la preocupación patológica podna estar causada por tinción del miedo.
hiperactlvadón de circuitos cornco-estrtado-tatarno cortkal (CSTC). La extinción del miedo predomina cuando el refuer-
Especiñcamente, una excesiva act1v1dad noradrenérgica en estos
zo sináptico y la potenciación a largo plazo en el nuevo
circuitos puede reducir la eficiencia del procesamiento de
mtorrnaoón y teóricamente causar oreocupaoon. ,B La circuito es capaz de producir vías gabaérgicas inhibitorias
hiperacnvroad noradrenérgica en circuitos CSTC pueden ser que pueden superar a la vía glutamatérgica excitatoria
bloqueados mediante la adrninistración de un mhroídor del producida por el circuito preexistente de condiciona-
transportador de norepioefrlne NET). que rerdría el erecto miento del miedo (Figura 9-30). Cuando la extinción del
posterior de regular a la baJa los receptores ~1 adrenérgico. La miedo existe simultáneamente con el condicionamiento
esnrnulacíón reducida vía receptores p.-adrenérgicos podría, por
del miedo, está presente la memoria para ambos, pero el
tanto. dar lugar al alivio de la preocupaoón,
resultado dependerá de qué sistema sea más "fuerte': me-
jor "recordado': y tenga la eficiencia sináptica más sólida.
amígdala (Figuras 9-25 y 9-28), y por tanto no hay cura- Esto determina qué puerta se abrirá, la que tiene la res-
ciones, ya que el aprendizaje neuronal fundamental sub- puesta al miedo o la que mantiene bajo llave la respuesta
yacente al condicionamiento del miedo en estos pacientes al miedo. Desafortunadamente, pasado el tiempo, el con-
permanece intacto. dicionamiento del miedo puede tener la supremacía so-
411
Condicionamiento del miedo versus extinción del miedo
(CPFVM)
(cPFVM) e hipocampo )
e hipocampo )
e córtex sensorial)
e tálamo)
sin respuesta al miedo
"'glutamato
"'GASA
condicionamiento
del miedo
nuevo aprendizaje
renovación
olvido
no respuesta al miedo
respuesta al miedo!!!
Figura 9-30. Condicionamiento del miedo versus extinción del miedo. Cuando un ínoi :íduo se ve sometido a una experiencia estresante o
atcrnoreente a seña, sensor'e es e''" ·ddri d .a amígca.a donce se integra cor señales de córrex venrrornecta' prefronte (CVMPr y de1
hipocampo. por lo que una respuesta de rruedo puede tanto generarse como suorímlrse. La arníqdala puedc'rccordar'Ios estímulos asociados
con esa expenenoa 1nc-e'T1entando la eficlencia de la neororransrmson ce: glutamato de modo que en fuuras exposiciones a los estime os la
rE'>puesta al miedo sea acnvaoa mas eñcíenternerue S1 esto no es frenaoo oor una señal oel CVMPF para suprimir lc1 re>ruesta al miedo. se
produce el condicionamiento oel miedo. El conoldonamleruo del miedo no se revierte rae lmente. pero puede inhibirse a trt1vé> de un nuevo
aprendizaje. Este nuevo aprendiza Je se llama ext neón de míedo y es la reducción proqreswa de la respuesta a un estimulo temeroso que se
presenta repetídar-ente sin consecuendas aoversas. Por tanto, e CVMP= y el hipocampo aprenden un nuevo contexto para el estímulo terne roso
y envían señales a a amígdala para suorlmir la respuesta de m eco, No oostante la 'memoria" del miecc condklonado está todavía presente
412
bre la extinción del miedo. A diferencia del condiciona- aprendizaje de extinción mediante un refuerzo farma-
miento del miedo, la extinción del miedo es lábil y tiende cológico de las sinapsis del lado de la extinción del
a revertir todo el tiempo. Por tanto, el condicionamiento miedo de la puerta de la amígdala desproporcionada-
del miedo puede volver si el antiguo miedo se presenta en mente con respecto a las sinapsis del lado condiciona-
un contexto diferente que aquel "aprendido" para supri- do del miedo de la puerta de la amígdala. ¿Cómo se
mir el miedo durante la extinción del miedo, un proceso podría lograr esto?
en constante renovación. A partir de experimentos de aprendizaje de extinción
Nuevas intervenciones terapéuticas para los tras- que han tenido éxito en animales, una de las ideas, mos-
tornos de ansiedad, las terapias cognitivo conductuales trada en la Figura 9-31, consiste en potenciar la activa-
que usan técnicas de exposición y que requieren que el ción de los receptores NMDA al mismo tiempo que el pa-
paciente afronte el estímulo inductor del miedo en un ciente recibe exposición sistemática a un estímulo que
ambiente seguro pueden acercarse mejor al aprendiza- teme durante sesiones de terapia cognitivo conductual.
je de la extinción del miedo en la amígdala (Figura 9- Esto se puede hacer con agonistas de acción directa como
30). Desafortunadamente, debido a que el hipocampo n-cícloserina o con agentes de refuerzo indirecto de gli-
"recuerda" el contexto de esta extinción, dichas tera- cina, como los inhibidores selectivos de la recaptación de
pias son específicas al contexto y no siempre se gene- glicina (SGRis). Esta estrategia para reforzar la actividad
ralizan al mundo real una vez que el paciente está fue- en las sinapsis N:\JlDA se trata en el Capítulo 5 en relación
ra del ambiente terapéutico seguro; así, el miedo y la con la esquizofrenia y se ilustra en la Figura 5-90. En su
preocupación pueden llegar a "renovarse" en el día a aplicación a una nueva terapia ansiolítica, la idea consiste
día. La investigación actual en psicoterapia está estu- en que, a medida que avanza la terapia, el aprendizaje tie-
diando cómo ciertos fármacos podrían reforzar el ne lugar porque se prornca la liberación de glutamato en
Figura 9-31. Extinción del miedo con

activación del receptor NMDA. E.
re'ue-zo des »aos s que interviener en a
extnoón OC' miedo podría ayudar e:
reforzar el desarrollo del aorend zaje de
extinción del miedo en la arniqda a y
reduor los sintomas de trastornos de
/ \. célula ans edad. La administración del coaqonista
(____) g1;a1 N·metil-D-aspartato NMDA1 v-cicloserina
al ~iempo que el pacente recibe terapia de
exposición podría aumentar a e'ic'encia
dee neurorrensrrúslónde glutama~o en la
D-cicloserina • O sinapsis implicada en la extinoón de
·º
'GluO
miedo. De mismo modo. la adrmrustreoon
de agentes de re'uerzo 'ndirecto de g11c.na
como íos nruo dores se'ectvos de la
recaptacíón ae g ona SGRls. durante la
terapíe de exoos c ón codr'a ooterciar 'ª
ac;vación ae receptores r-...fvlDA.. s· esto da
tuqar a oorenoacóo a .argo plazo y
oiastkicad sínáotka mientras las s naps s
sin respuesta al miedo sor acrvaoas por terapia de exposición.
podría dar ugar a cambios estructu-a'es en
la amígdala relac'o-iados con 1a >11a ce
ext ncíón de rn'edo y as· e oredorr no de
la va de extlocíón sobre la v ·a
corcíooneda del miedo.
sin respuesta al miedo
413
la amígdala lateral y en la masa celular intercalada de las recuerdos emocionales y así aliviar los síntomas de ansie-
neuronas GABA inhibidoras mediante la psicoterapia. Si dad. Estamos en los primeros pasos en términos de la
los receptores MDA en estas dos sinapsis glutamatérgi- aplicación de este concepto en entornos clínicos, pero
cas pudieran ser potenciados farmacológicamente para esta noción apoya la idea creciente de que la psicoterapia
desencadenar una sólida potenciación a largo plazo de y psicofarmacología pueden funcionar en sinergia. Aún
forma desproporcionada y plasticidad sináptica, sincro- queda mucho por aprender sobre cómo explotar e ta teó-
nizado para que ocurra exactamente al mismo tiempo de rica sinergia.
este aprendizaje y terapia, que es exactamente cuando es-
tas sinapsis son selectivamente activadas, teóricamente Tratamientosparalos subtipos
podría dar lugar a un predominio de la vía de extinción
sobre la vía condicionada. Los estudios en animales res- de trastornode ansiedad
paldan esta posibilidad y los primeros estudios clínicos
son alentadores aunque no siempre sólidos o consistentes Trastornode ansiedad generalizada
hasta el momento. Entretanto, los psicofarmacólogos Los tratamientos para el trastorno de ansiedad generali-
prudentes refuerzan su actual cartera de fármacos ansio- zada se superponen en gran medida con los de otros tras-
lítico con psicoterapia concomitante, dado que muchos tornos de ansiedad y depresión (Figura 9-33). Hoy, los
pacientes ya han obtenido un beneficio terapéutico refor- tratamientos de primera línea incluyen SSRI e SNRI así
zado a partir de esta combinación. o
corno benzodiacepinas, buspirona y ligandos cx2 como
pregabalina y gabapentina. Algunos prescriptores son
Reconsolidación reacios a administrar benzodiacepinas para los trastornos
La reconsolidacíón del bloqueo de los recuerdos del mie- de ansiedad en general y para el TAG en particular debi-
do es un segundo mecanismo que teóricamente podría do a la naturaleza a largo plazo del TAG y a la posibilidad
ser terapéutico para pacientes con trastornos de ansie- de dependencia, abuso, y reacciones de abstinencia de las
dad. Aunque, clásicamente, se creía que los recuerdos benzodiacepinas.
emocionales que han estado condicionados por el miedo Aunque no es una buena idea administrar benzodia-
duraban para siempre, recientes experimentos en anima- cepinas a un paciente con un TAG que abusa de otras sus-
les muestran que los recuerdos emocionales pueden de tancias, particularmente alcohol, las benzodiacepinas
hecho ser debilitados o incluso borrados en el momento pueden ser útiles al iniciar un SSRI o un S>l'RI, ya que es-
en que se reexperimentan. Cuando el miedo es condicio- tos agentes serotoninérgicos son a menudo activadores,
nado por primera vez, se dice que ese recuerdo queda difíciles de tolerar inicialmente, y tienen un inicio de ac-
"consolidado", un proceso molecular que algunos han ción retardado. Los ligandos o:28 son una buena alterna-
considerado esencialmente permanente. Las pistas sobre tiva a las benzodiacepinas en algunos pacientes. Las ben-
el mecanismo de la consolidación inicial del condiciona- zodiacepinas, por tanto, tienen un papel en algunos
miento del miedo partieron de observaciones de que los pacientes al inicio del tratamiento con otro agente que
bloqueadores ~ y opioides potencialmente podían miti- podría tener una acción más lenta o incluso ser activante.
gar el condicionamiento del recuerdo traumático origi- En otros pacientes que han experimentado solo un alivio
nal, incluso en humanos; y algunos estudios muestran parcial de los síntomas, las benzodiacepinas pueden ser
que estos agentes pueden potencialmente reducir la pro- útiles para "rellenar" la dosis de un SSRI o un IIt.'\S. Las
babilidad de desarrollar TEPT tras una lesión traumática benzodiacepinas también puedes ser útiles para un uso
(Figura 9-32). Además, una vez que los recuerdos emo- intermitente ocasional cuando surgen los síntomas y es
cionales han sido consolidados como condicionamiento necesario un alivio rápido.
del miedo, los experimentos en animales ahora demues- Debería señalarse que la remisión de todos los sín-
tran que no son necesariamente permanentes, sino que tomas en pacientes con TAG que están tomando un
pueden cambiar cuando se recuperan. La reconsolida- SSRI o un IRSN puede ser más lenta en su inicio que en
ción es el estado en el que la reactivación de un recuerdo la depresión r puede demorarse seis meses o más. Si un
consolidado del miedo lo hace lábil y requiere una sínte- paciente con TAG no obtiene respuesta tras varias se-
sis de proteínas para mantener el recuerdo intacto. Los manas o meses de tratamiento, se puede plantear el
bloqueadores beta interrumpen la reconsolidación de los cambo a otro SSRT/TRS o a buspirona o potenciar con
recuerdos del miedo así como la formación de condicio- o.
una benzodiacepina o un ligando o:2 Una falta de res-
namiento del miedo (Figura 9-32). La investigación futu- puesta a los tratamientos de primera línea puede llevar
ra intenta determinar cómo usar la psicoterapia para pro- a ensayos antidepresivos sedantes como la mirtazapina,
vocar recuerdos emocionales y reactivarlos al producir trazodona, o los antidepresivos tricíclicos o incluso an-
un estado en el que se pueda administrar un agente far- tihistamínicos sedantes como la hidroxicina. Aunque
macológico para interrumpir Ja reconsolidación de estos no está bien estudiado, el SPARI vilazodona podría, teó-
414
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansioHticos
Los bloqueadores beta impiden el condicionamiento del miedo Figura 9-32. Bloqueo del
condicionamiento y
y la reconsolidación del miedo reconsolidación del miedo.
Cuando e miedo es
1
condicionado por primera vez.

oec mosque el recuerdo queda
conso oado"via un proceso
experiencia
traumática molecular que antes se creía que
era permanente. Sin embargo,
hay investiqaciones que sugieren
experiencia que la administración de
JI traumática bloqueadores ~-adrenérgicos t.:
opiáceos< recuperada opoidcs puece potencialmente
mitigar el condicionamiento de
recuerdo traumático original.
Ademas, la investigcJción también
demuestra ahora que incluso
cuando os recuerdos
rece:
bloqueador ~1 emocíonales han sido
consolidados como
condicionamiento del miedo,
podrían cambiar cuando son
recuperados. La reconsolidacíón
es e estado en el que la
react vaoon de un recuerdo
consolidado del miedo lo hace
sin respuesta al miedo más labil. Esto requiere una
síntesis de proteínas para
mantener e recuerdo intacto y,
como en e ccndícíonamíenro
de miedo. temoien podna ser
interrumpido oor
bloqueadores ~.
•
•
ricamente, tener eficacia para el TAG y podrían ser con-

siderados como agentes de segunda línea. Tratamientos
Trastorno de pánico
adyuvantes que pueden añadirse a las terapias de prime- Los ataques de pánico ocurren en muchos estados, no
ra)' de segunda línea del TAG incluyen hipnóticos para solo en el trastorno de pánico, r el trastorno de pánico es
el insomnio persistente; antipsicóticos atípicos para los comórbido con frecuencia con los otros trastornos de an-
síntomas graves, refractarios e incapacitantes que no siedad y con depresión mayor. Por esto no es sorprenden-
responden a tratamientos agresivos y psicoterapia cog- te que los tratamientos actuales para el trastorno de pá-
nitivo conductual. Tratamientos desfasados para la an- nico se solapen significativamente con aquellos para los
siedad, como los barbitúricos y el meprobamato, no se otros trastornos de ansiedad y para la depresión mayor
consideran apropiados en la actualidad, ya que conta- (Figura 9-34). Los tratamientos de primera línea incluyen
mos con otras opciones como las que se muestran en la SSRI e IRSN, ligandos a28, así como benzodiacepinas,
Figura 9-33. aunque las benzodiacepinas se usan a menudo como op-
415
atípico
n
hipnótico CBT anti psicótico
/ o 9 7
adjunto
TCA mlrtazapina trazodona SPARI
L ~
~ 4 ~
7
2ª línea
cx2o SSRI BZ SNRI buspirona
~
o Qf o 7
1ª línea
Farmacia del TAG
Figura 9-33. Farmacia del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los tratamientos de primera línea para e1 -:-AG incluyen ligandos cx:o.
1nh1b1dores se ect os de la recaptacion de serotomna 'SSRI benzodiacepinas. inhibidores de la recaprecón de serotoruna y noradrenahna (IRSN),
y ouspirona. Los tratamientos de segunda línea incluyen qabapenona o pregabalina, antidepresivos tricklkos (ATC), mirtazapina y trazodona.
Fármacos adyuvantes que pueden ser útiles incluyen los hipnóticos o un ant1ps1cót1co at:píco; la terapia cognitivo conductual también es un
componente importante del tratamiento para la ansiedad.
ción de segunda línea, durante el inicio de un tratamiento torno de pánico en particular. ro obstante, estos agentes
con un SSRI/TRSN, como uso de emergencia durante un pueden tener una potente eficacia en el trastorno de pá-
ataque de pánico, o por una respuesta incompleta a un nico y deberían ser considerados cuando fallan los agen-
SSRI/IRSN. Los ligandos cx28 están aprobados para el tra- tes de primera línea y diversas estrategias de potencia-
tamiento de ansiedad en Europa y en otros países, pero ción.
no en EE.UU. La terapia cognitivo conductual puede ser una alterna-
Los tratamientos de segunda línea incluyen agentes tiva o un refuerzo para potenciar las medidas psicofarma-
más antiguos como los antidepresivos tricíclicos. La mir- cológicas, modificar distorsiones cognitivas, y -rnediante
tazapina y la trazodona son antidepresivos sedantes que la exposición- dismínuir conductas evitativas fóbicas.
pueden ser útiles en algunos casos y se usan ocasional-
mente como agentes potenciadores de los SSRI/IRSN
cuando estos agentes de primera línea consiguen solo una Trastorno de ansiedad social
respuesta terapéutica parcial. Los inhibidores de la MAO, Las opciones terapéuticas para este trastorno de ansiedad
analizados en el Capítulo 7, suelen quedar relegados en la (Figura 9-35) son muy similares a las del trastorno de pá-
psicofarmacología en general y en el tratamiento del tras- nico, con algunas diferencias notorias. Los SSRI y los
416
anti psicótico
n
hipnótico CBT atípico
/ o 9 7 adjunto
TCA mirtazapina trazodona
o 4
MAOI
2ª línea
/ ~ ~
7
a2o SSRI BZ SNRI
/ ()---0 o ~
7
1ª linea
farmacia del trastorno de pánico
Figura 9-34. Farmacia del trastorno de pánico. Los tratamientos de primera línea para e trastorno de pánico incluyen ligandos a2 o
lnhíbldores selectivos de la recaptaoón de serotonina 'SSRI). benzodiacepinas e inhibidores de a recaotaoón de se-oromna y noradrenalina
RSN Los tratamientos de segunda línea incluyen gabapentina o pregabalina. nhibidores de a monoaminooxidasa (MAOls). antidepresivos
tncíc cos (ATC), riirtazapina y trazodona. La terapia coqnitivo condunual (CBT) puede ser beneñc osa para muchos parientes. Además.
ex sten medicaciones adyuvantes para los síntomas residuales que incluyen híonótkos o un ant os cotice at.plco.
IRSN, así como los ligandos a28, son ciertamente terapias acamprosato, ya que muchos pacientes pueden descubrir
de primera línea, pero la utilidad de la monoterapia con la utilidad del alcohol para aliviar sus síntomas de ansiedad
benzodiacepinas para el tratamiento de primera línea no social y desarrollar dependencia/abuso. La psicoterapia
está, en general, tan ampliamente aceptado como sería en cognitivo conductual puede ser una potente intervención,
el TAG y el trastorno de pánico. Hay también menos evi- a veces mejor que los fármacos para ciertos pacientes, y a
dencia de la utilidad de antidepresivos más antiguos para menudo útil en combinación con fármacos.
el trastorno de ansiedad social, particularmente los anti-
depresivos tricíclicos, pero también otros antidepresivos
sedantes como la mirtazapina y la trazodona. Los beta
bloqueadores, a veces con benzodiacepinas, pueden ser Trastorno de estrés postraumático
útiles para algunos pacientes con tipos leves de ansiedad Aunque se muestran bastantes tratamientos en la Figura
social, como la ansiedad por el rendimiento. En la lista de 9-36, los tratamientos psicofarmacológicos para el TEPT
tratamientosadyuvantes encontramos agentes para la de- en general pueden no ser tan efectivos como lo son en
pendencia/abuso de alcohol, como la naltrexona y la otros trastornos de ansiedad. Además, el TEPT tiene una
417
Capítulo 9: Trastornos de ansiedad y ansioliticos
anti psicótico
a u
CBT acamprosato atípico
o Q
naltrexona hipnótico
/ o 7 adjunto
o
betabloqueante BZ MAOI
/ ~
o 7 2ª línea
o
a215 SSRI SNRI
/ 02 ~
7 1ª línea
farmacia de la ansiedad social
Figura 9-35. Farmacia de la ansiedad social. Los tratamientos de primera línea para el trastorno de ansiedad soc.al incluyen 1nhibidores
selectivos de .a receptacíón dP serotoruna 'SSR oenzodíaceomas e inhibidores de la rec aptacíón de serotonina y noredrena.íne IRSN Los
inhibidores de la rnonoarninooxidasa (MA01s; se han mostrado beneficiosos y pueden ser una opción de segunda línea; otras opciones de
segunda linea me uyen gabapentina/pregabalina ~ ~-bloqueantes. Algunas medicaciones pueden usarse como edycvantes para os
síntomas residuaies. tarnbén puede ser útil la te-apra cognitivo conouctua C'"CC)
comorbilidad tan alta que muchos de los tratamientos la administración de un antagonista a1 por la noche para
psicofarmacológicos son más efectivos cuando se cen- prevenir pesadillas. El tratamiento preventivo con beta
tran en los estados comórbidos como depresión, insom- bloqueadores u opioides está explicado anteriormente,
nio, abuso de sustancias r dolor, en lugar de los síntomas pero no es una opción terapéutica probada o práctica en
centrales del TEPT. Los SSRI y los IRSN son probada- este punto. Se necesitan tratamientos mucho más efica-
mente efectivos y son considerados tratamientos de pri- ces para el TEPT.
mera línea, pero generalmente dejan al paciente con sín- Gran parte del avance en el tratamiento del TEPT
tomas residuales, incluyendo problemas de sueño. Por procede del uso de fármacos para tratar comorbilidades
tanto, Ja mayoría de pacientes con TEPT no se tratan con y psicoterapias para tratar síntomas centrales. La terapia
monoterapia. Las benzodiacepinas deben usar e con de exposición es quizá la mas efectiva de las psicoterapias,
precaución, no solo por su limitada evidencia de eficacia pero se están investigando )' empleando muchas formas
a partir de ensayos clínicos en el TEPT sino también de CBT en Ja práctica clínica, dependiendo de la forma-
porque algunos pacientes con TEPT abu an del alcohol ción del terapeuta y las necesidades específicas del indi-
y otras sustancias. Un tratamiento único para el TEPT es viduo.
418
Capitulo 9: Trastornos de ansiedad y ansiolfticos
irt . &
mi azapma precaución
acamprosato
¿antipsicótico betabloqueante
(preventivo)
antagonista
u
CBT atípico? (X 1
naltrexona
~ ~
tJ ~ D
~unto
& TCA
o o
a28
precaución MAOI
BZ
Q 2ª línea
~ ~
7
o-
SSRI SNRI
¿ O? 7
1ª línea
farmacia del TEPT
Figura 9-36. Farmacia del trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los tratam1ent?s de primera.linea para el TF~Tincluyen _ _
inhib1oores se ect'vos de a recaptaoón de serotonína (SSRI) e ·r ih'bldores de a rccaptaoon de serotoruna y noradrenallne (SNRI). [n el 1EP1,
al contrario que en otros trastornos de la ansiedad, las benzodiacepinas no han mostrado utilidad. aunque ~ueden consíderarse con .
o.
precaución como una opción de segunda línea. Otros tratamientos de segunda linea incluyen ligandos a2 gabapentina o preqabalina,
anttdeoreslvos tnoc.icos ATC). e inhlbidores de la monoarnmooxioasa (MAOls). Algunas rnedicadones pueden empicarse como adyuvantes
para les síntomas re~iduafes. y también esta típicamente recomendada I¿¡ 1crap1a cocrunvo conductual.
na, la norcpinefrina, los ligandos a28 para los canales de

Resumen calcio regulados por voltaje, y otros reguladores de los
Los trastornos de ansiedad tienen unas características circuitos de ansiedad son también analizados como op-
nucleares de miedo y preocupación que traspasan el es- ciones para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.
pectro completo de Jos subtipos de trastornos de ansie- Un nuevo concepto que describe la producción de sínto-
dad, desde el trastorno de ansiedad generalizada al tras- mas de ansiedad así como una posible nueva estrategia
torno de pánico, pasando por el trastorno de ansiedad para tratar los síntomas de ansiedad es el de las acciones
social y el trastorno de estrés postraumático. La amígdala opuestas del condicionamiento al miedo versus la extin-
tiene un papel central en la respuesta al miedo, y se cree ción del miedo en los circuitos de la amígdala, y aporta
que Jos circuitos córtico-estriado-talámico-corticales lo una base para nuevas aplicaciones terapéuticas que com-
tienen en los síntomas de preocupación. r umerosos neu- binen psico- y farmacoterapia. Hay disponibles numero-
rotransmisores participan en la regulación de los circui- sos tratamientos para los trastornos de ansiedad, la ma-
tos que subyacen en los trastornos de ansiedad. El GABA yoría de los cuales son similares para todo el espectro de
(ácido y-aminobutírico) es un neurotransmisor clave en los trastornos de ansiedad y también se usan para el tra-
la ansiedad así como los ansiolíticos benzodiacepínicos tamiento de la depresión.
que actúan en este sistema neurotransmisor. La serotoni-
419
Trastornosdel sueño y de la vigilia
y su tratamiento
Neurobiología del sueño y de la vigilia 445 Agonistas de dopamina y ligandos a2o para
El espectro de la activación 445 insomnio relacionado con el síndrome de
El interruptor del sueño/vigilia 445 piernas inquietas (RLS) 461
Histamina 450 Tratamientos conductuales del insomnio
Insomnio e hipnóticos 452 Regulación del sueño de onda lenta 462
¿Qué es el insomnio? 452 Antagonistas de orexina como nuevos
¿Tratamiento crónico para el insomnio hipnóticos 463
crónico? 452 Somnolencia diurna excesiva (hipersomnia)
Hipnóticos benzodiacepínicos 454 y agentes que fomentan la vigilia 465
Moduladores alostéricos positivos GABAA
¿Qué es la somnolencia? 465
(PAMs) como hipnóticos 454
¿Qué tiene de malo el tener sueño
Insomnio psiquiátrico y los PAMs GABAA 455
continuamente? 465
Hipnóticos melatoninérgicos 457
Mecanismo de acción de los agentes que
Hipnóticos serotoninérgicos 457
fomentan la vigilia 466
Antagonistas de histamina H 1 como
hipnóticos 459 Resumen 469
En este capítulo se realiza una revisión de la psicofarma- vez más a considerar el sueño como una "constante vital"
cología de los trastornos del sueño y de la vigilia. Se in- psiquiátrica, razón por la que se piensa que cualquier pro-
cluye una pequeña exposición sobre los síntomas, los cri- blema que se detecte en relación con el sueño requerirá una
terios diagnósticos y los tratamientos que a su vez pueden evaluación rutinaria y un tratamiento sintomático. Se trata
estar asociados con el origen del insomnio, de la somno- de algo similar a lo que se muestra en el Capítulo 10 en re-
lencia diurna excesiva o de ambos. Se hace una mención lación al dolor, igualmente considerado como una "cons-
somera de las descripciones clínicas y de los criterios for- tante vital" psiquiátrica. Por tanto, los trastornos del sueño
males que sirven para diagnosticar los trastornos del sue- (y del dolor) son tan importantes, tan frecuentes, y apare-
ño. Para completar estos aspectos clínicos, se recomienda cen de forma transversal en tantos cuadros en psiquiatría,
al lector la consulta de las fuentes habituales de referen- que su resolución -sin importar el trastorno psiquiátrico en
cia. A lo largo de la exposición se enfatiza la relación exis- el que estén presentes- se considera imprescindible para
tente entre algunos circuitos cerebrales, con sus ncuro- conseguir la completa remisión sintomática del paciente.
transm ísores, y las alteraciones que causan insomnio o Muchos de los tratamientos que aparecen en este ca-
somnolencia. El objetivo de este capítulo es proporcionar pítulo se comentan también en capítulos anteriores. Para
al lector las ideas sobre los aspectos clínicos y biológicos encontrar más detalles sobre los mecanismos de acción
que intervienen en el sueño y en el estado de vigilia, code tratamientos del insomnio que también son utilizados
nocer los mecanismos con los que se pueden alterar esos en la depresión se remite al lector al Capítulo 7. Para
procesos y cómo muchos tratamientos nuevos y actual- aquellos tratamientos del insomnio que comparten el
mente en investigación pueden resolver los síntomas de mismo mecanismo de acción con los ansiolíticos benzo-
insomnio y de somnolencia asociados. diacepínicos, se remite al lector al Capítulo 9. Para diver-
La detección, evaluación y tratamiento de los trastornos sos tratamientos de la hipersornnia, especialmente con
del sueño/vigilia forman parte de la valoración psiquiátrica estimulantes, el lector es remitido al Capítulo 12 sobre
habitual. Los psicofarmacólogos modernos tienden cada TDAH, r al Capítulo 14 sobre abuso de drogas y uso y
444
Capitulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento
abuso de estimulantes. El contenido de este capítulo tiene que lo requiera. En las Figuras 11-1 a 11-3 vemos cómo
carácter conceptual, no pragmático. El lector deberá con- el espectro de estados de activación está determinado por
sultar manuales de farmacología estándar (como Psico la acción de cinco neurotransmisores en los cerebros que
farmacología Esencial de Stahl: Guía del prescriptor) para aparecen en esas figuras (histamina, doparnina, noradre-
obtener más detalles sobre dosis, efectos secundarios, nalina, serotonina y acetikolina). A veces, la suma de es-
interacciones y otras cuestiones relevantes a la hora de tos circuitos se conoce con el nombre de sistema reticular
prescribir estos fármacos en la práctica clínica. activador ascendente, pues se sabe que trabajan de forma
conjunta para regular el estado de activación. Este mismo
·sistema neurotransmisor ascendente es bloqueado en va-
Neurobiologíadel sueñoy de la vigilia rios puntos por diferentes agentes que causan sedación.
El mecanismo de acción de los fármacos sedantes sobre
El espectro de la activación estos cinco neurotransmisores se comenta en el Capítulo
Aunque muchos expertos se aproximan al estudio del in- 5 y aparece ilustrado en la Figuras 5-38. En la Figura 11-1
somnio y de la somnolencia tratando de buscar las alte se muestra que una activación excesiva puede superar el
raciones que los originan, otros muchos psicofarrnacólo- insomnio para llegar hasta el pánico, alucinacionese inclu-
gos más pragmáticos consideran el insomnio y la so psicosis abierta (en el extremo derecho del espectro.
somnolencia diurna excesiva como síntomas clave pre-
sentes en muchas situaciones y que aparecen a lo largo de
un espectro que va desde el estado de activación deficien- El interruptor del sueño/vigilia
te al de activación excesiva (Figura 11-1). De esta forma, Hemos comentado cómo los sistemas de neurotransmi-
una persona despierta, activa, creativa y con capacidad sores ascendentes de de el tallo cerebral pueden regular
para resolver problemas, presenta un balance adecuado el sistema de activación cortical gradualmente, como si se
entre los estados extremos de activación excesiva y acti- tratara del modulador del volumen en la radio o de un
vación deficiente (funcionamiento cerebral basal en gris reostato en un sistema de iluminación. Existe, además,
en Ja mitad del espectro, en la figura 11-1 ). Conforme au- otro conjunto de circuitos en el hipotálamo que regulan
menta la activación más allá de lo normal durante el día, el sueño y la vigilia de manera discontinua, como un in-
se pasa a un estado de hipervígilancia (Figura 11-1); si terruptor de encendido y apagado. De hecho no sorpren-
este incremento ocurriese durante la noche, se hablaría de que a este sistema se lo denomine "interruptor del sue
de insomnio (Figura 11-1 y sobreactivación en el cerebro, ñovigilia" (Figura 11-4). El interruptor de "encendido" se
en rojo en el lado derecho del espectro en la Figura 11-2). conoce como "promotor del despertar" y se localiza en el
Por tanto, desde una perspectiva terapéutica, el insomnio interior de los núcleos tuberomamilares (::\TM) del hipo-
puede ser considerado como un estado de activación tálamo (Figura l l-4A). El interruptor de "apagado"seco-
nocturna excesiva, desde el que tratamos de desplazar al noce como "promotor del sueño" y está localizado en los
paciente que lo padece hacia el estado de sueño a través núcleos preópticos ventrolaterales (POVL) del hipotála-
de la utilización de sustancias hipnóticas (Figura 11-2). mo (Figura 11-48).
En el otro extremo, cuando aparece una disminución Otros dos conjuntos de neuronas que actúan también
en el nivel de activación, los síntomas pueden pasar pro- como reguladoras del mecanismo de sueño/vigilia se
gresivamente de una simple atención deficiente a formas muestran en la Figura 11-4: las neuronas que contienen
más graves de disfunción cognitiva, llegando al estado de orexina en el hipotálamo lateral (LAT) y las neuronas
somnolencia diurna excesiva, en el que se pueden sufrir sensibles a la melatonina de los núcleos supraquíasmáti-
crisis de sueño (Figura 11-1, e hipoactívación del cerebro cos (NSQ). El hipotálamo lateral sirve para estabilizar )'
en azul, en el lado izquierdo del espectro, Figura 11-3). estimular el despertar a través de un neurotransmisor que
Desde la perspectiva del tratamiento, el sueño podría ser se conoce con dos nombres diferentes: orexina e hipocre-
entendido, por tanto, como un trastorno por estado de ac- tina. Estas neuronas del hipotálamo lateral y la orexina
tivación deficiente durante el día en el que los agentes que que contienen se pierden en la narcolepsia, especialmente
fomentan la vigilia tratarán de mover al paciente desde en la narcolepsia con cataplexia . Más adelante, en este ca-
ese estado de activación pobre a un estado de vigilia don- pítulo, veremos algunos nuevos hipnóticos (antagonistas
de el nivel de activación esté normalizado (Figura 11-3). de la orexina) que bloquean los receptores de estos neu-
En la Figura 11-1 se explica cómo esa distorsión cog- rotransmisores. El 1SQ es el reloj interno del cerebro y
nitiva es el resultado tanto de una activación deficiente regula los ciclos circadianos del sueño y de la vigilia res-
como excesiva, en consonancia con el hecho de que las pondiendo a lo programado por hormonas, como la me-
neuronas piramidales del cortex puedan estar "afinadas" latonina, y por el ciclo de luz y oscuridad. Los ritmos cir-
óptimamente cuando haya que realizar una actividad im- cadianos y el r Q se presentan en el Capítulo 7 obre los
portante o "desafinadas" cuando no haya una actividad antidepresivos y se ilustra en las Figuras 7-39 a 7-42.
445
Espectro de activación del sueño y de la vigilia
despierto
alerta
desatento creativo hipervigilante/
resolución de problemas insomnio
/
disfunción cognitiva disfunción cognitiva
(infraestimulación) (sobreestimulación)
excesiva somnolencia/
sedación diurna
dormido alucinaciones/
psicosis
activación deficiente activación excesiva
hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación
Figura 11-1. Espectro de activación del sueño y de la vigilia. E: estado de actívadon va más allá del simple cster'desoierto'y'oorrrudo" Podría
parecerse más d un dial con mump es 'ases que se extendenan a o argo de un espectro. La fase del espectro que determina el estado de vigilia está
condicionada por la acción de cinco neurotransmisores cave (HA), dopamina (DA), norepinefrina (NE). serotoníns (SHT) y acerilcohna (ACh). Cuando
se da un balance adecuado entre íos =stanos extremos de sueño y de alerta (representado por la linea basal de color gris ena figura del cerebro] uno
está despierto. alerta y es caoaz de 'uncionar adecuadamente. Conforme nos movemos hacia la derecha de1 dial, existe un estado de mayor a'erra
que puede provocar h1peM911anc1a } como consecuencia. insomnio durante la noche. Cuando el estado de ac:ivación se incrementa aún más.
pueden orqínarse disfunciones coqnuvas. oánico e incluso. en casos extremos. se podrían llegar a producir alucinaciones. En el lado contrario.
cuando el estado de alerta dism•nuye los sujetos pueden presentar déficit de atención. alteraciones cognitivas. sormoienc.a y 1na1mente el sueño.
El sistema circadiano de vigilia se muestra en la Figu- menta el impulso de dormir conforme avanza el día, pro-
ra 11-5 en dos ciclos completos de 2-1 horas. En la Figura bablemente debido al cansancio acumulado y disminuye
11-5 también aparece el ciclo de sueño ultradiano (un ci- por la noche con el descanso. El nuevo neurotransmisor
clo más corto que el de día completo, en el que se entra y adenosina se asocia con el ciclo homeostático y parece ser
se sale del sueño REM -rnovímíentos ocular rápido- y que se acumula conforme este regulador se incrementa
del sueño de onda lenta en múltiples ocasiones a lo largo durante el día y disminuye durante la noche. Se sabe que
de la noche. También se muestra el impulso homeostático la cafeína es un antagonista de la adenosina, lo que puede
de sueño en la figura 11-5, en la que se observa cómo au- explicar en parte esta capacidad para despertar y reducir
446
Capítulo 11: Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento
¿Excesiva activación nocturna? Figura 11-2. Insomnio: ¿Excesiva

activación nocturna? El insomnio
pueoe ser entendido como un estado
insomnio------- ..... de activación durante la noche. fo que
representemos aqu como un cerebro
PAMs GABA• (fármacosZ)
~----"--- benzodiacepinas en rOJO (sobreectvado Los ageqtes
antagonistas H 1 que reducen la acnvac ón de cerebro
anta onlstas SHT2A/2C como los modulaoores elostércos
positlvos de los receptores GABA (como
por ejemplo, las benzodiaceoinas, los
•;armacos Z1. los antagonistas de la
hrstarruna 1 y los antagonistas de la
serotonina 2A/2C) pueden trans'orrnar
el estado de hlperactivaclón en sueño.
activación deficiente 1 hiperactivación

normal
activación excesiva
línea basal
~ hipoactivación
Somnolencia diurna excesiva : ¿activación diurna deficiente? Figura 11-3. El sueño excesivo
diurno puede entenderse como un
despierto estado de hipoactivación diurna,
alerta que se representa aquí como un
creativo cerebro en azul (hipoactivo). Los
resolución de problemas agentes que aumenten
.a ac-1vacion cPrPbral como los
est mutantes, el modafinilo y la careína
cuecen nacer variar e estado ce
activación desde la h1poactividad hasta
.a "ig lia. con un estado normal de
alerta.
modafinilo
cafeina
somnolencia diurna
excesiva
'@
activación deficiente
hiperactivación NE activaciónexcesiva
normal
línea basal
hipoactivación
447
Interruptor del sueño/vigilia "On"y despierto
cortex
TMN VLPO '
______, r: · .
Promotor. neurona ..<.,. promotor :
de la vigilia~):.. GABA • .;)-·' del sueño:
··:· \ ,.:• 1
\_______§) /
ON
A interruptor suel!o/Vigi/1a
Interruptor del sueño/vigilia "Off"y dormido
~~~-;..:
..
(
•
•
:
'
1
1
Z
'Z . /?:.,g¡_~
' ....
'··~---------------·
,~.. ' ' t
z neurona
............................ .,,/:.. ~:::::~- ... -:::::::.. ..------- ....

( TMN
r:~',;..
~ f .. VLPO
!
1 t ,,~:
promotor,1.o:' : neurona promotor
.
: de la vigilia,
:
.....................................
.
¡ GABA de/sueño
OFF
B interruptorsuellolvigilia
Figura 11-4. Interruptor del sueño/vigilia. El hipotálamo es el centro de control del sueño y la vigilia y el circuito espec.nco que io
controla se denorn'na interruptor del sueño/vigilia. El interruptor de "apagado" (off). o promotor del sueño, se localiza en el núcleo preóptlco
ventroleteral del hipotálamo (POVL); Mientras que el interruptor de "encendido" (on), promotor de la vigilia, se localiza en el núcleo
tuberomamilar del hlpotélarno (NTM). Dos neurotransmisores clave regulan este interruptor: la histamina desde el NTM y el GASA desde e
núcleo POVL (A) Cuando el N 1 M está activo y descarga htstarnina en el córtex y en el núcleo POVL, el promotor de la v191ha permanece
activado y el del sueño. por tanto, inhibido. (B) Cuando el POVL se ecuva y el GASA se descarqa en el NTM, el promotor
de: sueño permanece encendido y el de la vigilia, 1nhib1do. El interruptor sueño/vigilia también se regula por medio de las neuronas de
orexina/hipocretina del hipotálamo lateral (LAT), que estabiliza el estado de vigilia y por el núcleo suoraquiasrnanco NSQ) del hlpotélarno
que es el relo; interno del cuerpo que es activado por Id rnelatonma, la luz y la ar tivkiad para promover canto e sueño como la vigilia.
448
Figura 11-5. Procesos de regulación

Procesos de regulación del sueño del sueño. Aqui se representan vanos
procesos qu= requlan el ciclo
sueño, v•g lía. El «npulso clrcadiano de la
vigilia es el resu tado de los estímulos (de
despierto
REM
~~------------.----JR+--.--
--'--.-~-=...,_,..,....,..•--.---f"\•--f"•"i::J+'-T'""'f·--- la luz, de la rneetoruna y de la actividad o
de movimiento) en los núcleos
ultradiano fase 1 ___i..._,..¡_0-J.I ~+ÍB.j.-.11.._....._J ......,L.. .,. . 0__.i...._...-OL--
(ciclo de sueño)
fase 2 _
fase 3
_.l_.,. ._I_ _.,l_M-'
li.......il__ .J-L..u.
J H_f--__..O..__J_._._I __ supraquesmáticos. La función
horneosráuca reguladora del sueño se
fase 4 ---------------- activa durante e1 periodo de vigilia y
. ,,,. desciende su acrvación durante el sueño,
Conforme progresa el día, el impulso
circadiano de a vigilia disminuye y la
homeostático actividad homeostatka del sueño
(impulso del sueño) ""\,
aumenta nasta que se alcanza un punto
extremo en el que se dispara el promotor
del sueño de los núcleos preópucos
ventrolatera es (POVL) que descargan
circadiano GAS.A. en os núcleos tuberomamilares
(impulso de la vig1..:.:il::::iª'!....) __.:~-~-+------~!!i._..-t.~~- 'N-M) y se nhibe e estado oe vigilia. El
sueño sueño sueño consiste en sí mismo en la suma
7am 11 pm 7 am 11 pm 7am de múlnples reses como esta que se
repiten de forma cíclica; este proceso se
conoce como ciclo ultradiano y se
muestra en la parte superior de la figura.
el cansancio en oposición a la regulación endógena de la neuronas de dopamina, especialmente mediante el blo-

adenosina en el control homeostático del sueño. queo del transportador de dopamina (DAT).
Dos neurotransmisores clave regulan el interrup- Por otra parte, los trastornos caracterizados por el in-
tor sueño/vigilia: la histamina desde los NTM y el GABA somnio se explican como una activación del interruptor
desde los POVL. De esta manera, cuando el interruptor del sueño/vigilia durante la noche. El insomnio se puede
sueño/vigilia está activado, el promotor de la vigilia se ac- tratar tanto con agentes que refuerzan la acción GABA,
tiva y se descarga la histamina. Cuando el día va pasando, inhibiendo así el promotor de la vigilia, como a través de
las vías circadianas del despertar van disminuyendo y los agentes que bloquean la acción de la histamina liberada
circuitos homeostáticos del sueño se incrementan (Figu- desde el promotor de la vigilia que actúa sobre los recep-
ra 11-4). Esto ocurre tanto en el córtex para proporcionar tores H1 postsinápticos.
activación, como en el POVL para inhibir el promotor de Los trastornos asociados a una alteración en el ritmo cir-
la vigilia. Conforme avanza el día, el impulso circadiano cadiano se pueden explicar tanto por una "fase retrasada':
de vigilia disminuye y el impulso del sueño horneostático, con el promotor del sueño y el interruptor del sueño/vigilia
aumenta (Figura 11-5); finalmente, se alcanza un punto activados demasiado tarde en un ciclo normal de 24 horas),
extremo y el promotor del sueño de los POVL se dispara, como por una "fase avanzada': con el promotor de la vigilia
el interruptor sueño/vigilia pasa a estado de apagado y se y el interruptor sueño/vigilia activados demasiado pronto en
libera GABA en los NTM para inhibir la vigilia (Figu- un ciclo normal de 24 horas. Es decir, los individuos que tie-
ra 11-4). nen una fase retrasada, incluidos muchos pacientes ancianos
Los trastornos caracterizados por la somnolencia con depresión y muchos adolescentes, tienen todavía apaga-
diurna excesiva se pueden explicar como una descone- do el interruptor del sueño/vigilia cuando ya es hora de des-
xión del interruptor sueño/vigilia durante el día. Los tra- pertarse (ver explicación en Capítulo 7 y Figura 7-39). Si se
tamientos para fomentar la vigilia, como el modafinilo, administra luz matinal o melatonina nocturna, se logra rea-
que se administran durante el día pueden variar el balan- justar el reloj circadiano en el NSQ lo que hace que la perso-
ce del estado de vigilia a través de la liberación de hista- na se despierte antes. Otros sujetos pueden tener avance de
mina desde las neuronas de los NTM. Se desconoce el fase como ocurre con frecuencia en personas mayores. Si se
mecanismo exacto para esta estimulación de la secreción le da a estos sujetos luz nocturna o melatorúna por la maña-
de histamina mediante modafinilo u otros estimulantes, na, se puede reajustar su r SQ y así favorecer que el interrup-
pero existe la hipótesis de que es la consecuencia de la actor del sueño/vigilia permanezca apagado algún tiempo
ción de estas sustancias promotoras de la vigilia sobre las más, recuperando de esta forma el ritmo normal.
449
Producción de histamina Terminación de la acción de histamina

transportador de
histidina
\
N-MIAA
(inactivo)
'ooº
\
Q-- ~N-metil
HDC HA
c..rhistamina
HA Me
NMT
l
- HA (histamina)
Figura 11-6. Producción de histamina. La hisndina. un precursor Figura 11-7. Terminación de la acción de la histamina. La
de la histarmna. es transportada al interior de las terminaciones histarntna puede descomponerse m race1u1armen•e en dos
nerviosas de neuronas histaminérg1cas y transformada en enzimas. La histamina N-mecil-transferasa histarnina NMT)
histamina a través de la enzima hist dina decarboxilasa (HDC). Tras convierte la hístarruna en /\'-met l-h1stam1na, que desoues es
la síntesis. la histamina queda 'ndulda en vesículas donde se convertida por la rnonoarrunooxíoase B (MAO-B) en la sustanoa
almacena hasta ser liberada en la sinapsis durante la inactiva ácido N-metil-indoleacético (N-MIAA).
neurouansrnlslón.
bre los receptores de histamina, activa la proteína G

Histamina asociada al sistema de segundo mensajero que activa al
La histamina es uno de los neurotransmisores reguladores fosfatidil inositol y el factor de transcripción cFOS,
principales de Ja vigilia y es el objetivo de muchos fármacos dando lugar al estado de vigilia, de alerta normal y de
promotores de la vigilia (mediante liberación de histami- actividad procognitiva (Figura 11-9A). Cuando se blo-
na) y promotores del sueño (antihistamínicos). La histami- quean estos receptores H1 en el cerebro, se interfiere la
na se produce a partir del aminoácido histidina que es función promotora de la vigilia de la histamina y de
transportado al interior de las neuronas histamínicas y esta manera se puede producir sedación, somnolencia
convertido en histamina a través de la enzima histidina de- o sueño (Figura 11-98).
carboxilasa (Figura 11-6). La histamina se inactiva con la Los receptores de histamina 2 (H2), conocidos por su
actuación de dos enzimas secuenciales: histamina-N-metil acción en la secreción ácida del estómago y por ser el ob-
transferasa, que transforma histamina en N-metil-histami- jetivo de múltiples fármacos antiulcerosos, también apa-
na y MAO-B, que transforma N-metil-histamina en recen en el cerebro (Figura 11-10). Estos receptores post-
N-MIAA (ácido N-metil indolacético), una sustancia inac- sinápticos también activan la proteína G del sistema de
tiva (Figura 11-17). Otras enzimas, como la diamina oxi- segundo mensajero con cAMP, fosfoquinasa A y el pro-
dasa, pueden también inactivar la acción de histamina fue- ducto genético CREB. La acción de los receptores H2 en
ra del cerebro. Hay que señalar que aparentemente no el cerebro todavía está siendo determinada pero aparen-
existe bomba de recaptación para Ja histamina. Por tanto, temente no parece estar asociada directamente con el es-
la histamina se difunde ampliamente desde su sinapsis, tado de alerta.
como ocurre con Ja dopamina en el prefrontal. Existe un tercer receptor de histamina en el cerebro
Existen muchos receptores de histamina (Figuras que se llama receptor H3 (Figuras 11-8 y 11-11). Los re-
11-8 a 11-11). El receptor postsináptico de la histamina 1 ceptores de histarnina tipo 3 son presinápticos (Figu-
(H1) es el mejor conocido (Figura 11-9 A) porque es la ra 11-11 B) y funcionan como autorreceptores (Figura 11-
diana de los "antihistamtnicos" (por ej., antagonistas 11 B). Es decir, cuando la histamina se une a estos re-
H1) (Figura ll-9B). Cuando la histamina H1 actúa so- ceptores se produce un descenso de su liberación (Pigu-
450
Receptores histaminérgicos Figura 11-8. Receptores de

histamina. Aqu se muestran os
receptores Je histamina que regulan su
neurotrar-smtstón.
Los receptores de histarmna 1 y 2 son
neurona de neurona de oosrsinépncos, mientras que los
histamina glutamato receptores de histarruna 3 sor
autorreceotores presmapncos También
existe un sitio de unión a .a blstarmna
en os receptores NMDA -puede actuar
en el lugar de .a poliarruna, que actua
como modulador alostéríco,
l / !
•glu
HA-
/~ /
emplazamiento
receptor de poliamina
H2 (modulador alostérico)
Figura 11-9. Receptores de

neurona de neurona de histamina 1. /A Cuando a rustamina
histamlna histamina se une a íos receptores oostsínéptlcos
H1 act va un sistema de segundo
mensajero ascc.aoo a la erotema G que
produce fos'atídíl lnos.tol y e factor de
transcopoon cFOS Así se produce
el estaco de vigilia y de alerta normal.
(B) Los antagonistas de la hlstarnina 1
evitan la activación de este sequndo
mensajero y, oor tanto, pueden
provocar somnolencia.
! antagonista
,,,,,;~HA H1""'
~~~
~~
despierto dormido
A procognitivo B
alerta
451
neurona de Insomnioe hipnóticos

histamina
¿Qué es el insomnio?
El insomnio tiene muchas causas, incluidos tanto los tras-
tornos del sueño como los trastornos psiquiátricos. El in-
somnio puede además influir en el inicio, el agravamiento
o las recaídas de muchos trastornos psiquiátricos y está aso-
ciado a diversas disfunciones médicas. El insomnio prima-
rio se caracteriza por un estado de activación excesiva tanto
por la noche como durante el día y por esa razón puede ser
! una forma de insomnio en la que el paciente no tiene sueño
HA- -- durante el día a pesar de haber dormido mal por la noche.

El insomnio primario puede ser también un síntoma que
E puede evolucionar a un primer episodio depresivo mayor.
CREB I ¿Entonces, el insomnio es un síntoma o es un trastorno? La
1 ..t>""
PKA OcAMP
respuesta parece ser afirmativa en ambos casos .
I
otras acciones SNC
¿Un tratamiento crónico para
el insomnio crónico?
Figura 11-1 O. Receptores de histamina 2. Los receptores de Recientemente, se ha actualizado el concepto de insomnio
brstamme 2 están presentes tanto en e1 cuerpo como entre los expertos y se ha llegado a un consenso según el cual
en el cerebro. Cuando .a histamina se une a os receptores
el insomnio puede ser crónico y puede requerir tratamiento
:ipo I ~e artlva una proteína G asociada a1 sistema de segundo
-nensajero con cAMP. fosfoqumasa A, y el producto qenko CREB. crónico. Esto marca una distancia con la idea que se sostenía
~a función de los receptores de hlstamina tipo 2 en el cerebro hasta hace poco tiempo según la cual el insomnio debía tra-
:odavía no se ha determinado. tarse actuando sobre su causa subyacente y no con un trata-
miento de "enmascaramiento sintomático" con hipnóticos de
forma crónica. Las pautas antiguas que recomendaban el uso
ra 11-1 lB). Una novedosa aproximación de los fármacos de hipnóticos a corto plazo para el insomnio eran producto
para promover el estado de alerta y las funciones cogniti- de la preocupación por la seguridad de los tratamientos, pri-
vas consiste en bloquear estos receptores de histamina y mero con los barbitúricos y después con las benzodiacepinas.
permitir de esta forma que la histamina actúe en los re- Otro problema asociado con el uso a largo plazo de los
ceptores H1 para producir los efectos deseados (figura hipnóticos tiene que ver con los fármacos de vida media
11-1 l C), Hay varios antagonistas H3 en desarrollo clíni- prolongada, que les impide ser idóneos para esta indicación
cos actualmente. (Figura 11-13A, B )' C). Así, todavía muchos agentes tradi-
Hay un cuarto tipo de receptor de la histamina, H4, cionalmente utilizados como hipnóticos tienen una vida
pero se desconoce si actúa en el cerebro. Finalmente, la media demasiado larga (Figura l l-13A )' B). Esto puede ha-
histarnina actúa también en los receptores ·MDA (Figu- cer que se acumulen y que se favorezcan, por ejemplo, los
ra 11-8). Resulta interesante que la histamina cuando se traumatismos nocturnos con fracturas de cadera, especial-
difunde lejos de su sinapsis hacia una sinapsis de gluta- mente en las personas mayores, cuando se utilizan todas las
mato con receptores r MOA, puede actuar en un empla- noches (Figura l l -13A). Un fármaco con una 'ida media
zamiento modulador alostérico, denominado emplaza- prolongada puede producir también sedación y efectos al
miento de la poliamina, y con ello modificar la acción del día siguiente, además de problemas de memoria, debidos a
glutamato en los receptores NMDA (Figura 11-8). El pa- los niveles residuales duraderos del fármaco (Figura l l-
pel de la histamina y la función de esta acción no está del 13A y B). Otros agentes hipnóticos tienen una vida media
todo aclarado. tan corta que pueden finalizar su efecto antes de llegar la
Todas las neuronas de histamina surgen de una pe- hora normal de despertarse provocando problemas en el
queña área del hipotálamo conocida como el núcleo tu- mantenimiento del sueño y despertares nocturnos, así
beromamilar (TM ), que es parte del interruptor de sue- como cansancio y sueño no reparador en algunos pacientes
ño/vigilia ilustrado en la Figura 11-4. Así, la histamina (Figura 1 l-13C). Sin embargo, actualmente, los hipnóticos
desempeña un importante papel en la activación, la vigi- que se utilizan más de forma crónica son aquellos que han
lia y el sueño. El TM!\ es un pequeño núcleo bilateral que logrado optimizar la vida media alcanzando tanto un inicio
aporta input histaminérgico a la mayoría de las regiones rápido de acción como unos niveles en plasma por encima
cerebrales y a la médula espinal (Figura 11-12). de la concentración mínima efectiva, pero solo hasta la hora
452
neurona de Figura 11-11. Histamina 3

histamina receptores.os receptores
de hsramtna 3 son autoneceptores
oresmáoncos A), lo que significa q1,e
cuando a hrstarnina se une a estos
receptores anula la liberación de
.,;star'1ina 'B1 os antagonistas de estos
receptores. en desarrollo, por tanto
desnhoen ra liberación de hlstarnina (C)
> pod-tan l->•potét1camente reforzar la
acr -acrón y la cognición.
'ff 11
e :Sº"'
<, antagonista H3
flf 11li'
.e~
la unión de H3 por HA
liia desinhibe
inhibe liberación de HA -,,.. l"b .. d HA
de despertarse. (Figura l l-13D). Por tanto, parece que el nos hipnóticos no benzodiacepínicos podrían no presen-
uso terapéutico de la psicofannacología en esta área de- tar estos problemas (Figura 11-1 SB). Estos incluyen los
pende en gran medida de los niveles del fármaco en plas- moduladores alostéricos positivos GABAA (PAMs), a \'C-
ma y, por tanto, de la farmacocinética del agente que se ces también llamados fármacos "Z" (porque todos ellos
usa como hipnótico. Esto puede estar en relación con el empiezan con la letra Z: zaleplon, zolpidern, zopiclona)
sistema de activación y con el interruptor del sueño/vigi- (Figura 11-16). Parece que los estudios mejor desarrolla-
lia, lo que requieren una acción farmacológica suficiente dos a largo plazo se han realizado con la eszopiclona, que
para alcanzar el punto crítico en el que el interruptor se ha mostrado una mínima o ninguna tolerancia, depen-
pone en "off" y se inicia el sueño, pero solo por la noche. dencia o efectos de abstinencia en su uso durante meses
Otra razón a la que se ha aludido en el pasado para (Figura 11-lSB). Esta es, probablemente, la razón para el
restringir el uso de las benzodiacepinas como hipnóticos uso a largo plazo de zolpidem, zolpidem CR y del agente
en periodos cortos de tiempo (Figura 11-14) tiene que ver melatoninérgico ramelteon, así como para el uso "fuera
con sus efectos a largo plazo, incluida la pérdida de efica- de ficha" del antidepresivo sedativo trazodona, ninguno
cia (tolerancia) y los efectos de abstinencia, como el in- de los cuales tiene restricciones en su uso crónico. Por
somnio de rebote, que en algunos pacientes llegaba a ser eso, en la actualidad, se reconoce que el insomnio crónico
más grave incluso que su insomnio original (Figura 11- puede necesitar tratamiento crónico con hipnóticos espe-
1 lA). investigaciones recientes han mostrado que algu- cíficos.
453
Proyecciones histaminérgicas desde el hipotálamo te de donde se une el propio GABA a su receptor. Las
benzodiacepinas son también un tipo de PAMs GABAA
(se explican en el Capítulo 9 y se representan en la Figura
9-23). Incluso los barbitúricos son otro tipo diferente de
PAM GABAA. Sin embargo, no todos los PAMs GABA-A
son lo mismo, ya que existen muchas diferencias en la
forma en que los distintos agentes se unen al receptor
GABAA, lo que influye tanto en Ja seguridad como en la
eficacia de Jos distintos tipos de PAMs GABAA.
Los PAMs zaleplon, zolpidern }' zopiclona (figura 11-
16) parecen unirse al receptor GABAA de tal manera que
no se produce un alto grado de tolerancia, dependencia o
efectos de discontinuación de tratamiento a largo plazo.
Por el contrario, las benzodiacepinas (Figura 11-14) se
~e..., unen de tal forma que cambian la conformación del re-
ceptor GABAA, lo que hace que se produzca tolerancia,
el centro de la histamina está en el hipotálamo (TMN. así como cierto grado de dependencia y de efecto de abs-
núcleo tuberomamilar), que aporta input a la mayor tinencia, especialmente para algunos pacientes r para al-
parte de las regiones cerebrales y a la médula espinal gunas benzodiacepinas. Además, para algunos fármacos
Figura 11-12. Proyecciones histaminérgicas desde el "Z" existe especificidad para el subtipo cx1 de receptor
hipotálamo. En el cerebro, la histarnina (HA) es producida GABAA (Figura 11-16). Los subtipos de receptores
únicamente por células en el núcleo tuberomamilar (TMN) del GABAA se exponen en el Capítulo 9 y se ilustran en la
hipotálamo (Hy). Desde el TMN las neuronas htstemínérqtces se
proyectan a diversas regiones cerebrales incluyendo el conex
Figu-ra 9-21. Existen seis subtipos de subunidades ex de
prefrontal (PFC), el prosencéfalo basal (BF), el estriado (S) y nucteo: los receptores GABAA y las benzodiacepinas se unen a
occumbens (NA), a amigdala (A) e hipocampo (H). centros cuatro de ellos (cx1, a2, a3 r a5) (Figura 11-14), al igual
neurotransmisores de rallo cerebrel (NT) y la médula espinal (SC). que lo hacen la zopiclona y la cszopiclona (Figura 11-16).
El subtipo a1 se caracteriza por ser clave para producir la
sedación y por eso es diana de los hipnóticos efectivos
MAP GABAA. El subtipo a.1 también se asocia a sedación
diurna, efectos anticonvulsivantes y posible amnesia. Las
Hipnóticos benzodiazepínicos adaptaciones que sufre este receptor en los tratamientos
Existen por lo menos cinco benzodiacepinas aprobadas hipnóticos crónicos que lo activan pueden explicar su to-
en Estados Unidos específicamente para el tratamiento lerancia y abstinencia. Los subtipos cx2 y a3 de los recep-
del insomnio (Figura 11-14), aunque hay muchas otras tores se asocian a efecto ansiolítico, relajante muscular r
aprobadas en otros países. Hay diversas benzodiacepinas efectos potenciadores del alcohol. Finalmente, el subtipo
usadas en el tratamiento de Ja ansiedad que se utilizan a5, que se sitúa mayoritariamente en el hipocampo, se
con frecuencia también en el tratamiento del insomnio. puede asociar con las funciones cognitivas. El zaleplon y
Los ansiolíticos benzodiacepínicos se explican en el capí- el zolpidem son selectivos de la subunidad a1 (Figu-
tulo 9 y su mecanismo de acción se ilustra en la Figura 9-23. ra 11-16). El significado funcional de esta selectividad to-
Dado que las benzodiacepinas no tienen una vida media davía no es bien conocido, pero puede que contribuya al
ideal para muchos pacientes (Figuras 1l-l3A,B y C) y menor riesgo de tolerancia y dependencia de estos agentes.
pueden producir problemas a largo plazo (Figura 11- Existen modificaciones recientes de dos de los agen-
lSA) generalmente son consideradas agentes de segunda tes Z, zolpidem y zopiclona. Para el zolpidem ha apare-
línea en su uso como hipnóticos. Sin embargo, cuando cido una nueva fórmula de liberación controlada cono-
los agentes de primera línea no funcionan, las benzodia- cida como zolpidem CR (Figura 11-16), que amplía la
cepinas aún tienen un papel en el tratamiento del insom- duración de la acción del zolpidern de liberación inme-
nio, en especial para el insomnio asociado a diversas en- diata de entre dos y cuatro horas (ver Figura l l-13B) a
fermedades psiquiátricas o médicas. una más optimizada de seis a ocho horas, mejorando el
mantenimiento del sueño (ver figura 11-130). Se ha di-
Moduladores alostéricos positivos (PAMs) señado una formulación alternativa de zolpidem para
administración sublingual, con un inicio de acción más
GABAA como hipnóticos rápido y administrada como una fracción de la dosis
Estos hipnóticos actúan en los receptores GABA para re- nocturna habitual, de modo que está disponible para su
forzar la acción del GABA uniéndose en un lugar diferen- toma en el medio de la noche para pacientes con insorn-
454
Los hipnóticos de vida media ultralarga causan acumulación del fármaco (toxicidad) Figura 11-13. Vida media de
noche día
los hipnóticos. La vida media de
l l ios hlpnóncos puede tener un
importante impacto en su períl
de tolerabdíoad y eficacia. (A) Los
5
hipnóticos de vida media muy
prolongada (superior a 24 horas;
4 por e flurazeoam o quazepam)
pueden acumularse si se usan de
concentración rorrna crónica Esto puede
de fármaco 3 produc r un deterioro que se
concentración puede asociar a un aumento del
2 minima efectiva r.esqo de caídas. especialmente en
las personas mayores. (B) Los
--r:::....-=t--~-'.-.+-~:--:-~~.+-~::---:-~~
/ hipnóticos con vida medla
moderada (de 13 a 30 horas;
estazolam. ternazeparn, la rnayorla
de los anndecresivos rncíclicos
o 24 48 72 96 120 144 (ADT), mirtclldpina, olanzapina) no
horas (tomado por la noche) se eliminan hasta después de que
vidas media: 24-150 horas el sujeto necesita levantarse y por
ejemplos: flurazepam (Dalmane )
eso puede tener efectos"resar a•
A quazepam (Doral )
(sedación, problemas de
memoria). (C) Los hipnóticos con
Los hipnóticos de vida media moderadamente larga no se vida media u.tra corta (1-3 horas;
eliminan hasta después de levantarse (resaca) ulazclarn, zaleplon. zolorcem,
melatonina, ramelteon) pueden
el minarse antes de que se
5 cumplan las necesidades de sueño
del sujeto y así producir un
deficiente me-uenírnícnto del
4 mismo. (D) Los hipnóticos ron
vida media corra pero no
concentración de
fármaco 3 resaca, altos niveles hasta ultrecorta {aproximadamente seis
después de levantarse horas: eszoplcíone, zolpídern CR, y
concentración quizá dosis bajas de trazodona o
2
/mínima efectiva doxepina) pueden lograr una
acción rápida y alcanzar niveles en
......,__,.____,,____..___,,____,.___--"-/ plasma por encima de la
concentración mínima efectiva
solo para la duración de una
noche normal de sueño.
o 24 48 72 96 120 144
horas (tomado por la noche)
vidas medias:15-30 horas
ejemplos: estazolam (ProSom')
temazepam (Restoril )
mayoría TCAs
mirtazapina (Bemeron")
B olanzapina (Zyprexas)
nio de este tipo. Para la zopiclona, se ha producido una

mezcla racémica de zopiclona R y S, con la introducción
Insomnio psiquiátrico y los PAMs GABAA
del enantiómero S, más conocido corno eszopiclona (Fi- En muchos aspectos, la introducción de los "fármacos Z"
gura 11-16). Las diferencias entre el enantiómero activo ha contribuido al replanteamiento del tratamiento del in-
y la mezcla racémica son discutidas, pero las ventajas del somnio crónico. Así las características farmacocinéticas
enantiómero específico eszopiclona sobre la mezcla ra- de duración de acción (Figura 11-130) junto a estudios
cémica se expone en la Tabla 11-16. Aún se debate sobre sobre seguridad a largo plazo sin alta incidencia de tole-
las diferencias clínicamente significativas entre el enan- rancia o dependencia (Figura 11-lSB) han abierto las
tiómero activo y la mezcla racémica. puertas al tratamiento crónico del insomnio crónico. Sin
455
Figura 11- 13. \Conr.)

Hipnóticos de vida media ultracorta se eliminan antes de despertarse
(pérdida de mantenimiento del sueño)
4
pérdida de sueño
concentraciónde mantenimiento de niveles bajos
fármaco 3 antes de despertarse
2 concentración
minima efectiva
~.....¡¡...:__~_,__~~-/
o 24 48 72 96 120 144
horas (tomadopor la noche) vidas medias: 1-3 horas
ejemplos: triazolam (Hatcion-)
zaleplon (Sonatas)
zolpidem (Ambien )
melatonina
e ramelteon (Rozerem )
Duración de acción optimizada
4 mantenimiento del sueño
concentración de
fármaco 3
2
concentración
/ mínima efectiva
-+4-~~~--1'4-~-+-4-~~~-+-+--,I-'--~-
o 24 48 72 96 120 144
horas (tomadopor la noche)
vidas medias/duraciónde acción: 6 horas
ejemplos:eszopiclona (tuoeste")
zolpidemGR (Ambien GR)
? bajas dosis de trazodona(Oesyref)
? bajas dosis de doxepina (Silenofl)
? bajas dosis de quetiapina (seroquet')
D ? bajas dosis de difenhidramina(Benadryfl)
embargo, la mayoría de los estudios se han realizado en diversos fármacos para diferentes trastornos psíquíátri-
insomnio primario, no en insomnio asociado a trastor- cos. Por ejemplo, estudios recientes han mostrado que los
nos psiquiátricos, por lo que contamos con muy pocas di- hipnóticos pueden conseguir la remisión tanto en pacien-
rectrices claras sobre el tratamiento del insomnio en si- tes con depresión mayor que tienen insomnio corno en
tuacioncs de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno aquellos con trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
bipolar, etc. que tienen insomnio (Figura 11-17). No solo los síntomas
Actualmente, los investigadores están empezando a de insomnio mejoran según lo esperado cuando el TAG
abordar el uso adecuado, incluido el uso a largo plazo, de o la depresión mayor son tratados con eszopiclona aso-
456
Benzohlpnóticos quiasmático (NSQ) para regular Jos ritmos circadianos

(tratado en Capítulo 7 e ilustrado en la Figuras 7-42A a
7-42D). Las Figuras 7-42A y 7-42B muestran los efectos
de la luz y la oscuridad, respectivamente, sobre la mela-
tonina. El antidepresivo melatoninérgico agomelatina
(Figuras 7-41, 7-420, 11-18) cambia los ritmos circadia-
nos en sujetos deprimidos con desfase (Figura 7-42C). La
a2 a2
propia melatonina, así como los agonistas selectivos del
flurazepam (Daírnane-) quazepam (Doral')
receptor de melatonina como rarnelteon o tasimeltcon
(Figura 11-18), tienen acciones parecidas en el cambio de
los ritmos circadianos en individuos sin depresión pero
que tienen desfase (muchos adolescentes normales) o
avance de fase (mucha gente mayor normal), o en aque-
llos que experimentan jet lag por cambios inducidos por
a2 viajes en los ritmos circadianos. También se sabe que la
triazolam (Halcion") melatonina y los agonistas selectivos del receptor de me-
laton i na (Figura 11-18) son hipnóticos efectivo para el
inicio del sueño. La melatonina está disponible sín receta
en EE. UU., en dosis que aún no siempre son fiables. La
melatonina en formulación de liberación controlada se
comercializa fuera de EE. UU.
cx2 a2 La melatonina actúa en tres sitios diferentes, no solo
estazolam (ProSom!) temazepam(Restoril!) en los receptores de melatonina l (MT1) y melatonína 2
Figura 11-14. Benzohipnóticos. Aou' se muestran cinco (MLT 2) si no también en un tercer sitio a veces llamado
benzodiacepinas que estan aprobadas en EE.UU. oara e 'nscmnío: melatonina 3 que es conocido por ser la enzima NRH:
f urazepam y quazepam. con "idas medias ultralargas: tnazoiam, qui nona oxirreductasa 2 y que probablemente no participa
con vida media ultracorte: ~ estezolam y temazeoam. con vidas en la fisiología del sueño (Figura 11-18). La YIT 1 media
medias moderadas la inhibición de las neuronas en los núcleos supraquias-
máticos (NSQ) lo que puede ayudar a mejorar el sueño al
disminuir las acciones de los "relojes" o "marcapasos" cir-
cadianos que funcionan en ese lugar atenuando los signos
activadores de los NSQ, lo que permite la preponderancia
de los estímulos de sueño, que finalmente se induce. Se
ciada a un SSRI (por ej., fluoxetina o escitalopram) sino
piensa que los cambios de fase y los efectos de los ritmos
que mejoran los síntomas de TAG y la depresión lográn-
circadianos en el ciclo normal de sueño/vigilia están me-
dose un alto grado de remisión (Figura 11-17). Se desco-
diados primariamente por los receptores MT 2, que intro-
noce aún en qué medida esta mejoría ocurre solo con los
ducen estas señales en los 1 SQ.
fármacos Z o si es más bien cualquier hipnótico, con di-
Un hipnótico que está validado como tal y con las
ferentes mecanismos de acción, asociado a un antidepre-
pautas bien establecidas es el agonista MTifMT2 ramel-
sivo, lo que consigue mejorar el insomnio. La medida en
teon (figura 11 /18). Este agente facilita la conciliación
que el tratamiento del insomnio contribuye también a
del sueño, sobre todo cuando se usa durante varios días
prevenir episodios futuros de depresión o de TAG tam-
seguidos. Se desconoce si ayuda también en el manteni-
poco se conoce, pero si consideramos que el insomnio es
miento del sueño, pero está reconocida su capacidad para
quizá el síntoma residual más frecuente tras el tratamien-
inducirlo en sujetos que padecen sobre todo dificultad
to con un antidepresivo (explicado en el Capítulo 7 e ilus-
para el inicio del sueño.
trado en la Figura 7-5), tendría sentido utilizar hipnóti-
cos como agentes potenciadores de tratamientos de
primera línea para los trastornos de depresión o de ansie-
dad y, si es necesario, utilizarlos de forma crónica para Hipnóticos serotoninérgicos
eliminar los síntomas de insomnio.
Uno de los hipnóticos más conocidos entre los psícofar-
macólogos es el antidepresivo trazodona. Este antidepre-
Hipnóticos melatoninérgicos sivo sedante, con vida media de solo seis a ocho horas, fue
La melatonina es el neurotransmisor secretado por la reconocido hace mucho tiempo por los clínicos por ser
glándula pineal y actúa especialmente en el núcleo supra- altamente efectivo como hipnótico cuando se da a dosis
457
Efectos a largo plazo de los benzohipnóticos Figura 11-15. Efectos a largo plazo
de los hipnóticos. \A A cono 01a ..o.
acciones 1as benzoo.acepínas pueden ser
hipnóticas efectivas eficaces en el tratamiento de1
./ insomnio. Sin ernbarqo, si se usan a
normal .arqo plazo. las benzodiecepínas
recuperaciónde insomnio pueden producir tolerancia y <.i se
función
/ ret ran pueden causar abstinencia a~í
GABAA como msornruo de recete. (8) Los
moduladores alosténcos positivos
insomnio {MAPs) en los receptores GASA., a
. / . cono plazo son eficaces en e1
insomnio
insomnio y, a largo plazo. no parecen
producir tolerancia m erectos de
abstinencia.
benzoterapía
A tiempo
Efectos a largo plazo de GABA. PAMs ("fármacos Z")

acciones
hipnóticas efectivas
/
normal
recuperación de insomnio
función /
GABA
A
vuelta de insomnio
insomnio
/
I
insomnio
terapia fármaco Z
1 1
B tiempo
más bajas que cuando se usa como antidepresivo, y admi- Las contribuciones del antagonismo H1 y a1 adrenérgico
nistrándolo una sola vez al día por la noche (ver explica- se explican en el Capítulo 5 y están ilustradas en las Fi-
ción en Capítulo 7, Figuras 7-47 a 7-50). De hecho, la tra- guras 5-38.
zodona nunca fue aprobada o comercializada como Por ensayo y error, o quizá por casualidad, los clínicos
hipnótico, pero llega a representar hasta la mitad de las han comprobado que la vida media de la trazodona resul-
prescripciones de hipnóticos. ta ser una gran ventaja cuando el fármaco se administra
¿Cómo actúa la trazodona? En el Capítulo 7 se expli- como hipnótico (Figura 7-50). Sus efectos sedativos du-
ca el mecanismo de acción como antidepresivo de la tra- rante el día, que son muy evidentes cuando se administra
zodona; se ilustra en las Figuras 7-47 a 7-50. Está claro a altas dosis dos veces al día para la depresión, pueden ser
que para actuar como antidepresivo, la dosis de trazodo- controlados cuando este agente de vida media corta se
na debe ser lo suficientemente alta para cumplir no solo pauta solo por la noche y a dosis reducida (Figura 7-48).
sus propiedades más potentes como antagonista 5HT 2A, Sin embargo, al hacerlo, la trazodona pierde sus propie-
sino también su capacidad bloqueadora de la recapta- dades bloqueantes de la recaptación de la serotonina y su
ción de serotonina (Figura 7-48 y Figura 7-49). A estas acción antidepresiva, pero retiene su acción bloqueante
dosis, la trazodona puede ser muy sedativa dadas sus a1 así como antagonista H1 y algunas de sus acciones de
propiedades como antihistamínico H1 y antagonista a1. antagonista SHT zc (Figura 7-48).
458
PAMs GABAA· "Fármacos Z" Figura 11-16. Moduladores

alostéricos positivos (PAMs) GABAA.
'\qu se muestran varios MAPs o 'ármacos
'Z: Se incluye la zopiclona racémic a (no
disponible en Estados Unidos).
eszopiclona. zaleplon y zolpidem CR. El
za epton, el zolpidem y el zolpidem CR
son especricos de los receptores GABAA
que contienen la subunidad CL1; sin
-9 3- embargo, la zopícona y eszopíoona no
cx1 t//J
cx2
9~~a5
a3
tienen esa espcc-ñocec.
R,S-zopiclona eszopiclona
(Stillnox - no en EE.UU.) (Lunesta")
zaleplon zolpidem zolpidem CR

(Sonata ) (Ambien) (Ambien CA)
Figura 11-17. Tratamiento del

insomnio psiquiátrico. El insomnio es
.................... ....¡:
. .. un sintoma residual común de los
trastornos psiquiátricos, incluyendo la
deoresion y e1 trastorno de ansiedad
-- -
qeneralízada (TAG). Las ultimas
averiguaciones revelan que las tasas de
remisión podrían aumentar en la
depresión con insomnio/ SSRI aislado
depresion o el TAG con insomnio cuando
TAG con insomnio SSAI + fármaco Z 33°0 remisión
----0
/ 42% remisión se añade un hipnótko a un tratamiento
antidepresivo de primera mea y que esto
es atribuible no solo a una mejoría en e
-- ---
msomruo sino también en otros
síntomas.
tratamiento
gura 11-19). Y puesto que han sido muy utilizados duran-

Los antagonistas de la histamina H1 como te mucho tiempo se ha extendido Ja idea errónea que las
hipnóticos propiedades de un agente clásico como Ja difenhidramina
En general, se acepta ampliamente la idea de que losan- se pueden aplicar a cualquier sustancia con propiedades
tihistamínicos son sedantes. Son bien conocidos como antihistaminicas. De esta manera también se piensa que
facilitadores del sueño sin receta (sobre todo aquellos que todos los antihistamínicos tienen efectos secundarios
contienen difenhidramina/Benadryl® o doxilamina) (Fi- "antícolinérgícos"; como visión borrosa, estreñimiento,
459
Agentes melatoninérgicos Figura 11·18. Agentes

melatoninérgicos. La rnelatoruna
endógena es segregada por la glándula
pínea! y actúa mayormente en los
núcleos suprequiasmancos para regular
los rumos orcadranos. Hay tres tipos de
receptores para la rrelatonma: 1 y 2.
relacionados ambos con el sueño, y 3,
que constitove reamente ra enzimr1
ramelteon NRH: quinona oxidoreductasa 2, que no
tasimelteon parece estar reiac onada con la
~s1ologia del sueno. Existen mucnos
ogentes distintos que actúan en ros
receptores del sueño. como se muestra
aquí. La metatonlna msma, disponible
s n recete. actua en os receptores 1 y 2
así como en los de tpo 3. El rameiteon
es un tipo de melatoníne agonista de
los recemores 1 y 2 que está disponible
con prescripción y que parece ayudar a
cono lar e sueño, pero no
necesariamente al mantenimiento de
este. La agomelar1na no es solamente
aqon sta de los receptores 1 y 2 sino
también antagonista de los receptores
de serotoruna 2C y 28 y está disponible
como antldepreslvo en Europa.
agomelatina
Figura11·19. problemas de memoria o sequedad bucal; efectos de re-

Difenilhidramina. LJ aca al día siguiente de la toma nocturna, tolerancia a su
difer rudrarr 1na es un acción hipnótica y producen ganancia de peso.
¿Cuál es el mecanismo de la antagonista ae lo}
dlfenllhidramina (Benadryl+) Ahora parece ser que todas esas creencias sobre los
receptores oe
como hipnótico? efectos de los antihistamínicos se deben al hecho de que
hístarnira 1. Sin
ernba-oo. este agente la mayor parte de los agentes con propiedades antihista-
no t>s específico de los mínicas desde la difenhidramina, a los antidepresivos tri-
receptores de la cíclicos (Capítulo 7, Figuras 7-62 a 7-70), mirtazapina
histamina 1 y tambén (Capítulo 7, Figura 7-45), quetiapina (presentada en el
tiene acciones Capítulo 5 como el "osito" -Figuras 5-47 a 5-50), y mu-
rarmacológicas
chos otros precisamente no tienen una acción específica
aoklona'es. En
concreto. la sobre los receptores H 1 a dosis normales y que muchas de
difendhidrnm1na es las propiedades poco deseables que se asocian clásica-
dlfenilhidramina
cambien un antagonista mente a su uso son debidas probablemente a la acción so-
de los receptores bre otros receptores, no a la acción como antagonistas de
rnuscanrvcos >' por esa H1• En concreto, la difenhidramina y muchos de los
razón tiene etectos
agentes clasificados como antihistamínicos son también
<~
ant cclínérg1cos són
potentes antagonistas muscarínicos (Figura 11-19), por
borrosa. cstrcómuento.
problemas de memoria. lo que no resulta fácil diferenciar sus acciones antihista-
seauedad bucal). mínicas de las antimuscarínicas en el uso clínico. Lo mis-
460
Figura 11-20. Doxepina. La doxepina

¿Cuál es el mecanismo de la doxeplna como hipnótico? es Jri an .íepresrvc tnoc ico -CA} que. a
dosis aru.oepreslvas ( i 50. 300 mg/d1a).
inhibe la recaptac onde serotoruna y
noreoínefnna y es un antagonista de los
receptores de histamina 1, muscarinko i
y adrenérq cos n1• A ceras dosis
(1-6 mg/dial. s n embarco, la doxeoina es
bastante se:ectiva para los receptores oe
msrermna 1 y por eso puede ~.:r
empleado como oíonóttco
dosis antidepresivas (150-300 mg) dosis hipnóticas (1-6 mg)
mo ocurre con la mayoría de los antidepresivos tricíclicos Aunque resulta plausible que dosis bajas de doxepina,
que tienen propiedades antimuscarínicas y también de que antagonízan selectivamente Jos receptores H1 de his-
bloqueo o:1 adrenérgico sumadas a sus propiedades anti- tarnina, actúen como hipnóticos específicos, estudios clí-
histamínicas (Figuras 7-62, 7-68, 7-69). nicos recientes están revelando que la administración de
Están empezando a surgir algunos descubrimientos doxepina a largo plazo produce una inducción rápida del
interesantes de la investigación clínica sobre los antago- sueño que se mantiene toda la noche sin efectos al día si-
nistas específicos H1 como hipnóticos. El prototipo de guiente y sin producir tolerancia o ganancia de peso. La
este mecanismo puede ser el producido por dosis bajas eliminación de la acción de bloqueo de los receptores o:1
del antidepresivo tricíclico doxepina (Figura 11-20). adrenérgicos y colinérgicos muscarínicos puede explicar
Dada la elevada afinidad de la doxepina a estos receptores la reducción de efectos secundarios anticolinérgícos y la
H1, es posible pensar en este agente como un antagonista falta de tolerancia a los efectos hipnóticos. Aunque los
selectivo H 1 a dosis bajas (Figura 11-20). Este agente es agentes con propiedades antagonistas de los receptores de
tan específico a dosis bajas que está siendo utilizado in- histamina H1 pueden producir ganancia de peso, aparen-
cluso como ligando en la tomografía por emisión de po- temente, el antagonismo selectivo H1 sin antagonismo
sitrones (PET) con diana específica en los receptores H1 5HT zc no debería asociarse con esa ganancia de peso. Es-
de los NSQ. Con dosis correspondientes a solo una parte tos mecanismos en relación a la ganancia de peso se ex-
de la que sería necesario para una acción antidepresiva, plican en el Capítulo 5 y se ilustran en las Figuras 5-36 y
la doxepina puede ocupar un número importante de los 5-41 a 5--14, y en el Capítulo 14 (Figura 14-21).
receptores H 1 de los ::\SQ (por ej., l a 6 mg de doxepina
para un efecto hipnótico en comparación con 150-300 Agonistas de la dopamina y ligandos cx28
mg de doxepina como antidepresivo) (Figura 11-20).
Además, la doxepina es el resultado de una mezcla de dos para insomnio relacionado con el síndrome
formas químicas, una de las cuales y sus metabolitos ac-
tivos tiene una vida media más baja (8 a 15 h) que la otra,
de piernas inquietas (RLS)
que tiene la vida media más larga, propio de los antide- Una causa común de insomnio es que ni el insomnio pri-
presivos tricíclicos de 24 horas. Funcionalmente, la mez- mario, ni el insomnio consecuencia de una enfermedad
cla de los dos agentes se traduce en una reducción del psiquiátrica es insomnio consecuencia de un síndrome
efecto residual en los niveles en plasma del fármaco a la de piernas inquietas (Tabla 11-1 ). tás que emplear se-
mañana siguiente, en comparación con los tricíclicos de dante hipnóticos tradicionales para el insomnio deriva-
vida media de 24 horas, y, por tanto, en una reducción de do del RLS, el tratamiento de primera línea es con ago-
los efectos secundarios diurnos. nistas de dopamina como el ropinirol o el prarnipexol y
461
Tabla 11-1 Síndrome de piernas inquietas (SPI) versus trastorno Tabla 11-2 Buena higiene del sueño
pe r rr vírnlentos periooicos de las extrernldades (PLMD)
Evitar 'cabezadas"
Se diagnost'ca clínicamente como la necesidad de mover
las piernas que aumenta con la inactividad, se alivia en Usar la cama para dormir, no para leer, ver la televisión ...
parte con el movimiento y empeora por la noche
Evitar e1 a cohol, la ca'etna y la nicotina antes de dormir
Puede impedir o retrasar la activación del sueño. El sueño
Evitar el ejercicio fuerte antes de acostarse
se interrumpe si aparece SPI y al día siguiente suele haber
sornnolenca y cansancio Dedicar el tiempo que se está en la cama a dormir
(levantarse si no se duerme en 20 minutos y después
Puede ser ldlcpático o sintomático (asociado al embarazo,
volver a la cama)
enfermedad rena avanzada, fibromialgia, déficit de hierro.
ertr'ns, neuropatía penférica, radiculopatía) No mirar el reloj
Se puede activar con el alcohol, la nicotina o la cafeína Adoptar hábitos regulares en los horarios de dormir y
despertar
La mayoría de los pacientes con SPI padece PLMD, pero solo
algunos de íos que padecen PLMD tienen SPI. En ambos Evitar 1a exposición a la luz fuerte por la noche y buscarla
casos, se puede asociar a déficit de doparmna o de hierro por la mañana
Los pacientes con spr deberían mantener hierro
plasmático y reserva de hierro suficiente con niveles Tabla 11-3 "ratarnlentos condurtuales para el msornruo
adecuados de ferritina (la ferritina es un cofactor de la
-erap1a de control de estímulos (ir a la cama solo cuando
tirosina hidroxilasa, que sintetiza DA)
se renga sueño)
El SPI no es ºLMD, que ocurre durante el sueño y se
Relajación muscular progresiva (tensar y relajar músculos
diagnostica a través de polisomnografía; no aparece la
sensación impe(osa de moverse mientras se está despierto desde arriba hacia abajo)
Restncción del sueño (consolidar el sueño media me
Tratamiento para el SPI
prolorqaoón progresiva del tiempo de sueño)
Primario:
Práctica de visualización (intentando permanecer
• Agonistas de DA (ropinirol, pramipexol) (pueden despierto lo más posible)
oroduc r scmnolencia, náuseas)
• Suplementos de hierro Biofeedbock (aprender a reconocer la activación con
• Levodopa (tiene una rápida pero corta feedback de monitores en piel, músculos y cerebro)
duración -puede simplemente retrasar el inicio del SPI
si no se vuelve a administrar nueva dosis) Terapia cognitiva (eliminar creencias y actitudes
equivocadas sobre el sueño)
Secundario:
Educación de la higiene del sueño (comprender la
• Gabapentina/pregabalina, especialmente si aparece
interacción entre esn o de vida, entorno y sueño)
dolor en SPI; opiáceos de baja potencia (propoxifeno,
codeína)
• BZD o MAPs GABAA los pacientes con insomnio tienen un sueño de onda lenta
alterado, y no todos los pacientes con sueño de onda lenta
alterado tienen insomnio. Sin embargo, algunas observa-
el tratamiento de segunda línea es con ligan dos a2o como ciones clínicas empíricas sugieren que un sueño de onda
la gabapentina o la pregabalina (Tabla 11-1 ). lenta alterado puede contribuir a una reducción del sueño
Tratamientos conductuales del insomnio reparador y a la aparición de cansancio diurno. Se ha ob-
servado que muchos pacientes que sufren procesos doloro-
No debemos olvidar la mejora de la higiene del sueño (Ta-
sos y asocian un sueño de onda lenta alterado pueden ex-
bla 11-2), ni las estrategias cognitivo conductuales (Tabla
perimentar un empeoramiento subjetivo del dolor durante
11-3), como tratamientos adjuntos del insomnio por cual-
el día; asimismo, pacientes con trastornos depresivos y sue-
quier causa y como tratamientos de primera línea para in-
ño de onda lenta deficiente pueden sufrir un empeoramien-
somnio primario, ya que pueden ser bastante efectivos en
to de síntomas de fatiga, apatía o de disfunción cognitiva.
determinados pacientes con diversos tipos de insomnio.
Por tanto, intuitivamente, parece deseable el conseguir un
Regulación del sueño de onda lenta sueño de onda lenta suficientemente reparador, pero aún
La función exacta que desarrollan las fases 3 y 4 del sueño no conocemos la medida o cantidad recomendable y las
(sueño delta o de onda lenta) continúa en estudio. No todos consecuencias del sueño de onda lenta alterado.
462
Figura 11-21. Proyecciones

Proyecciones de orexina desde el hipotálamo
desde el hipotálamo. E:
neurotransmisor orexina (también
llamado híoocrennal se compone de
células localizadas en el hipotálamo.
específicamente en el área lateral
blpotatárnka (LHA) y el hipotálamo
perifornical y posterior :PH). La orexma A
y orexina B producida cor estas células es
liberada en diversas áreas cerebrales.
incluyendo centros neurotransm'sores
monoaminérgicos en el núc eo
,, - ....... - -
1
1
.•
: PFC
T
\
,,
.
,
hipotalámico tuberomarnuar TMN: para
la histamina) y en el ta lo cerebral como
el área ventral tegmental (AVT; para la
\1
oopamma). e1 tocos coeruteus (LC. para la
' norepinefrina), los núcleos tegmentales
\
\
pedúnculo-pontines teqrnentales y
\ laterodorsales (PP 1 / DT; para la
..... .. .,,
\
acetilcolina) y nucleo del rafe (para la

•, serotonina)
Se sabe que algunos fármacos como los antidepresi- ceptor de orexina 2 (Figura 11-22). Los receptores de ore-
vos serotoninérgicos (SSRI, Sr Rl), estimulantes o anti- xina 1 tienen una expresión particularmente alta en el lo
depresivos estimulantes (IRND) pueden interferir en el cus coeruleus del tallo cerebral, sitio de neuronas nor-
sueño de onda lenta, y también se conocen algunos agen- adrenérgicas: los receptores de orexina 2 tienen una alta
tes que son capaces de mejorar el sueño de onda lenta. Es- expresión en el TM (núcleo tuberomamilar), sitio de las
o
tos incluyen los ligandos a2 como la pregabalina o la ga- neuronas histaminérgicas. Se cree que el efecto de la ore-
bapentina; el inhibidor de la recaptación de GABA xina sobre la vigilia es en gran parte mediado por la acti-
tiagabina, antagonistas 5HT2.\/SHT2c incluyendo la tra- vación de las neuronas histaminérgicas TMN que expresan
zodona y GHB (el agente de refuerzo de GABAB e hidro- los receptores de orexina 2. Por tanto, presumiblemente,
xobutirato, también conocido como oxibato de sodio). los receptores de orexina 2 desepeñan un papel central,
Por tanto, potenciando el tratamiento de la fatiga o del donde los receptores de orexina 1 tienen una función adi-
dolor con agentes que mejoran el sueño de onda lenta se cional en la regulación del sueño/vigilia. Las orexinas
podrían asimismo reducir estos síntomas. median conductas además de la vigilia y la alerta; tam-
bién regulan la alimentación de la conducta y recompen-
Antagonistas de orexina como nuevos sa, quizá concretamente por medio de los receptores de
orexina l.
hipnóticos La falta de orexina está relacionada con la narcolepsia.
Las neuronas de orexina se localizan exclusivamente en El bloqueo farmacológico de los receptores de orexina
ciertas áreas hipotalámicas (área lateral hipotalámica, pe- ha sido investigado no solo como nuevo mecanismo
rífornical e hipotalámica posterior) (Figura 11-21). Estas hipnótico, sino también para pérdida de peso y para tra-
neuronas de orexina forman los neurotransmisores ore- tar el abuso de sustancias. Específicamente, tanto losan-
xina A y orexina B, que son liberados desde sus proyec- tagonistas duales del receptor de orexina (DORAs) para
ciones neuronales por todo el cerebro, pero especialmen- los receptores de orexina 1 y 2, como los antagonistas
te en los centros neurotransmisores monoaminérgicos en sencillos del receptor de orexina (SORAls y SORA2s),
el tallo cerebral (Figura 11-21). Las acciones postsinápti- selectivos tanto para receptores de orexina 1 como para
cas de las orex.inas son mediadas por dos receptores lla- receptores de orexina 2, han sido desarrollados (Figura
mados orexi na 1 y orexina 2 (Figura 11-22). El neuro- 11-23) y se están probando extensamente en este mo-
transmisor orexina A interactúa con los receptores de mento. DORAs como el almorexant, SB-649868, y el su-
orexina 1 y 2 pero la orexina B interactúa solo con el re- vorexant (también conocido como MK-4305) cuentan
463
Figura 11-22. Receptores de orexina. La

desde hipotálamo
neurorransrr-tsion de orexma es mediada por dos
(LHA/PH)
cipos de receptores postsínépucos acoclados a
proteína G, orexina 1 Oxl R' y orexina 2 (Ox2P.). La
orexina A es capaz de «ueractuar con Oxl R y
Ox2R, mientras que la orexina B se une
se ectívarnente a Ox2R. La unión de orexma A a
receptores Ox 1 R produce un aumento del cale o
mtraceunar asi como la activación del
intercambiador de sodio/calcio. La unión de
orexina A y B a Ox2R da lugar a un aumento de la
expresión de receptores de glucamaco NMDA
(N-mecil-..i-asparcato) osí como la macnvación de
-
canales de potasio con rectificación interna
regulados por proteína G (GIRK) El Ox 1 R tienen
_C) una expresión oertícu'ermente a.ta en el kxus
orexina A orexina B
coerufPus noradrenérgico. mientras que el Ox2R
la tienen en el núcleo tuberornarnílar
h1scaminergico (TMN).
#
Na+
despierto
con evidencia preliminar de eficacia en el tratamiento tran su actuación sobre receptores de orexina 2. Los
del insomnio y algunos están avanzando en ensayos clí- ORA l s que centran su actuación sobre los receptores de
nicos, en especial el suvorexant. Otros DORAs incluyen orexina l están en desarrollo como posible tratamiento
MK-6096, DORA l, DORA 5 y DORA 22; también es- para reducir el ansia de consumo de fármacos o alimen-
tán en desarrollo SORAs de acción sencilla con agentes tos (ver explicación en el Capítulo 14).
SORA 1 (por ej., SB-334867, SB674042, SB408124, Hasta la fecha, el DORA suvorexant parece mejorar
SB410220) que no demuestran una gran solidez en in- el inicio y el mantenimiento del sueño en humanos, sin
somnio, pero que cuentan con prometedores resultados los efectos secundarios esperables de una benzodiacepina
preclínicos preliminares para agentes SORA2 (por ej., o de un fármaco Z hipnótico, concretamente sin depen-
EMPA, J J10394049). dencia, abstinencia, rebote, marcha inestable, caídas,
Especialmente la localización de receptores de orexi- confusión, amnesia o depresión respiratoria (Figuras 11-
na 1 y 2, junto con la falta de efectos preclínicos de algu- 23 y 11-24). Hasta ahora, la posibilidad teórica de que los
nos antagonistas de orexina 1 sobre el sueño, apunta a DORAs pudieran causar una forma reversible de narco-
que los efectos de promoción de la vigilia de las orexinas lepsia con alucinaciones hípnagógícas, parálisis del sueño
son mediados principalmente por receptores de orexina y cataplexia no ha sido observada. Parece que el bloqueo
2 o una combinación de receptores de orexina 1 y 2 (Fi- de los receptores de orexina de tipo agudo, breve y tem-
gura 11-24). Así, los hipnóticos son DORAs que centran poral intermitente es bien tolerado sin inducción de un
su actuación sobre ambos receptores o SORA2s que cen- síndrome de tipo narcolépsico.
464
Figura 11-23. Antagonistas del

receptor de orexina. Diversos
antagonistas del receptor de orexina
están siendo de tualmenre probados
como hipnóticos. los antagonistas del
receptor de orexina sencillos 'SORAs)
trabajan selectivamente en los
SORA1 SORA2 receptores de orexína 1 (SORA 1 o en os
receptores de orexma 2 (SORA2' .. Los
antagonistas de orexina duales (OORAs)
que se unen tanto a los receptores de
orexina 1 como de orexina 2 también
están siendo estudiados.
DORA
ción de la capacidad de rendimiento equivalente a la into-

Somnolenciadiurnaexcesiva xicación etílica y no resulta infrecuente que se asocie a ac-
(hipersomnia)y agentes que cidentes de tráfico y otras desgracias. Por esta razón, parece
importante evaluar estos síntomas aunque los pacientes no
fomentan la vigilia se quejen directamente de ellos cuando los padezcan. La
evaluación de pacientes con somnolencia requiere que par-
¿Qué es la somnolencia? te de la información sea obtenida a partir del acompañante
Somnolencia es un término utilizado en ocasiones como si- del paciente, en concreto, del compañero de cama. La rna-
nónimo de hipersomnia. Aquí expondremos los síntomas yoría de los trastornos se pueden evaluar a partir de la en-
de la somnolencia diurna excesiva, sus causas y especial- trevista directa con el paciente y con el compañero, pero a
mente su tratamiento centrándonos en tres agentes promo- veces se utilizan cuestionarios de evaluación subjetiva de la
tores de la vigilia: la cafeína, el rnodafinilo y los estimulan- somnolencia como Ja escala de somnolencia de Epworth, así
tes. La causa más frecuente de una somnolencia diurna como objetiva, por ejemplo con polisomnografía durante la
excesiva es la privación de sueño y su tratamiento consiste noche y test de latencia múltiple del sueño al día siguiente
en dormir, no en tomar fármacos. Otras causas de una som- y/o test de mantenimiento de la vigilia (Tabla 11-15).
nolencia diurna excesiva son los problemas de sueño noc-
turno, trastornos psiquiátricos, determinados fármacos y
enfermedades médicas (Tabla 11-4). Aunque muchas veces ¿Qué hay de malo en estar somnoliento?
en nuestra sociedad se infravalore la importancia del sueño Los pacientes con excesivo sueño diurno tienen proble-
y muchas personas puedan pensar que solo los débiles se mas con sus funciones cognitivas. Por ejemplo, cuando
quejan de somnolencia, está claro que una somnolencia los pacientes con narcolepsia o con privación de sueño
diurna excesiva no es beneficiosa y puede llegar a ser inclu- tratan de realizar un test cognitivo pueden activar, con
so letal. Es decir, la pérdida de sueño produce una reduc- mucho esfuerzo, su córtex prefrontal dorsolateral
465
desde el hipotálamo Figura 11-24. El bloqueo de los

(LHA/PH) receptores de orexina. El bloqueo de
os receptores de orexma por los SORAs y
DORAs ~e supone que da lugar al
bloqueo de los efectos excuatoríos de los
neurotransmisores de orexína,
fomentando así e1 sueño.
c;:¡z
gz
dormido
(CPFDL) normalmente, pero no pueden mantenerlo ac- lateral, lo que conlleva la liberación de histamina y orexi-
tivo. Cuando estos mismos pacientes toman un estimu- na. Sin embargo, tanto la activación del hipotálamo lateral
lante o modafinilo, tienen la capacidad de mantener su como la liberación de orexina no parecen ser requisitos
CPFDL activado y también de mantener su rendimiento imprescindibles para que el modafinilo pueda funcionar,
cognitivo sin pérdidas. Presumiblemente, esta mejoría es dado que se ha observado cómo el modafinilo también
el resultado de la optimización y del incremento de ac- fomenta la vigilia en personas con narcolepsia con pérdi-
ción de la doparnina en los circuitos del CPFDL. da de neuronas de orexina hipotalámicas. Podría decirse
que la activación de los NTM y de las neuronas del hipo-
tálamo lateral es secundaria de los efectos del modafinilo
Mecanismo de acción de los agentes en las neuronas de doparnina.
que fomentan la vigilia El lugar más probable de unión de la molécula de
modafinilo es el transportador de dopamina (DAT o
Modafinilo bomba de recaptación de DA, Figura 11-25). El modafi-
Este fármaco está validado como agente promotor de la nilo es un inhibídor débil del DATy la concentración del
vigilia y su mecanismo de acción exacto aún está en de- fármaco alcanzado tras una dosis oral resulta bastante
bate. Se sabe que activa con relativa especificidad neuro- elevada y suficiente para lograr una acción sustancial so-
nas de los NTM promotores de la vigilia y del hipotálamo bre el DAT. De hecho, la farmacocinética sugiere que el
466
Tabla 11-4 ¿Qué oroduce somnolencia? Tabla 11-5 ¿Cómo se realiza la valoración de la sornnotenda?
Privación de sueño Método subjetivo

Trastornos del sueño Escala de somnolencia de Epworth
Narcolepsia • Ocho preguntas autoevaluadas en una escala de O-3
Apnea obstructiva del sueño (OSA) Método objetivo
Síndrome de piernas inquietas Cuestionario de latencia múltiple del sueño (MSLT)
Trastorno por movimientos periódicos de las • Polisomnografía nocturna
extremidades (PLMD) • Cinco intentos de cabezada con el sujeto tumbado en
una habitación oscura y tranquila, en intervalos de dos
Alteraciones del ritmo círcadíano (trabajo a turnos, horas, -con indicación de no resistirse a dormir
desfase horario (jet lag), retraso de fase) • Tiempo hasta conciliar sueño definido por EEG
Hipersomnia primaria • tiempo máximo 20 minutos
Mala higiene del sueño • despertar al paciente a los 15 minutos del inicio del
sueño
Enfermedades psiquiátricas
Cuestionario de mantenimiento de la vigilia (MWT)
Medicaciones psiquiátricas y de otros tipos
• Polisomnografía nocturna
Uso/abuso de sustancias • Cinco 'nrenros de cabezada con el sujeto tumbado
Trastornos médicos en una habitación oscura y tranquila, en intervaios de
Obesidad dos horas, -con indicación de resistirse al sueño
• Con frecuencia a la mañana siguiente de una noche
Resistencia a la insulina/diabetes con polisomnogra"ía
Mecanismo de acción del modafinilo Figura 11-25. Modafinilo. El mecanismo de accion

preciso del modañnilo todavía esrá por descubnr. Se
saoe que se une a transportador de la dopamina
'DA- y de hecho necesita su oresencia para poder
actuar. La baja afinidad del modafinilo al OAT ha
hevado a plantearse en qué medida esta unión es
relFvante. Sin embarqo. dado que los niveles de
rnodafinuo en plasma son elevados. esto 'compensa'
los bajos nive es de afinidad en la unión. Se piensa que
el aumento de 'ª dopamina sioéptka que sigue al
bloqueo de OAT leva a un aumento de .a activación
tónica y a efectos posteriores de los neurotransmisores
mplicados en la vigilia, incluidos la hístamina y la
bomba de orexma/hipocrettna
recaptación de DA
DA
(±)
\
e\
(±)
\
e
<, aumento de activación tónica,
posterior aumento de HA
y activación de circuitos asociados
a la vigilia
467
modafinilo actúa a través de elevaciones lentas de los ni- Básicamente, los estimulantes con las dosis para tratar
veles de plasma y de niveles mantenidos durante seis u la somnolencia o el TDAH incrementan la eficacia si-
ocho horas con ocupación incompleta del DAT; estas náptica de la dopamina y de la noradrenalina, y, por
propiedades parecen ser ideales para mejorar la activi- tanto, mejoran el estado de vigilia.
dad de la dopamina y fomentar la vigilia (Figura 11-25)
en contraste con una acción secuencial de la dopamina
que pueda facilitar conductas de refuerzo y el abuso (ver Cafeína
explicación en Capítulo 14 sobre abuso de sustancias). La cafeína es una sustancia sin receta increíble, muy po-
Una vez que se facilita la liberación de la doparnina por pular en muchas bebidas, pero ¿cómo actúa? Original-
rnodafinilo y el córtex se activa, se puede desencadenar mente, se pensó que trabajaba como inhibidor de la enzi-
la liberación de la histarnina de los NTM y, de esta mama fosfodíesterasa, pero ahora se piensa que actúa más
nera, activar el hipotálamo lateral con la liberación de bien sobre unos neurotransmisores endógenos llamados
orexina que estabiliza la vigilia. Lo mismo parece que purinas, entre Jos que destaca la adenosina, a nivel de los
ocurre tras la administración de los estimulantes anfeta- receptores purínicos (Figura 11-26). Algunos receptores
mina y metilfenidato. de purina están acoplados funcionalmente a los recepto-
Un nuevo agente promotor de la vigilia es el enantió- res de doparnina, de tal forma que las acciones de la do-
mero R de rnodafinilo llamado armodafinilo (Nuvigíl"). pamina en los receptores 02 (Figura l l-26A) son anta-
El armodafinilo se caracteriza por necesitar un largo pe- gonizadas cuando la adenosina se une a su receptor
riodo de tiempo hasta llegar a niveles pico, por tener una (Figura ll-26B). No sorprende, por tanto, que cuando
vida media más larga y por alcanzar unos niveles más al- está presente un antagonista de la adenosina como la ca-
tos en plasma hasta 6-14 horas después de su administra- feína, se promueva indirectamente la acción de la dopa-
ción oral que la forma comercializada de modafinilo, que mina (Figura l l-26C).
es una mezcla racérnica de rnodafinilo R más $. Las pro-
piedades farmacocinéticas del armodafinilo podrían me-
jorar teóricamente el perfil clínico del modafinilo, al con-
seguir una mayor liberación fásica de dopamina, lo que
GHB
eliminaría la necesidad de una segunda dosis diaria, El gammahidroxibutirato o GHB se conoce también
como se requiere frecuentemente con el rnodafinilo racé- como oxibato de sodio o como Xyrem®. Este agente está
mico. aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna
excesiva asociada a narcolepsia así corno cataplexia. Pa-
rece promover el estado de vigilia actuando profunda-
Estimulantes mente sobre el sueño de onda lenta durante la noche, ha-
Los dos principales estimulantes utilizados como ciendo que el paciente descanse más y, de esta forma, esté
agentes promotores de la vigilia son el metilfenidato y más alerta al día siguiente. Debido a su potencial riesgo
la anfetamina, especialmente la d-anfetamina. Existen de abuso y a su pintoresca historia, está catalogado como
muchas formas de estos estimulantes disponibles en la sustancia controlada y su suministro está estrechamente
actualidad y se repasan en detalle en el Capítulo 12, so- regulado a través de una farmacia central en Estados Uni-
bre el trastorno por déficit de atención e hiperacti- dos. Ha sido etiquetado como la droga de la "violación en
vidad (TDAH) y en el Capítulo 14 sobre el abuso de la primera cita" por la prensa, pues ha sido utilizada mez-
sustancias. La anfetamina funciona como activador clada con el alcohol con este propósito. Dado que mejora
competitivo y sustrato para el DAT y también como li- en profundidad el sueño de onda lenta y por ende la se-
berador de la dopamina e inhibidor del transportador creción de la hormona del crecimiento que acompaña
vesicular de la monoamina (TVMA2). El metilfenidato esta fase del sueño, ha sido utilizada (de forma abusiva)
también es conocido como inhibidor del DAT, que ac- por los atletas como una droga para mejorar el rendi-
túa de forma no muy diferente a los antidepresivos miento, especialmente en la década de 1980, cuando se
IR D (Inhíbidores de la recaptación de norepinefrina vendía sin receta en tiendas de alimentos saludables. En
y dopamina) explicados en el Capítulo 7 sobre TDA H. algunos países europeos se utiliza el GH.B para el trata-
El mecanismo del metilfenidato se explica también en miento del alcoholismo. Recientemente el GHB ha sido
el Capítulo 12. A las dosis empleadas para tratar la reconocido como indicación en el tratamiento de lanar-
somnolencia y el TDAH, en ambos casos dosis mucho colepsia y la cataplexia dada Ja mejoría observada en el
más bajas que las empleadas por los adictos a Jos esti- sueño de onda lenta. A veces se utiliza "fuera de ficha"
mulantes, la anfetamina y el metilfenidato también para tratar casos refractarios de fibromialgia (ver Capítu-
bloquean el transportador de norepinefrina ( JET), es- lo 10 sobre síndromes de dolor como fibrornialgía y su
pecialmente formulaciones de liberación controlada. tratamiento).
468
Figura 11-26. Cafeína. La cate na es un

Mecanismo de acción de la cafeína: La adenosina y las purinas endógenas antaqorusta de los receptores de our'na y
acciones DA en receptores D2 reducen la unión de DA en concreto de los receptores ae
adenosina. 1A1 Estos receptores están
acoplados 'uncionaimente con
receptores postsmapncos t.po 2 de
doparnina, a los que se une a aopamina
produciendo un efecto csumutante. B.
Cuando la adenosina se une a estos
receptores, se reduce la sensibilidad de
los receptores de 02 ( C E efecto
antagonista de la caterna en los
receptores de edenostna nnoioe la union
(}DA de la adenosina a dichos receptores y.
'
por tanto, aumenta la acción
coparnmérqtca.
A 1 B
La cafeína antagoniza la unión de la adenosina

y refuerza las acciones de la DA
cafeína .
/-.. (7 adenosina
En realidad, el GHB es un producto endógeno pre- neuronas promotoras de la vigilia en los núcleos tubero-
sente en el cerebro, con sus propios receptores G H B, so- mamílares que utilizan histamina como neurotransmisor
bre los que actúa (Figura 11-27). El GHB se forma a par- y neuronas promotoras del sueño en los núcleos preópti-
tir del neurotransmisor GASA r también actúa sobre los cos ventrolaterales que utilizan GABA como neurotrans-
receptores GABA8 como agonista parcial (Figura 11-27). misor, ambas estabilizadas por los neurotransmisores
péptidos orexina A y B. En este capítulo se revisa la sínte-
sis, el metabolismo, receptores y vías del neurotransmisor
Resumen histamina. También se realiza una breve visión del in-
La neurobiología de la vigilia está asociada a un sistema somnio, al igual que de los mecanismos de acción de va-
de activación que utiliza los cinco neurotransmisores: rios hipnóticos, desde las benzodiacepinas hasta los po-
histamina, dopamina, norepinefrina,acetilcolina y sero- pulares "fármacos Z" que actúan como moduladores
tonina como componentes del sistema reticular activador alostéricos positivos o MAPs para los receptores GABAA'
ascendente. El sueño r la vigilia también están regulados Otros hipnóticos incluyen trazodona, hipnóticos melato-
por un interruptor de sueño/vigiliaen el hipotálamo, con ninérgicos y antihistaminas, incluyendo los nuevos anta-
469
Figura 11-27. Oxibato de sodio.

Mecanismo de acción del oxibato de sodio (Xyrem", GHB) Gamma rudroxrout.rato GHB, también
denominado oxibato de sodio) se forma
a partir oel neurotransmisor GABA y
actúa como agonista de receptores
GABA0. Esta aprobado para su
uso ramo en la cataplexia como en la
somnolencia excesiva. y mejora el sueño
de onda lenta.
Xyrem
GASA 1 ~
<; ... ~
/J/
receptor de
GABA8
J, cataplexia
1' sueño de onda lenta
.¡. somnolencia diurna excesiva
gonistas duales del receptor de orexina (DORAs), actual- motores de la vigilia: rnodafinilo, cafeína y estimulantes.
mente en fase de ensayos clínicos. También se explica la acción del gamma hidroxibutarato
También se revisa, brevemente, la somnolencia excesi- (GHB) junto con varios fármacos nuevos en desarrollo clí-
va diurna y los mecanismos de acción de los fármacos pro- nico estudiados como promotores del sueño y de la vigilia.
470
Trastornopor déficit de atención
e hiperactividady su tratamiento
Síntomas y circuitos: el TDAH como trastorno Tratamiento 487

del córtex prefrontal 471 ¿Qué síntomas se deben tratar primero? 487
TDAH como trastorno de "afinación" Tratamiento estimulante del TDAH 487
ineficiente del córtex prefrontal por Tratamiento noradrenérgico del TDAH 493
dopamina y norepinefrina 475 Futuros tratamientos para el TDAH 500
Neurodesarrollo y TDAH 480 Resumen 502
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad

(TDAH) cada vez se considera más no tan solo como un
Síntomas y circuitos: el TDAH
trastorno de la atención, ni como un trastorno exclusiva- como trastornodel córtex
mente infantil. Los cambios en el paradigma están alte-
rando las opciones de tratamiento en el rango completo prefrontal
de síntomas del TDAH, desde la falta de atención hasta la El TDAH se define por una triada de síntomas: inaten-
impulsividad. Este capítulo aporta una breve revisión de ción, hiperactividad e impulsividad (figura 12-1). Ac-
la psicofarmacología del TDAH, incluyendo solo una so- tualmente, existe Ja hipótesis de que todos estos sínto-
mera discusión de los síntomas y tratamientos para el mas surgen en parte por anomalías en varias partes del
TDAH, por lo que deberá obtenerse una información córtex prefrontal (Figuras 12-2 a 12-8). Específicamen-
más detallada de la descripción clínica completa y los cri- te, los síntomas más prominentes de inatención en el
terios formales para diagnosticar y valorar el TDAH y sus TDAH, en concreto síntomas de disfunción ejecutiva e
síntomas consultando otras fuentes de referencia están- incapacidad para la atención sostenida y por tanto para
dar. Aquí, Ja explicación enfatiza la relación entre diver- la resolución de problemas, se relacionan hipotética-
sos circuitos cerebrales y sus correspondientes neuro- mente con un procesamiento de la información insufi-
transmisores con los diversos síntomas y comorbilidades ciente en el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) (Fi-
del TDAH. El objetivo de este capítulo es dar a conocer al guras 12-2, 12-3, 12-7). El CPFDL puede activarse
lector ideas acerca de los aspectos clínicos y biológicos de mediante test de función ejecutiva, como el test n-back,
la atención, impulsividad, hiperactividad, hipoexcitación, que puede ser controlado en pacientes vivos que se so-
hiperexcitacíón y algunos de los aspectos relevantes en el meten a un escáner cerebral mediante resonancia mag-
tratamiento de los adultos con este trastorno. Para deta- nética funcional (fMRI) (explicado en Figura 12-3). Los
lles de dosis, efectos secundarios, interacciones entre fár- problemas para activar esta parte del cerebro concurren
macos y otros aspectos relativos a la prescripción en Ja en varios síndromes que comparten los síntomas de dis-
práctica clínica para TDAH, el lector deberá consultar función ejecutiva, no solo TDAH sino también esquizo-
manuales de farmacología de referencia (como Psicofar frenia (mencionada en el Capítulo 4), depresión mayor
macologia esencial de Stahl: Guía del prescriptor). (mencionada en el Capítulo 6), Ja manía (mencionada en
471
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento
TDAH: deconstrucción del Síndrome en Síntomas Diagnósticos Figura 12-1. Síntomas del TDAH. Hay
tres categorías principales de
síntomas relacionados con el tras orno
oor dé'icit de atención e hiperactividad
TDAH (TDl\H): inatención, h1pera(tlv1dad e
i:npulsividad. La inatención puede ser
dividida en dificultad con la atención
selecttva y dificultad con atención
mantenida y resolución de problemas.
slntomas de inatención
atención mantenida
atención resolución
selectiva de problemas
síntomas hiperactivos síntomas impulsivos
TDAH: correspondencia de los síntomas del TDAH Figura 12-2. Correspondencia de los
con sus circuitos síntomas del TDAH con sus circuitos.
Se cree que los problemas eco a
atención selectiva se relacionan con un
CCAdoffi~ CPFDL procesamiento de la inform,ición ineficaz
\ atención mantenida
/ en el córtex dorsal cingulado anterior
(CC/I.), mientras que los problemas con la
dtención mantenida se relacionan con un
procesamiento de lc1 infonnaclón
atención lnsuñclenre en el córrex prefrorual
resolución
selectiva dorsolateral (CPF )l). La
de problemas
hiperactividad se modula mediante la
corteza motora orefrontal y la
1mpuls1v1dad mediante la corteza
orb tofrontal
síntomas de hiperactividad síntomas de impulsividad
/
córtex motor córtex
prefrontal orbitofrontal
472
Evaluación de la atención mantenida y de la resolución Figura 12-3. Atención mantenida y

de problemas con el test n-Back resolución de problemas: el test n
back. La atenoon mantenida es
n-back test htpoténcarnente modulada por un
circuito cór uco-esulado-telarnocortice 1
(CSTC que implica al córrex prefrontal
corsotatera (CPFDL) y se proyecta al
desatento comple¡o estoatal La activación
ineficiente del CPFDL puede dar ugar a
dificultad para seguir o acabar tareas,
desorganización y problemas para
mantener un esfuerzo mental. Las tareas
como el test n-back son empleadas para
medir la atención mantenida y la
capacldad para la resolución de
problemas, En la variante oooc« del test
n-back. el partklpante se fi¡a en un
número en la pantalla y pulsa un botón
para indicar que numero es. En la variante
i-back. el participante solo mira e! primer
número. y cuando aparece el segundo
mí mero. debe pulsar el botón
correspondiente al primer número. Los
valores más altos de n corresponden a
una mayor diñcuirad t'll el test.
hiperactivación
normal
linea basal
hipoactivación
Evaluación de la atención selectiva con la tarea Stroop Figura 12-4. Atención selectiva: tarea
Stroop. La atención .,,., ecnva se moou.a
La tarea mootencaroeme medlarue un circuito
Stroop córuco-estrieoo-taíérnko-conce' que se
origina en el córtex dorsal c1ngulado
Azul anterior (CCA) y se di11ge a la parte
interior de' estriado, desput'~ al tálamo, y
OJO
inatento regresa al CCA dorsal. Una activación
defic ente y/o ineficaz en esta región del
Naranja
cerebro puede derivar en síntomas como
Rojo prestar poca atención a los detalles.
cometer errores por oescuíco. no
Verde escuchar. perder objetos. distracción y
olvidar cosas. Un ejemplo de una tarea
que implica la atención selectlva, y por
tanto debena actver el CCA dorsal, es el
test de Stroop. que requiere que los
participantes nombren el color con el
que está escrita una palabra en 1ugar de
decir la propia palabra. Er'l este caso. por
ejemplo, la palabra 'azu está escrita en
naran¡a. La respuesta correcta es por o
tanto ·naran¡a~ y 'azul' seria incorrecto
hiperactivación
normal
linea basal
hipoactivación
473
La impulsividad está modulada por el córtex orbitofrontal Figura 12-5. Impulsividad. La

í"lpJl~tv j¿ j t'\I i rp1.,, 1 ., Ja Oll un
circu.to córtko-estnado-talernocorrkal
(CSIC) que 1megra al cortex orbuofrootel
IOFC). el compíejo estrietal y el tálamo.
LO\ ejemplo'.> de si momas imouts vos en
el TDAH íncluyer- hablar excesivamente,
expresar ideas sln penser, no esperar el
impulsividad turno e loterrumoir
hiperactivación
normal
línea basal
hipoactivación
el Capítulo 16), Ja ansiedad (explicada en el Capítulo 9), función ejecutiva descrita arriba). El síntoma de dificul-
los trastornos del dolor (explicados en el Capítulo 10) y tad para concentrarse está hipotéticamente relacionado
los trastorno del ueño y de la vigilia (explicados en el con un procesamiento de información ineficiente en
Capítulo 11). Se puede observar lo ineficiente del proce- una parte diferente del cerebro, concretamente el cór-
samiento de información en este circuito concreto del tex cingulado anterior dorsal (dACC) (Figuras 12-2,
CPFDL cuando al someterlo a una "carga" cognitiva se 12-4, 12-7). El dACC puede activarse mediante test de
puede relacionar con el mismo síntoma en muchos tras- atención selectiva, como el test de Stroop (explicado en
tornos psiquiátricos diferentes. Por eso ahora el diagnós- la Figura 12-4). Los pacientes con TDAH suelen fallar al
tico en psiquiatría se desplaza desde la descripción de activar esta parte del cerebro cuando deben focalizar su
síndromes categóricos que mezclan muchos síntomas atención, o activan esta parte del cerebro de forma muy
(como el DSM y TIC), hacia una caracterización de cam- ineficaz y solo con un gran esfuerzo y se fatigan muy rá-
pos sintomáticos individuales como disfunción ejecutiva pidamente.
que traspasan muchos trastornos psiquiátricos, a veces Otras áreas del córtex prefrontal que hipotéticamente
denominados criterios de campo de investigación (Rese no tienen un funcionamiento eficiente en el TDAH son
arch Domain Criteria, RDoC) para futuros esquemas de el córtex orbitofrontal (OFC), relacionado con Internas
diagnóstico que se establecen para una mejor correlación de impulsividad (Figuras 12-2, 12-5, 12-7) y el área mo-
con los avances mediante neuroirnagen e investigación tora complementaria, relacionada con síntomas de hipe-
genética. ractividad motora (Figuras 12-2, 12-6, 12-7). El OFC está
Otro síntoma del TDAH es la inatención selectiva, o hipotéticamente relacionado con una amplia variedad de
no ser capaz de concentrar e (difiriendo así de la dis- síntomas que traspasan diversos estados psiquiátricos, in-
474
La hiperactividad motora es modulada por el córtex prefrontal El TDAH como trastornode "afinación"
ineficientedel córtex
prefrontal por dopamina
y norepinefrina
hiperactividad Los pacientes con TDAH generalmente no pueden acti-
var las áreas del córtex prefrontal adecuadamente en res-
puesta a tareas cognitivas de atención y funcionamiento
ejecutivo. Algunos estudios sugieren que esto se debe a
que la desregulación de dopamina (DA) y norepinefrina
(NE) en el TDAH impide la "afinación" normal de neu-
ronas piramidales en el córtex prefrontal. En el caso de
neuronas DA y NE, su activación normal en la línea basal
se considera lenta)' "tónica': estimulando unos pocos re-
ceptores en las neuronas postsinápticas y permitiendo
una óptima transmisión de señal y posterior activación
neuronal (Figura 12-9). Unos niveles modestos de libera-
ción NE hipotéticamente pueden mejorar la función cor-
tical prefrontal estimulando los receptores postsináptico
a2A, pero unos altos niveles liberación 'E darían lugar a
una memoria de trabajo deficiente cuando intervienen
también los receptores a1 y ~1 (Figura 12-9). Igualmente,
unos niveles modestos de DA primero estimularán a los
receptores D3, ya que son más sensibles a DA que los re-
hiperactivación 1
ceptores D1 o D2 (Figura 12-9). En teoría, unos niveles de
normal estimulación del receptor de D 1 entre bajos y moderados,
línea basal pero no altos, pueden ser beneficiosos para optimizar el
hipoactivación
funcionamiento cortical prefrontal.
Las neuronas doparninérgicas en particular también
Figura 12·6. Hiperactividad. La actividad motora, al igual oue la
h1per,Krividad y 1a agitación o e retraso pskomotores, puede ser pueden presentar explosiones de activación, llamada fá-
modelada mediante un circuito córtko-estriatal-talárnico-corucal sica (Figura 12-10). La liberación de DA fásica reforza-
que va desde e: córtex motor prefrontal al puramen (estriado ría el aprendizaje y el condicionamiento de recompensa,
lateral). después al tálamo y regresa al córtex prerrontal motor. aportando la motivación para buscar naturalmente ex-
Entre los smtomas comunes de hiperactividad en los niños se periencias de recompensa como la educación, el reco-
incluye no parar de moverse, levantarse del asiento, correr/trepar,
nocimiento, el desarrollo profesional, conexiones fami-
estar constantemente en marcha y tener d:ficulrad para ¡ugar
cra·1quilamcme. liares y sociales enriquecedoras, etc. Cuando el sistema
DA fásico queda sujeto a los fármacos, puede inducir
una activación DA descontrolada que refuerce la re-
compensa del abuso del fármaco y dar lugar a conductas
cluyendo impulsividad en el TDAH (Figuras 12-2, 12-5, compulsivas como la búsqueda autodestructiva e in-
12-7), impulsividad y violencia en la esquizofrenia (ex- consciente del fármaco (tratado en Capítulo 14). Así, la
puestos en el Capítulo 4), conducta suicida en la depresión afinación adecuada de la recompensa DA vía nucleus
(expuesto en el Capítulo 6), impulsividad en la manía (tra- accumbens y sus conexiones con la amígdala r córtex
tado en Capítulo 6) e impulsividad/compulsividad en el prefrontal mediante la obtención de un bajo nivel de ac-
abuso de sustancias (explicado en el Capítulo 14). Los tivación fásica en relación a la activación tónica teórica-
síntomas impulsivos en otros estados psiquiátricos comente dará lugar al correcto funcionamiento de este
múnmente comórbidos con el TDAH también están hi- complejo sistema.
potéticamente relacionados con el córtex orbitofrontal, En el TDAH, los desequilibrios en los circuitos E y
como trastorno conductual, trastorno de oposición des- DA en el córtex prefrontal hipotéticamente causan un
afiante y trastorno bipolar (Figura 12-8). La impulsividad procesamiento ineficiente de la información en los cir-
se expone ampliamente en el Capítulo 14 (ver Tablas 14-1 cuitos prefrontales y así los síntomas del TDAH (como se
a 14-8 y Figuras 14-1a14-5). muestra para los circuitos en las Figuras 12-2 a 12-8). A
475
Figura 12-7. TDAH:

Síntomas centrales del TDAH: córtex prefrontal desafinado.
Problemas regionales de "afinación" del PFC
Diferentes áreas cerebraies son
hipotéticamente importantes en
ios síntomas de1 -oAH. Se cree que
ras alteraciones del córtex
orbltofrontal (OFC) dan -igar a
problemas de mpu s1vidad o
hloeracnvioad Una afinación
inadecuada de: CPFDL o del dACC
puede, respectivamente. da· lugar
a slmornas de atención mar tenida
o selectiva. Cada vez está más claro
que la disfunciór. en areas
cognitivo cerebrales específicas da luoar a
~/\
síntomas específicos. como las
anomalías en las redes de
motivación orbttofroma'es-limblcas
Interrumpir descuidado, no termina

----~ observadas en niños con trastorno
de conducta, mientras que las
hablar sin reflexionar tareas, desorganizado, aberraciones en la red coqruuva
no esperar turno evita esfuerzo mantenid dorsolareral han sido observadas
en niños con problemas de
impulsividad hiperactividad problemas de
problemas de atención mantenida.
atención selectiva
atención mantenida
& resolución de problemas
Síntomas de TDAH comórbidos: Figura 12-8. TDAH y síntomas

Problemas adicionales en el PFC comórbidos. Las comorbilioades
asociadas con e TOAH suelen ser e
resu.teoo de orsrunc ones s.mnares
o adicionales en la red del córtex
prefrontal-límbico. Muchos
trastornos del humor son
comórbldos con TDAH tanto en
niños como en adu tos y se na
sugerido que los síntomas en
adultos poorían ser más
discapadtantes si las
comorbilidades ya estuvieran
pre~entes en el niño. Esto erifotiza
la importancia de tratar todos los
!
síntomas en la poblacion mas
joven de pacientes con TOA- para
maximizar sus probabilidades de
llevar una vida adulta ·regula(
limbico CPFVM. córtex prefrontal
ventromedial.
rabietas
discutidor
manía
desobediente
ansiedad
agresivo
trastorno de conducta espectro trastorno de

bipolar/ansiedad oposición desafiante
476
La activación neuronal basal de NE y DA es tónica Figura 12-9. Activación basal tónica.

La Modulación de la función prefronta
PFC corucal y por tanto la regulac.ión de la
atención y conducta. se basa en la
neurona neurona liberación óptima de dopamina DA) y
NE DA norepínefrina (NF.). En condiciones
normales. la NE y la DA liberada en el
córtex pretrontal est mula unos pocos
receptores en as neuronas postsinápncas
permitiendo una transmisión de serial y
ac'wación neuronal óptimas. A niveles
mas modestos, la NE puede mejorar a
VMAT2~
'unción cort cal prefrontal al estimular los
receptores cosrsmépncos a2~, pero esto
llevará a una memoria de trabajo
deficiente a altos niveles cuando los
receptores a y~ también partic'pen, De
terma similar, íos niveles modestos de DA
primero estimularan los receptores D, ya
que estos son más sensibles a DA que los
receptores D1/D2• Los niveles entre bajos
>' moderados, pero sin llegar a altos, de
estirnutacón del receptor de D, pueden
ser beneficiosos para el funcionamiento
cor: cal orefrontat En el caso de los
ssternas DA y NE, la moderación es
(±) $ e ccnarnente «ave,
1 l 1
(±) (±) (t)
l J 1
(±) $ (±)
activación
NE/DA 1 1 1 1 1 1
activación tónica
nivel de NE y sinapsis DA en el córtex prefrontal, la seña- cornórbidos con el TDAH, particularmente en adoles-
lización deficiente en las vías corticales prefrontales de centes y adultos.
DA y NE se refleja en una disminución de la neurotrans- Por tanto, ¿está desafinado el córtex prefrontal
misión y así una estimulación reducida de receptores cuando el nivel de NE y DA es demasiado alto o bajo?
postsinápticos (Figura 12-11). Los agentes que pueden La respuesta parece ser que tanto demasiada como
dar lugar a un aumento de liberación de estos dos neuro- poca estimulación por NE o DA puede provocar un
transmisores o a un aumento de activación tónica de es- procesamiento de información ineficiente, porque
tas serán hipotéticamente beneficiosos en pacientes con para que el córtex prefrontal funcione correctamente,
TDAH al devolver la actividad prefrontal a los niveles óp- las neuronas cortical piramidales tienen que estar afi-
timos. Por otro lado, el TDAH también puede estar hipo- nadas, lo que significa una estimulación moderada de
téticamente asociado con una excesiva señalización en las receptores cx2A por NE y D1 por DA, ni demasiado alta
vías DA y NE corticales prefrontales, particularmente en ni demasiado baja. En teoría, la función de la NE es au-
adolescentes r adultos (Figura 12-12). Es decir, el estrés mentar la señal entrante permitiendo una mayor co-
puede activar circuitos NE y DA en el córtex prefrontal, nectividad de las redes prefrontales, mientras que la
dando lugar a altos niveles de liberación de DA y NE y función de Ja DA es reducir el ruido impidiendo cone-
causar así exceso de activación NE y DA fásíca (Figura xiones inadecuadas. La función de la célula piramidal
12-12). Esta excesiva neurotransmisión de l\E )'DA pue- es óptima en la parte superior de esta curva con forma
de ser la causa subyacente del desarrollo de abuso de dro- de U invertida, cuando la estimulación de los recepto-
gas y alcohol, impulsividad, inatención y ansiedad, todos res cx2A y D1 es moderada (Figura 12-13). Si la estimu-
477
La saliencia provoca activación neuronal DA lación en los receptores cx2A y D 1 es demasiado baja
fásica en los centros de recompensa (parte izquierda de la Figura 12-13), todas las señales
Nucleus Accumbens entrantes son iguales, impidiendo que el individuo se
centre en una tarea única (atención no dirigida).
Cuando la estimulación es demasiado alta (parte dere-
neurona cha de Figura 12-13) las señales se mezclan conforme
DA
se integran receptores adicionales, lo que también con-
funde la atención. Una estimulación equilibrada y mo-
derada de receptores o.2A y 01 es, por tanto, funda-
mental para una correcta interpretación de las señales
entrantes.
En el córtex prefrontal, los receptores a2A y D1
suelen estar localizados en las espinas de las neuro-
nas corticales piramidales y puede así dejar paso a
VMAT2,~ las señales entrantes (Figuras 12-14 a 12-18). Los re-
ceptores alfa 2A están relacionados con la molécula
cíclica adenosina monofosfato (cAMP) vía la proteí-
na G inhibitoria, o Gi (Figura 12-14). Los receptores
01, por otro lado, están relacionados con el sistema
de señalización cA.MP vía la proteína G estirnulato-
I DA ria (Gs) (Figura 12-14). En ambos casos, la molécula
cAMP une los receptores a los canales catión icos
(HCN) regulados por nucleótido cíclico y activados
por hiperpolarización. Un canal abierto dará lugar a
una resistencia de membrana, desviando los input
fuera de la espina. En presencia de un canal abierto,
la señal tiene fugas y termina perdiéndose. Sin em-
bargo, cuando estos canales están cerrados, la señal
entrante sobrevive y puede ser direccionada hacia la
1 l neurona para reforzar la conectividad de red de neu-
8 88 e- D3 ronas similares y dar lugar a la señal y respuesta ade-
l l 1 1 cuadas.
G) G)G) G) Cuando la NE, o un agonista noradrenérgico, se une
l l 1 l a un receptor de cx2A, el sistema unido a Gi activado in-
©©©© hibe cAMP, cerrando así el canal HCN (Figura 12-15). El
cierre del canal permite que la señal pase por la espina
hasta la neurona, reforzando así la conectividad de red
activación con neuronas similares (Figura 12-15). Así, en general, en
NE/DA
l 1 1 W 1111111
11 1 1 el córtex prefrontal la estimulación de receptores cx2A re-
fuerza las señales entrantes.
activación tónica con irrupción de Por el contrario, la estimulación de receptores 01 da
activación fásica lugar a un debilitamiento de la señal (Figura 12-16). Es
Figura 12-1 o. Activación fásica provocada por saliencia. decir, cuando la DA, o un agonista DA, se une a un recep-
Mientras que .a ect -aoón tónica. como se ha visto en e cortex
tor D1, el sistema unido a Gs activado dará lugar a un au-
ore'ronta sue e ser preferible en los sistemas neerorares. un poco
de act vaoón fás1ca de las neurona DAs en el nuc.'eus accumbens mento de la estimulación -o apertura- de canales HCN.
puede ser bueno. La rKl'VilC ón fásica dará uqar n irrupciones de La apertura de los canales HCN, especialmente si es ex-
liberación de DA y cuando esto ocurre de manera controlada cesiva, dará lugar a una fuga de señal, desviando cual-
puede rerorzar e aprendrza1e y condtcíonarruenro de la quier input fuera de la espina. De modo que una excesiva
recompensa. 10 cua puede aportar la motivación para buscar ae estimulación de receptores D 1, en contraste con la esti-
'orria natura experiencias satisfactorias (por ej .. educación,
mulación de receptores cx2A, resultará en la disipación y/o
desarrollo profes.ona. etc). Cuando este sistema, sin embargo. está
fuera de Mite puede inducir una activación DA descontrolada que
debilitamiento de la señal. El mecanismo de acción de re-
refuerza la recompensa de tomar drogas de abuso. por ejernpio. en ceptores a2A (Figura 12-15) y D1 (Figura 12-16) explica
cuyo caso el circuito de recompensa puede quedar retenido y los en general por qué es preferible la estimulación modera-
impulsos van seguidos del desarrollo de conductas compulsivas da de ambos tipos de receptores (Figura 12-14) para re-
descontroladas para buscar esa) sustanclav,
478
TDAH y activación deficiente: Figura 12-11. TDAH y activación

señales débiles de NE y DA deficiente. Aderrás de ser un factor
f mdementai en las vías de activación, el
PFC cortex prefrontal es también la pnnopa
area de cerebro donde los desequihbnos
neurona neurona en os sistemas NE y DA hipotéticamente
NE DA
ocurren en -DAH. Una señalización
deficiente en las vías prefrontales
corucales de DA y NE se refleja en una
reducción de la estírnulacíón de
receptores postsmaprkos. Los agentes
que pueden dar lugar a (1) aumento de
liberación de estos dos
VMAT2~
VMAT2-~ neurotrar smisores. o (2) aumento de ra
activación tónica de estas neuronas,
serán hrpotéttcamente beneficiosos
en pacientes con TDAH al devolver
a ect-víoad pre'rontal al nivel óptimo.
forzar la ratio señal/ruido en las neuronas corticales pre- ción de receptores D1 y a2A en las espinas de estas
frontales (Figura 12-17). neuronas piramidales (Figura 12-18)? Un input defi-
¿Qué ocurre tras una estimulaci6n concurrente de ciente de DA y :\'E teóricamente dará lugar a un ma-
receptores o:2A y D1 por NE y DA, respectivamente (Fi- yor ruido y menor señal, respectivamente, impidien-
gura 12-17)? Mientras la localización y densidad exac- do así el envío de una señal coherente (Figura 12-18).
ta de receptores a2A y D1 en diversas áreas corticales En teoría, esto causaría hiperactividad, inatención,
aún están en intensa investigación, es posible imaginar impulsividad, o alguna combinación de síntomas, de-
la misma neurona piramidal recibiendo input 1 E des- pendiendo de la localización de la neurona pirami-
de el Iocus coeruleus (LC) en una espina e input DA dal desafinada en el córtex prefrontal (Figuras 12-3
desde el área ventral tegmental (AVT) en otra espina. a 12-8). Además, si un neurotransmisor está bajo
Si los sistemas son correctamente "afinados", la esti- mientras el otro está alto, el sujeto en cuestión podría
mulación del receptor Dl puede reducir el ruido y la presentar todo un conjunto de síntomas diferentes.
estimulación del receptor a2A puede aumentar la señal Al conocer los niveles de neurotransmisión DA y NE
dando como resultado un correcto funcionamiento del y el área específica de las posibles perturbaciones, al-
córtex prefrontal (Figura 12-17). Teóricamente, daría gún día tal vez será posible predecir el grado y el tipo
lugar a una atención dirigida adecuada (Figura 12-13), de síntomas que padecerá un paciente. Con esto en
una concentración en una tarea específica y un ade- mente, las Figuras 12-7 y 12-8 muestran cómo las
cuado control de emociones e impulses. piramidales en diferentes áreas cerebrales serían res-
¿Qué ocurre, sin embargo, cuando hay una baja li- ponsables de las diferentes presentaciones sintomáti-
beración de DA y NE y, por tanto, una baja estimula- cas en el TDAH.
479
TDAH y activación excesiva: córtex prefrontal que comienzan antes de los 7 años de
impacto del estrés y comorbllldades edad pero que duran toda la vida (Figura 12-19). Las si-
napsis aumentan rápidamente en el córtex prefrontal a
PFC
Jos 6 años, y después más de la mitad de ellas se eliminan
neurona neurona rápidamente durante la adolescencia (Figura 12-19). El
NE DA tiempo de inicio del TDAH sugiere que la formación de
sinapsis y, quizá lo más importante, la selección de sinap-
sis a eliminar del córtex prefrontal durante Ja infancia,
puede contribuir al comienzo y patofisiología durante
toda la vida de este trastorno (Figura 12-19). Aquellos
que son capaces de compensar estas anormalidades pre-
frontales mediante la formación de nuevas sinapsis serán
los que "crezcan fuera de su TDAH': y esto explicaría por
qué la prevalencia del TDAH en adultos es sólo Ja mitad
que en niños y en adolescentes.
¿Qué causa estos problemas en los circuitos del córtex
prefrontal en el TDAH? Actualmente, las principales hi-
pótesis proponen que las anomalías del neurodesarrollo
ocurren en los circuitos del córtex prefrontal en el TDAH
(Figuras 12-2 a 12-8). De hecho, los genes que codifican
sutiles anomalías moleculares podrían ser tan importan-
tes para la etiología del TDAH como lo son para Ja etio-
logía de la esquizofrenia. Muchas de las ideas sobre la
(]b
e
base del neurodesarrollo de Ja esquizofrenia, como for-
mación anormal de sinapsis y neurotransmisión sinápti-
ca anormal, sirven como marco conceptual y modelo
neurobiológico para el TDAH también. Los factores ge-
néticos relacionados con la esquizofrenia son expuestos
abuso del alcohol/ inatención/ ansiedad por ampliamente en el Capítulo 4. Los genes principales que
impulsividad problemas de excesiva activación intervienen en el TDAH son aquellos que se relacionan
concentración por con el neurotransmisor dopamina, aunque también está
excesiva activación en intensa investigación la relación con genes del receptor
Figura 12-12. TDAH y activación excesiva. Los adultos con a ZA adrenérgico, receptores de la serotonina y otras pro-
TDAH no tratado pueden a menudo. estar estresados cuando
teínas. Inevitablemente, hay factores ambientales que
intentan qesnonar su trastorno a mismo uernoo que intentan
rend.r tanto como sus ig1.;a es. Desafortunadamente. el estrés
1
contribuyen al TDAH, tal r como ocurre en otros mu-
puede activar c rcui os NE y DA en e cor.ex orefrontal, dando chos trastornos psiquiátricos. Estos incluyen factores
lugar a un exceso de acnvacon 'asica de Ni: y DA Estas como el parto prematuro, madres fumadoras durante el
excesiva neurotransrruson de NE y DA pude albergar e embarazo y otros.
cesarrollo de impulsividad, inatención> cornorot 1dades El impacto del neurodesarrollo sobre los patrones de
relacionadas con el TDAH como la ansiedad y e abuso de
síntomas específicos del TDAH se muestra en la Figu-
sustancias. Esto eníatiza la noción de que es necesario e
tratamiento de teces los trastornos comórbídos para lograr
ra 12-20. Los síntomas de inatención no se ven realmen-
buenos resultados para el paciente te en niños preescolares con TDAH, quizá porque no tie-
nen un córtex prefrontal lo suficientemente maduro
como para manifestar estos síntomas de una manera
anormal respecto al desarrollo normal. El TDAH en pre-
Neurodesarrolloy TDAH escolares y su tratamiento son conceptos actualmente
El TDAH ha sido considerado tradicionalmente un tras- controvertidos porque la mayoría de los estudios de es-
torno infantil, pero esta perspectiva está cambiando rápi- timulantes incluyen a niños mayores de 6 años. Una vez
damente; el TDAH se ve ahora también como un trastorno que Ja inatención comienza a ser un síntoma prominente
psiquiátrico mayor de los adultos, con algunas caracterís- del TDAH, esta permanece durante toda la vida del in-
ticas diferenciales mayores respecto del infantil y del de dividuo (Figura 12-20). ro obstante, la hiperactividad
los adolescentes (Tabla 12-1). No obstante, la forma clá- desciende notablemente durante la adolescencia y el co-
sica del TDAH tiene su inicio a la edad de 7 años, posi- mienzo de la edad adulta, mientras que otras comorbili-
blemente relacionada con anomalías en los circuitos del dades reconocidas se disparan en frecuencia una vez que
480
Afinación de neuronas piramidales corticales en el TDAH Figura 12- 13. TDAH y ratios
señal/ruido mal adaptativos. Para que
el cortex prefrorual funcione
correctamente, se requiere una
csnmulaoón moderada de receptores a
por NE y de receptores 01 por la OA. Er
teoría, la función de la NE es aumentar lé!
señal entrante oerrnmendo una mayor
conectividad de las reces prefronta'es,
mientras la funcíór de la DA es reduor el
ruido trnpkñenoo las conexiones
inadecuadas. En la parte superior dt> la
curva con forma de U invertida aqu1
representada a estimulación de
receptores a . y D1 es moderada y la
función de la célula piramidal es óptima.
51 la csnrnulacon en los receptores a:- '/
D· es demasiado baja (lado lzqu.erdo ,
todas las señales entrantes son iguales,
haciendo que sea difícil para el individuo
concentrarse en una tarea umca
01, CJ2A demasiado alta; 'atención no dirigida 51 .a esurnulecíón
estimulación a1 requerida
es demasiado a ta (lado derecho), las
señales entrantes se mezclan conforme
'>e integran receptores edioonales, dance
lugar a una falta de dirección de la
atención.
Distribución de señal en una espina dendrítica Figura 12-14. Distribución de señal

en una espina dendrítica.! a ul cac.on
de los receptores a y D · en 10> espinas
dendrülcas de neuronas conlcetes
piramidales en el rórtex prefronta es
permite regular ia entrada de señales. i..os
receptores ex A y D1estan relaclonados
pérdida de señal/
con la molécula monofosfaro acenosína
fuga cíclica (cAMP). Los efectos sobre 'ª cAMP
NE de la unión Ne y DA a sus resoecr vos
receptores son opuestos mhrbuonos en
el caso de NE y excuatortos en e1 caso de
DA). En ambos casos, la molécula e' MP
une los receptores a los canales
cetlórucos 1HCN regulados por
nforrna o nucleótido cíclico y activados por
e t to hlperpolartzac ión. Cuando los cana'es
HCN se abren. In'> señales entrantes se
pierden antes de que puedan pasar hacia
delante Sin embargo, cuando estos
canales están cerrados. la ~erial entrante
sobrevive y puede ser dirigida a la
pérdida de señal/
neurona.
fuga DA
fuerza de
señal
superviViente
481
Capítulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividady su tratamiento
Figura 12-15. Las acciones NE en

Las acciones NE en receptores Alfa-2A refuerzan la señal
receptores o.2A refuerzan la señal
entrante. Los receorores o.~~ están
reiaoonados con ta cAMP-, ra una
proteína G mh.bnorta G . Cuando a NE
ocupa estos receptores e-e. el s stema
unido a Gi activado inhibe 'º cAMP y e1
cana 1-'Cl\J se cierra ·mpidienoo la
oerctoa de a seña entrante
señal
reforzada
Las acciones NE en receptores Alfa-2A refuerzan la señal entrante Figura 12- 16. Las acciones DA en los
receptores 01 debilitan la señal
entrante. Los receptores o. es1ári
re.ac oneces con .a cAMP vía una
proteína est1mu1adora G (Gs). Cuando la
t DA ocupa estos receptores o .. el sistema

unido a Gs activado activa la cAM~
dando lugar a la apertura oc los canales
HCN a apertura de canales HCN
especia men:e s' es excesiva. provocará
perdida ae a seña entrante antes ce que
cAMP pueda pasar ade ante
DA
señal debilitada
ó perdida
482
Figura 12· 17. Dopa mina y

"Afinación" hipotética del PFC por DA y NE: norepinefrina "afinan" el PFC. La misma
aumento de señal y reducción del ruido
neurona pirarruda: puede recibir nput NF
desde el locos coeruleus (LC en una
espina e inpuc DA desde el área
tegmental ventral ,AVT) en otra espina.
Cuando está correctamente afinado: la
esnroulación del receptor D reduce el
ruido mientras que la esnmutaoón de
receptor a2,,. aurnente la seóa dando
lugar a un funcionamiento adecuado de:
córtex prefrontal, atención dirigida.
concentración en una tarea específica y
control de emociones e impulsos.
reducción del ruido aumento de la señal
"Afinación" hipotética del PFC por DA y NE: Figura 12-18. Dopamina y

NE bajo y DA bajo: TDAH con reducción de señal norepinefrina "afinan"
y aumento de ruido incorrectamente el PFC en el TDAH. E
déficit de DA teór cemente da lugar a .m
aumento del ruido, m.entras el défic t de
input NE causa un descenso en a seña
entrante. En teoría, esta afinación
incorrecta del PFC por DA>' NE puede dar
lugar a hiperactividad o inatención. o
ambas. Dependienoo de íos niveles
relativos de DA y NE una persona puede
presentar un amplio abanico de síntomas
LC clínicos.
AVT
aumento del ruido reducciónde la señal
los pacientes con TDAH entran en Ja edad adulta (Figu- posible que menos de uno de cada cinco adultos con
ra 12-20). TDAH sea diagnosticado y tratado (Tabla 12-1). Las ra-
La prevalencia del TDAH en adultos debe ser solo la zones para esto son múltiples, comenzando por el reque-
mitad que en niños, pero no se reconoce tan a menudo rimiento diagnóstico de que Jos síntomas del TDAH de-
como en niños, posiblemente porque es más difícil de ben iniciarse a la edad de 7 años. Los adultos a menudo
diagnosticar y, con frecuencia, sus síntomas no se tratan. tienen dificultades para hacer diagnósticos retrospectivos
Mientras que se cree que la mitad de todos los niños y precisos, especialmente si la enfermedad no se identificó
adolescentes con TDAH son diagnosticados y tratados, es y trató cuando eran niños. No obstante, muchos expertos
483
Tabla 12-1 Diferencias en el TDAH de adultos versus niños y adolescentes

Niños 6-12 años/adolescentes 13-17 años Adultos> 18
7%-8% de prevalencia 4%-5% de prevalencia
Fácil de diagnosticar Difícil de diagnosticar
• Recuerdo retrospectivo del comienzo inexacto
• Comienzo a la edad de 7 años demasiado estricto
• Inicio tardío, igual genética, comorbilidad y imitación
Diagnosticado por pediatras, psiquiatras infantiles, Diagnosticado por psiquiatras de adu tos, profesionales de la
psicólogos infant"les salud y salud menral de adultos
Altos niveles de identificación y tratamiento: Bajos niveles de identificación y tratamiento: < 20% tratados
> 50% tratados
Los estimulantes se prescriben de primera y A menudo se prescriben no-estimulantes de primera ínea
de segunda línea
Dos tercios del uso de estimulantes es en menores Un tercio del uso de os estimulantes es en adultos de
de 18 años, la mayoría en menores de 13 años 18 años o mayores
Un tercio del uso de la arornoxetlna es en menores, Dos tercios del uso de atomoxetina es en adultos de
la mayoría mayores de 12 años de 18 años o mayores
se cuestionan ahora si es apropiado excluir del diagnósti- que el TDAH no se diagnostica nunca formalmente, ni se
co del TDAH a esos adultos cuyos síntomas de TDAH co- trata específicamente.
menzaron después de los 7 años, llamados por ello Hay también muchas diferencias en cómo se trata el
TDAH de comienzo tardío. Muchos casos han comenza- TDAH en niños y adolescentes en comparación con los
do después de los 12 años de edad y algunos después de adultos (Tabla 12-1). Por ejemplo dos tercios de todos los
los 45. ¿Tienen TDAH estos pacientes? Hay estudios ge- estimulantes usados para el TDAH se emplean en pacien-
néticos que sugieren que el síndrome completo del tes por debajo de 18 años de edad, y la mayoría de estos
TDAH que comienza después de los 7 años tiene comor- por debajo de los 13 años. El uso de estimulantes dismi-
bilidad psiquiátrica, déficit funcional, r una transmisión nuye en adolescentes y después disminuye más en adul-
familiar similar a aquel TDAH con inicio a los 7 años. Por tos. Solo un tercio de todos los estimulantes usados para
eso hay un debate abierto para considerar el criterio del el TDAH se emplea en adultos. Por otro lado, dos tercios
DSM-IV de la edad de inicio demasiado estricto para el de todo el uso de atomoxetina se emplea en adultos, y
diagnóstico de TDAH en adultos. solo un tercio se emplea en menores de 18 años, la mayo-
Las diferencias en las tasas diagnósticas en niños ver ría adolescentes (Tabla 12-1). ¿Por qué estas diferencias?
sus adultos pueden ser explicadas posiblemente por dife- Una razón podría ser que a muchos médicos que tratan
rencias en modelos de referencia y en la especialidad de adultos no les gusta prescribir sustancias que requieren
los médicos que tratan niño respecto de aquellos que receta médica como los estimulantes. Otro factor podría
tratan adultos. La mayoría de los niños con TDAH son ser las diferencias en las tasas de comorbilidad en niños
diagnosticados y tratados por pediatras, psiquiatras in- versus adultos con TDAH y en los tipos de trastornos co-
fantiles, y psicólogos infantiles y son derivados por pa- mórbidos de los niños versus adultos con TDAH. De esta
dres y profesores con un alto grado de sospecha diagnós- manera, las frecuentes comorbilidades de abuso de sus-
tica, generalmente solicitando un tratamiento con un tancias, trastornos de ansiedad y estados bipolares o rnix-
estimulante, y a menudo estos son pacientes sin cornor- tos pueden limitar la utilidad y tolerabilidad de estimu-
bilidad. Por otro lado, la mayoría de los adultos con lantes en el típico paciente adulto de TDAH con estas
TDAH acuden a consulta por petición propia y son valo- comorbilidades. Puede ser preferible aumentar los anti-
rados por psiquiatras y profe ionales de salud mental de depresivos y ansiolíticos con no estimulantes. Hay, ade-
adultos; Ja mayoría de los casos de adultos tienen un tras- más, mucho más uso fuera de ficha del antidepresivo
torno comórbido que es el foco del tratamiento, no el NDRI bupropion, los diversos Si Ris y el agente poten-
TDAH. De esta manera, los médicos que tratan adultos ciador de Ja vigilia modafinilo en adultos que en niños, a
deben priorizar el tratamiento de estas otras patologías menudo como agentes potenciadores en el TDAH adulto
antes que el TDAH (ver Figura 12-21) hasta el punto de comórbido.
484
Sinaptogenesis en el córtex prefrontal y el desarrollo

de funciones ejecutivas
edad en la que
los síntomas de
inatención del
6 años de edad TDAH se hacen
notables
~ j.- ••
•·)~
••
-:1(. 1 14-60 años de edad
.•••••
·~
!ti •• surgen las destrezas de
•. 1• planificación; habilidad
para sostener la atención
en una tarea pero no
• •.j,.• perseverar; memoria
• • de reconocimiento;
formación de conceptos
abstractos
surge el
funcionamiento
surge la ejecutivo
memoria de expansión rápida de las
trabajo funciones ejecutivas
atender a una tarea

preescolar: pequeña mientras se ignoran
habilidad para sostener estímulos irrelevantes;
la atención en una tarea: flexibilidad cognitiva e
fácilmente distraíble por inhibición; funcionamiento
estímulos irrelevantes de la memoria verbal
nacimiento 5 10 15 20 40 60 80 100
años
Figura 12-19. Sinaptogénesis en el córtex prefrontal y el desarrollo de funciones ejecutivas. La smaptccenesrs en el córtex prefronral
podre ser responsable de conexiones auereoas que oooren predisponer e' cerebro para el TDAI . [, desarro 10 de las funciones ejecutvas
ocurre durante la 1nranc1a y la adolescencia. La memoria de trabajo surge al año de edad aproximadamente. En la edad preescolar, los ririos
no t enen mucha capac dad oara mantener la atención y se distraen rác1'mente por estímulos irrelevantes. Alrededor de los 6-7 años, los
niños ccrn'enzan a ser capaces de mantener la atención y oesarrollan destrezas de planiñcaoón; es en esta edad cuando los síntomas de
tnatención pueden comenzar a ser notables. Este es tamo én el momento en el que las sinapsis. que hasta ahora han aumentado
ráp1aamcme. com enzan a ser rápidamente eliminadas. proceso que ocurre en la adolescencía temprana. Estas anormalidades en la
selección smáotíca ¡: ueden justificar el ink io del TDAH y arectar al rururo desarrollo de las funciones ejecutivas.
485
Impacto del desarrollo en el TDAH Figura 12-20. Impacto del desarrollo

sobre el TDAH. La evolución de s ntomas
a o .arqc de'ª "ida muestra que aunque
inatención
la hiperactividad y la impulsividac son
sntornas clave en la infancia. a
inatención se hace prevalente conrcr-ne
e' paciente se hace mayor.
Adíoonslrnente. los índices de
comorbílldades reconocidas aumentan
con el uernoo. Esto oooría deberse al
impulsividad hecho ce que .as comorbilidades no
fueron detectadas en niños con IDA!-!,o
porque el -DAH nunca fue diagnosticado
en algunos paoentes que presentaban
subumbral problemas de ansiedad o aprendiza;e
Podernos decir que ·el jurado todavía esta
dellberando"sobre la causa .
• • •
preescolar edad escolar adolescencia edad universitaria edad adulta
probíerras • problemas de ·problemas • fracaso académico • fracaso ocupacional

de comportamiento académicos • dificultades • autoestima
comportamiento -probrernas • dificultad con ocupacionales • problemas de relac 6n
academices las 1nteracc1ones · autoes11ma • dal\olacc1dentes
• d1f1cultad con las sociales • abuso de sustancias • abuso de sustancias
interacciones • autoesnma · dal'los/acc1dentes
sociales -probíemas
· autoesnma legales. fumar
y daños
¿Qué debería tratarse primero? Figura 12-21. TDAH y

comorbilidades: ¿Qué deberla tratarse
primero? ¿Oué oebena hacer el
cscotarmacolooo con un paciente con
TOAH y trastornos cornórbkíos? Una vez
• abuso de alcohol / estimulantes I sustancias alcanzado el diag:-ióstico adecuado, lo
primero es tratar todos los trastornos
convenientemente empe:anoo por los
que causen una mayor límítac ón, En
• trastornos del humor a gunos pac entes lo primero será
estabilizar e abuso de alcohol, y en otros
puede que los síntomas del TDAH sean
más díscaoacuarues que e trastorno de
a"ls1edad subyacente Ademas. algunas
medicaciones emoleadas para tratar
estos trastornos podr an execeroar la
dotenda cornórooa. Así. hay que tener
CJidado oara e1eg1r e tratamiento
·TDAH adecuado. Hay que establecer un olan
mdívicueuzado para cada pactente,
dependiendo de su cartera sinromáttca.
· dependencia de nicotina
i T
el tratamiento el tratamiento en
en adultos niños/adolescentes
suele terminar aquí suele empezar aquí
486
Actualmente, el reconocimiento y tratamiento del respuesta eficaz al tratamiento con estimulantes (Figu-
TDAH en adultos, adaptando las consideraciones diag- ra 12-21 ). En adultos, puede ser tan difícil tratar el abuso
nósticas y psicofarmacológicas a las características úni- de sustancias, los trastornos del humor y los trastornos
cas de esta enfermedad en adultos, está aumentando a de ansiedad, que Ja atención terapéutica nunca se centra
paso rápido. Por tanto, existe una demanda de un mayor en el TDAH ni por supuesto en Ja dependencia nicotíni-
reconocimiento de que el TDAH es solo la mitad del ca. Una vez que mejora el trastorno del humor o de an-
problema en la mayoría de los adultos comórbidos, y siedad, el tratamiento puede mantenerse o pararse. Muy
que el tratamiento del TDAH en adultos generalmente a menudo la atención de la gestión psicofarmacológica
significa tratamiento concomitante del TDAH con uno se centra en el trastorno del humor o de ansiedad, con
o más trastornos adicionales, y generalmente con una exclusión de un TDAH comórbido (o dependencia nico-
combinación de fármacos para los distintos trastornos. tínica). Esto es, el TDAH puede considerarse una mera
Se está reconociendo rápidamente que la atornoxetina contingencia secundaria a considerar si los síntomas
(u otro inhibidor ET) y el incremento de antidepresi- cognitivos no remiten una vez que el foco primario de la
vos y ansiolíticos puede no solo mejorar los síntomas atención terapéutica -a saber, un trastorno del humor o
cognitivos del TDAH sino que también tiene potencial de ansiedad- es tratado. Es interesante señalar que el
para mejorar los síntomas de ansiedad, síntomas depre- TDAH raramente es el foco de tratamiento en adultos a
sivos, y quizá incluso el consumo excesivo de alcohol. Es no ser que se presente sin patología comórbida. Dado
posible que el agonista electivo a2A adrenérgico guan- que la falta de comorbilidad en adultos con TDAH es
facina ER, aprobado para su uso en niños, pueda ser útil rara, esto explicaría por qué la mayoría de adultos con
para el tratamiento fuera de ficha también en adultos. TDAH no están tratados.
Los estimulantes de larga duración pueden ser también La psicofarrnacología moderna y sofisticada debe
útiles en adultos, y no solo aquellos estimulantes espe- mantener un alto índice de sospecha de TDAH en los
cíficamente aprobados para adultos sino también los trastornos del humor, de ansiedad y en el abuso de sus-
nuevos agentes probados y empleados primero en ni- tancias, especialmente en los adultos, siempre buscan-
ños, que pueden ser usados para tratamientos fuera de do una remisión sintomática completa en los pacientes
ficha en adultos. que están bajo tratamiento. En la práctica, esto significa
explorar el uso de tratamientos del TDAH situando en
Tratamiento la primera línea de tratamiento los trastornos del hu-
mor, la ansiedad y el abuso de sustancias y no al revés.
¿Qué síntomasdeberían ser tratados Esto además significa para la gestión a largo plazo del
TDAH tratar la dependencia nicotínica una vez que los
primero? síntomas del TDAH están bajo control (Figura 12-21).
A la hora de gestionar el TDAH resulta útil priorizar qué Los adultos con TDAH fuman tan frecuentemente
síntomas se deben tratar primero con tratamientos psico- como los adultos con esquizofrenia, el doble de la me-
farmacológicos, a expensas incluso de retrasar el trata- dia de la población adulta normal de Estados Unidos.
miento de algunos trastornos, o haciéndolos empeorar Esto puede ser porque la nicotina mejora subjetiva-
transitoriamente mientras que se tratan primero otros mente los síntomas del TDAH, especialmente en los
síntomas (Figura 12-21). Aunque no hay estudios definí- pacientes que no están tratados por su TDAH. La nico-
tivos sobre este planteamiento, la experiencia clínica de tina aumenta la liberación de DA y la excitación, por lo
algunos expertos sugiere que en algunos casos complejos que no es sorprendente que pueda ser subjetivamente
puede ser muy difícil un progreso terapéutico si el pa- efectiva para los síntomas del TDAH. La dependencia
ciente continúa abusando del alcohol o de estimulantes; nicotínica y los tratamientos para dejar de fumar se ex-
de modo que los problemas de abuso de sustancias deben ponen más detalladamente en el Capítulo 14 sobre abu-
tratarse en primera instancia (Figura 12-21). El trata- so de drogas.
miento del TDAH quizá tenga que esperar también a la
mejoría de los tratamientos de los trastornos del humor
y de la ansiedad, considerando el TDAH como un ajuste Tratamientodel TDAH con estimulantes
más exacto dentro de la carpeta de síntomas del paciente
(Figura 12-21).
Principiosgenerales
Hay problemas, no obstante, con este planteamiento Tal como se explica anteriormente y tal como queda ilus-
de prioridades sobre los síntomas y trastornos a tratar trado en las Figuras 12-11 y 12-13, cuando la DA y la 1 E
primero. Por ejemplo, en muchos niños se trata primero tienen niveles demasiado bajos la fuerza de producción
su TDAH y quizá aisladamente, sin evaluar necesaria- en el córtex prefrontal también es muy baja, dando lugar
mente comorbilidades posibles hasta que no logran una a una reducción de señal y un aumento del ruido (Figura
487
La importancia de los niveles de NE y DA en el PFC en el TDAH Figura 12-22. La importancia de los

niveles de NE y DA en el PFC en el
TDAH: hipotéticamente bajo nivel de la señal TDAH. Cuando los niveles de DA f NE
y/o alto nivel del ruido en PFC son demasiados bajos, es decir, a ltl
1zqu1erda de la curva en U invertida, la
intensidad de producción en el córtex
prefrorual e-. demasíado baja, dando
i0
e: lugar a reducción di> la <,t>iial y aumento
oel ruido (A. parte derecha). la
.ncepaodad para permanecer sentado y
concentrado suelen ser manifesteclones
ruido señal
'O clínicas de este ocsequíubno de ratio
~ concentración de NE concentración de DA
:2 señal/ruido (A, i1quierda). Para tratar estos
g nivel bajo de NE - reducción de la señal síntomas. es necesario aumentar la
; nivel bajo de DA - aumento del ruido mtensldad de producción (B. parte
derecha hacia la derecha de .a curva en
A U invertida), elevando as
concentraciones de DA y NE hasta
Tratamiento: aumentar NE, aumentar DA alcanzar la dosis óptima parre superior
de la U invertida).
o
u, ¡(
o. o.
g §
e: .g
\ J
~ ~ 8
ruido señal
j ¡rj
.. ~ '---------
~ concentraciónde NE
~
~ concemracón de DA
., S!
sentado/ 5 =
concentrado
nivel de NE opnrruzado - aumento de la señal
nivel de DA optimizado - reducción del ruido
12-22A). Conductualmente, esto se traduciría en que una información ineficiente (Figura 12-23A). Sin embargo,
persona no sea capaz de permanecer sentada y centrarse, conforme el estrés se hace crónico, los niveles de ~E y
estando inquieta y con la atención de un sitio a otro (Fi- DA terminan por caer en picado debido a su agotamiento
gura 12-22A). Para tratar estos síntomas, es necesario re- con el tiempo, pero sin alivio en términos de producción
forzar la producción de señal ajustando la liberación de pobre de señal (Figura 12-23B). En última instancia, el
DA y KE hasta que alcancen niveles óptimos (Figura 12- tratamiento adecuado consiste en aumentar las concen-
228). Esto se puede hacer mediante estimulantes y me- traciones de NE y DA para permitir la normalización de
diante algunos agentes noradrenérgicos, tal como se ex- la conducta (Figura 12-23C: el ruido se reduce y la señal
plica a continuación. Se cree que el refuerzo prefrontal aumenta).
cortical es beneficioso para recuperar la capacidad del Los clínicos experimentados son mu}' conscientes de
paciente para separar las señales importantes de las no que estos pacientes con exceso de DA y 1 E (representado
importantes y para poder permanecer sentado y concen- en la Figura 12-23A), carencia de DA y NE (representado
trado. en la Figura 12-23B), o con una combinación de estos es-
¿Qué pasa si las señales de E y DA son excesivas? tados en diferentes vías, pueden ser muy difíciles de tra-
Tanto la activación excesiva como deficiente de E y DA tar. Por ejemplo, en los niños los tics que generalmente
en el córtex prefrontal puede dar lugar a TDAH tal como representan un exceso de activación de DA pueden ser
se explica arriba, concretamente aumentando el ruido y muy difíciles de tratar simultáneamente en pacientes con
reduciendo la señal (figura 12-13). La teoría es que en un TDAH que tienen una activación de DA deficiente y re-
primer momento el estrés añadido del hecho de padecer quieren estimulantes. Los estimulantes pueden ayudar a
TDAH, más otros factores de estrés ambiental, puede in- los síntomas del TDAH pero hacer que los tics empeoren.
cluso ajustar más al alza el ruido y reducir la señal, resul- Los niños y adolescentes que tienen trastornos de con-
tando en una alta liberación de E y DA, y todavía pro- ducta, trastornos de oposición, trastornos psicóticos, y/o
vocando señales reducidas y un procesamiento de manía bipolar o estados mixtos (teóricamente asociados
488
Efectos del estrés crónico en el TDAH Figura 12-23. Estrés crónico en TDAH.
Una activación excesiva ce NE y DA en e
TDAH y estrés: hipotéticamente bajo nivel cortex prefrontal PrC) puede dar lugar a
Jl ~b¡b
de la señal y/o alto nivel del ruido en PFC IDAH aumentanao e' ruido y reduciendo
la señal. ºromero. el estrés añadido del
Primero. nivel de NE y DA elevado sufrtmíenro por el trastorno puede e1e v ar
~ ~ aún más el ruido y reducir a seña A.
concentración elevada de NE y DA dardo
10\10\
lugar a reducción de producción .
Conforme se establece el estrés rróruco,
ruido señal los niveles de NE y DA caen en picado (B:
bilja concentración de NE y DA también
:¡¡
'lii concentración de NE
"'
.5 concentración de DA
dando lugar a producción reduoda). cero
sin al'vio en términos de producción de
alto nivel de NE - reducción de la señal
senai Los tratamientos que aumentan las
A alto nivel de DA - aumento del ruido concentraciones de "'E> DA ooorían
normalizar .a condocte (C se reduce el
Jl
Estrés crónico ruido y se aumenta la seña .
Eventualmente. agotamiento de NE y DA
ilk\ llk\
&: ~
ruido señal
~ concentración de NE 5 concentración de DA
bajo nivel de NE-reducción de la señal

B bajo nivel de DA-aumento del ruido
Tratamiento: aumentar NE, aumentar DA
¡f ~
11 ~
i&I&
~1 ~
ruido señal
5i concentración de NE S;; concentración de DA
nivel optimizado de NE-aumento de la señal
e nivel optimizado de DA-reducción del ruido
con una activación de la DA excesiva: Figura 12-8) co- esta combinación aprovecha el hecho de que los antipsi-
mórbidos con TDAH (teóricamente asociado con una cóticos atípicos liberan simultáneamente DA en el córtex
activación de la DA deficiente: Figura 12-7) son los pa- prefrontal al estimular los receptores D1 de esta zona,
cientes más difíciles para los clínicos que tratan pacien- mientras que en áreas límbicas bloquean los receptores
tes jóvenes. 02. Este mecanismo de acción de los antipsicóticos atípi-
Los trastornos que resultan de una activación excesi- cos se explica extensamente en el Capítulo 5. En pacientes
va de DA sugieren tratamiento con un antipsicótico atí- que pueden requerir tratamiento con antipsicóticos atípi-
pico, sin embargo el TDAH sugiere tratamiento con un cos para síntomas psicóticos o maniacos y que tienen un
estimulante. ¿Pueden combinarse estos dos agentes? De TDAH, es posible reforzar el antipsicótico atípico con
hecho, en casos extremos, los estimulantes pueden com- cautela con un estimulante, aumentado de ese modo la li-
binarse con antipsicóticos atípicos. El fundamento para beración de DA para actuar en los receptores D1 en el
489
córtex prefrontal, reduciendo los síntomas del TDAH, d.t metilfenidato

mientras que se bloquea la estimulación de DA en áreas
límbicas lo suficiente como para impedir el empeora-
miento de la manía o de la psicosis. Esta aproximación es
controvertida y se deja a expertos para tratar pacientes di-
fíciles que no mejoran adecuadamente con monoterapia.
Para adultos con TDAH y ansiedad, puede ser difícil
o incluso contraproducente intentar tratar la ansiedad
con SSRls/S 1Rls o benzodiacepinas mientras se admi-
nistra simultáneamente un estimulante para mejorar el
TDAH, lo cual solo puede empeorar la ansiedad. En
adultos con TDAH y abuso de sustancias, tiene poco sen-
tido dar estimulantes para tratar el TDAH. En estos ca-
sos, potenciar la terapia antidepresiva o ansiolítica con un
activador tónico de los sistemas DA y/o NE como un in-
hibidor de larga duración del NET (inhibidores de la re-
d-metilfenidato
captación de norepinefrina, SN Rls), o un agonista et.2A
adrenérgico en lugar de un estimulante, puede ser un
planteamiento efectivo a largo plazo para la ansiedad co-
mórbida, depresión o abuso de sustancias con TDAH. Al- Figura 12-24. d,/-metilfenidato. La forma racémica oe
gunos estudios de los inhibidores NET indican mejoría rnet 'erudato 'nciuye los ísorneros d y I. dJmet1lfen1dato dara
tanto en los síntomas del TDAH como de la ansiedad, y ugar a un aumento de la llbersclón de DA en el nuaeus occurr.oens
y NE y DA e'"l e cortex prefrontal por e bloqueo de las bombas de
otros estudios indican mejoría tanto en el TDAH como
rccaptac ón DA-y NET Los mismos efectos son causados por el
en el abuso de alcohol. Son necesarios más estudios con- d metilfenioato. El menlferudato está disponible en muchas
trolados para comprobar la respuesta del TDAH y pato- forrm.racíones diferentes, como comprimidos de überecon
logías comórbidas al tratamiento con inhibidores del inMediata '10rma1es y masticable>. cornpr-r-ídos nuevos 1 antiguos
ET o agonistas a2A adrenérgicos. de oeraoón prolongada, nuevas cápsulas de iberación
orolongaaa y soluciones orales. así como en parche transoérrnko,
Metilfenidato La forrnuecíon :ransdérmica podría no solo conferir un menor
potencial oc abuso sno también reforzar e cump lm'ento del
El mecanismo de acción de los estimulantes se muestra tratamiento.
en las Figuras 12-24 a 12-31. La administración oral de
dosis clínicamente aprobadas del estimulante metilfeni-
dato bloquea los transportadores de NE y DA (NET y
DAT) {Figuras 12-25, 12-30, 12-31). [ormalmente, la do- está disponible como el enantiómero único d-metilfenida-
pamina es liberada (flecha l en la Figura 12-25A) y des- to, en preparaciones de liberación inmediata y de libera-
pués recogida de vuelta en la neurona dopaminérgica por ción controlada.
el DAT (flecha 2 en la Figura 12-25A), y finalmente alma-
cenada en la vesícula sináptica por el VMAT (flecha 3 en Anfetamina
la Figura 12-2SA). El metilfenidato bloquea el DAT y La administración oral de dosis clínicamente aprobadas
NET alostéricamente, deteniendo la recaptación de dopa- del estimulante anfetamina, al igual que del metilfenida-
mina vía DAT (Figura 12-258) y norepinefrina vía 1ET to, también bloquea los transportadores de :\E y DA
(Figura 12-25C), sin acciones sobre el VMAT (Figuras (NET y DAT), pero de manera diferente (Figuras 12-26,
12-258 y 12-2SC). El metilfenidato bloquea el NET y el 12-27, 12-28, 12-30, 12-31). A diferencia del metilfenida-
DAT de forma muy parecida a la manera en que los anti- to y los antidepresivos, la anfetamina es un inhibidor
depresivos los bloquean (ver explicación en el Capítulo 7 competitivo y pseudosustrato del NET y DAT (Figura 12-
y Figura 7-36), concretamente mediante unión al NET y 28), teniendo su unión en el mismo sitio que donde las
al DAT en sitios distintos a aquellos donde las monoami- monoaminas se unen al transportador, inhibiendo así la
nas se unen al :t\ET y DAT, es decir, alostéricamente. Así, recaptación de NE y DA (Figura 12-28). En las dosis de
el metilfenidato detiene las bombas de recaptación de anfetamina empleadas para el tratamiento del TDAH, las
modo que no se transporta nada de metilfenidato a la diferencias clínicas en las acciones de anfetamina versus
neurona presináptica (Figuras 12-25B )' 12-25C). El me- metilfenidato pueden ser relativamente pequeñas. Sin
tilfenidato es un isómero d y/- (Figura 12-24), siendo el embargo, en las altas dosis de anfetamina empleadas por
d-isómero mucho más potente que el /-isómero en la los adictos a los estimulantes, se desencadenan acciones
unión al r ET y al DAT (Figura 12-30). El metilfenidato farmacológicas adicionales de anfetamina. Después de la
490
Regulación del transporte y disponibilidad de DA sináptica Figura 12-25A. Regulación del

transporte y disponibilidad de DA
sináptica. Para corrprender cómo
'un:::ionan os esurnulantes. es necesario
saber cómo se elimina DA de la
hendidura s.napt ca y su
almacenamiento. La regulación de OA
sinápttca depende del correcto
funcionamiento de dos transportadores.
concretamente del transportador de
dopamina (DAT) y oel transportador de
monoamina vesicular (VMAT). Una vez
liberada la DA (1) ouede actuar en los
receptores postsínéotícos o puede ser
transportada de vuelta al terminal vía DAí
(2). Una vez dentro del terminal. la DA es
encapsulada' en veskutas vía VMAT (3).
Estas veskulas rellenas de DA entonces
pueden fusionerse con la membrana y
dar lugar a más libe-ación de DA. Esta
precisa maquinaria asegura que los
niveles de DA nunca alcancen niveles
j tóx cos en .a sinapsis, ni en el terminal
~---·~
(i) DA. Al em OI\ er a DA en vesículas la
neurona de DA puede gardntiLar la
dopamina (DA) v1ab1l1dad de DA.
1 = liberación de DA
2 = transporte DAT de DA
3 = transporte VMAT de DA
inhibición competitiva del DAT (Figura 12-28A) la anfe- La anfetamina tiene un isómero d y otro l (Figuras
tamina es en realidad transportada de forma pasiva (en 12-26, 12-27, 12-30). El d-isómero es más potente que el
"autostop") hasta el terminal DA presináptico, una acción /-isómero para la unión a DAT, pero los isómeros d y /-
no compartida por el metilfenidato o los antidepresivos anfetamina tienen una potencia más igualada en sus ac-
(Figura 12-28A). Una vez que alcanza cantidades sufi- ciones sobre la unión al NET. Así, las preparaciones de
cientes, como ocurre con las dosis con fines de abuso, la d-anfetamina tendrán relativamentemás acción sobre el
anfetamina es también un inhibidor competitivo del DAT que sobre el NET; las sales mixtas d y de /-anfeta-
transportador vesicular (VMAT2) para DA y NE (Figura mina tendrán relativamente más acción sobre el )JET que
l 2-28B). Una vez que la anfetamina hace autostop para la d-anfetamina pero en conjunto más acción sobre el
otro trayecto a las vesículas sinápticas, desplaza a la DA DAT que sobre el NET (ver Figura 12-30). Estos meca-
que allí se encuentra, provocando una fuerte liberación nismos de acción farmacológica de los estimulantes en-
de DA (Figura 12-28C). Conforme la DA se acumula en tran en juego particularmente a dosis terapéuticas más
el citoplasma de la neurona presináptica,hace que el DAT bajas utilizadas para el tratamiento del TDAH. La dan
invierta las direcciones, derramando DA intracelular en fetamina también viene en una formulación relacionada
la sinapsis y también abriendo canales presinápticos para con el aminoácido lisina (Figura 12-27) que no es absor-
continuar la liberación de DA, llevando la corriente hasta bida hasta que lentamentepasa a ser d-anfetamina activa
la sinapsis (Figura 12-28D). Estas acciones farmacológi- en el estómago, y también lentamente absorbida.
cas de altas dosis de anfetamina no están relacionadas con
ninguna acción terapéutica en el TDAH sino con refuer-
Estimulantes de liberación lenta versus liberación rápida
zo, recompensa, euforia y abuso continuado. Las acciones
de altas dosis de anfetamina, metanfetamina y cocaína, y el misterioso DAT
administradas oralmente en formulaciones de liberación Los niveles de ocupación del DAT rápidos y altos por es-
inmediata o intranasalmente, intravenosamente, o fuma- timulantes pueden causar euforia y dar lugar a abuso,
das, se exponen con más detalle en el Capítulo 14 sobre mientras que el inicio lento y grados menores de ocupa-
abuso de drogas. ción del DAT corresponden más bien a acciones antide-
491
Mecanismo de acción del metilfenídato Mecanismo de acción del metilfenidato
neurona DA Neurona NE
' J 'l. ~
'•'•'
'•'''' ' metilfenidato
metilfenidato
Figura 12-25C. Mecanismo de acción del metilfenidato:
neuronas noradrenérgicas. E met'lfenidato funciona en e1 ~FI de
Figura 12-258. Mecanismo de acción del metilfenidato: manera sim .ar a sus acciones en e DA~. concretamente mediante
neuronas dopaminérgicas. [I metilfen1dato •.moona en e DAT de el bloqueo de .a rccaptacon de NE en el terminal. El metíífenlda'o
forma sirr·1ar a CO'TIO ros 'nhíb.dores selectivos de la recaptactón de congela e transportador en el tiempo. Impidiendo la recaptaoon
serotonína (SSRls) funoonan en el transportador de serotornne de NE y dando así lugar a una mayor disponibilidad slnéptka de NE
(SERT). concretamente mediante el bloqueo de la recaotaoón de A diferencia de la anfeta-nína. e metilfenidato no entra en el
DA en lo terrn1n;il. El rnet ifcnidato basícamente conge a e 1erminal NE vía el transportador.
transoortacor en t>I tiempo, írnpld cndo .a receptac on oe DA y
cando así lugar une! meyor otsconíbíhcac smapucs ce DA. A
d''erencia de la anferarnlna, el rneulfenídato no entra
en el mecanismo de acción, y más en la naturaleza del
en el termina DA vía el transportador.
misterioso DAT, que tiene respuestas clínicas muy dife-
rentes a diferentes rutas de administración y dosis y a
cómo de rápido, de fuerte o hasta qué punto es bloqueado
el DAT. Cuando se emplean estimulantes para tratar un
presivas y mejora de la atención en TDAH. Por eso deci- paciente puede ser preferible obtener un nivel del fárma-
mos que el DAT se muestra como un objetivo misterioso co que aumente lentamente, de forma constante y en es-
para los fármacos, dando un conjunto de respuestas si la tado continuo (Figura 12-29A). En esas circunstancias el
ocupación por un determinado estimulante es rápida, sa- patrón de activación de DA será tónico, regular y no es-
turante, y de acción breve (concretamente, dando lugar a tará a merced de la fluctuación de los niveles de DA. Cier-
"subidones", refuerzo, e incluso uso compulsivo) (Figu- ta activación pulsátil está bien, especialmente cuando in-
ra 12-30) y a un conjunto completamente diferente de terviene en el refuerzo del aprendizaje y la saliencia
respuestas si la ocupación por el mismo estimulante de (Figura 12-1O). Sin embargo, como se observa en la Figu-
ese mismo objetivo del DAT aumenta lentamente, con ra 12-13, la estimulación de DA sigue una curva en U in-
una saturación incompleta y durante un tiempo prolon- vertida, de forma que demasiada DA replicaría las accio-
gado (dando lugar a acciones terapéuticas en el TDAH y nes de DA en estrés (Figura 12-12) a dosis superior, o el
depresión sin "subidones" o abuso) (Figura 12-31 ). Así, abuso de sustancias con la dosis más alta (Figura 12-29B).
las consideraciones farmacocinéticas parecen ser tan im- Así, una administraciónpulsátil del fármaco que causa li-
portantes para las acciones de estimulantes en general, y beración intermitente de DA, en lugar de liberación
en el TDAH en particular, como lo son sus mecanismos constante, dará lugar a los efectos placenteros de refuerzo
farmacodinámicos. elevado propio de las drogas de abuso.
Clínicos, padres y pacientes a menudo preguntan si En los últimos años hemos asistido a una explosión
hay diferencia entre el empleo de estimulantes en el tra- de nuevas actividades de desarrollo de fármacos encami-
tamiento del TDAH y el abuso de estimulantes en tras- nadas a optimizarlas características de administración de
tornos por uso de sustancias. La diferencia reside menos estimulantes para el TDAH. r o se trata de meros trucos
492
Capitulo 12: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad y su tratamiento
d,/-anfetamina Lisdexanfetamina
lisina
Figura 12-27. Lisdexanfetamina. _a rscexaoreternme es e·

el-anfetamina profármaco de d-antetam1na. reraoonaoo con el aminoácido lisina
Solo t>s centralmente activo como d·anfetamina una vez adhendo
en el estómaqo como los compuestos activos d·anfetamrna mas
i-üsina libre.
Figura 12-26. d,/-anfetamina. d,/-anfetamina incluye
er ar t orr eros d y -. igual que la d-anfetamina, la d. '-anfetamina es
un mh bidor competitivo del DAT, NET y VMAT. Hay, sin embargo,
diferer cías sutiles. Por ejemplo, el d-isómero es mas potente para prolongada antes de descender r eliminarse, el paciente
unión al DAT y los isómeros o y/- son equiporentes para union a' logra una mejora de los síntomas de TDAH, horas de ali-
NET. Esto se traduce en la~ siguientes acciones de estos vio y no euforia (Figura 12-30). La administración tónica
comouestose o-anfetarntna tendrá relativamente más acción
de estimulantes amplifica el aumento tónico deseado en
sobre e1 DAT que sobre e1 NET, mientras que las sales mixtas ae d y
f-dr fe•am na tendrán reenvarnente más acoon sobre e i\iE: que el
la acción de la DA y NE para la mejora del TDAH duran-
d·'sorre•o. pero en conjunto más acción sobre el DA- que e f\JET. te varias horas. Por otro lado, la Figura 12-31 muestra
Estas pequeñas diferencias son especíeimcntc aprecao es con as cómo no tratar TDAH con estimulantes: concretamente
doss Más bajas de d-anfetamina y d,/anfetam1na y en algunos con altas dosis frecuentes y administración pulsátil de es-
oac.entes concretos. Hay varias formulaciones de d.f-anfeéarl' na timulantes de acción breve, lo que se aproxima mucho a
aprobadas para e tratamiento de 1 DAH en nir'ios y adu tos. la mejor forma de uso de estos agentes para euforia y re-
fuerzo con amplificación de señales fásicas de NE y DA
(Figura 12-31).
de extensión de patentes, ni de meras características de
conveniencia, aunque ciertamente es una ventaja para un Tratamiento noradrenérgico del TDAH
niño no tener que tomar una segunda dosis de un estimu-
lante en medio de su jornada escolar. Más importante
Atomoxetina
aún, los estimulantes de "dosis lentas", mostrados en la Fi- La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recapta-
gura 12-30, optimizan el caudal, la cantidad y el tiempo ción de norepinefrina, o I Rl selectivo. A veces también
que el estimulante ocupa el NET y el DAT para uso tera- se los llama inhibidores NET; los NRI selectivos tienen
péutico en el TDAH. La optimización para el TDAH sig- propiedades antidepresivas bien conocidas (Capítulo 7).
nifica ocupar bastante el NET en el córtex prefrontal con En términos de su mecanismo terapéutico en el TDAH,
un inicio lo suficientemente lento y con una duración de dado que el córtex prefrontal no tiene altas concentracio-
acción suficientemente prolongada para reforzar la seña- nes de DAT, la DA está inactivada en esta parte del cere-
lización NE tónica vía receptores a2A y para aumentar la bro por el NET. Así, la inhibición del NET aumenta la DA
señalización DA tónica vía receptores D1, pero ocupando y NE en el córtex prefrontal (Figuras 12-32 y 12-33; y Ca-
lo suficientemente poco del DAT en el nucleus accumbens pítulo 7, Figura 7-34). No obstante, ya que solo hay unas
como para no aumentar la señalización fásica vía recep- cuantas neuronas NE y ETs en el nucleus accuinbens, in-
tores D2 (Figura 12-30). Parece que los pacientes con hibir el NET no conduce a un aumento ni de E ni de DA
TDAH tienen una mejora terapéutica con estimulantes allí (Figura 12-32). Por esta razón, en paciente con
gracias a cómo de rápido, cuánto y durante cuánto esos TDAH con activación deficiente r señales de NE }' DA
estimulantes ocupan el ET y el DAT. Cuando se logra débiles en el córtex prefrontal, un NRI selectivo como la
hacer esto de manera ideal con un inicio lento, niveles de atomoxetina aumenta la NE y la DA en el córtex prefron-
fármaco sólidos pero subsaturados y duración de acción tal, aumentando Ja señalización tónica de ambos, pero no
493
Mecanismo de acción de la anfetamina:

El yin y el yang
1 = inhibición competitiva 3 = transporte VMAT

2 = transporte DAT de de anfetamina
anfetamina
A B
4 = anfetamina 5 = DA alta abre el canal

desplazamiento y se sale
de dopamina 6 = DA alta invierte
los transportes de DA
hacia fuera
e D
Figura 12-28. Mecanismo de acción de anfetamina: el yin y el yang. El yin -adrnlnlstracrón terapéutica y controlada del fármaco causa
aumentos tónicos, e yorg oosis a bus, vas 't aommistracrón pulsátil del fármaco causa aumentos fáskos. Aquí se muestra la anfetamina
actuando como mhroidor cornpetlt' so en el DAT. compitiendo asi con DA (1 ). o NE en el NET tno mostrado), Esta es una diferencia de las
acciones del rnet ferudato en e DAT 't e Nt I, que no son competitivas. Además, dado que la anfetamina también es un inhibidor
competitivo del 'V'v'A.- una propiedad que no tiene e1 metíltenídato) en realidad es llevada al terminal DA vía DAT .2). donde puede también
ser envasada en ves curas 3. A niveles altos, Id anfetamina dará lugar al desprazarmento de DA desde as vesxutas a la terminal (4). A.demás.
una vez que se axanza un uMbra cr.tko de DA, la DA es expedida desde el termina por medio de dos mecanismos: la apertura de canales
para permitir una entrada masiva oe DA en ra sinapsis (5) y la inversión del DAT (6). Esra rápida hberadón de DA daré lugar al efecto eufórico
experimentado tras la roma de anfetamina.
incrementa la NE ni la DA en el nucleus accumbens. Por bupropion y de la atornoxetina (también explicado en

tanto, la atomoxetina no tiene potencial de abuso. el Capítulo 7: Figuras 7-35 a 7-37). Varios antidepresi-
La atomoxetina es el único agente de este tipo apro- vos tricíclicos, tales como la desipramina y Ja nortrip-
bado para su uso en el TDAH, pero otros agentes tienen tilina, tienen acciones NRl notables. Todos estos agen-
acciones S 1Rl, incluyendo el antidepresivo SNRI aproba- tes con propiedades INR han sido utilizados en el
do, reboxetina (fuera de los Estados Unidos) (Figura 12- tratamiento del TDAH con éxito variable, pero solo la
48), y los diferentes TRSN, que no solo tienen acción Rl atomoxetina se ha investigado bien y se ha aprobado
sino también propiedades de inhibición de la recaptación para este uso en niños y adultos.
de serotonina (Figura 7-30 a 7-34). La acción hipotética de Ja atornoxetina en pacientes
El bupropion es un :;\Rl débil y también un inhibi- con TDAH con estrés y comorbilidad relacionados presu-
dor DAT débil, conocido como inhibidor de la recapta- miblemente con una liberación excesiva y fásica de 1E y
ción de norepinefrina y dopamina (de la Figura 12-45 DA se muestra conceptualmente comparando los estados
a la 12-47). La Figura 12-34 compara las acciones del no tratados en la Figura 12-12 con los cambios que teóri-
494
Administración del fármaco pulsátil versus lenta/mantenida: Figura 12-29. Administración del
Implicaciones para estimulantes fármaco pulsátil versus
lenta/mantenida. La aiferencia entre
est'muentes como tratamientos y
estimulantes como drogas de abuso
concentración
reside menos en su mecanismo de
del fármaco acción que en la vía de administración y
a dosis y, por tanto. en cómo de rápido y
1 tiempo cómo de completo sea el bloqueo del
dosis JAT. Cuando se usan estimulantes para
trata' a un paciente puede ser pretenbre
obtener un nivel de fármaco con un
aumento lento, constante y estable (A).
activación
En esas circunstancias el patrón de
DA
activación de DA será tónico, regular r no
1 1 1 1 111 1 1
a merced de niveles fluctuantes ce
A
tiempo dopamina. Mientras que cierta actívaoón
pulsan puede ser beneficiosa
especalmcnte cuando mrcrvrereen e
concentración refuerzo del aprendtzaje y la saliPncia. una
del fármaco dosis superior de DA replkará fas
acciones de DA en estrés y el abuso de
drogas en las dosis más altas B). A
diferencia de una admtrustraoon
1 1 1 1 tiempo
dosis dosis dosis dosis constante de DA, la administrac ón
oulsátn de DA puede dar lugar a los
efectos tan placenteros de refuerzo
activación propios de las drogas d<> abuso y uso
DA 1
cornpulsívo y adicción.
1 1 '111 1 11 11!1 111 111111
11 11
1
B
tiempo
camentc se producen tras tratamientos crónicos con ato- están ya indicadas por las primeras investigaciones clínicas
moxetina en la Figura 12-33. Es decir, el TDAH unido a de este mecanismo de acción NRT selectiva en el TDAH,
trastornos que se asocian con estrés crónico y comorbili- pero es necesario más trabajo para establecer con certeza
dades es causado teóricamente por circuitos r E y DA solos efectos a largo plazo de la acción de los SNRI, las dife-
breactivados en el córtex prefrontal, provocando un exceso rencias en resultados (si las hay) comparadas con la acción
de actividad fásica E y DA (Figura 12-12). Cuando hay de estimulantes de larga duración, y el mejor perfil de pa-
un comienzo lento, de larga duración y una inhibición ciente para elegir para el mecanismo SNRI. Los SNRI ge-
NET perpetua en el córtex prefrontal debido a la atomoxe- neralmente tienen menor alcance de efectos para reducir
ti na, esto teóricamente restituye la señalización tónica de los síntomas de TDAH que los estimulantes en ensayos a
D1 postsináptica y a2A adrenérgica, disminuye las acciones corto plazo, especialmente en pacientes sin comorbilidad.
fásicas NE y DA, y desensibiliza los receptores postsinápti- No obstante, los NRI no son necesariamente inferiores en
cos NE y DA. Las posibles consecuencias de esto son una pacientes con TDAH que no han sido tratados previamen-
reducción de la sobreactivación crónica del eje HHS, revir- te con estimulantes o en pacientes con TDAH que han sido
tiendo de ese modo potencialmente la atrofia cerebral de- tratados a largo plazo (más de 8-12 semanas). Los ::\RI
bida al estrés e incluso induciendo una neurogénesis que pueden, en realidad, ser preferibles a los estimulantes en
podría proteger al cerebro. Estos cambios bioquímicos y pacientes con comorbilidades complejas.
moleculares podrían asociarse con la reducción de sínto-
mas de TDAH, disminución de recaídas, y descenso de an- Agonistas o. iA adrenérgicos
siedad, depresión y abuso de alcohol. A diferencia del uso Los receptores noradrenérgicos se explican en el Capítulo
de los estimulantes, donde las acciones terapéuticas están 6 y se ilustran de Ja Figura 6-27 a 6-30. Hay numerosos
en función de niveles farmacológicos plasmáticos y ocupa- subtipos de receptores rx-adrenérgiccs, desde Jos autorre-
ciones momentáneas de NET /DAT, las acciones de los NRI ceptores presinápticos, generalmente de los subtipos alfa
de larga duración dan 24 horas de alivio sintomático de Ja a2A (Figuras 6-27, 6-28, 6-29), hasta los subtipos postsi-
misma manera que los SSRI y los SNRI lo dan para el tra- nápticos a2A, a28, a2c y a1 (Figura 6-27). Los receptores
tamiento de la depresión y la ansiedad. Estas posibilidades a2A están ampliamente distribuidos por el S re, con ele-
495
Los estimulantes con "dosis lentas" amplifican las señales tónicas de NE y DA
córtex prefrontal nucleus accumbens
neurona neurona neurona

NE DA DA
d » /-metilfenidato ! DAT-.¡ \
d = /-anfetamina DA
/' /() d » /-metilfenidato
d > /-anfetamina
o<2A D1
J \
® ®
J \
e ®
/ \
e ®
I \
® ®
estimulantes a dosis lentas
OROS - metilfenidato, LA - metilfenidato, XR - d-metilfenidato, metilfenidato transdérmico

spansules et-anfetamina. XR • d,I sales mixtas de anfetamina. XXR - d,I sales mixtas de anfetamina
profármaco et-anfetamina (lisdexanfetamina)
Figura 12-30. Las dosis lentas de estimulantes amplifican las señales tónicas de norepinefrina y dopamina. Hipotétkamente. el
oorenc al de abuso de una sustancia depende de cómo afecte a .a v.a DI\. En otras palabras. 1as propiedades farmacodlnámkes y
rarrnacoclnétkas de los est.mulantes afectan a sus pernles terapéuticos y de abuso. Los estimulantes orales de liberación prolongada y
también el rnetilfenldato rransdérmico y el nuevo profármaco o-aofetamtna, pueden ampl :icar las señales tónicas de NE y DA, que se
presuponen son bajas en el TDAH. Hacen esto bloqueando el transportador de no·epinefrina (NET) en el córtex prefromal y el rransoortador
de dopamina {DAT) en el nucteo: occumoeos. Más especíñcamerue, los isómeros d de metllfenidato y anfetamina son mas potentes que los
isómero'> 1 para el DA-,mientras que el d·metilfen1dato es mas oorente que el /-met ~enidato para el N[T y ambos C:· y 1. anfetamina son
iguale~ de potentes para el NET. tos esnmulenres 'a bajas· costs ocupan el NET en e cortex prefrorual con un 1niC10 suñcientemt>nte lento y
con una ouraoón suficiente para aumentar la senauzación tónk a de NE y DA vía receptores a~4 y o .. rcsoecuverne-ue pero no ex upan el
DA- lo soñcrenrernerue rápido o prolonqadarnente en el ouceu: accomcens para aumentar a señali7a<ión fásica vía receptores D~ Esto
úlurno sugiere, en principio, un reducido potencial e.JE> abuso.
vados niveles en el cortex y en el locus coeruleus. Se piensa y contribuyendo a una deficiencia cognitiva. Por tanto,
que estos receptores son los principales mediadores de los los SNRI primero incrementarán la actividad en los re-
efectos de r E en el córtex prefrontal regulando los sínto- ceptores cx2A postsinápticos para mejorar el rendimien-
mas de inatención, hiperactividad e impulsividad en el to cognitivo, pero a dosis elevadas pueden inundar la
TDA H. Los receptores cx2B están en concentraciones ele- sinapsis con demasiada NE y provocar sedación, defi-
vadas en el tálamo y podrían ser importantes para mediar ciencia cognitiva o ambas. Los pacientes con estas res-
las acciones sedantes de NE, mientras que los receptores puestas a SNRI pueden beneficiarse disminuyendo la
cx2c son más abundantes en el estriado. Los receptores cx1 dosis.
generalmente tienen acciones opuestas a los receptores Los receptores cxi-adrenérgicos están presentes en al-
cx2, con los mecanismos a2 predominando cuando la tas concentraciones en el córtex prefrontal, pero solo en
liberación de NE es baja o moderada (es decir, para bajas concentraciones en el nucleus accumbens. Hay dos
la atención normal), pero con los mecanismos cx1 predo- agonistas de acción directa para los receptores cx2 emplea-
minando en las sinapsis NE cuando la liberación de :;\E dos para tratar el TDAH, la guanfacina (Figura 12-35) y
es elevada (por ej., asociada con estrés y comorbilidad) el clonidina (Figura 12-36). La guanfacina es relativa-
496
Los estimulantes pulsátiles amplifican las señales tónicas

y fásicas de NE y DA
córtex prefrontal nuc/eus accumbens
neurona neurona
NE DA
metilfenidato
'\.\)
l j DAT "'¡ \ metilfenidato
""~
"" '
ººº 1º?0 q o
1 l
estimulantes pulsátiles
oral de liberación inmediata, intravenosa, intranasal, fumado, d-anfetamina,

sales de d,/ anfetamina, metilfenidato, d-metilfenidato, cocaína,
metanfetamina
Figura 12-31. Los estimulantes pulsátiles amplifican las señales tónicas y fásicas de norepinefrina y dopamina .. os esnrnulantes
orales de liberación inmediata de forma similar a los esumulentes por vía intravenosa fumados. o esnifados oue son cons.derados
estimulantes pulsátiles)- dan lugar a un raptoo aumento de los niveles de NE y DA La amplificación rápida de la act vacion neuronal ~ás1ca
de DA y NE está relacionada con euforia y abuso. Mientras que el rnetüterudato y la anfetamina tienen mecanismos de secón ligeramente
dlsuntos. ambas medicaciones pueden dar lugar a un liberación masiva de DA Este aumento de la liberación de DA puede también
contribuir al abuso potencial de estimulantes de liberación inmediata. debido al aumento de señal féska así como tónica de DA
mente más selectiva para receptores a2A (Figura 12-35). nes de Ja clonidina en los receptores cx2A presentan poten-
Recientemente, la guanfacina ha sido formulada en un cial para el tratamiento del TDAH, sus acciones en otros
producto de liberación controlada, guanfacina ER, que receptores podrían aumentar sus efectos secundarios. La
permite su administración una vez al día y menores efectos clonidina está aprobada para el tratamiento de Ja hiper-
secundarios por pico de dosis que la guanfacina de libera- tensión, pero no del TDAH, trastorno conductual, tras-
ción inmediata. Solo Ja versión de liberación controlada de torno de oposición desafiante, o síndrome de Tourette,
guanfacina está aprobada para el tratamiento del TDAH. para los que se suele emplear "fuera de ficha"
La clonidina es un agonista relativamente no selectivo Por el contrario, la guanfacina es un agonista cx2A
de los receptores cx2, con acciones sobre receptores cx2A, adrenérgico más selectivo ( 15-60 más para receptores
cx28 y cx2c (Figura 12-36). Además, la clonidina tiene ac- cx2A que para cx2H o cx2c). Además, la guanfacina es 10 Ye-
ciones en receptores de Ja imídazolina, lo que podría ser ces más débil que Ja clonidina en su acción sedativa y po-
responsable de algunas de las acciones sedativas e hipo- der hipotensivo, aunque 25 veces más potente para refor-
tensivas de la clonidina {Figura 12-37). Aunque las accio- zar la función cortical prefrontal. Así, se puede decir que
497
Atomoxetina en el TDAH con señales de NE

y DA pretrontal débiles
córtex prefrontal nucleus accumbens sin acción

NE DA DA
VMAT2 ~
--
!
DA
DA
D1
\(±)
(±)
I \
(±) (±)
J \
(±) (±)
I \
4) (±)
inhibidores NET
atomoxetina, reboxetina, bupropion (NDRI), venlafaxina (SNRI),

duloxetina (SNRI), desvenlafaxina (SNRI), milnacipran (SNRI),
desipramina (TCA), nortriptilina (TCA)
Figura 12-32. Atomoxetina en el TDAH con señales de norepinefrina y dopamina prefrontales débiles. Se ha sugerido que la
atornoxetína puede tener efectos reraoéuncos en el T)AH sin potencial de abuso. Como bloqueador de a recaptacíón de norepinefrina. la
aromoxcrina causa aumento de los niveles de NE y DA en el córtex prefrorual, donde la mecrveoon de estos dos neurotransmisores se debe
ampliamente al Nt a .a 'zouieroa) A mismo nemeo. 1a relativa falta de NfTs en e nucteus ocouncew evita oue la atornoxetlna aumente los
nivees de NE o DA en e área cerebra reduciendo as el riesgo de abuso (a ia derecha). As1, ta como se muestra en la Figura 12-22,
aumentando los niveles de NE y DA hasta sus niveles óptimos en el córtex prefrontal parte superior de la curva en U invertida .a
atornoxet'na peería aumentar la atención y disminuir la hiperacttvrdad en pacientes con ~DA.H.
la guanfacina presenta eficacia terapéutica con un redu- en la neurotransmisión DA (Figura 12-38). Esto podría dar
cido perfil de efectos secundarios en comparación con la lugar a señales mezcladas que se pierden en el ruido de fon-
clonidina. Los beneficios terapéuticos de la guanfacina do, lo que, conductualmente, se traduce en hiperactividad,
están relacionados con los efectos directos del fármaco impulsividad e inatención (Figura 12-38A). En este caso, el
sobre los receptores postsinápticos en el PFC, que dan lu- tratamiento con un agonista a2A selectivo daría lugar a un
gar al refuerzo de inputs de red y a mejoras conductuales, awnento de señal vía estimulación directa de receptores
como se observa en las Figuras 12-38 y 12-39. postsinápticos y esto se traduciría en que el paciente sería
¿Quiénes son los mejores candidatos para monoterapia capaz de concentrarse, permanecer sentado y comportarse
con guanfacina ER? En teoría, los síntomas del TDAH po- adecuadamente (Figura l 2-38B). Actualmente, no hay for-
drían estar causados en algunos pacientes por niveles bajos ma de identificar a estos pacientes de forma precoz, aparte
de NE en el córtex prefrontal, sin deficiencias adicionales de la realización de un ensayo empírico de guanfacina ER.
498
Tratamiento crónico con atomoxetina en el TDAH Comparación de las acciones moleculares

con señales excesivas de NE y DA prefrontal de la atomoxetlna y el bupropion
-
córtex prefrontal
señales excesiva NE y DA
~
2-_estrés ~
¡,- ~ -- _
I i\ '-"
-.<estrés)>
"'vv
TDAH ansiedad abuso de
1
substancias
tratamiento crónico
con atomoxetina
neurona neurona
NE DA
VMAT2~
\ ¡
RESPUESTA
Figura 12-33. Tratamiento crónico con atomoxetina en el

TDAH. El estrés combinado con señalización excesiva de NE y
DA puede dar lugar a TDAH, ansiedad, o abuso de sustancias.
Una forma de reducir la excesiva estimulación puede consistir en
desensibilizar los receptores postsínáptkos de DA y NE y así
cernmr que las neuronas vuelvan a una activación tónica Figura 12-34. Comparación de las acciones moleculares de la
normal con el tiempo. Mediante el bloqueo del NET. la atomoxetina y el bupropion. La tomoxetina es un nhibrdor
atornoxeuna tiene la capacidad de hacerlo. La ramificación más selectivo de a receptecion de norepme'rina o NRI, rn.eruras que PI
visihlE' de ese tratamiento sena una reduccion de la ansiedad, bupropion es un mhtoioor de la recaptacion de norepínefrma-
reducción del consumo excesivo de alcohol, y una reduccion en dopamrna o NDRI. Ambos agentes t.enen propiedades
recaídas de abuso de sustancias. farmacológicas en común y ambos fármacos pueden tener efectos
rerapéuticos en el rratamiento del TDAH.
Los pacientes con TDAH y síntomas de oposición

pueden ser discutidores, desobedientes, agresivos, y timulante reforzado con un agonista a2A (Figura 12-
presentar episodios de rabietas (Figuras 12-8 y 12-39). 39C) hipotéticamente solucionará el problema al opti-
Estas conductas están hipotéticamente relacionadas mizar los niveles de 1 E, reforzando así la señal, en pre-
con niveles muy bajos de NE y bajos niveles de DA en sencia de una producción de DA ya optimizada.
el córtex prefrontal ventromedial (CPFVM), dando así Conductualmente, esto puede hacer que el paciente coo-
lugar a una señal muy reducida y a un mayor ruido (Fi- pere y se comporte adecuadamente. La guanfacina ER
gura 12-39A). Mientras que el tratamiento con un esti- ha sido aprobada como agente de refuerzo para pa-
mulante mejorará la situación reduciendo el ruido, este cientes con respuesta inadecuada a estimulantes, y po-
no resolverá las fuertes deficiencias E (Figura l 2- dría ser especialmente útil en pacientes con síntomas
39B), mejorando solo parcialmente la conducta. Un es- de oposición.
499
guanfacina clonidlna
imidazolina
Figura 12-35. Guanfacina .... a guan:acina es mucho mas
se.ect va de os receptores a_ cuela clonid na y tamo én
presenta eñcaca terapéu 1ca con un reoucido perfil de efectos
secundarios en comparación con la clonldme Los ceneñctos
terapéuticos de la guaniacina están re ac onacos con su
refuerzo del fuooonern'ento cortical pretrontal que oa lugar a Figura 12-36. Clonidina. E agonista a -acreneroco no
mejoras ronductue'es. La m'erabilidad y convenlencía tamblén ~F' ecr "º e orudma se une é rHeptores a.:.. a • y a--
son reforzadas mediante la formulación oral de ücerac on .:.demds, le clorud na :ambi~n se un 1 receoto es oe
controlada una vez al oía. tmíoazol na, lo que ccntncuye a sus efectos sedantes e
rnootenslvos La dcnldtna esta aprobada para el tratamiento
de la h pertens on, pero se suele emplear fuera de ñcna'para
d tratarmento del TOAH, vastorno conductual trastorno de
oposición desafiante y síndrome de loureue.
Futuros tratamientos para el TDAH
Hay varios nuevos mecanismos sobre los que se trabaja
para los síntomas del TDAH que también son objetivo
para síntomas cognitivos en otros trastornos, incluyendo
la esquizofrenia y demencia de Alzheimer. El refuerzo de en la Figura 7-46 como mecanismo para aumentar la ace-
las acciones de la histamina en el córtex prefrontal me- tilcolina en el córtex. La vortioxetina, un nuevo antide-
diante el bloqueo de su autorreceptor presináptico H3 se presivo multifuncional con acciones de antagonista
trata en el Capítulo 11 y queda ilustrado en la Figura 11- 5HT3, inhibición del SERT y otras múltiples acciones far-
11. Varios antagonistas H3 están siendo probados para re- macológico, explicado en el Capítulo 7 e ilustrado en la
forzar la función cognitíva en el TDAH. Figura 7-89, también aumenta los niveles de acetikolina
La estimulación de la función de acetilcolina en el en modelos experimentales y tiene un teórico interés
córtex prefrontal es otra estrategia procognitiva. Los como agente procognitivono solo en depresión sino tam-
agonistas muscarínicos tienden a ser mal tolerados, pero bién en otros trastornoscomo el TDAH. Los agonistas de
hay varias estrategias emergentes para estimular los re- otro receptor nicotínico, el receptor nicotínico a4~2, se
ceptores colinérgicos nicotínicos. Se están probando va- explican en el Capítulo 14 sobre abuso de sustancias y es-
rios agonistas del receptor a.¡-nicotínico (por ej., EVP- tán siendo probados también para potenciales acciones
6124, TC5619, DMXB-A/GTS21, MEi\13454, R4996/ precognitivas (por ej., vareniclina, ABT560, también un
MEM63908, AZD0328, ABT560, J!\403, RG3487), algu- agonista a4~2).
nos con prometedores resultados clínicos iniciales en el Otros mecanismos procognitivos en fase inicial de
TDAH. Las investigaciones actuales tratan el posible ensayos en el TDAH y otros trastornos son las AMPA-
de arrollo de tolerancia a los agonistas totales sin acciones quinas, que estimulan la neurotransmisión de glutamato
alostéricas, eficacia insuficiente en agonistas parciales, y en los receptores AMPA (por ej.,CX1739, CS717,
cómo tratar a fumadores que ya estimulan sus receptores LY451395), antagonistas SHT6 (por ej., PRX03140,
nicotínicos. Un agente multifuncional es RG3-187, que es PRX07034, SAM-315, SAM-531, SB742457, YN114,
tanto agonista parcial CX¡-nicotínico y como antagonista SYN120) e inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4) (por
SHT3, este último explicado en el Capítulo 7 e ilustrado ej., HT0712).
500
Mecanismo de acción de la clonidina y la guanfaclna Figura 12-37. Mecanismo de acción

y cómo afecta a los tres receptores Alfa-2 de la clonidina y la guanfacina. Los
receptores C< -adrenerg1co estan
córtex prefrontal presentes e"" airas concentraciones e'"I
el cortex prefrontal (PFC). pero soto en
neurona neurona bajas concentraciones en e1 rocteus
NE DA accumoens.Los receotores a: 1enen
tres presentaciones. a, a2¡¡. y ª:e FI
subtipo más prevate-ue en e cortex
prefrontal es el receptor e< • y
aparentemente mee a os síntomas de
·narencion, hipe•acti'v dao e
1mp.i1s11,1dad de -oAH requ.ando el
PFC. Los receptores e< 6 estén
pnndpairnente «xai zados en el télarno
,. están relacionados con efectos
secantes. Los receptores a:_ se s.rúa:"I
en e tocas coenneas. siendo escasos en
e: PFC. Aparte de estar relacionados con
efectos h potenswos. también <'enen
acciones sedantes. En .a -oAH 'ª
ciortoma y la guan'ac.na a est mular
os receptores postslnáotícos- pueden
aumentar la señalización oe NE hasta
mveres norma es. la falta de acción en
los receptores oostsínéouco de DA es
oaraleia a su ·a.ta de potencial de
abuso.
Efectos sobre un agonista Alfa-2A en el TDAH Figura 12-38. Efectos de un

agonista c.c2A en el TDAH. Los sintornas
de -oAH poorian htpoteñcarnente ser
oebidos a bajos niveles de NE en e FFC.
TDAH: hipotéticamente señales bajas debido a NE baja sin deficiencias adicionales en a
neurotrsnsmíslón de DA. E. resultado de
1t ~
c..
g
señares mezcladas podría manifestarse
i
:g como h1peracr1vidad. .mputsívldad e
(¡\\ iít\
e
-e-
inatención (A;. El tratamiento con un
agonista a:.:. selectivo B: daría lugar a
ruido seffal
una seña aumentada 11ía esumo.aoón
dtrecta de rec.eptores oosts.oépncos,
.1: concentración NE
S!'--------
s concentración DA resultando en mayor capacidad de
perrneoecer sentado y concentrado.
NE bajo • señal reducida
DA optimizado · ruido reducido
Tratamiento con Alfa-2A agonista
~ ~
1rn tm
i ~
·§ .g
ruido seffal
~
- concentracron NE
~'--------
!z concentración DA
permanecer sentado
comportarse NE optimizado · señal reforzada
prestar atención
DA optimizado · ruido reducido
501
Cómo tratar el TDAH y síntomas de oposición Figura 12-39. Cómo tratar el TDAH y
síntomas de oposición. Los pacientes
con TDAH suelen ser díscuuoores.
TDAH y síntomas de oposición:
desobedientes y agresivos y presentan
hipotéticamente señales muy bajas en CPFVM
smtornas de oposición. Estas conductas
e
e, podrían ser teoricamente debidas a bajos
ID
$
niveles de DA y niveles muy bajo; de NE
en el CPFVM en algunos pacientes.
ruido señal
dando as1 lugar a una senal muy reducida
y au-nento del ruido tA). Mientras que el
<rata miento con un estimulante pueoe
~ ~ concentración NE concentración DA
red1.;rn el ruido, no resolverá las fuertes
NE muy baja - señal muy reducida
~ DA baja - ruido aumentado deficiencias de NE (B} y, por tanto. solo
mejorará parcialmente la conducta. El
refuerzo de un E'Stimulante con un
Tratamiento: estimulantes agonista a2A (C) podría optimizar los
niveles de NE, re'orzendo la seña. en
!ft\
~
~ presencia de una producción ya
ootrruzede de DA.
Y\
ruido señal
concentracon NE i: concentración DA
NE aún baja - señal aún reducida
DA optimizada - ruido reducido
Tratamiento: refuerzo de
estimulante con agonista Alfa-2A
e
V
~
ruido señal
!~
se comporta
¡
if
concentraciónNE l: concentración DA
coopera NE optimizada - señal aumentada
optimizada DA - ruido reducido
dades y emplear no estimulantes, están recibiendo una

Resumen atención creciente en psicofarmacología. Los mecanis-
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad mos de acción, tanto farmacodinámicos como farmaco-
(TDAH) tiene síntomas nucleares de inatención, impul- cinéticos, de los tratarn ientos estimulantes para el
sividad e hiperactividad relacionados teóricamente con TDAH quedan explicados en detalle. El objetivo es am-
circuitos neuronales disfuncionales específicos en el plificar las acciones noradrenérgicas y dopaminérgicas
córtex prefrontaL El TDAH puede también ser concep- tónicas y no las fásicas en el TDAH, controlando la tasa
tualizado como un trastorno de desregulación de nor- de liberación de los estimulantes, el grado de ocupación
epinefrina (NE) y dopamina (DA) en el córtex prefrontal, de los transportadores y la duración de la ocupación de
incluyendo algunos pacientes con NE y DA deficiente y Jos transportadores por los estimulantes. Se discute el
otros con NE y DA excesiva. Los tratamientos teórica- teórico mecanismo de acción de los inhibidores selecti-
mente devuelven a los pacientes a estados normales de vos de la recaptación de norepinefrina corno Ja atorno-
procesamiento de la información en los circuitos cere- xetina y sus posibles ventajas en adultos con estrés cró-
brales prefrontales. Existen diferencias importantes nico y comorbilidades asociadas. También quedan
entre niños y adultos con TDAH, y las consideraciones presentadas las acciones de un nuevo agonista cx2A adre-
especiales para adultos, tales como tratar las comorbili- nérgíco, la guanfacina ER.
502
Demencia y su tratamiento
Causas, patología y características clínicas Vacunas e inmunoterapia 521

de la demencia 503 lnhibidores de la y-secretasa 521
Enfermedad de Alzheimer: placas ~-amiloides lnhibidores de la ~-secretasa 522
y ovillos neurofibrilares 505 Actuación sobre la acetilcolina como
La hipótesis de la cascada amiloide 505 tratamiento sintomático actual
ApoE y riesgo de enfermedad de Alzheimer 509 de la enfermedad de Alzheimer 522
Tres fases de la enfermedad Acetilcolina y la base farmacológica
de Alzheimer 510 de tratamientos con colinesterasa para la
Primera fase de la enfermedad de Alzheimer: demencia 522
preclínica (amiloidosis asintomática) 5ll Hipótesis de la deficiencia colinérgica
Segunda fase de la enfermedad de Alzheimer: de la amnesia en la enfermedad de
deficiencia cognitiva leve (MCI) (fase Alzheimer
sintomática, predemencia de amiloidosis más y otras demencias 524
algún grado de neurodegeneración) 515 lnhibidores de la colinesterasa 525
Tercera y última fase de la enfermedad Actuación sobre el glutamato 527
de Alzheimer: demencia (amiloidosis Tratamientos para los síntomas psiquiátricos
con neurodegeneración más declive y conductuales en la demencia 531
cognitivo) 519
Otros objetivos propuestos para
Actuación sobre los amiloides como futuro la demencia 533
tratamiento de modificación de la
Resumen 536
enfermedad en Alzheimer 520
Este capítulo ofrece una breve presentación de las diver- lógicos, así como a los mecanismos de acción de los fár-
sas causas de Las demencias y sus patologías, incluyendo macos que tratan dichos síntomas. Para una descripción
los criterios de diagnóstico más recientes y la integración detallada de las dosis indicadas, efectos adversos, interac-
emergente de biornarcadoresen La práctica clínica para la ciones farmacológicas y otros aspectos relevantes en la
enfermedad de Alzheimer. La descripción clínica com- prescripción de estos fármacos en la práctica clínica, el
pleta y los criterios formales para el diagnóstico de los lector deberá consultar los manuales farmacológicos es-
numerosos trastornos conocidos como demencias debe- tándar (como la Psicofarmacología Esencial de Stahl: Guía
rían obtenerse mediante la consulta de los textos de refe- del Prescriptor).
rencia habituales. El presente texto se centra en la relación
existente entre los distintos mecanismos patogénicos, cir-
cuitos cerebrales y neurotransmisores y los diferentes sín- Causas, patología y características
tomas característicos de la demencia, especialmente
aquellos presentes en la enfermedad de Alzheimer. El ob- clínicas de la demencia
jetivo de este capítulo es poner en conocimiento del lec- La demencia se caracteriza por una alteración de la memo-
tor los aspectos clínicos y biológicos de la demencia y los ria (amnesia) asociada a déficit de otras funciones como el
tratamientosaprobados en la actualidad, así como las nu- lenguaje (afasia), la capacidad motora (apraxia), el
merosas alternativas terapéuticas en desarrollo. Se presta reconocimiento de estímulos (agnosia) o la función ejecu-
especial atención a las bases biológicas de los síntomas de tiva, como la memoria de trabajo o la resolución de proble-
demencia y de su alivio mediante agentes psicofarrnaco- mas. También puede haber cambios en la personalidad, a
503
Capítulo 13: Demencia y su tratamiento
Tabla 13- 1 Características patogénicas de las demencias Tabla 13-2 No todas las alteraciones de la memoria
degenerativas más importantes corresponden a una enfermedad de Alzheimer: ceracterlstlcas
clínicas de algunas demencias degenerativas
Trastorno Patogenia
Demencia Características clínicas
Enrermedad de Alzheimer Am1lo1dopatía/taupatía
Enfermedad de Alzheimer Pérdida de memoria
Demencia por cuerpos Alfasinucleinopatía Afasia
de Lewy Apraxia
Demencia en enfermedad Agnosia
de Parkinson
Atrofia multis1stémica Demencia por cuerpos Pérdida de memoria
de Lewy Atenoón fluctuante
Demencia frontotemporal Tauparía Signos extrapírarnioales
Parálisis supranuclear Psicosis la ucinaciones)
progresiva
Degeneración corticobasilar Demencia frontoternporal Pérdida de memoria
Trastornos del
Enfermedad de Huntington Repetición de mnucleótidos dscurso/lenqueje
Araxia espínocerebelosa Desinhibición
Hiperoralidad
Enfermedad de Wilson (cobre) Tóxica/metabólica
Hallervorden-Spatz (hierro) Enfermedad de Huntingron Pérdida de memoria
Oisfunoón ejecutiva
Leucodistrofia metarrcmátíca Leucodistrofia
Corea
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Demencias relacionadas con
Enfermedad de Pérdida de memoria
Varia mes de Creutzfeldt-Jakob priones Ataxia
Creutzfeldt-Jakob
(encefalopatía espongiforme Mioclonías
bovina) Aneraoones de lenguaje
Enfermedad de Gerstmann-
Straussler Sheinker Demencia mixta: solapamiento de Alzheimer
Insomnio fatal familiar con otras demencias
(demencia talámica)
Alzheimer
veces incluso antes de que el deterioro de la memoria haya 60-70%
comenzado. Existen muchas causas de demencia (Tablas
13-1 a 13-3). Los mecanismos patogénicos asociados con
las demencias más importantes se enumeran en la Tabla 13-1.
El conocimiento de los mecanismos patogénicos no implica
que exista un tratamiento disponible, ya que a menudo no demencia vascular
10-20°0
es posible traducir la información disponible, acerca de la
disfunción cerebral existente en cada caso, a tratamientos
farmacológicos específicos. El mayor avance se está produ-
ciendo probablemente en el área de la patología amiloide,
donde Jos nuevos tratamientos intentan interferir el meta-
bolismo del amiloide en la enfermedad de Alzheimer, como
se expondrá más adelante en este capítulo.
Figura 13- 1. Demencia mixta. Hay varios tipos de demencias; se
El mero hecho de que un paciente presente alteraciones disr.nguen por e proceso oatoqéruco subyacente que las
de la memoria no significa que presente una enfermedad de provoca. De ellas. la enfermedad de Alzhe meres la mas frecuente
Alzheimer (Tabla 13-2). La demencia de tipo Alzheimer es Fs posible tener más de un tipo de demencia al mismo tiempo. y ce
quizá la más común y mejor conocida, pero son con fre- hecho muchos pacientes tienen tanto enfermedad de Alzheimer
cuencia los otros síntomas asociados a la pérdida de memo- como demencia por cuerpos de Levvy o demencia vascular.
ria los que ayudan a alcanzar el diagnóstico clínico (Tabla
13-2). Para complicar aún más las cosas, muchos pacientes En tales casos el diagnóstico clínico se complica y el diag-
manifiestan demencias de origen mix.. 1:0,particularmente nóstico definitivo en muchas ocasiones tiene que esperar a
enfermedad de Alzheimer más demencia por cuerpos de los estudios post mortem. El diagnóstico definitivo de lama-
Lewy, o Alzheimer más demencias vasculares (Figura 13- l ). yoría de las demencias es realmente patológico y no clínico.
504
Tabla 13-3 Dernenoas no degenerativas

Enfermedadde Alzheimer:
Vascular Demencia multiinfarto
Demencia por infarto único estratégico
placas ~-amiloides y ovillos
Enfermedad de vasos sanguíneos pequeños
Hipoperfusión en áreas limítrofes
neurofibrilares
Sin la introducción de tratamientos que modifiquen el
Infecciosa Demencia VIH curso de la enfermedad, los casos de enfermedad de Alz-
Neurosífilis heimer se incrementarán exponencialmente con toda
Enfermedad de Whipple probabilidad a lo largo del mundo, calculándose que en
Leucoencefalopatía multifoca1 progresiva los próximos 40 años se cuadruplicará el número de pa-
Tuberculosis
cientes, afectando a 1 de cada 85 personas en el mundo:
Hongos/protozoos
Sarcodosis unos 100 millones de personas en 2050. Afortunadamen-
te, se están realizando grandes progresos en la compren-
Desmielinizante Esclerosis múltiple sión de las causas de la enfermedad de Alzheimer y se es-
tán diseñando nuevos tratamientos que interfieren en los
Endocrina Hipotiroidismo
Síndrome de Cushíng
procesos patogénicos conocidos en la actualidad con el
Insuficiencia suprarrenal objetivo de detenerlos, parar la progresión de la enferme-
Hipoparatiroidismo dad y revertirla potencialmente antes de que se produzca
Hiperparatiro1dismo una pérdida irreversible de neuronas. Para entender la
enfermedad de Alzheimer, es necesario comprender
Daño cerebral Postanóxica cómo se desarrollan en el cerebro los dos elementos dis-
Postencefehnce
tintivos de este trastorno, las placas de amiloide y los ovi-
Hematoma subdural crónico
llos neurofibrilares.
Deficiencias B12, B1, folato, macína
de vitaminas
Vasculitis Lupus eritematoso La hipótesis de la cascada amiloide

Enfermedad de Sjógren
La principal teoría actual acerca de las bases biológicas
Tóxicos Enfermedades por acúmulo de metales de la enfermedad de Alzheimer se centra en la forma-
pesados (arsenico, mercurio, plomo) ción de placas de amiloide que resultan tóxicas y que es-
Toxinas industriales/ambientales (fertilizantes. tán originadas por un procesamiento anormal de los
pesticidas} péptidos de amiloide procedentes de la proteína precur-
Medicamentos sora de amiloide (PPA) en formas tóxicas de péptidos
Alcoholismo crónico/abuso de sustancias
Abeta (A~) (Figuras 13-2 a 13-9). ¿Por qué se produce
Síndrome de Wern1cke-Korsakoff
Enfermedad de Marchiaf ava-Bignami AP en primer lugar? Aunque esto no está del todo claro,
los péptidos AP no tóxicos tienen propiedades antioxi-
Fallo orgánico Encef alopatía hepática dantes, pueden quelar iones metálicos, regulan el trans-
Encefalopat1a urémica porte de colesterol y pueden intervenir en la reparación
lnsuficienc"a pulmonar de los vasos sanguíneos, como sellante en lugares de
Otras causas Pseudodemencia depresiva daño o fuga, posiblemente protegiendo de daño cerebral
Hidrocefalia normotensiva agudo. Desde el punto de vista teórico, la enfermedad de
Estatus epiléptico no convulsivo Alzheimer es un trastorno en el que se forman péptidos
Porfina aguda intermitente Ap, dando lugar a un depósito de amiloide que acaba
destruyendo neuronas en todo el cerebro; se podría decir
que de forma similar a como el depósito de colesterol
causa arteriosclerosis.
Una amplia variedad de demencias son considera- De esta manera, la enfermedad de Alzheimer puede
das no degenerativas y se enumeran en la Tabla 13-3. La ser esencialmente un problema de exceso de formación
mayoría de ellas son tratables si se descubre la causa de péptidos AP o un defecto en su eliminación. Otro ha-
subyacente que las provoca, pero otras no. Se precisa llazgo es que las neuronas de algunos pacientes destina-
una extensa evaluación clínica y de pruebas de labora- dos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer tienen de-
torio que debe descartar estas causas antes de concluir fectos en los genes que codifican la PP.A o en las enzimas
que un caso de demencia es debido a la enfermedad de que escinden este precursor en péptidos más pequeños.
Alzheimer. La PPA es una proteína transmembrana con el termi-
505
Procesamiento de la proteína precursora Figura 13-2. Procesamiento de la

proteína precursora de amiloide en
de amiloide en péptidos solubles péptidos solubles. La forma en la que se
procesa la proceína precursora de
amiloide (PPA) puede ser determinante
en si una persona desarrolla la
enfermedad de Alzheimer o no. En esta
figura se ilustra una via metabólica no
tóxica para procesar la PPA. La PPA es una
proteína transrnembrana con e1 terminal
C dentro de la neurona y el termina Nen
el exterior de la misma. La enzima
o-secretasa corta la PPA cerca de donde
esta sobresale de la membrana y forma
dos pspudos: ex PPA, que es soluble y un
péptido de 83 aminoácidos que
permanece en el interior de a
COOH
membrana. Una segunda enzima,
1
y-secre:asa, escinde el péptido
rransmembrana en dos péptidos mas
pequeños. p7 y p3, que no tienen
capacidad "amiloidogénica y, por tanto.
no son tóxicos para la neurona.
a secretasa
o
ex secretasa
-------------
NH2
NH2
APP NH2
u PPA
nal C en el interior de la neurona y el terminal N fuera de dentro de la misma por la y-secretasa (Figura 13-3). Esto
la misma. Una de las maneras de metabolizar la PPA es libera péptidos A~ de 40, 42 o 43 aminoácidos, que son
mediante la acción de la enzima n-secretasa, lo que no "amiloidogénicos"; especialmente el péptido A~42 (Figu-
produce péptidos tóxicos para la neurona (Figura 13-2). ra 13-3).
La n-secretasa corta la PPA justo por donde esta sobresa- En la enfermedad de Alzheimer pueden existir alte-
le de la membrana, formando dos péptidos: un fragmento raciones genéticas que den lugar a una PPA anormal que,
soluble conocido como a-PPA y otro péptido, de 83 ami- cuando es procesada por la segunda vía metabólica que
noácidos, que queda inmerso en la membrana hasta su eli- incluye la acción de la ~-secretasa, provoque la formación
minación final en el interior de la membrana de la neurona de péptidos más pequeños que son especialmente tóxi-
por la acción de una segunda enzima, gamma-secretasa (Fi- cos. En los individuos que no desarrollan la enfermedad
gura 13-2). Dicha enzima, a su vez, da lugar a dos pequeños de Alzheimer se forman péptidos que no son muy tóxicos
péptídos, p7 y p3, que en principio no son "amiloidogéni- o tienen mecanismos de eliminación de los mismos muy
cos" y, por tanto, no son tóxicos (Figura 13-2). eficientes que los previenen de la acción neurotóxica. La
La otra manera de metabolizar la PPA puede produ- hipótesis de la cascada de amiloide de la enfermedad de
cir péptidos tóxicos que forman placas de amiloide (es Alzheimer comienza teóricamente, por tanto, con una
decir, péptidos "amiloidogénicos"). En este caso, una en- PPA genéticamente anormal que es procesada en pépti-
zima diferente, ~-secretasa, corta la PPA por encima del dos más pequeños, en péptidos que son tóxicos o amiloi-
área por donde la PPA sobresale de la membrana, for- dogénicos. Se cree que esto desencadena en última ins-
mando dos péptidos: un fragmento soluble conocido tancia una cascada bioquímica letal que resulta en el
como ~-PPA y un péptido, de 91 aminoácidos, que que- desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Figuras 13-3
da incrustado en la membrana hasta que es dividido hasta 13-8).
506
Procesamiento de la proteína precursora de amiloide en péptidos A~ Figura 13-3. Procesamiento de la

proteína precursora de amiloide en
péptidos A~. La forma en la que la
proteína precursora de arníloide (PPA) es
procesada puede determinar si un
Individuo desarrolla la enfermedad de
Alzhetmer o no. En esta figura se tlustra
una vía metabólica para procesar la PPA
que resulta tóxk a. La PPA es una proteína
e
transmembrana con PI terminal dentro
de la neurona y el terminal Nen el
exterior de la misma La en. 'rna
~-secretasa corra la PPA en un lugar fuera
de la membrana para formar dos
cépncos. la ~-PPA. que es soluble. y un
oépudo de 91 arnínoaodos que
COOH permanece en la membrana. La gamma-
' secretase entonces corta el péptido

transmembrana; esto libera péoridos A~
de 40, 4/ o 43 aminoácidos. Estos
péptidos resultan tóxicos
(amiloidogénicos) y forman .as oiacas de
amiloide.
91 ex secretasa
NH2
APP
NH2 ~a NH2
~APP
Hipótesis de la cascada de amiloide: parte 1:

Incremento de la producción de A~-42
Concretamente, los genes anormales u otras influen-

cias causan la formación de una PPA alterada, o de un
procesamiento alterado en demasiados péptidos tóxicos
.A.~42 {Figura 13--1). Después, los péptidos A~42 forman
oligómeros (agregados de unas cuantas copias de AB-42;
Figura 13-5). Estos oligómeros pueden interferir en la
función sináptica y la acción de neurotransmisores,
como las de la acetilcolina, pero no son necesariamente
letales para las neuronas. Al final, los oligómeros de AB
42 forman placas de amiloide, grandes agrupaciones de
péptidos AB-42 adheridos entre sí junto a otras molécu-
las (Figura 13-6). A continuación, tiene lugar una serie
de reacciones bioquímicas perniciosas, incluyendo re-
puestas inflamatorias, activación de microglía y astroci-
tos, y liberación de tóxicos químicos como citoquinas y Figura 13-4. Hipótesis de la cascada de amiloide, parte 1:
radicales libres (Figura 13-6). En teoría, son estos even- incremento de la producción de A~-42 . Ura teoría acerca ce a
~s1opatogenia de la enfermedad de Alzheimer postula !a existencia
tos los que inician la formación de ovillos neurofibrilares
de anomalías genéticas en la proteína precursora de arnllolde :PPA)
en el interior de las neuronas al alterar la función de va- que propicia1 oue, mando esta es procesada por ia vía merabói ca
rias quinasas y fosfatasas, lo que causa una hiperfosfori- aue orec'sa de la acción de la betasecretasa se produzcan péptidos
lación de las proteínas tau y, como consecuencia, la mas pequeños que son tóxicos (especialmente el A~-'12 como se
transformación de los microtúbulos de la neurona en muestra aqu),
507
Hipótesis de la cascada de amlloide, parte 2: Figura 13-5. Hipótesis de la cascada

se forman ollgómeros AP42 que interfieren en la función sináptlca de amiloide, parte 2: se forman
oligómeros AP42 que interfieren en la
función sináptica. Los pept dos de AP"2
se reúnen y se aqrcgan en oligórreros
-~-
que interfieren en la función s1nápt1ca y la
oligómeros A~42
acción de los neurotransmisores. pero
que no son necesariamente etales para
la neurona.
~~/ ~
0A~42'(p/
o
Hipótesis de la cascada de amiloide, parte 3: Figura 13-6. Hipótesis de la cascada

formación de placas de amlloide que causan inflamación de amiloide, parte 3: formación de
placas de amiloide que causan
procesos inflamatorios. Los 01 gomeros
placa de A~42 se agrupan entre '.>1 y con otras
~-
moléculas para formar placas de
~,,,,.,. \;
oligómeros A~42 amiloide
amtloíde. Estas placas pueden causar
/ respuestas inflamatorias. activación de la
rnk roglía y astrocltos. y libetación de
(tt:) /
sustancias tóxi(as corno cttoqulnas y
radicales libres.
ovillos (Figura 13-7). Finalmente, la disfunción sináptica dores creen que la enfermedad de Alzheimer puede ex-
generalizada provocada por los oligómeros de AP42, y la tenderse de neurona a neurona, con tau fosforilado pa-
disfunción r muerte neuronal (Figura 13-8) producida tológico transportado por los axones, liberado en las si-
por las placas de arniloide, en el exterior de la neurona, y napsis y después llevado hasta las células vecinas. El tau
los ovillos neurofibrilares, en el interior, dan lugar a la patológico entonces se adheriría al tau normal en las
degeneración difusa del córtex y la implacable progre- neuronas conectadas, desencadenando la formación de
sión de los síntomas de Alzheimer: amnesia, afasia, ag- nuevo tau patológico mal plegado, desde una neurona
nosía, apraxia y disfunción ejecutiva. Algunos investiga- afectada a la siguiente.
508
Figura 13-7. Hipótesis de la cascada

Hipótesis de la cascada de amiloide, parte cuatro:
de amiloide, parte 4: las placas de
las placas de amiloide inducen la formación de ovillos neurofibrilares
amiloide inducen la formación de
ovillos neurofibrilares. Las placas de
amiloide y .as reacciones biocuimkes
asociadas índucen.a activación de
qumasas, causandoe fosforilación de .as
proteínas tau y convirtlendo los
microtúbulos en ovillos en el interior de
las neuronas.
microtúbulo
La hipótesis de la cascada de amiloide se ha desarrolla- hallar otras formas de procesamiento anómalo del amiloide
do a partir de los hallazgos obtenidos del estudio de los reque las identificadas para los casos hereditarios e, incluso
lativamente infrecuentes casos genéticos de la enfermedad en estos casos no familiares, podrían converger múltiples
de Alzheimer, formas de herencia autosómica dominante. anomalías en una vía final común. No obstante, de lo que
Los casos esporádicos (es decir, los no hereditarios) supo- no hay duda es de que la evidencia sugiere que existe una
nen la inmensa mayoría de los casos de enfermedad de Alz- disfunción en la cascada de amiloide en la enfermedad de
heimer, pero los casos heredados son los que han aportado Alzheimer. Si esto es así, significa que evitando la forma-
las claves acerca de lo que va mal en los casos esporádicos ción de péptidos amiloidogénicos se podría prevenir la en-
de enfermedad de Alzheimer, Los poco comunes casos fa- fermedad de Alzheimer.
miliares de enfermedad de Alzheimer tienen un inicio pre-
coz (antes de los 65 años) y se han vinculado a mutaciones Apo-E y el riesgo de enfermedad
en genes de al menos tres cromosomas diferentes: 21, 14 y l.
La mutación en el cromosoma 21 codifica una PPA defec-
de Alzheimer
tuosa, que da lugar al incremento de depósito de ~-amiloi- Como corolario de la hipótesis de la cascada de amiloide,
de. Recordemos que el síndrome de Down es un trastorno se incluye la posibilidad de un mal funcionamiento de la
asociado también a este mismo cromosoma (concretamen- proteína que se encarga de fijarse al amiloide para facili-
te una trisomía del cromosoma 21 ), y virtualmente todas tar su eliminación (Figura 13-9). Esa proteína recibe el
estas personas desarrollan enfermedad de Alzheimer si sus nombre de Apo-E. La Apo-E "buena" es capaz de unirse
vidas pasan de los 50 años. Una mutación diferente en el al ~-amiloide para que sea eliminado, previniendo el
cromosoma 1-1 codifica una forma alterada de una proteína desarrollo de enfermedad de Alzheimer r de la demencia
llamada presenilina 1, un componente de la enzima y-se- (Figura 13-9A). En el caso de la Apo-E "mala", es una
cretasa. Una tercera mutación, en el cromosoma l, codifica anomalía genética en la formación de la Apo-E la que
una forma patológica de presenilina 2, componente de una hace que esta sea inefectiva a la hora de unirse al beta-
forma diferente de la y-secretasa. Aún no se ha aclarado si amiloide. Esto provoca que el beta-arniloide se acumule
cualquiera de estas tres mutaciones halladas en estos infre- en las neuronas, lo que desemboca en el daño neuronal
cuentes casos de formas familiares se encuentran también que causa la enfermedad de Alzheimer (Figura 13-9B).
en la base fisiopatogénica de los frecuentes casos esporádi- Los distintos genes que codifican la Apo-E están aso-
cos, no familiares y de comienzo tardío de la enfermedad ciados a diferentes grados de riesgo de desarrollar enfer-
de Alzheimer, o en el mecanismo en el que las neuronas co- medad de Alzheimer. Hay tres alelos (o variantes) del gen
linérgicas son dañadas. Pero todo indica que el procesa- que codifica esta apolipoproteína, llamados E2, E3 )' E4,
miento anómalo de PPA en péptidos ~-amiloidogénicos es y cada uno tiene dos alelos. Uno de estos genes que codi-
una de las causas de la demencia, lo que es consistente con fica a la Apo-E, localizado en el cromosoma 19 ("Apo-E
la hipótesis de la cascada de amiloide. Teóricamente, en los malo"), está relacionado con un gran número de casos de
casos esporádicos de enfermedad de Alzheimer se pueden enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, la forma usual
509
Hipótesis de la cascada de amiloide, parte cinco: Figura 13-8. Hipótesis de la cascada

disfunción neurosináptica generalizada, de amiloide, parte cinco: disfunción y
déficit de neurotransmisor y pérdida neuronal pérdida neuronal. t. efecto de as placa>
de amilo1de y del acúmulo de ovillos
neurohbrilares conduce finalmente a la
disfunc ón y muerte neuronal.
<.;
\1
~\ 1.>:
de esta enfermedad. La Apo-E está también relacionada

con el transporte de colesterol y con otras funciones de la
Tres fasesde la enfermedadde Alzheimer
neurona, incluyendo la reparación, crecimiento y mante- La forma tradicional de diagnóstico de demencia de Alz
nimiento de las vainas de mielina y de las membranas ce- heimer consistía en una prueba neurológica y neuropsico-
lulares. Tener una o dos copias del alelo E4 incrementa el lógica para intentar un diagnóstico clínico de posible o
riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer. De he- probable enfermedad de Alzheimer y después la evalua-
cho, algunos estudios muestran que hay un 50%-90% de ción post mortem para confirmación del diagnóstico de
probabilidades de desarrollar Alzheimer a los 85 años si Alzheimer en su caso. En 2011, los criterios de diagnóstico
se es homocigoto E4 (es decir, si se tienen dos copias de fueron revisados de dos formas principales: primero, se ex-
E4); la probabilidad es del 45% si se es heterocigoto para pandió la noción de enfermedad de Alzheimer en tres fases
E4, frente al riesgo del 20% en la población general. Los para reflejar el modelo de secuencia dinámica de cambios
pacientes con Alzheimer con el gen E4 tienen mayor can- estructurales y funcionales del cerebro a lo largo del tiem-
tidad de depósitos de amiloide y progresan más rápida- po en ancianos que al principio tienen un nivel cognitivo
mente a demencia que los que no los tienen. La variante normal, después tienen cambios cognitivos leves y, final-
.E2 podría, de hecho, ser en cierto modo protectora. mente, desarrollan la enfermedad de Alzheimer (Figura 13-
10). Segundo, los nuevos criterios diagnósticos han incor-
510
Figura 13-9. Apo-E y enfermedad de

Alzheimer. Otra versión de a hipótesis
de a cascada de amíloíde es la
posibilidad de que a go provoque un mal
oligómeros Ap42 funcionamiento de la proteína Apo [.(A)
/ La Apo-E que funciona correctamente
"buena se une a p-amihooe y
~º~ ApoE "buena" se une a AP42 contribuye a su elimlneclón, previniendo
as e desarrono de la enfermedad de
y lo extrae
Alzheimer y de demencia. (8) Una
alteración genét10 puede conducir a la
formación de una versión defectuosa o
·mala· de la proteína Apo-E de ta manera
que es ineficaz a la hora de unirse a1
amiloide. Esto tmpedina a correcta
eliminación del arníloioe permitiendo su
acúmulo y el daño neurona con el
consiguiente oesarroi o de enfermedad
de Alzheimer
la ApoE "mete" no se puede unir a AP42 y

se acumula como oligómeros y placas
ºo
o c:ev
c:ev
/
vlaca
oligómeros AP42
de amiloide
porado biomarcadorcs. Los cinco biomarcadores de los amiloide al cerebro. Las primeras placas, de hecho, parecen
nuevos criterios de demencia de Alzheimer incluyen bio- ser relativamente asintomáticas, pero en algún punto, se
marcadores de amiloidosis/acumulación amiloide y bio- alcanza una acumulación suficiente que desencadena la
marcadores de neurodegeneracíón (Tabla 13-4). neurodegeneración, o por lo menos está relacionada con
la neurodegeneración, que lleva hasta la demencia. o
Primera fase de la enfermedad de Alzheimer: está claro si el amiloide es un epífenórneno del proceso
neurodegencrativo, o si el amiloide es lo que impulsa el
preclínica (amiloidosis asintomática) proceso neurodegcncrativo. Los biomarcadorcs de ami-
Parece obvio que la demencia de la enfermedad de Alz- loide están, sin duda, ayudando en el proceso de diagnós-
heimer no ocurre nada más llegar la primera placa de tico para identificar las primeras fases de la enfermedad
511
Capitulo 13: Demencia y su tratamiento
Las tres fases de la enfermedad de Alzheimer
amiloide PET
1 !CSF A beta
~ 1'
amiloidosis ~
asintomático
...__ __, PETde FDG
100%-¡--------------,--------------------=:;::=-
l. preslntométlco
11. MCI memoria episódica

sin demencia
0%
enfermedad neurodegeneración diagnóstico actual
inicio (amiloidosis) aparente realizado y tratamientos
y aparición de síntomas sintomáticos administrados
Figura 13-1 O. Las tres fases de la enfermedad de Alzheimer. Durante la rase de la enfermedad de Alzheimer (pres nrornáuca), la cognición
esta intacta a pesar de los nivele~ e1evados de errutoidc cerebral como queda evidenc ado por la tomografía por emisión de positrones de
amiloide positiva (PET) y reducidos nivele~ de péptidos A~ tóxicos en el líquido cefalorraquídeo (CSF). Los signos clínicos de deficiencia
cognmva en la forma de déficit de memoria eplsódka comienzan a manifestarse durante la fase 11 (deficiencia coqrutva leve. MCI). El inicio de
síntomas clínicos en la fase 11 parece estar correlacionado con neurodeqeneraoón. como refleja el elevado tau en CSF e hipornetaboñsmo de la
glucosa cerebral en escáneres PET de fluorodeoxiglucosa FDG-Pt T) y la pérdida de volumen en regiones cerebrales clave en escáneres con
resonancia magné·ica (MRI) Durante la fase 111 de la enrermedad de Azheírner (demencia). el déficit cognitivo puede ser grave Actuelrnerue, el
tratamiento de los síntomas de Alzheimer no comienza upicarnenre hasta la fase 111. mucho después del inicio de la enfermedad en si.
de Alzheimer. La terapéutica, expuesta a continuación, el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo,

incluye muchos agentes en fase de ensayos clínicos que la falta de evidencia convincente de beneficio clínico de
interfieren con la acumulación de amiloide, con la hipó- esta estrategia hasta la fecha apunta a que otro proceso se-
tesis de que el amiloide impulsa la neurodegeneración, y ría el responsable de provocar la neurodegeneración
que la intervención con amiloidosis detendrá o retrasará mientras se acumula el amiloide.
512
Tabla 13-4 B1omarcadores integrados en os criterios de de amiloide (Figura 13-llC), pero la otra mitad mues-
diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer tra deposición de amiloide moderada (Figura 13-110)
o grave (Figura 13-1 lE). Casi el 100% de pacientes con
Biomarcadores de Biomarcadores de
neurodegeneración
enfermedad de Alzheimer clínicamente probable
acumulación de amiloide
muestran una fuerte deposición de amiloide (Figura
Retención de marcador Tau en CSF elevado (tau 13-llF).
radioactivo anormal en total y fosforilado) Así, la patología A~ amiloide no es específica para la
escáneres PET de amiloide fase de demencia de la enfermedad de Alzheimer, pero
Bajos niveles amiloides en Captación reducida podría significar que el fusible ya está encendido en la
CSF de Af342 de FDG en PET fase presintornática. Los escáneres de amiloide en serie
muestran un aumento anual de hasta el 4% de amiloide
Atrofia en resonancia en pacientes con enfermedad de Alzheimer probable.
magnética estructural Aunque el am iloide puede ser observado en la fase pre-
• atrofia hipocampal
sintomática de la enfermedad de Alzheimer, por defini-
• ensanchamiento
ción, los cambios clínicos no son detectables en esta fase,
ventricular
• adelgazamiento supuestamente porque no hay demasiada neurodegene-
cortical ración todavía. r o son las placas de amiloide per se, sino
la neurodegeneración a la que van asociadas más tarde,
CSF, líquido cefalorraquídeo; FDG, fluorodcoxlqlucose: PET. lo que parece estar correlacionado con la aparición de
tomografía por emisión de positrones.
síntomas en la segunda y tercera fase de Ja enfermedad de
Alzheimer.
Más preocupante para la eventual progresión de la
enfermedad de Alzheimer presintomático a la fase sin-
Aquí explicamos cómo el escáner de amiloide está tomática MCI de la enfermedad es el hecho de que al-
reforzando la exactitud del diagnóstico de la enfermedad gunos estudios sugieren que la deposición de A~ en la
de Alzheimer en sus primeras fases. La primera fase del fase preclínica ya está relacionada con cierto grado de
Alzheimer ahora se considera preclínica y silente, pero atrofia de materia gris en el hipocampo y el giro cingu-
el problema empieza a fraguarse (Figuras 13-10 y 13-11). lado posterior que puede ser demostrada con escáner
Ese problema es la lenta, pero imparable, deposición de MRI estructural (Figura 13-12). Los ancianos con fun-
péptidos A~ en el cerebro (en Jugar de ser elimínados vía ción cognitiva normal con el genotipo E4 tienen una
el CSF, plasma e hígado). Esta fase presintomática ahora mayor pérdida de volumen del hipocampo que los an-
puede ser identificada con biomarcadores (Tabla 13-4; cianos con función cognitiva normal sin E4. Además,
Figuras 13-10 y 13-11): por ejemplo, los niveles en CSF los ancianos con función cognitiva normal con el geno-
de A~ son bajos porque A~ está empezando a depositar- tipo E4 presentan una atrofia más rápida, de modo que
se en el cerebro en lugar de abandonar el cerebro. Ade- tanto los niveles elevados de A~ y como el genotipo E4
más, la amiloidosis es detectable con la PET en la fase están relacionados con atrofia de materia gris incluso en
presintomática usando captación de neuroimagen con sujetos sin disfunción cognitiva. Es posible identificar
marcadores radioactivos que etiquetan las placas de ami- una clara atrofia y adelgazamiento cortical en el hipo-
loide (Figura 13-11). Los marcadores se unen a Ja forma campo y en las cortezas entorrinal, temporal y parietal
fibrilar de amiloide y así etiquetan las placas neuríticas en individuos asintomáticos casi una década antes del
maduras que pueden ser observadas con la PET tras la inicio de demencia.
administración de un químico radioactivo que se une al Ahora que Jos biomarcadores están aclarando esta
amiloide. primera fase de la enfermedad de Alzheimer presíntomá-
Curiosamente, el amiloide casi nunca se detecta en tica, se empieza a ver cómo el borde de ataque de un pro-
los cerebros de individuos de menos de 50 años, incluso ceso continuo de formación de placas y ovillos provocan
de aquellos con alto riesgo de genotipo E4. Aunque la un avance imparable hacia Ja demencia. Dado que algu-
mayoría de los ancianos sanos con función cognitiva nos pacientes podrían desarrollar placas de amiloide pero
normal no muestran evidencias de deposición de amino progresar a neurodegeneración o demencia, la noción
loide {13-1 lA), en torno a un cuarto de los controles de de una fase preclínica sirve con fines de investigación en
ancianos con función cognitiva normal dan positivo este momento para determinar de forma más fiable qué
para amiloide (Figura 13-11 B) y, por tanto, son consi- individuos están destinados a progresar (y así posible-
derados presintomáticos para la enfermedad de Alzhei- mente a quién tratar en esta fase con futuras terapias anti-
mer (Figura 13-10). En torno a la mitad de pacientes amiloides) y qué individuos no. Los primeros cambios ce-
con MCI no muestran ninguna evidencia de deposición rebrales en la fase preclínica que abanderan la progresión
513
Figura 13-11. Escáner PET de amiloide. La PET puede ser

emoieada para detectar la presencia de arruloide durante la
progresión de la enfermedad Alzheirner, En controles con
función cognitiva norrral (A), la PE de amiloide muestra la
ausencia de amilorde. Los individuos con función cognitiva
normal. pero con acumulación moderada de amiloide ·s:
probabremente están en la primera fase presinromanca de la
enterrnedad de Alzheimer, Aunque la deficiencia cogn nva
leve MC J suele estar presente en la segunda fase
prccrórruca de la enfermedad de Alzheimer, no todos los
pacientes con MCI tienen deposicion de amiloide en e1
cerebro (C). En esos casos. la presencia clínica de defic'encta
cognitiva es probablemerue arribuible a una causa orsnnta
de :a enfermedad de Alzheimer Oessforumadamentc la
MC suele ser un precursor de demencia de Alzheimer
l'rnuadora. En estos casos (D). la deposicion de amiloide
acompaña a deficiencias cognitivas y tamo a acurnuracion
de amiloide y como los síntomas drucos de MCI empeoran
conforme la enferrneded de Alzheimer progresa El. En a
tercera y última fase de la enfermedad de Alzheimer. cuando
la cemeooe totalmente expresada ~P hace clrnicameme
evroente es posible observar una gran acumulación de
amiloide en el cerebro (í).
514
Figura 13-12. MRI Los factores de riesgo en esta fase presintornática de

estructural. Aunque la enfermedad que podrían acelerar el ritmo o aumentar
a atrofia bipocarnpal la probabilidad de progresión a demencia incluyen de-
(A yel
ensanchamiento
presión, diabetes tipo 2, genotipo ApoE4 y enfermedad
ventricular B) vascular, particularmente embolia cerebral. Algunos ex-
presentan pertos incluso se preguntan si los efectos de la diabetes
envejecimiento tipo 2 en el cerebro puede ser llamados "diabetes tipo 3':
normal.la dado que los péptidos amiloides tóxicos están sobreex-
progresión de esta presados en las células de grasa de individuos obesos y en
pérdida de volumen
es significativamente
el cerebro de pacientes de Alzheimer con demencia, las
atrofia hipocampal
más rápida en concentraciones de insulina, el factor de crecimiento in-
A pacientes con sulínico y los receptores de insulina tienen una disminu-
enrermedad de ción de hasta 80%. Dado que la insulina modula la libe-
Alzheimer. El cerebro ración de neurotransmisores, la actividad de la tubulina,
de pacientes con la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica, la
enfermedad de
Alzheimer también
pérdida de insulina por diabetes no parece ser convenien-
presenta un te si lo que se desea es prevenir la demencia de Alzheimer.
adelgazamienro A í, los factores que previenen la diabetes de tipo 2 tam-
progresivo de bién podrían ayudar a prevenir la progresión de la enfer-
córtex rc1. medad de Alzheimer preclínica a demencia, pero esto
aún está en investigación - aunque parece algo de sentido
común. Otros factores de sentido común que podrían fo-
ensanchamiento ventricular
mentar el envejecimiento sano del cerebro pero que aún
no están probados como ralentizadores de la progresión
B
de la enfermedad de Alzheimer preclínica a demencia in-
cluyen:
• una dieta sana
• sueño adecuado
• ejercicio diario
• estilo de vida activo, socialmente integrado
• actividades de ocio
• estimulación cognitiva
• tratamiento de la depresión optimizado y de otras
enfermedades mentales
• meditación y otras estrategias de toma de
pérdida de grosor cortical consciencia (por ej., yoga)
e • actividades espirituales
• control de factores de riesgo vascular (hipertensión,
diabetes, díslipidernia, obe idad)
clínica a demencia de Alzheimer son consistentes con la

hipótesis de la cascada amiloide actual, pero en este mo- Segunda fase de la enfermedad
mento no está demostrado para quién puede ser cierto,
ni cómo aplicar los resultados del biomarcador de un pa- de Alzheimer: deficiencia cognitiva leve
ciente individual para hacer un pronóstico preciso. Una
pregunta principal para la investigación sigue siendo si
(MCI) (fase sintomática, predemencia
existe un nivel umbral de deposición de A~ en el que la de amiloidosis más algún grado
atrofia cerebral tiene lugar, o si hay otro proceso que ocu-
rre más tarde y que causa después en paralelo la atrofia de neurodegeneración)
cerebral. La definición exacta de los niveles patológicos Los pacientes con deficiencia cognitiva leve (MCI) tie-
de deposición de A~ (Figura 13-11) sigue abierta, y es por nen síntomas cognitivos leves, pero no demencia. Algu-
ello que esta fase presintomática de la enfermedad de nos llaman a esta fase de la enfermedad "enfermedad de
Alzheimer con amiloidosis, pero sin síntomas, es un diag- Alzheimer predernencía" o "~1CI debida a enfermedad de
nóstico en investigación actualmente. Alzheimer" o incluso "enfermedad prodrómica de Al-
515
zheimer" Sin embargo, este diagnóstico de MCI aún no amiloide progresan a demencia. Sin embargo, en los
significa que la patología de Alzheimer haya causado pacientes con YICI que tienen síntomas cognitivos y
necesariamente los síntomas o incluso que los pacientes amiloidosis, se asume que han progresado desde un
con MCl tengan que progresar inevitablemente a de- supuesto estado anterior de amiloidosis presintomáti-
mencia. De hecho, existe un fuerte debate sobre qué es ca y silente sin daño al cerebro (Tabla 13-4: escáneres
MCI versus qué es "envejecimiento normal': Esperamos PET de amiloides positivos y bajos niveles de A~ en
que el estudio de biomarcadores sea capaz de determi- CSF) a una neurodegeneración (Tabla 13-4: altos nive-
narlo en el futuro. Desde una perspectiva puramente les de tau CSF más anomalías en captación de neuroi-
clínica, más de la mitad de los residentes ancianos in- magen estructural) (Figura 13-10). Aproximadamente
tegrados en la comunidad se quejan de deficiencia de a la mitad de pacientes con MCI amiloide-positivos
memoria. Tienen cuatro quejas comunes principales: progresan a demencia en un año y el 80% puede pro-
en comparación con su funcionamiento de 5-1 O años gresar a demencia en tres años, donde los pacientes
atrás, experimentan una reducción de su capacidad con MCI que tienen el genotipo E-1 progresan incluso
para: 1) recordar nombres; 2) encontrar la palabra co- más rápidamente. Los pacientes con MCI que pasan a
rrecta; 3) recordar dónde están determinados objetos; demencia tienen mayores cargas de amiloide y la utili-
y 4) para concentrarse. Cuando esas quejas ocurren dad de la PET para amiloide para identificar la patolo-
en ausencia de una demencia declarada, o de depre- gía de Alzheimer en el entorno de MCI clínicos cada
sión, trastorno de ansiedad, trastorno de sueño/vigi- vez es más convincente. La deficiencia en la memoria
lia, trastorno de dolor, o TDAH (trastorno por déficit episódica (la capacidad de aprender y retener nueva
de atención e hiperactividad) se la denomina MCI. información) es el síntoma cognitivo más comúnmen-
Como hemos mencionado, los nuevos criterios de te observado en los pacientes con MCI que al final
diagnóstico, junto con biomarcadores, están intentan- progresan a demencia de Alzheimer. Los pacientes
do hacer la distinción entre individuos con envejeci- con MCI con el genotipo E4 tienen una aceleración del
miento normal, con condiciones reversibles, y aque- tiempo de progresión desde MCT a demencia, por lo
llos con MCI destinados a progresar a la fase de que las técnicas de imagen para Ja detección de ami-
demencia de la enfermedad de Alzheimer. Sobre la Joide, más las pruebas de memoria episódica, más la
base clínica aislada y sin biornarcadores, los estudios determinación genético de E4 podrían ser la forma
muestran que entre el 6% y el 15% de pacientes con más útil para predecir el riesgo mayor de progresión a
MCI pasan a diagnóstico de demencia cada año; tras demencia desde la fase MCI.
cinco años, en torno a la mitad cumplen los criterios Sin embargo, como ya hemos mencionado, la ami-
de demencia; tras l O años o autopsia, hasta el 80% de- loidosis cerebral sola no parece suficiente para produ-
muestra tener Alzheimer. Además, los pacientes con cir un declive cognitivo. Más bien, la neurodegenera-
MCl que tienen depresión presentan más neurodege- ción debe ocurrir como sustrato directo probable de
neración y atrofia cerebral que los pacientes con MCI deficiencia cognitiva, estando la tasa de declive cogni-
pero sin depresión. tivo impulsada por la tasa de neurodegeneración, no
Los estudios con biomacadores buscan determinar por la tasa de deposición amiloide. La atrofia neurode-
quiénes de entre estos pacientes con MCI están destina- generativa a partir de MRI estructural tanto precede
dos a progresar inevitablemente a demencia de Alzhei- como va en paralelo con el declive cognitivo. Los nue-
mer y quiénes serán los afortunados que tendrán una YOS criterios de diagnóstico para la enfermedad de Alz-
condición benigna y no progresiva. Ya está prevista la ne- heimer sugieren que es importante determinar si un
cesidad de identificar el grupo de alto riesgo de pacientes paciente con MCI con deficiencia de memoria episódi-
con MCI para ser capaces de tratarlos para prevenir la de- ca tiene neurodegeneración (así como amiloidosis y el
mencia en lugar de tratarlos como se hace hasta ahora, genotipo E4), para ayudar a distinguir la MCI destina-
una vez que el cerebro ya ha degenerado y que se ha al- da a progresar a demencia desde MCT no progresiva y
canzado la tercera fase de la enfermedad de Alzheimer. envejecimiento normal. Así, la fase MCI de la enferme-
También es necesario identificar a los sujetos con condi- dad de Alzheimer por definición no solo tiene arniloi-
ciones benignas o condiciones distintas a las relacionadas dosis y síntomas cognitivos, sino también evidencia de
con neurodegeneración por amiloidosis, de modo que no biomacador de neurodegeneración (Tabla 13-4; Figuras
sean tratados innecesariamente con terapias para arniloi- 13-10 a 13-13).
de que podrían ser caras y además tener efectos secunda- Un biomacador de neurodegeneración es la presencia
rios. de tau elevado en el líquido cefalorraquídeo (CSF) (in-
Solo una parte de los pacientes con MCI muestran cluyendo fosfo-tau), lo cual se cree que está asociado con
amiloidosis medible (Figura 13-1 l C, D y E) y solo una pérdida neuronal en el cerebro de los sujetos con Alzhei-
pequeña proporción (en torno al 10%) de pacientes sin mer porque es también elevado en otras enfermedades
516
FDG PET
Figura 13-13. Hipometabolismo de glucosa en la enfermedad de Alzheimer. E cerebro de controles normales sanos muestra un
metabolismo dE> glucosa sól do por todo e1 cerebro a partir de empleo de a tomogra· a por emision de positrones con ñuoroceoxíqlucosa
(rDG-PETl. Durante la primera fase procrormca de la enfermedad de Alzheimer, cuanoo la oeñc.encía cognitiva leve (MCI) está presente. hay
una reducción en el metabolismo cerebral de la glucosa en regiones cerebrales más posteriores como en e cortex ternporopartetal.
Conforme la enfermedad prcqresa a una demencia de A1zhe1mer pena. el nlpornetebolísrno cerebra de ia glucosa se hace evidente en el
FDG PET. Se cree que e empeorarnleruo del metabol smo de la g ucosa con la progresión de la enferr-edad de Alzhe:mer refleja la
acumulación de neurodegeneración, espec talmente en las areas cerebra es clave, como en el córtex ternporopanetal.
neurodegenerativas como apoplejía y enfermedad de más de una buena correlación entre las mediciones con
Creutzfeldt-Iakob (Tabla 13-4). También están disponi- MRI de atrofia y pérdida de células neuronales.
bles numerosos biomarcadores de captación de neuroi- La atrofia hipocampal (Figura 13-12A) identifica pa-
magen para neurodegeneración, desde tomografía com- cientes con demencia de Alzheimer y la atrofia en esta re-
puter izada por emisión de fotones individuales (SPECT) gión progresa más rápidamente en pacientes con demen-
y tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxi- cia de Alzheimer (en torno al 5% anual) respecto a
glucosa (FDG-PET) (figura 13-13), hasta resonancia controles de ancianos sanos sin síntomas cognitivos (en
magnética estructural (MRI) de la atrofia hipocampal y torno al 1,5% anual). El ensanchamiento ventricular (Fi-
del adelgazamiento cortical (Figura 13-12), o 1Rl fun- gura 13-12B) es de aproximadamente de 1,3 cm' al año
cional y más. en pacientes ancianos sin problemas cognitivos, cerca de
2,5 cm3 al año en pacientes con MCI y sobre 7,7 cm3 al
Neurodegeneración y MRI año en pacientes con demencia de Alzheimer.
La MRI está más ampliamente disponible que la PET y La enfermedad de Alzheimer está también relaciona-
tiene numerosas técnicas e tructurales incluyendo MRI da con un adelgazamiento cortical progresivo (Figura 13-
volumétrica, difusión por MRI, imagen por tensores de 12C), reflejando la pérdida de sustancia cerebral en el
difusión (DTI) y ratio de transferencia de magnetización córtex, y este adelgazamiento cortical puede distinguir
(MTR) y técnicas funcionales como MRI por perfusión, entre demencia de Alzheimer y personas mayores con sa-
marcado arterial de spin (ASL) y fMRI (MRI funcional). lud normal sin discapacidad cognitiva.
Algunos estudios con fMRI muestran una reducción de El patrón característico de la atrofia cerebral es el cór-
la activación en el hipocampo durante las tareas de me- tex temporal medial (14% adelgazamiento cortical), cór-
moria episódica en demencia. tex temporal (11 %), córtex parietal (9,6%) y córtex fron-
Entre las técnicas de MRI, la MRI volumétrica es ge- tal (7,8%) en la demencia de Alzheimer leve respecto a
neralmente el método elegido como biomacador para ha- controles normales sanos. Este mismo patrón topográfico
cer el seguimiento de la enfermedad de Alzheimer, para es detectado en pacientes con YICI y en personas mayo-
medir la progresión de Ja enfermedad con series a Jo largo res normales con escáneres PET positivos para amiloide.
del tiempo y para ensayos clínicos intentando detectar Curiosamente, los estudios de autopsia de pacientes de
tratamientos que modifiquen la enfermedad (Figura 13- Alzheimer con atrofia cerebral total medida mediante
12). Los aparatos de MRI están disponibles de forma ge- YIRI muestran que Ja atrofia está relacionada tanto con el
neralizada y tienen una buena fiabilidad test/retest, ade- declive cognitivo como con la cantidad de ovillos neuro-
517
fibrilares, pero no con la cantidad de placas de amiloide. aislada. El riesgo de conversión de MCI a demencia en
Dado que el aumento de los niveles de amiloide cerebral dos años es cuatro veces superior si el paciente tiene
y el descenso de los de A~ en CSF están asociados con memoria episódica anormal aislada, pero el riesgo au-
atrofia hipocampal y que otras áreas cerebrales en MCI menta hasta 12 veces si el paciente presenta anomalía
mediante MRI volumétrica en algunos, aunque no todos, tanto en FDG como en memoria episódica en MCT. Así,
pacientes con MCI, tal como se ha mencionado, la hipó- la combinaciones de biomarcadores anormales en MCI
tesis de trabajo es que los pacientes con MCI con niveles refuerzan las posibilidades de que el paciente progrese
aumentados en cerebro de amiloide y niveles disminui- a demencia. Los avances sugieren que es realmente neu-
dos de A~ en CSF (es decir, aquellos con amiloidosis) (Fi- rodegeneración y no amiloidosis lo que impulsa el ini-
gura 13-11) y que también tienen atrofia cerebral en es- cio de los síntomas en la fase MCI de la enfermedad de
cáneres estructurales (Figura 13-12, es decir, aquellos con Alzheimer así como la progresión de síntomas desde la
neurodegeneración documentada) se definen no solo fase MCI hasta la fase de demencia de esta enfermedad.
como aquellos que están en la fase MCI de la enfermedad
de Alzheimer (Figura 13-10), sino también como aque-
¿Cuándo es la depresión un episodiodepresivo mayor
llos que tienen el mayor riesgo de progresar a la fase de
demencia de la enfermedad de Alzheimer.
y cuándola MCI es prodromode demencia de Alzheimer?
La depresión no solo puede ser confundida con demen-
Neurodegeneracióny FDG·PET cia, ino que también precede al inicio de demencia y esta
El FDG-PET mide la actividad sináptica, de modo que relacionada con un aumento al doble del riesgo de des-
cantidades bajas de captación de FDG, denominado hi- arrollar deficiencia cognitiva o demencia. Cuando la de-
pometabolismo, indican disfunción sináptica. La técni- presión ocurre al final de la vida, ya sea un episodio re-
ca de imagen SPECT aporta datos similares a los de currente en un paciente con historia de episodios a lo
FDG-PET, tal vez con menos resolución espacial, mos- largo de su vida, o un primer episodio a una edad avan-
trando evidencia de actividad reducida en el córtex tern- zada, un episodio depresivo mayor en realidad puede
poroparietal en la demencia de Alzheimer. El hipome- presentarse con síntomas cognitivos prominentes, espe-
tabolismo a partir del FDG-PET también se observa cialmente apatía, falta de interés y ralentización del pro-
principalmente en la región temporoparietal del córtex cesamiento de información, más que humor deprimido y
(Figura 13-13) y cuanto menor es el metabolismo en es- tristeza. La depresión con falta de interés o tristeza tam-
tas áreas a partir del FDG-PET, mayor cantidad de de- bién ocurre en pacientes con demencia establecida, en
posición de amiloide se observa en estas mismas áreas pacientes cuya depresión podría representar el prodromo
cerebrales a partir de escáneres PET de amiloide en pa- de MCI a demencia e incluso en pacientes que finalmente
cientes con demencia de Alzheimer. Sin embargo, el demuestran tener deficiencias cognitivas reversibles de
FDG-PET no es anormal en sujetos cognitivamente "pseudodemencia" o "demencia por depresión". Sigue
normales con amiloidosis en escáneres PET de amiloide siendo controvertido si la depresión refleja un factor cau-
lo que sugiere que no hay neurodegeneración aún en es- sal para la MCI o demencia, si es parte de la MCI, o si
tos sujetos. Por otro lado, algunos estudios muestran hi- comparte características neuropatológica con la fase de
pometabolismo en FDG-PET de ancianos con funcio- demencia de la enfermedad de Alzheimer. Esperamos
namiento cognitivo normal si tienen el genotipo E4. El que los estudios de biornarcadores en pacientes ancianos
patrón hipometabólico en FDG-PET también se obser- con depresión con o sin el pródromo de NlCI puedan
va en sujetos con MCI, con algunos estudios que predi- ayudar a determinarlo. Los péptidos A~ en CSF son bajos
cen la progresión desde MCT a demencia del 8%-90% en en ancianos con la función cognitiva intacta que tienen
1-1,5 años, un índice que es incluso más rápido en suje- trastorno depresivo mayor (TDM), igual que en indivi-
tos que tienen el genotipo E4. Los escáneres PET de duos con MCI o demencia de Alzheimer. Otros estudios
amiloide y volumen hipocampal con MRI aportan in- sugieren que podría haber un aumento de placas de ami-
formación complementaria para el diagnóstico de de- loide en ancianos con la función cognitiva intacta con de-
mencia junto con escáneres FDG-PET y los mejores presión mayor (es decir, igual que los resultados en las
elementos de predicción de progresión de MCI a de- fases preclínicas asintomáticas de la enfermedad de Al-
mencia podrían incluir el grosor del córtex entorrinal zheimer) y que los síntomas depresivos en la fase de MCI
derecho y el volumen hipocampal. Sin embargo, los pa- sintomática sin demencia predicen una mayor atrofia ce-
cientes con MCI que tienen la combinación de atrofia rebral en pacientes con depresión y MCI a la vez. Algunos
de materia gris a partir de MRI más hipometabolismo expertos creen que los síntomas depresivos asociados a la
del cingulado posterior a partir de FDG-PET también MCI son una combinación ominosa, siendo la depresión
tienen un mayor riesgo de progresión a demencia que una manifestación prodrómica de la demencia. Así, la de-
los pacientes con MCI con cualquiera de ellos de forma presión que comienza a edad avanzada posiblemente re-
518
presentaría un pródromo sintomático de enfermedad de Tabla 13-5 Cr.teríos chnicos bJ~icos para la aemencia por
Alzheimer, mientras que la depresión recurrente con otro cualquier causa
episodio a edad avanzada podría estar relacionada con La demencia se diagnosrica cuando hay síntomas
demencia vascular o con ausencia total de demencia. cognitivos o conducruales que:
1. Interfieren con la capacidad de la funcion en el

Tercera y últimafase de la enfermedadde trabajo o en actividades cotidianas, y
Alzheimer: demencia(amiloidosis con 2. Representan un declive desde niveles previos de
funcionamiento y rendimiento, y
neurodegeneraciónmás declive cognitivo) 3. No se explican por delirium o trastorno psiquiátrico
La fase final de la enfermedad de Alzheimer es la demen- mayor.
cia, que afecta a aquellos sujetos que desarrollan proble- 4. Se detecta deficiencia cognitiva y se diagnostica
mas cognitivos o conductuales que interfieren con la fun- mediante una combinación de (1) toma de la historia
ción en el trabajo o en actividades cotidianas. Al igual que directamente del paciente y de un informante
las antiguas directrices, Jos nuevos criterios clasifican a reconocido y (2) una evaluación cognitiva objetiva, ya
los pacientes en "probable" y "posible" demencia de Al- sea un examen de estado mental "a pie de cama· o
zheimer; sin posibilidad de cambio en aquellos con pro- pruebas neuropsicológicas. Las pruebas
bable demencia de Alzheimer. Sin embargo, los nuevos neuropsicológicas deben realizarse cuando la historia
criterios incluyen dos nuevas categorías: probable y posi- de rutina y el examen de estado mental 'a pie de
ble demencia de Alzheimer con evidencia del proceso pa cama· no puedan aportar un diagnóstico 1able
tofisiológico de Alzheimer. Estos nuevos criterios se em- S. La deficiencia cognitiva o conductual implica un
plean con fines de investigación. mínimo de dos de los siguientes ámoitos:
Para diagnosticar una probable demencia de Alzhei- a. Capacidad mermada para adquirir y recordar
mer, primero hay que diagnosticar la propia demencia nueva información -los síntomas incluyen:
(ver Tabla 13-5 para los criterios clínicos básicos para de- preguntas o conversaciones repetitivas,
mencia por "cualquier causa" ). Los pacientes que cum- colocación incorrecta de objetos personales,
plen estos criterios para demencia por cualquier causa olvido de eventos o citas, perderse en una ruta
tienen probable demencia de Alzheimer cuando también conocida.
cumplen los criterios clínicos básicos de la Tabla 13-6. b. Deficiencia de razonamiento y de gestión de
Brevemente, Jos pacientes con probable enfermedad de tareas complejas. JUiC!o mermado -ios síntomas
Alzheimer tienen demencia que es insidiosa al principio, incluyen: mala comprensión de los riesgos de
con un claro empeoramiento demostrado de la función seguridad, 'ncapacidad para gestionar las
cognitiva con el tiempo, y con una presentación amnésica finanzas, mala capacidad para la toma de
(problemas para el aprendizaje y para recordar) o no am- decisiones, 'ncapaodad para planear una
nésica (lenguaje, vísuoespacial, o disfunción ejecutiva). actividad compleja o secuencial.
La probable demencia de Alzheimer con aumento del ni c. Deficiencia vtsuoespecal -los síntomas incluyen:
vel de certeza puede ser diagnosticada pre mortem cuando incapacidad para reconocer caras u objetos
el paciente cumple los criterios básicos (Tabla 13-6) y comunes o para encontrar objetos a la vista a
también tiene un declive cognitivo formal documentado pesar de una buena agudeza visual, incapacidad
con pruebas neuropsicológicas o si se ha demostrado que de manejar accesorios simples o de orientar
es portador de la mutación genética causante de la enfer- correctamente a ropa en el cuerpo.
medad de Alzheimer (en los genes para AP, presenilina l, d. Deficiencia de las &unciones del lenguaje (hablar,
o prcsenilina 2). A pesar de muchas asociaciones negati- leer, escribir) -los síntomas inc uyen: dificultad
vas de los biomarcadores para captación de neuroimagen, para hal ar palabras comunes en el discurso
corriente dudas. errores de discurso. de deletreo
el alelo E4 de ApoE no lo es suficientemente específico
y de escrturs.
para ser considerado en esta categoría.
e. Cambios en la personalidad, conducta o
La nueva categoría de investigación de probable de-
comportamiento -1os síntomas incluyen:
mencia de Alzheimer con evidencia del proceso patofi-
fluctuaciones del humor no características como
siológico de Alzheimer incluye a pacientes con probable
agitación, déficit de motivación o ructanva,
enfermedad de Alzheimer (Tabla 13-6) que tienen clara
apatía, pérdida de trnpu'so, abstinencia social,
evidencia positiva de biomacador de deposición de ami- pérdida de interés en actividades previas, pérdida
loide en el cerebro/amiloidosis (Figura 13-11) o de pos- de empata. conductas compulsivas u obsesivas,
terior degeneración neuronal (Figuras 13-12 y 13-13). conductas socialmente inaceptables.
(En estos casos, Jos resultados de los estudios con biorna-
519
Tabla 13-6 Criterios clínicos básicos para probable demencia cador pueden ser juzgados como claramente positivos,
de Alzheimer claramente negativos, o indeterminados). La nueva cate-
La probable dernenoa de Alzheimer se diagnostica goría de investigación de posible demencia de Alzheimer
cuando el pac.ente: con evidencia del proceso patofisiológico de Alzheimer
está destinada a personas que cumplen criterios clínicos
Cumple los cr'terios para demencia (Taba 13-5) y, para una demencia distinta a la enfermedad de Alzheimer
además, tiene .as siguientes características:
pero que tienen una evidencia de biomacador claramente
1. Inicio insidioso. Los síntomas tienen una aparición
positiva (pre mortem) o evidencia neuropatológica (post
gradual a lo :argo meses o años, no repentina en
mortem) del proceso patofísiológico de Alzheimer, inclu-
cuestión de horas o días.
2. Historia clara de empeoramiento de cognición según yendo tanto evidencia de arniloidosis como evidencia de
informe u observaciones degeneración neuronal. Esto no excluye que también
3. El déficit cognitivo inicial y más prominente queda de pueda estar presente una segunda condición patofisioló-
manifiesto a partir de la historia y el examen de una
gica.
de las siguientes categorías:
i. Presentación amnésica. Es la presentación
sínorórníca más común de la demencia de Actuaciónsobre los amiloidescomo
Alzhelroer, Los déficits deberían incluir deficiencia
en el aprendizaje y capacidad para recordar futuro tratamiento de modificación
información recientemente adquirida. También
debe haber evidencia de disfunc ón cognitiva en de la enfermedad de Alzheimer
por lo menos otro campo cognitivo, tal como se
El destino probable de los sujetos con amiloidosis asinto-
ha definido anteriormente.
mática (fase 1 presintomática de la enfermedad de Alzhei-
i1. Presentaciones no amnésicas:
mer) o cambios cognitivos con neurodegeneración tem-
1. Presentación de lenguaje: los déficits más prana (fase II de la enfermedad de Alzheimer, MCI)
prominentes se observan a la hora de
encontrar ia palabra adecuada, pero los significa que cada vez se hace más urgente la intervención
déficits en otros ámbitos cognitivos también en este trastorno de manera más precoz, cuando los cam-
deben estar presentes. bios del cerebro están presentes sin un declive cognitivo
2. Presentación visuoespacial: los déficits más abierto o, ciertamente, antes de que se establezca la de-
prominentes se observan en la cognición mencia. Dado que casi todos los candidatos para el des-
espacial, incluyendo agnosia de objetos,
dificultad a la hora de reconocer caras, arrollo de fármacos para el Alzheimer actúan sobre algún
simultagnosia y alexia. Debe haber déficits en aspecto de la cascada de amiloide, los biomarcadores tie-
otros ámbitos cognitivos. nen el potencial para trabajar codo con codo no solo en
3. Disfunción ejecutiva: los déficits más la realización de un diagnóstico precoz potencialmente
prominentes son limitación de razonamiento,
en la primera o segunda fase de esta enfermedad para así
juicio, y resolución de problemas. Debe haber
déficits en otros ámbitos cognitivos. identificar qué pacientes tratar con un agente específico
4. El diagnóstico de probable demencia de de un mecanismo de acción determinado, sino también
Alzheimer no debe ser aplicado cuando para demostrar objetivamente si la progresión de la en-
exista evidencia de: fermedad se ralentiza, se detiene, o incluso si se invierte
1. Enfermedad cerebrovascular mediante nuevos tratamientos que interfieran con la ami-
concomitante sustancial definido por una loidosis. Desde el punto de vista de la práctica clínica ac-
historia de apoplejía terrporelrnente
relacionada con el inicio o tual, el valor de la información que pueden aportar los
ernpeorarntento de la discapacidad biomarcadores tiene que ser contrapuesto con sus costes,
cognitiva; o la presencia de múltiples (o con los efectos secundarios de la radioactividad, con la
extendidos) infartos o carga de invasividad de la punción lumbar, la disponibilidad de
hiperintensidad de materia blanca; o tecnología especializada y, por supuesto, con los costes
ii. Características básicas de demencia con
cuerpos de Lewy distinta a la propia psicológicos del aprendizaje sobre la patología cerebral
demencia;o del Alzheimer; y los posibles pronósticos clínicos en un
iii. Características prominertes de afasia momento en el que no hay cura o incluso ninguna terapia
progresiva semántica variante primaria o que detenga o ralentice la progresión de este trastorno.
afasia progresiva primaria variante no Así, la utilidad principal, actual, de la detección precoz re-
fluida/agramática; o
forzada con biomacador de la enfermedad de Alzheimer
iv. Evidencia de otra enfermedad
neurológica concurrente, activa, o de una es la de identificar a los sujetos con alto riesgo de progre-
comorbilidao médica no neurológica o sión a demencia, su participación en ensayos clínicos de
empleo de medicación que pueda tener nuevos ensayos de fármacos y especialmente en pruebas
un efecto sustancial sobre la cognición. de nuevos fármacos para diversas terapias antiamiloides.
520
Figura 13-14. Futuros tratamientos:

Inmunizaciones A~ como tratamientopotencial
inmunizaciones ~-amiloide. lJn
de modificaciónde la enfermedad de Alzheimer futuro tratarr .ento potencial para la
enfermedad de Alzheimer es una vacuna
que mrnun za contra ~-amiloide, lo que
podría no solo ralentizar el dec ·..:e
cognitivo sino :ambién qu.za e irninar las
placas ya formadas.
anticuerp~ ~
A~42 \
o +
o
o
amiloide del cerebro. Han sido notificados algunos re-

Vacunas e inmunoterapia sultados sorprendentemente positivos para detener el
La búsqueda de una vacuna para la enfermedad de Al- declive de la función cognitiva con IVIG, aunque son ne-
zheimer tiene un gran atractivo, pero su desarrollo clíni- cesarios más ensayos en esta línea.
co tiene sus más y sus menos. La inmunización del cuer-
po al P-amiloide podría teóricamente no solo ralentizar
o detener la progresión del declive cognitivo sino tam- lnhibidores de la y-secretasa
bién, mediante la eliminación de las placas ya formadas, Otra estrategia para bloquear la formación de placas de
potencialmente, mejorar la función cognitiva. Los test amiloide es inhibir la enzima y-secretasa (Figura 13-15).
positivos de vacunas de amiloide en animales produje- Hay varios inhibidores de la y-secretasa (GSis) en
ron los primeros ensayos clínicos que mostraban eviden- desarrollo clínico. Sin embargo, llama la atención que el
cia no solo de estabilización de la memoria en pacientes semagacestat (LY 450139) tuvo que ser retirado de los en-
con Alzheimer sino, quizá más importante, que las pla- sayos clínicos por motivos de seguridad, concretamente
cas de amiloide eran eliminadas (Figura 13-14). Sin em- porque este agente en realidad limitaba la cognición y la
bargo, la primera vacuna para el péptido AP (AN 1792) función más que el placebo y también aumentaba la inci-
causó inflamación cerebral (meningoencefalitis) en el dencia de cáncer de piel. El futuro de esta estrategia ahora
6% de casos en fase Il, y se tuvo que detener los ensayos. está en tela de juicio. Lo que resulta confuso sobre las ave-
Otros ensayos de inmunoterapia incluyen una inmuni- riguaciones con el semagacestat es que había demostrado
zación pasiva con anticuerpos contra el péptido AP. Sin actuar con éxito sobre la enzima y-secretasa y reducir la
embargo, los resultados con el bapineuzurnab (anticuer- producción de A~ de una forma dependiente de dosis,
po monoclonal de ratón humanizado contra la porción pero esto no pudo traducirse en beneficios clínicos. Un
terminal de AP), el solanezumab (anticuerpo monoclo- mecanismo de toxicidad del semagacestat puede ser el
nal de ratón humanizado contra la porción media de hecho del que muchos GSis también inhiben otras prote-
AP) y otros (crenezumab) hasta ahora solo han arrojado asas, especialmente una llamada Notch, que participa en
resultados decepcionantes en ensayos clínicos. También las vías de muerte celular dividiendo rápidamente las cé-
hay ensayos clínicos de inmunización pasiva con la in- lulas, lo que podría haber causado el efecto secundario de
munoglobulina intravenosa (TVIG) con la esperanza de cáncer de piel. Serían necesarios futuros GSis selectivos
que pudiera contener anticuerpos de producción natural para y-secretasa y no para Notch para poder hacer avan-
con el P-amiloide y fomentar así la eliminación de P- zar este objetivo en la enfermedad de Alzheimer.
521
Figura 13-15. lnhibidores y

lnhibidoresde gammasecretasa y moduladoresde gamma-
moduladores de la gammasecretasa.
secretasa (agentes reductoresamiloide selectivos)como t.a forma er .a que ra protema precursora
tratamientospotencialesde modificaciónde la enfermedad del am 101oe PPA es procesada ouede
de Alzheimer determinar si un índ vlduo desarro .a o no
Id enfermedad de Alzheimer; de esta
manera un fármaco que actúe soore este
proceso oocría prevenir o tratar la
erferrneoao La e=zlrna qammasecretasa
se encarga de escindir pépnoos
traosrnen-brana provocando. en a qunos
casos, a iberac ón de oép: dos tóxicos
sobre todo os !\~-L2
La nruorcion oe esta enzima oodna
prevenir ta ·ormac ór de estos peptidos
tóxicos. a 1gua que su moduec ón con
agentes recuctores ami oíde seecrvos
(SALAs).
COOH
~a
91 a secretasa
inhibidor
NH2
NH2
APP NH2
~ APP
tar con detalle estos tratamientos, revisaremos la farma-

lnhibidoresde la ~-secretasa cología de la acetilcolina.
Los inhibidores de la enzima ~-secretasa han sido difíci- La acetilcolina se forma en las neuronas colinérgicas a
les de sintetizar, aunque algunos compuestos como SCH partir de dos precursores: colina y acetilcoenzima A (Ac-
1381252, CTS21666 y otros están avanzando en su CoA) (Figura 13-17). La colina procede de la dieta y de los
desarrollo clínico y sus resultados son esperados con ex- recursos intraneuronales; la AcCoA se forma a partir de la
pectación por su teórica promesa como mecanismo para glucosa en Ja mitocondria de la neurona. Estos dos sustratos
impedir la formación de ~-amiloide (Figura 13-16). interaccionan con la enzima acetilcolintransferasa (ACT)
para dar lugar al neurotransmisor acetilcolina (ACh).
Actuaciónsobre la acetilcolina La acción de la ACh es finalizada por una de estas
dos enzimas: acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcoli-
como tratamiento sintomático nesterasa {BuChE), a veces llamada "pseudocolinestera-
actualde la enfermedad sa" o "colinesterasa no específica" (Figura 13-18). Am-
bas enzimas transforman la ACh en colina, que a
de Alzheimer continuación es devuelta a la presinapsis de la neurona
colinérgica para resintetizar ACh (Figura 13-18). Aun-
La acetilcolinay la base farmacológica que ambas enzimas (AChE y BuChE) pueden metaboli-
de los tratamientos de colinesterasapara zar ACh, hay ciertas diferencias como la codificación en
diferentes genes, la distinta distribución tisular y los pa-
la demencia trones de sustrato. Puede haber también diferencias clí-
Muchos de los tratamientos sintomáticos actuales de la nicas a la hora de lograr la inhibición de estas dos enzi-
demencia se fundamentan en el incremento de la dispo- mas. En el cerebro hay altos niveles de AChE,
nibilidad del neurotransmisor acetilcolina. Antes de tra- especialmente en neuronas que reciben conexiones co-
522
Figura 13-16. lnhibidores de la beta-

lnhibidores de betasecretasa como tratamientos potenciales secretasa. La forma en que la protema
de modificación de la enfermedad de Alzheimer precursora del amiloide (PPA es
procesada puede determinar s1 un
individuo desarrolla la enfermedad de
Al7heimer o no; de esta manera, un
fármaco que actúe sobre este proceso
podría prevenir o tratar la enfermedad. La
enzima ~-secretasa corta la PPA en una
localización concreta situada fuera de la
membrana dando lugar a dos péptldos:
~-PPA, que es soluble y un péptido de 91
erntnoécidos, que permanece en .a
membrana A continuación. la y-secretasa
corta este último péptido incrustado en
la membrana esto libera péptidos A~ de
40, 42 o 43 arunoactdos. que on tóxicos.
La inhibición de la ~-secretasa podría
impedir la formación de pepndos tóxicos.
91 a secretasa
NH2
APP
NH2 ~a NH2
~APP
linérgicas (Figura 13-18). La BuChc está presente en el vez en el terminal nervioso presináptico, se puede reciclar
cerebro también, especialmente en las células gliales con la síntesis de nueva ACh (ver Figura 13-18). Tras la
(Figura 13-18). Como se expondrá después, algunos in- síntesis en la neurona presináptica, la ACh es almacenada
hibidores de la colinesterasa inhiben específicamente a en el interior de las vesículas sinápticas mediante el trans-
Ja AChE, mientras otros inhiben ambas enzimas. Se cree portador vesicular de ACh (VAChT), análogo al trans-
que la enzima clave para inactivar a Ja ACh en las sinap- portador vesicular para otras monoaminas y otros neu-
sis colinérgicas es la AChe (Figura 13-18), aunque la Bu- rotransmisores.
ChE puede adoptar un papel más importante si la ACh Hay numerosos receptores para la ACh (Figuras 13-
se difunde hasta la glía. La AChE está presente también 19 y 13-20). Los subtipos principales son los receptores
en el intestino, músculo esquelético, glóbulos rojos, lin- colinérgicos de los subtipos nicotínico y muscarínico.
focitos y plaquetas. La BuChE se puede encontrar en el Clásicamente, los receptores muscarínicos eran los esti-
intestino, plasma, músculo esquelético, placenta e híga- mulados por el alcaloide fúngico muscarina y los recep-
do; con menor frecuencia, en algunas neuronas especí- tores nicotínicos por el alcaloide del tabaco nicotina. Los
ficas y en placas de amiloide. receptores nicotínicos se caracterizan por ser todos cana-
La ACh liberada desde por las neuronas del SNC es les iónicos de tipo excitador, regulados por ligando, de
destruida demasiado rápidamente, y prácticamente en su inicio rápido y que pueden ser bloqueados por curare.
totalidad por la AChE, como para que pueda ser devuelta Los receptores de tipo muscarínico, en cambio, están aco-
a la presinapsis de la neurona; sin embargo, la colina que plados a la proteína G y pueden ser excitadores o inhibí-
se forma de Ja metabolización de la Ach es fácilmente dores; la mayoría son bloqueados por Ja atropina, la esco-
transportada al terminal nervioso colinérgico presinápti- polam i na y otros conocidos "anticolinérgícos" expuestos
co por un transportador parecido al de otros neurotrans- a lo largo de esta obra. Tanto los receptores nicotínicos
misores, como ya se ha expuesto para las neuronas nor- como los muscarínicos han sido subdivididos posterior-
adrenérgicas, dopaminérgicas y seroron i nérgícas. Una mente en numerosos subtipos de receptores.
523
Producciónde acetilcolina jetivo principal de la nicotina de los cigarrillos, contribu-

yendo de esta manera a las propiedades reforzadoras y
adictivas del tabaco. Los subtipos de receptores colinér-
gicos nicotínicos a4~2 se exponen con mayor detalle en
el Capítulo 14 sobre abuso de drogas.
Los receptores colinérgicos cx1-nicotínicos pueden ser
tanto presinápticos como postsinápticos (Figuras 13-20 y
13-21). Cuando se encuentran en la postsinapsis, median
importantes funciones cognitivas en el córtex prefrontal.
glucosa
/ CAT Cuando se hallan en Ja presinapsis de las neuronas colinér-
o / 1.
co1na
gicas, parecen mediar una "alimentación hacia delante" del
proceso de liberación de neurotransmisor de forma que la
~ ~C>
AcC~A
~ J3 propia ACh facilita su liberación ocupando los receptores
presinápticos nicotínicos a¡ (Figura 13-20). Además, los
'J::'"__,.
"-. ACh
receptores nícotínicos a7 están presentes en neuronas que
<ftr rJ o/
liberan otros neurotransmisores, como las neuronas dopa-
minérgicas y glutamatérgicas (Figura 13-21 ). Cuando la
ACh se difunde más allá de la inap is colinérgica para
ocupar estos heterorreceptores presinápticos, facilita la li-
beración de neurotransmisores en estas localizaciones (por
ej. dopamina y glutamato) (ver Figura 13-21 ).
Tal y como se ha descrito para otros canales iónícos
regulados por ligandos, como es el caso del receptor GA-
l BAA o el receptor MOA, parece que Jos receptores coli-
nérgicos nicotínico, también de apertura ligando-depen-
~ ACh (acetilcolina) dientes, están regulados por moduladores alostéricos
Figura 13-17. Producción de acetilcolina. .a acetlkoítne se
(Figura 13-22). Han sido identificados a nivel cerebral
fcrma cuando dos precursores -coma )' acet coenz.rna A moduladores alostéricos positivos (:YlAPs) para el recep-
(AcCot- - interactúan con la enzima sintética colina acetíl- tor colinérgico nicotínico; de hecho, el inhibidor de coli-
trsnsrerasa CAT La colina se deriva de fuentes alimentarias e nesterasas galantamina tiene un segundo mecanismo de
lntreneurone es y fa AcCoA está hecha de glucosa de la acción terapéutico como MAP para receptores nicotíni-
mltocondna oe la neurona. cos, como se describirá para este agente más adelante.
Las principales vías colinérgicas están ilustradas en la
Los subtipos de receptores muscarínicos incluyen al Figuras 13-23 y 13-24. Los cuerpos celulares de algunas
bien conocido subtipo postsináptico Ml, que parece ser vías colinérgicas parten del tallo cerebral y se proyectan
la clave para la regulación de algunas de las funciones de a muchas regiones cerebrales, incluyendo el córtex pre-
la memoria mediante la acción de la ACh en las sinapsis frontal, prosencéfalo basal, tálamo, hipotálamo, amígda-
colínérgicas (Figura 13-19). El subtipo M2 es presinápti- la, e hipocampo (Figura 13-23). Otras vías colinérgicas
co y actúa como autorreceptor, bloqueando la liberación tienen sus cuerpos celulares en el prosencéfalo basal, se
de ACh cuando el receptor es activado por aumento de proyectan al córtex prefrontal, amígdala e hipocampo, y
Jos niveles de Ja misma en la sinapsis (Figura 13-19). Las se cree que son especialmente importantes para la memo-
funciones de otros subtipos de receptores muscarínicos ria (Figura 13-24). Hay otras fibras colinérgicas adiciona-
aún están en investigación, como el subtipo M3, que tam- les en los ganglios basales, que no se ilustran aquí.
bién se expresa fuera del cerebro y podría mediar algunos
de Jos efectos secundarios periféricos de ciertos anticoli- Hipótesis de la deficiencia colinérgica
nérgicos
Se han hallado subtipos de receptores nicotínicos en de la amnesia en la enfermedad de
el cerebro diferentes a los encontrados en otros tejidos,
como el musculoesquelético y el tejido ganglionar. Dos
Alzheimer y otras demencias
de los receptores colinérgicos nicotínicos más importan- Numerosos investigadores han demostrado la existen-
tes encontrados en el SNC son el subtipo con a1, y el sub- cia de una estrecha relación entre una disfunción coli-
tipo con c.t.1y ~2 (Figura 13-20). El subtipo cx4~2 es pos- nérgica y una consiguiente alteración de la memoria,
tsináptico y juega un importante papel en la liberación de sobre todo de la memoria a corto plazo. Por ejemplo,
dopamina en el nucleus accumbens. Se cree que es el ob- los agentes que bloquean receptores colinérgicos mus-
524
Figura 13-18. Finalización de la

Finalización de la acción de la acetilcolina
acción de la acetilcolina. La acc'or
de la acetíkotína oueoe ser
finalizada por dos enzimas
diferentes: acetilcolinestera)a(AChE),
que está presente mtra- y
extracelularmente, y
butirilcolinesterasa BuChE) que esta
particularmente presente en .as
células ghales. Ambas enzimas
convierten la acetilcolina en colina.
inactivo que es después transportada fuera
de la hendidura smépuca y de vuena
a.a neurona presinap ·ca mediante
~lt el transportador de colina. Una vez
~ J;>C> dentro de la neurona presináptlca,
@
la colina puede ser reciclada en
acetilcolina y despues a macenaua
VAC~T AChE en vesícula) por el transportador
vesicular de aceríkoüna (VAChT).
transportador
de colina
carínicos (como la escopolamina) pueden provocar al- lnhibidores de la colinesterasa

teraciones de la memoria en voluntarios sanos que son
similares a los trastornos de la memoria presentes en la General
enfermedad de Alzheimer. Incrementando la neuro- Hasta el momento, la manera más eficaz de potenciar la
transmisión colinérgica con inhibidores de las colines- función colinérgica en pacientes con enfermedad de Alz-
terasas no solo se revierten las alteraciones de la memo- heimer y mejorar la memoria ha sido la inhibición de la
ria inducidas por la escopolamina en voluntarios sanos, destrucción de ACh mediante el bloqueo de la enzima ace-
sino que también se potencia la memoria en pacientes tikolinesterasa (Figura 13-18). Esto causa una acumula-
afectados por la enfermedad de Alzheimer. Tanto en es- ción de Ach porque esta no puede ser destruida por la ace-
tudios con animales como en humanos se ha demostra- tilcolinesterasa. De ello, resultan diversas acciones a nivel
do que el núcleo basal de Meynert en la base del pro- clínico, desde el refuerzo de la memoria, en algunos pa-
sencéfalo es el mayor centro de neuronas colínérgicas cientes hasta el ralentización del declive funcional durante
que se proyecta por todo el córtex (Figura 13-24). Estas meses, más que la mejora de la memoria. Dado que los
neuronas tienen un papel principal en la formación de agentes colinérgicos requieren de la existencia de recepto-
la memoria. Se sospecha que la disfunción de la memo- res colinérgicos postsínápticos para mediar los beneficios
ria a corto plazo en pacientes con enfermedad de Alz- de un input colinérgico potenciado farmacológicamente,
heimer es debida a la degeneración de este grupo podrían ser más efectivos en las etapas iniciales de la en-
concreto de neuronas colinérgicas. Otras neuronas co- fermedad de Alzheimer, mientras las dianas colínérgícas
linérgicas, como las del estriado y aquellas que proyec- postsinápticas están todavía presentes. En cambio, en las
tan desde el área tegmental lateral, no están involucra- fases finales de la enfermedad, la degeneración de las neu-
das en los trastornos de la memoria en la enfermedad ronas que poseen los receptores postsinápticos para la ACh
de Alzheimer. hace que estos fármacos puedan perder sus beneficios.
525
Receptores muscarínicos acetilcolinérgicos Receptores nicotínicos de la acetilcolina
receptor presináptico M2
receptor
Figura 13-19. Receptores muscarínicos acetilcolinérgicos. La Figura 13-20. Receptoresnicotínicos de la acetilcolina.

neurotrensrmson cot'nerqica puede estar regulada por receptores Cuando el receptor de acenco ma está acoplado a canales .ónicos
aret'kounérokos rnuscarvucos acopiados d proteína G. como se de tipo excitador regulados por 1gando se conoce como receptor
muestra aqu1 os receptores moscarmcos l M son colinérgico nicotinico. tal> como se muestra aquí. rlay mu :101es
postsmaptcos e importantes en a regulac on ce.a memoria Los subtipos de receptores según el número de subunidades que
receptores muscarínicos 2 (M2) existen tanto presíneptkernerne. contienen. Dos de los más importantes son acueuos que cont.enen
como autorreceptores. como oostsméptcemente Otros receptores todas las subunidades a-~ eouellos que contienen suborudaoes
rnuscanrucos postsinéprkos son los M3• M~ y IV\. a~ y~-· Los receptores a- oueden hai.arse en Id preslnapsis. donde
favorecen la liberación oe acetncoüna o er .a postsinapsls, donde
Donepecilo tienen un importante papel en a regu.ac1o"l de as 'unciones
coqn'tívas. Los receptores a~~: son posrslráoncos y regula~ la
Es un inhibidor, reversible, de acción prolongada, selecti- liberación de dcoernína en e ouceo« occumcem.
vo de la acetikolinesterasa (AChE) sin efecto inhibidor de
la butirilcolinesterasa (BuChE) (Figura 13-25). El donepe-
cilo inhibe la AChE en las neuronas colinérgicas pre- y en el córtex e hipocampo que sobre la AChE de otras áreas
postsinápticas y en otras áreas del Sl C, aparte de estas (Figura 13-26A). La rivastigrnina, además, inhibe la Bu-
neuronas colinérgicas, donde la enzima está extendida ChE en el interior de la glía, lo que puede contribuir de
(Figura 13-2SA). Sus acciones en el SNC incrementan la alguna manera a incrementar los niveles de ACh en el
disponibilidad de ACh en los lugares habitualmente inerva- SNC (Figura 13-26A). La inhibición de Ja Bu Ch E en el in-
dos por neuronas colinérgicas, pero que en el curso de la en- terior de la glía podría ser incluso más importante en los
fermedad sufren deficiencia de ACh por la muerte de neu- pacientes con enfermedad de Alzheimer, ya que desarro-
ronas colinérgicas (Figura 13-2SA). El doncpezilo, además, llan gliosis tras la muerte neuronal y estas células gliales
inhibe la AChE en la periferia, como en el tracto gastroin- contienen BuChE; de esta manera, la inhibición de esta
testinal, donde puede ocasionar efectos adversos digestivos enzima tiene una acción favorable en el aumento de dis-
(Figura 13-258). El donepezilo es fácil de dosificar y tiene ponibilidad de ACh en los receptores colinérgicos me-
efectos adversos gastrointestinales con frecuencia, pero estos diante este segundo mecanismo. La rivastigrnina parece
suelen ser, en la mayoría de los casos, transitorios. tener un perfil de seguridad y eficacia comparable al del
donepecilo aunque puede tener más efectos adversos gas-
Rivastigmina trointestinales cuando se administra de forma oral (Figu-
Es un inhibidor "pseudoírreversible" (lo que significa que ra 13-268), en parte debido a su perfil farmacocinético y
se vuelve reversible en unas horas) y de acción interme- quizá también debido a la inhibición tanto de la AChE
dia; no tiene una acción selectiva sobre la AChE con respec- como de la BuChE a nivel periférico (Figura 13-26C). Sin
to a la BuChE, pero quizá sí sea más selectivo para la A Ch E embargo, con Ja formulación transdérmica de rívasrigmi-
526
Los heterorreceptores presinápticos nicotínicos

facilitan la liberación de dopamina y glutamato

dopaminérgica acetilcolinérgica glutamatérgica
Figura 13-21. Los heterorreceptores presinápticos nicotlnicos facilitan la liberación de dopa mina y glutamato. La acet lcohna (ACh)
que sP difur de mas al a ce a sinapsis ruede unirse a receptores nkonnkos a en neuronas doparn ne·gicas y gtuwr ~t~ rg1cas. donde
estimulan la liberación de estos neurotransrrusores.
na, ya disponible, se reducen en gran medida los efectos de ovillos (Figura 13-28). En estado de reposo, el gluta-
adversos periféricos en comparación con la administra- mato es habitualmente estable, y el receptor ~MDA está
ción oral, probablemente por Ja optimización de la libe- fisiológicamente bloqueado por iones de magnesio (Figu-
ración del fármaco y Ja reducción de los picos de concen- ra 13-28A). Cuando llega una corriente excitadora nor-
tración. mal, se libera glutamato (Figura 18-28B). El receptor pos-
tsináptico NMDA es un "detector de coincidencia" y
Galantamina permite el flujo de iones dando lugar a tres fenómenos:
La galantamina es un interesante inhibidor de Ja colincstc- despolarización de la neurona, a menudo ayudado por la
rasa que se encuentra en la campanilla blanca y en el nar- activación de receptores AY!PA adyacentes; ocupación
ciso. Tiene un mecanismo de acción dual que combina Ja del glutamato de su sitio de unión en el receptor NMDA;
inhibición de Ja AChE con la modulación alostérica posi- el cotransmisor glicina ocupa su sitio de unión en el
tiva (MAP) de receptores colinérgicos nicotínicos (Figura receptor NMDA (Figura 13-28B). Si las placas y ovillos
13-27). Teóricamente, la inhibición de la AChE (Figura 13- provocan una constante "filtración" de glutamato, esto
27 A) es potenciada por el segundo mecanismo de acción interferiría con la adecuada sincronización de la neuro-
de la galantamina en los receptores nicotínicos (Figura 13- transmisión glutamatérgica así como con funciones de
27B). De esta manera, el incremento de acción de la ACh a memoria y de aprendizaje, pero no necesariamente cau-
nivel de los receptores colinérgicos se logra por inhibición sando daño neuronal (Figura 13-28C). Teóricamente,
de Ja AChE y la acción como MAP de la galantamina (Fi- con Ja progresión de la enfermedad, finalmente, el ami-
gura 13-278). Sin embargo, no ha sido demostrado que loide provoca una liberación de glutamato hasta un nivel
este, en teoría ventajoso, segundo mecanismo de acción tan elevado que se produce un bombardeo tónico del re-
como MAP nicotínico se traduzca en ventajas clínicas. ceptor postsináptico que acaba con las dendritas r des-
pués con toda la neurona (Figura 13-28C).
Actuaciónsobre el glutamato Memantina
Hipótesis glutamatérgica de la deficiencia cognitiva El fundamento del uso de la mernantina, un antagonis-
en la enfermedad de Alzheimer ta del receptor 1 MDA, es la reducción de una neuro-
Las teorías actuales sugieren que el glutamato se libera en transmisión glutamatérgica anormalmente aumentada,
exceso en la enfermedad de Alzheimer, quizá en parte de- interfiriendo así en Ja fisiopatología de la enfermedad
bido a las placas de amiloide neurotóxico y a la formación de Alzheimer, mejorando la función cognitiva y enlen-
527
Figura 13-22. Modulación alostérica
Modulación alostérica de receptores nlcotínicos de receptores nicotínicos. os
receptores rucotrucos pueden ser
regulados por moduladores a'ostériccs.
oºº
Ca++ estos receptores son canales ionkos
regulados por ligando que controlan el
ºº 'lujo de calcio baoa el interior de la
neurona (ilustración superior'. Cuando la
ace: ilcolina se une a receptor, se permite
el paso de calcio a interior de 1a neurona
ilustración intermedia). Un modulador
alostértco positivo en presencia de
acetilcolina incrementa la frecuencia de
apertura del cana y así se produce un
º oººo
mayor paso de calcio dentro de lc1
neurona (ilustración ínrerior),
Proyecciones colinérgicas desde el prosencéfalo basal
.......
:
. ......
T ~
~
Figura 13-23. Proyecciones colinérgicas desde el tallo cerebral.

os cuerpos ceunares de las neuronas coi nerqcas se encuentran en Figura 13-24. Proyecciones colinérgicas desde el
e ta 10 cerebra: y se proyectan a muchas áreas cereorales diferentes
1
prosencéfalo basal. Otras neuronas colinérgicas se proyectan
'lClu>endo e córtex prefrontal (PFC), prosencéíato basal IBF), tálamo
1
desde el orosencéfalo basal 1BF) al córtex orefronta Pf-C), amígdala
(1 b.potatamo {Hy), amígdala (A) e hipocampo (H,
(A) e hipocampo (rl). Se cree que son importantes para la memoria.
528
Figura 13-25. Acciones del

Acciones del donepezilo: SNC donepecilo. E donepezilo inhibe la
enzima acer connesterasa (AChE que
neurona esta presente tanto en el sistema
de acetilcolina nervioso centra (SNC) como
central per féncamen:e (A) Las neuronas
célula glial colínérq.ces centrales son importantes
para la regulación de la memoria; así, en
AChE
e SNC. e incremento de acetilcolina
provocado por el bloqueo de la AChE
contribuye a r1ejorar el funcionamiento
cocrut "'º· B Las neuronas cotnérqícas
periféricas de .otest no están implicadas
~ en los efectos gastrointestinales. de esta
forma, e aumento de acetilcolina
cerrénce causada por el bloqueo de a
AChE puede contribuir a producir e'ectos
secundarios gastrointestindles. Aqu1 e
donepecilo está representado con una
carnísa de fue•:a con las banderas de
ff UU. y Japón (los países fabncantes..
Acciones del donepecilo: periferia

neurona
de acetilcolina
periférica
AChE
O~ tidonepecilo
~~
~ BuChE
ACh ~ ~
~
º ~ AChE
intestino ~ ~
B ~WeuchE
529
Acciones de la rivastigmina: SNC su acción tapando el canal iónico en el mismo lugar en

el que el ión magnesio normalmente lo bloquea en esta-
neurona do de reposo. La memantina es un antagonista del recep-
de acetilcolina
central
célula glial
tor NMDA, en conformación de canal abierto, no com-
petitivo con afinidad baja a moderada, dependiente de
voltaje y con cinética rápida de bloqueo y desbloqueo. Lo
que es una manera sofisticada de decir que bloquea solo
el canal iónico del receptor r MDA cuando está abierto.
Por eso se dice que es un antagonista de canal abierto,
cuya apertura depende del voltaje. También es una for-
ma sofisticada de decir que la memantina bloquea el ca-
nal abierto rápidamente, pero que esto es revertido fácil
y rápidamente si se presenta un flujo muy intenso de glu-
tamato.
Este concepto está ilustrado en la Figura 13-29. En
1 primer lugar, en la Figura 13-29A se muestra el estado
de la neurona glutamatérgica durante Ja excitotoxicidad
ACh~
en el Alzheimer. Aquí, cantidades excesivas de glutarna-
to, de forma constante r tónica, son liberadas continua-
~
mente interfiriendo con el estado de reposo normal de
la neurona glutamatérgica (como se muestra en la Figu-
ra 13-28A) lo que dificulta las funciones de la memoria,
~~ del aprendizaje de nueva información y de la plasticidad
normal de la neurona. Finalmente, esto conduce a Ja ac-
Figura 13-26A. Acciones de la rivastigmina, parte 1. La tivación de las enzimas intracelulares que producen ra-
nvastlqrnina 1nt ibe .a acet 1co1 nesterasa 1ACht y 'º dicales libres tóxicos que dañan las membranas de las
ounr tco: oesterasa (BuChE), ambas presentes en e SNC y
dendritas postsinápticas y con el tiempo la destrucción
penfértcarnente. Las neuronas collnérqkas centrales son
importantes para regular la memoria: de manera que el de la neurona por completo (Figura 13-29A). Cuando se
aumento de acet l:olina en e SNC, mediante el bloqueo de la administra memantina, se bloquea esta liberación tóni-
AchE. contribuye a mejorar la función cognitiva. ca de glutamato y la neurona retorna a un nuevo estado
Concretamente. la nvasnqrnma parece inhibir selectivamente de reposo a pesar de Ja liberación continua de glutamato
la AChE en el córtex e hipocampo -dos regiones mportantes (Figura 13-29B). Teóricamente, esto detendría Ja acción
para la memoria- en comparación a otras regiones cerebrales
perniciosa del exceso de glutamato sobre la actividad fi-
El bloqueo de a BuChE por a rivastiqmlna en 1a g ia oodria
contribuir a incrementar aun mas os niveles de acetílcolina.
siológica de Ja neurona glutamatérgica en reposo, mejo-
Aqui, la rivastigmina viene representada con dos iconos de rando así la memoria; además, esto frenaría también Ja
camisas de fuerza unidas una para ace·· colinesterasa y otra acción neurotóxica del exceso de glutamato, enlente-
para butiritcclinesterasa. con a bandera de Suiza que es el país ciendo la tasa de muerte neuronal que se asocia al em-
rabncante peoramiento cognitivo en la enfermedad Alzheimer (Fi-
gura 13-29B).
Sin embargo, al mismo tiempo, la memantina no blo-
quea el receptor KMDA de manera tan efectiva como para
teciendo el ritmo de empeoramiento a lo largo del detener completamente la neurotransmisión de glutamato
curso de la enfermedad. El bloqueo crónico de los re- en las sinapsis (Figura 13-29C). Es decir, cuando se libera
ceptores NMDA interfiere en la formación de la me- transitoriamente una ráfaga de forma fásica de glutamato
moria y la neuroplasticidad. ¿Cómo podemos dismi- (neurotransmisión glutamatérgica normal), tiene lugar
nuir este excesivo y sostenido, aunque bajo, nivel una despolarización que revierte el bloqueo de la mernan-
excitotóxico, de activación de los receptores NMDA tina hasta que esta finaliza (Figura 13-29C). Por este moti-
antes de que interfiera con los procesos de aprendizaje, vo, la memantina no tiene los efectos psícomírnéticos de
memoria y neuroplasticidad sin inducir un estado es- otros antagonistas NMDA más potentes como la PCP (fen-
quizofreniforme? ciclidina) y la quetamina, r no impide el aprendizaje de
La solución parece estar en interferir en la neuro- nueva información o la capacidad para Ja neurotransmi-
transmisión glutamatérgica mediada por TMDA con un sión normal cuando esta es necesaria (Figura 13-29C). El
antagonista MDA débil (de baja afinidad), que realiza bloqueo del receptor ·MDA por la memantina se puede
530
Acciones de la rivastigmina: gliosis Figura 13-268. Acciones de la

rivastigmina, parte 2. La rwasnormna
inhibe la acetücomesterase (AChE) y la
butírñcolinesrerasa BuChE). aue están
presentes tanto en e sistema nervioso
central (SNC) como periféncamente. La
ínbrbtcrón de la BuChE puede ser mas
importante en estadios más avanzados
de la enfermedad. ya que a haber más
neuronas muertas se producen
fenomenos de gliosis y la act viciad de la
BuChE se incrementa.
1 ~
ACh~ ~O ~ ~ rlvastqmtna
~AChE
considerar como una especie de "magnesio artificial': más

Acciones de la rivastigmina: acciones en la periferia
eficaz que el bloqueo fisiológico por el mismo magnesio,
neurona que es sobrepasado por la liberación de corrientes excitotó-
de acetilcolina xícas de glutarnato, pero menos efectivo que el producido
periférica
por la PCP y la quetamina, de manera que no se cierra com-
pletamente la neurotransmisión del sistema glutamatérgico.
Algo así como tener tu propia tarta y, además, comértela.
La memantina tiene además propiedades antagonis-
tas sigma y antagonistas 5 HT 3 débiles, aunque no está
claro cómo estas acciones pueden contribuir en la enf er-
medad de Alzheimer. Al tener un mecanismo de acción
en la enfermedad de Alzheimer tan diferente a los inhibi-
dores de la colinesterasa, la memantina es administrada
habitualmente de forma concomitante con un inhibidor
de la colinesterasa para intentar obtener con ambas estra-
tegias terapéuticas efectos adicionales en estos pacientes.
Tratamientospara los síntomas

intestino~ psiquiátricosy conductuales
~
en la demencia
Figura 13-26C. Acciones de la rivastigmina, parte 3. La La demencia no solo es un trastorno de la memoria, ya
rivast;gm1na nhibe la acetilcohnesterasa (AChE) y la
que muchos pacientes también asocian diversos sínto-
bunríkonnesterase (BuChE), que estén presentes tanto en el
sistema nervioso central (SNC) como penféricamence Las neuronas mas conductuales y emocionales. El tratamiento de la
connérqrces per -éncas del ínrest.no están ímpücacas en los efectos agitación y de la agresividad en la demencia es un área
adversos gastrointestinales. así. el aumento de la acetucolina muy controvertida debido al mal uso de psicofárrnacos,
per'ferica causado por el bloqueo de AChr y BuChE podría como "camisas de fuerza químicas" para sobrcsedar al
contribuir a efectos secundarios gastrointestinales.
531
Figura 13-27 A. Acciones de la

Acciones de la galantamina
galantamina, parte 1. La ga1ancamina es
un inhlb'dor dee acetuconnesteresa
tAChE Las neuronas colinérgicas
centrares son importantes para la
célula glial regu1ac16n de la memoria de ta1 manera
cue en el SNC el aumento de acetucohna
provocado por el bloqueo dea AChE
contr.buye a l.i mejoría de la func ón
cognit'va Aauf, la qatamomra se
tepresetna medtomeun icono <Je uno
camisa de tuerzo con una oomb110 ercima.
Lo comisa de fuerza uene un note so
ce'ame. darlo que lo goloncom.na ue
onginolmence exuotdo de los narcisos: la
oomo1/la repteserno 1in segundo
r.7eca'11smo de occ ón ae la qotamammo.
cooaeiomeme lo mooc'oc ón otostéuco
posi11vo de los receotores rucounco:
ACh ~
paciente, y por los problemas cardiovasculares e incluso para terceros, algunos pacientes requerirán tratamiento con
muerte que entrañan el uso de estos fármacos. Los anti- antipsicóticos atípicos. En este caso, se prefiere el uso de ris-
psicóticos, por tanto, no están recomendados para su uso peridona a dosis bajas. El clínico debería estar alerta para
en agitación y síntomas conductuales de Alzheimer por- diferenciar la enfermedad de Alzheimer de la enfermedad
que hay escasa evidencia de eficacia a partir de ensayos por cuerpos de Lewy antes de prescribir un antipsicótico.
controlados y porque este grupo de fármacos produce un Los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy pueden
aumento constatado del riesgo de eventos cardiovascula- parecer psicóticos, con síntomas predominantemente con-
res y de mortalidad en pacientes ancianos con demencia. ductuales, llamativas fluctuaciones del estado clínico y alu-
Actualmente, ninguno de los antípsicóticos atípicos está cinaciones visuales, pero son extremadamente sensibles a
aprobado por la FDA para estas indicaciones clínicas y to- los efectos secundarios extrapiramidales, incluso de losan-
dos incorporan advertencias acerca del incremento del ries- tipsicóticos atípicos, lo que puede provocar graves reaccio-
go de eventos cardiovasculares y de mortalidad en esta po- nes que incluso supongan una amenaza vital potencial. Un
blación. Dado que en la "vida real" el riesgo que implica el agente aprobado para el tratamiento de síntomas conduc-
no tratar, incluyendo la institucionalización precoz y el pe- tuales de demencia sería una solución muy bien recibida
ligro de agitación y conductas psicóticas, para el paciente o para una gran necesidad no cubierta de estos pacientes.
532
Figura 13-278. Acciones de

Acciones de la galantamina: modulaciónalostérica nicotínica la galantamina, parte 2. La
qalantamlna tiene
propiedades únkas dentro del
grupo de los inhtbldores de la
célula glial collnesterasa. ya que es un
modulador alosténco pos t'vo
(MAP) del receptor colinérg1co
nicotínico, lo Que implica que
puede potenciar el efecto de
la acetücoüna en estos
receptores. Este segundo
mecanismo de acción de a
galantamína como MAP en os
receptores nícotínicos podría.
teóricamente, potenciar su
acción pr maria como
ínhlbtdor de 1a counesterasa
Antes de usar medicaciones, se deberían manejar de atípicos son los P-bloqueantes, valproato, gabapentina,
forma conservadora precipitanles reversibles de agita- pregabalina y selegilina. Otros pacientes pueden respon-
ción, como el dolor, la abstinencia a nicotina, efectos ad- der a carbamacepina/oxcarbacepina, benzodiacepina,
versos farmacológicos, patologías médicas y neurológicas buspirona o trazodona.
no diagnosticadas y ambientes hiper- o hipoestimulantes.
Cuando es necesario el empleo de medicación, un inhi-
bidor de la colinesterasa puede ser eficaz en algunos pa- Otros objetivospropuestos
cientes y se considera de primera línea en la enfermedad
de Alzheimer, pero podría ser incluso mejor para preve- para la demencia
nir estos síntomas más que para tratarlos cuando ya se Se han probado distintos agentes psicofarmacológicos por
han presentado. Además, los pacientes con demencia su potencial como tratamientos en la enfermedad de Alz-
frontoternporal es más probable que se beneficien de los heimer, pero ninguno ha demostrado ser efectivo. Estos in-
efectos de un SSRI (por ejemplo, citalopram o escitalo- cluyen diversos antioxidantes, agentes antünflamatorios,
pram) o de un lRSN. En general, el tratamiento de prime- estatinas, vitamina E, estrógeno, el inhibidor de la MAO
ra línea de la agitación y de la agresividad en la demencia selegilina, el agente antidiabético rosiglitazona y los gam-
es la terapia con SSRI/IRSN. Los tratamientos de segunda ma agonistas del receptor activado por el proliferador de
línea que pueden ayudar a evitar el uso de antipsicóticos peroxisomas (PPARy), litio y otros inhibidores de Ja glucó-
533
neurotransmisión excitotoxicidad
estado de reposo normal Alzheimer
neurona de neurona de neurona de

glutamato glutamato glutamato
J,
glu •
)
(
despolarización
<, .L7
A ) Bt +
ºº
ºº
ºº
ºº ) e
+
00
00
+
00
00
+
~:" r
00
/~;:~
/ l \. \,
problema~
de memoria
ra~:/l 11
Figura 13-28. Placas de amiloide y excitotoxicidad por glutamato. A En estado de reposo, el qluterneto está estacie y el receptor
N rnet'l-c-aspartaro t\JMDA es á o oqueado por magnesio. (B) En la neurorransm's ór norma, e' qlutarnaro se une a receptor t\JMDA y si e
receptor oosts.náot co es despolarizado ya qlic'na se une sírnunénearnente al receptor NMí)A, el canal se abre y oerrn te e JJO de iones
(C Si los efectos s náoncos de amiloide incluyen 1a regulación a la baja del transportador de glutamato. inhibiendo la recaotaoón de
1
glutamato. o a poienc ación de 'ª beración de glutamato. esto podría causar una constante 'i1trac ón ae glutamato con e' resu tente
exceso de influjo de caico en a neurona posts náptke lo que, a cono plazo. se puede traducir en probrernas de memoria y, a largo plazo,
causaría una acumulación de radica es ibres y destrucción de neuronas.
534
Mecanismo de acción de la memantina

memantina y nuevo estado
excitotoxicldad de reposo en la neurotransmisión
de Alzheimer enfermedad de Alzheimer normal
neurona de neurona de neurona de

glutamato glutamato glutamato
:
+ +
00
00 ºº
ºº
A +
00 I 8 e ºº
ºº
00
·~i
+ l
ºº
00 vp LTP
\~~
;~~~
(aprend1za1e)/ l neuroplasticidad
~~ - (memona)
/ l -, problemas
de memoria / l -,
cad;oal_. -l ll
libre ~~~
+ +
Figura 13-29. Acciones de la memantina. d mernannna es un er.taqonlsta de receptor N rnetd-e-aspartato (NMDA) no competitivo de
baja aínidad que w une al s1t10 de uruon oe rnagnes·o cuando el canal esta abierto. (A) Los efectos s1nápt1cos de am loíde parecen
provocar una filtrcKión permanente (tónica} de qlutarnato que resulta en un Influjo excesivo de calcio en las neuronas posts.náptkas. lo que
ocena traducirse en problemas de memoria y, a largo plazo. en la acumulación de rad'ca1e\ libres y, por tanto, en la cestruccón de neuronas.
(8) La memant na bloquea los efectos de esa corriente tónica de liberación de glutama:o 'tapando"el canal tóníco del receptor NMDA,
mejorando así la memoria y previniendo la neurodegenc:ración. (Cl Al tener beja afinidad. cuando la descarga de qlutarnato es raska y se
produce oesootanzacton esto es su'icíenre para despla:ar a la memantina de! canal íóruco y oerrnmr una neurotransrnisión normal.
535
geno sintasa quinasa (GSK), agentes que buscan bloquear gen de manera más escueta otros tipos de demencia, así
la fosforilación de tau, e inhibidores de fosfodiesterasa. como sus diferentes patología. Los nuevos criterios diag-
Muchos de los mismos agentes propuestos como pro- nósticos ahora proponen tres fases para la enfermedad de
cogn itivos en el TDAH y explicados en el Capítulo 12, y Alzheimer. La primera fase es preclínica, asintomática
como procognítívos en la esquizofrenia y explicados en pero con acumulación de amiloide, la segunda fase es la
el Capítulo 5, también han sido estudiado en la enferme- deficiencia cognitiva leve, con acumulación de amiloide
dad de Alzheimer como potenciales tratam.ientos sintomá- y evidencia de biomarcador de neurodegeneración en
ticos, desde antagonistas de histamina H3, hasta AMPA- presencia de problemas de memoria; y la tercera fase es
quinas, agonistas nicotínicos colinérgicos, antagonistas Ja demencia. Los principales esfuerzos en investigación se
SHT 6, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes receptores están centrando en encontrar tratamientos modificado-
de glutarnato metabotrópico y otros, pero sin ninguna res del curso de la enfermedad que podrían detenerla o
promesa sólida hasta la fecha. incluso revertirla interfiriendo en la acumulación de ami-
loide en el cerebro. Hoy día los principales tratamientos
para la enfermedad de Alzheimer son los inhibidores de
Resumen la colinesterasa, fundamentados en Ja hipótesis colínérgi-
El tipo de demencia más frecuente es la enfermedad de ca de Ja amnesia, y la memantina, un antagonista NMDA,
Alzheimer y la principal teoría de su etiología se basa en cuya eficacia se basa en la hipótesis glutamatérgica del
la hipótesis de la cascada de amiloide. También se reco- deterioro cognitivo.
536
Impulsividad,compulsividady adicción
Presentación de los trastornos impulsivo

s- Opioides 559
compulsivos 537 Marihuana 561
Circuitos neuronales y los trastornos Alucinógenos 561
impulsivos-compulsivos 539 Drogas de discoteca y otros 563
El circuito mesolímbico dopaminérgico La obesidad como trastorno impulsivo-
como la vía final común de compulsivo 563
la recompensa 542 Trastornos impulsivos-compulsivos
Adicciones a sustancias 543 de la conducta 573
Estimulantes 543 Trastorno obsesivo-compulsivo 574
Nicotina 547 Resumen 575
Alcohol 551
Hipnóticos sedantes 559
Los últimos avances en la comprensión de los circuitos milia y los especialistas en abuso de sustancias emplean
neuronales de la impulsividad y la compulsividad han lle- los tratamientos psicofarmacológicos disponibles más
vado a la noción de que muchos trastornos psiquiátricos frecuentemente. Quizá la falta de tratamientos psicofar-
diferentes comparten estas dos dimensiones de la psíco- macológicos de alta efectividad para muchos trastornos
patología. Aquí repasamos no solo la drogadicción, el impulsivos-compulsivos ha dado lugar a un cierto nihi-
grupo de trastornos mejor conocido de esta categoría, lismo terapéutico sobre las estrategias pslcofarmacológi-
sino también brevemente otros "trastornos impulsivos- cas para estas condiciones. No obstante, la explosión ac-
compulsivos" incluyendo el trastorno obsesivo-compul- tual de comprensión neurobiológica de las dimensiones
sivo croe), la tricotilomania, el juego (apuestas), la agre- sintomáticas de la impulsividad r cornpulsividad ahora
sividad, la obesidad y otros trastornos que se cree están abre una fase de nuevas intervenciones terapéuticas que
relacionados en parte con un procesamiento de informa- habrán de ser descubiertas en el futuro, lo que hace que
ción ineficiente en los circuitos del córtex prefrontal/es- merezca la pena comprender las formulaciones neuro-
triatal (Figura 14-1 y Tabla 14-1 ). Los capítulos anteriores biológicas contemporáneas de adicción, cornpulsívídad e
ya han mencionado algunos aspectos de la impulsividad impulsividad. Para acceder a descripciones clínicas com-
en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad pletas r criterios formal para el diagnóstico de numerosas
(TDAH, explicado en el Capítulo 12) y en la manía bipo- entidades diagnósticas, el lector deberán consultar las
lar (explicado en los Capítulos 6 y 7); la explicación de fuentes de referencia estándar.
este capítulo se centra en la impulsividad en estos trastor-
nos también. Presentaciónde los trastornos
Aquí repasarnos la hipotética neurobiología compar-
tida de los trastornos impulsivos-compulsivos y explica- impulsivos-compulsivos
mos los tratamientos disponible para algunos de estos es- La impulsividad y la compulsividad se proponen como en
tados. Aunque los tratamientos serotoninérgicos del dofenotipos, concretamente síntomas relacionados con cir-
TOC son bien conocidos, los psicofarmacólogos general- cuitos cerebrales específicos y que están presentes de forma
mente se han mostrado reticentes a aceptar las terapias transdiagnóstica como una dimensión de la psicopatolo-
para abuso de sustancias, mientras que los médicos de fa- gía que traspasa numerosos trastornos psiquiátricos (Tabla
537
Capítulo 14: Impulsividad, compulsividad y adicción
déficit de atención
trastorno de hiperactividad
trastorno
explosivo
intermitente
trastorno
cleptomanía de personalidad
limítrofe
t
0
conducta
pi romanía antisocial
IMPULSIVIDAD
ingesta compulsiva
espectro
de autismo COMPULSIVIDAD
hipersexualidad
síndrome~
de Tourette
trastorno
dismórfico e: parafilias
corporal
t uso compulsivo
de Internet
tricotilomanía
0
obsesivo-compulsivo
\,
somatización hipocondriasis
Figura 14- 1. Constructo del trastorno impulsivo-compulsivo. lrnpulsívídad y cornpu.srvidad son comunes en roca una varieoad de
trastornos osíqutatricos. ~a rnou1s1' oao puede ser definida corno la incapacidad de detener e nicic de acciones e imonca a un c'rcu to
cereoral centraoo en ei estriado ventral, relacionado con e tálamo . e1 córtex prefrontal ventromeora CPi:vM y e cortex cinqu.aco
arterior (ACC). _a comou sivioao puede ser defiruda como la incapacidad de te·minar acciones que ¡a están en rnarcne en potétíca-nente
es;á centrada en un c reo.to cerebra. d·:e,ente concretamente el estriado dorsa tá.arno (1 ~ córtex orbitofronta o·c . .es acc ones
írnpulsivas como e' coosurno de sustanc as. jt..ego y obesidad puede llegar a ser comou sivo debido a cambios neuroolásr.cos que irnc can
al sistema ae náo to dorsal y teó·icar.ie"re causa -nputsos en el circuito ventra que se cesoieze- a c reuno corsa'.
538
Tabla 14-1 Posible categorizac1ór de enco'enotícos de irnpulsjvídad y compulsivídad como trastornos mpulsivos-compulsivos
Trastornos del especto Adicciones a Disruptivo/control Sexual

obsesivo-compulsivo sustancias/conductas de impulsos
Trastorno obsesivo- Drogadicción Pi romanía Hipersexualidad

compulsivo (TOC) Juego c eptomanía Parafilias
Arrancarse el cabello Adicción a Internet "rastorno exp osivo
(tricotilomanía; TIM) Adicción a la comida intermitente
Pellizcarse la piel (ingesta compulsiva, Violencia impulsiva
Trastorno dismórflco obesidad) Trastorno de persona «íao
corporal (TDC) Compra compulsiva 'rnitrofe
Acaparamiento Autolesión/ conducta
Síndrome de parasuicida
Tourette/trastornos de Conducta ant social
tics Trastorno conductua
Trastornos de Trastorno de oposición
movimientos desafiante
estereotipados Manía
Trastornos del espectro TDAH
autista
Hipocondriasis
Somatización
14-1, Figura 14-1). De manera simplificada, la impulsivi- tacto con objetos relacionados con drogas, comida, o jue-
dad y la compulsividad son síntomas que ocurren cuando go en el pasado) que han sido reforzados y consolidados
el cerebro tiene que hacer un gran esfuerzo para decir "no" por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo po-
De hecho, estos dos constructos de síntomas quizá podrían sitivo) o por la omisión de un evento aversivo (pérdida del
ser mejor diferenciados por el modo en que no logran con- refuerzo negativo que surge de la abstinencia o las ansias
trolar las respuestas: impulsividad como la incapacidad de por el consumo). Mientras que la conducta orientada a un
impedir el inicio de acciones y compulsividad como la in- objetivo viene mediada por el conocimiento y el deseo de
capacidad de terminar acciones que están en marcha. Tan- las consecuencias, por el contrario, los hábitos son contro-
to impulsividad como compulsividad son, por tanto, for- lados por estímulos externos a través de asociaciones estí-
mas de inflexibilidad cognitiva. mulo-respuesta que quedan impresas en Jos circuitos del
Más concretamente, la impulsividad se define como cerebro a través de repetición conductual y formadas tras
una actuación sin prever las consecuencias; la falta de re- una considerable formación, pueden ser automáticamente
flexión sobre las consecuencias de la conducta propia; la desencadenados por estímulos y están definidos por su in-
incapacidad de posponer la recompensa, con preferencia sensibilidad ante sus consecuencias. Dado que las acciones
por la recompensa inmediata, a una recompensa más be- orientadas a un objetivo son relativamente exigentes a ni-
neficiosa pero aplazada; la incapacidad de inhibición vel cognitivo, para las rutinas del día a día podría resultar
motora, a menudo incurriendo en conductas de riesgo; o adaptativo el confiar en hábitos que se pueden realizar con
(menos científicamente) la falta de voluntad para no caer un mínimo estado de consciencia. Sin embargo, los hábitos
en tentaciones (ver definiciones en Tabla 14-2). también representan una perseverancia gravemente mal
Por otro lado, la cornpulsividad se define como accio- adaptativa de conductas (Figura 14-1, Tabla 14-1).
nes inadecuadas para determinadas situaciones, pero que,
no obstante, persisten y que, a menudo, resultan en con- Circuitos neuronalesy trastornos
secuencias no deseables. De hecho, la compulsividad se
caracteriza por la incapacidad de adaptar la conducta tras impulsivos-compulsivos
un feedback negativo. Los hábitos son un tipo de compul- ¿Por qué los impulsos y las acciones compulsivas no pue-
sividad, y puede considerarse como respuestas desencade- den ser detenidos en diversos trastornos psiquiátricos
nadas por estímulos del entorno con independencia de la (Tabla 14-1, Figura 14-1}? La respuesta podría estar en un
conveniencia actual de las consecuencias de esa respuesta problema de los circuitos corticales que normalmente su-
(Tabla 14-2). Los hábitos pueden ser considerados res primen estas conductas. Una sobresimplificación de esta
puestas condicionadas (como búsqueda de drogas, bús- noción es que la impulsividad y la compulsividad son hi-
queda de comida y juego) a un estímulo condicionante potétícamente impulsos neurobiológicos que van "de aba-
(como el estar con otras personas o en lugares o en con- jo arriba': con impulsividad procediendo del estriado ven-
539
Tabla 14-2 Oeñnicíones de términos crave
ABUSO: Autoadmlnistraoón, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier droga que produzca

consecuencias adversas.
ABSTINENCIA: Las reacciones psicológicas y fisiológicas ante la interrupción brusca de una sustancia que
produce dependencia.
ADICCIÓN: Un patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se carecrerza por una dependencia
'rresistibie del consumo de una sustancia (consumo compulsivo, por la necesidad de
asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su truerrupción.
COMPULSIVIDAD: Acciones repetitivas inadecuadas para la situación que persisten, que no tienen relación
evidente con el objetivo general y que a menudo dan lugar a no deseables; conducta que
resulta en una perseverancia de respuesta ante consecuencias adversas; perseverancia de
respuesta ante respuestas incorrectas en situaciones de elección o reinicio persistente de actos
habituales.
DEPENDENCIA: El estado fisiológico de adaptación producido por la administración repetida de una sustancia
(akoho; heroína, benzodiacepinas ... ) cuando esa sustanca es retirada de forma abrupta; es
necesaria una administración continuada para evtar la aparición del sínorome de aostinencia.
HÁBITO: Respuestas desencadenadas por estímulos ambienta.es tndependíentemente de la

conveniencia real de las consecuencias. Esta respuesta condicionada a un estímulo ha sido
reforzada y consolidada por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo positivo) o por la
omisión de un evento aversivo (refuerzo negativo).
IMPULSIVIDAD: La tende'lcia a actuar prematuramente sin previsión. acciones poco reflexionadas,

prematuramente expresadas, innecesariamente arriesgadas, o 'nadecuadas para la situación y
que suelen tener consecuencias no deseables; predisposición a resouestas rapidas, no
planificadas, a estímulos internos y externos s.n considerar as consecuenctas neqarlvas de esas
reacciones hacia s; mismos o hacia terceros. La impulsividad suele ser medida en dos ámb tos: la
erección de una recompensa pequeña pero inmediata sobre una recompensa mayor pero
aplazada, o la incapacidad de inhibir la conducta para cambiar e curso de acción o para
1
detener una respuesta una vez que se ha sido puesta en marcha,

' ....
REBOTE: La expresión exagerada de la afeccíón original que a veces expenmentanlos pacientes
inmediatamente después de la interrupción de un tratamiento efectivo.
REFUERZO: La tendencia de una sustancia que produce placer a inducir una autoadministración
RECAfDA: La reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico efectivo, de la afección original

que sufría e paciente.
1
TOLERANCIA: Se desarrolla tolerancia cuando, tras su administración repetida. una dosis dada de una
sustancia produce un efecto cada vez menor, o nversarnente cuando se nenen que adrnín'strar
dos.s progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial.
TOLERANCIA Y La capacidad de una droga de suprimir las manifestaciones de dependencia

DEPENDENCIA producidas por otra droga y la capacidad de mantener el estado de deperdencia física.
CRUZADAS:
tral, la cornpulsividad del estriado dorsal y diferentes áreas por tanto, controlado por un equilibrio entre sistemas neu-
del córtex prefrontal actuando "de arriba abajo" para eli- roconductuales duales que a veces entran en competencia.
minar estos impulsos (Figuras 14-1a14-3). El control vo- Lo que en realidad ocurre depende del equilibrio entre "de
litivo inhibitorio se ejerce, por tanto, de arriba abajo me- arriba abajo" y "de abajo arriba;' estando tanto la impulsi-
diante mecanismos corticales, lo que implica que la vidad como la compulsividad causadas por un fallo de los
impulsividad y la compulsividad podrían resultar de una sistemas de inhibición de respuesta (es decir, control cog-
relajación de este control. Según esta formulación de im- nitivo de arriba abajo inadecuado: Figuras 14-1a14-3) o el
pulsividad y compulsívidad, el resultado conductual es, resultado de demasiada presión de abajo arriba desde el
540
Capítulo 14: Impulsividad, compulsiv
idad y adicción
Impulsividady recompensa Compulsividad e inhibición de la respuesta motora
Figura 14-2. Circuito de impulsividad y recompensa. El circuito Figura 14-3. Circuito de compulsividad e inhibición de la
de abajo arr'ba oue dirige la 'moulsfvídac (mostrado en rosa, respuesta motora. E circuito "de abajo arr ba que 01nge a
tiene proyecciones aesde e estriado ventral al tálamo. desde comou sív ídao mostrado en rosa) tiene proyecciones desde el
el tálamo al cór:ex prerrootal ventromedia (CPFVM) y desde el estriado corsa: al talamo, desde el tálamo al cortex orbitofrontal
crcv11,~ de vuelta al CSLí ado verxra! Este circuito normalmente E'Stá roFC y desde el OFC de vue ta al estriado dorsa Este círcu'to de1
modu aco'ce arrba abajo desde el córtex prefrontal (PFC). Si este hábito puede ser modulado 'de arriba abaJO desae el OFC pero si
sistema de inhibición de resouesta de arriba abajo es inadecuado o ei sistema de 'nhlbkión de respuesta de arriba aba¡o es madecuaco
queda saturado oor actvídad desde el estriado verura de abajo o aueda saturado por a actividad desde el estriado dorsa ce abajo
arriba, pueaen originarse conducas irrpulsfvas. arnoa puede originarse una conducta cornpulslva.
estriado ventral para la impulsividad (Figura 14-2) o des- pulsos para tomar fármacos o realizar ciertas conductas
de el estriado dorsal para la compulsividad (Figura 14-3). inicialmente dan un "subidón" o por lo menos un gran
Neuroanatómicarnente, la impulsividad y la compul- placer y satisfacción (figura 14-5). Si esto ocurre de ma-
sividad se muestran con circuitos neuronales diferentes: nera poco frecuente, de modo que no se desencadenen
la impulsividad como el sistema de aprendizaje de ac- cascadas neuroplásticas desde la zona ventral a la dorsal,
ción-resultado ventralmente dependiente (Figura 14-2) se mantiene un relativo control y se puede considerar
y la compulsividad como un sistema de hábitos que es corno una conduela ocasionalmente "traviesa" (Figura 14-
dorsal (Figura 14-3). Muchas conductas empiezan como 5). Sin embargo, el uso impulsivo de sustancias o las con-
impulsos en el circuito ventral de recompensa y motiva- ductas impulsivas repetidas muy frecuentemente progresan
ción (Figura 14-2). Con el tiempo, sin embargo, algunas a un uso compulsivo llevado por el deseo de reducir los sín-
de estas conductas migran dorsalmente (Figura 14-3) de- tomas de malestar que provoca la abstinencia y que se des-
bido a una cascada de neuroadaptaciones y neuroplasti- arrollan en el tiempo conforme la sustancia/conducta se re-
cidad que se basa en el sistema de hábitos por medio del pite en muchas ocasiones (Figura 14-5). Los individuos
cual un acto impulsivo finalmente se vuelve compulsivo con adicciones a sustancias o conductas experimentan
(Figura 14-1). Estas espirales de información desde un tensión y activación como anticipación a la realización de
circuito neuronal a otro también parecen implicar un in la conducta, que se convierte en humor disfórico (aunque
put regulatorio desde el hipocampo y la amígdala y otras sin abstinencia fisiológica) cuando no pueden realizar la
áreas del córtex prefrontal (Figura 14-4). conducta o tomar Ja sustancia. El placer y gratificación
Un ejemplo bien conocido de migración ventral a que causa la sustancia/conducta inicialmente, sin embar-
dorsal es la drogadicción. Aunque se cree que el uso ini- go, dirninuye con el tiempo, quizá requiriendo un au-
cial de Ja sustancia es voluntario y relacionado con impul- mento de las dosis (por ej., apostar cantidades de dinero
sividad, las personas que abusan gradualmente pierden el mayores, tomar más cantidad o con más frecuencia la
control de su conducta de búsqueda y consumo de sus- sustancia en cuestión) para obtener los mismos efectos
tancias, que se vuelve compulsiva (Figura 14-5). Los im- (parecido a la tolerancia) (Figura 14-5).
541
~Cognición
Condicionamiento
IMPULSIVIDAD Memoria
8
de recompensa
~ )-
COMPULSIVIDAD
Figura 14-4. Circuitos espirales de impulsividad y compulsividad. La progresión desde el uso ocasional e trnpulslvo de sustancias al uso
compulsivo '11a acíccrón implica .a desre9u1ac16n de los circuitos de recomper sa de abeío arnba e inhibición Insuficiente de arriba abelo de
estos circuitos. La amígdala e hipocampo aporcan un oou: regula tono a este sistema también. ACC, cortex c1ngulado anterior; CPFDL. córtex
prefrontel oorsotateral, OFC. córtex orbuotrontat T. tálamo: CPFVM. córtex prerrcrua ventrornedial,
Es posible que la primera dosis de cualquier droga sea El circuito mesolímbico dopaminérgico
siempre la mejor, la de mayor refuerzo y sin penalización.
Sin embargo, los individuos normalmente no solo toman como la vía final común
una dosis de una droga, ni realizan ciertas conductas una
sola vez. Una alta impulsividad predispone al desarrollo de la recompensa
de compulsividad y es un elemento predictivo de exceso Todos los fármacos que pueden dar lugar a adicción au-
de dependencia de estos hábitos. La formación de hábitos mentan la dopamina (DA) en el estriado ventral, tam-
acelerada podría estar detrás de La transición en indivi- bién llamado nucleus accumbens. Esta área ya ha sido
duos que tienen una alta impulsividad a conductas com- tratada en el Capítulo 4 dedicado a la psicosis y también
pulsivas y hábitos. La compulsividad es claramente una se conoce como la vía de la dopamina mesolímbica, la
perseverancia rnaladaptativa de la conducta. No es tanto cual estaría sobreactivada en la psicosis y mediaría los
el portarse mal y caer en tentaciones (Figura 14-5) sino síntomas positivos de la esquizofrenia (ver Figuras 4-12,
más bien el actuar como los perros de Pavlov, con una 4-13, 4-30, 4-31). La vía final común de refuerzo y re-
respuesta compulsiva condicionada, irreflexiva e invo- compensa en el cerebro es también en teoría esta misma
luntaria, en la que la voluntad es totalmente inadecuada vía dopaminérgica mesolímbica (Figura 14-6). Incluso
para interrumpir la perseverancia potencialmente des- hay quienes consideran que este es el "centro del placer
tructiva de la conducta una vez que se ha convertido en hedonista" del cerebro y que la dopamina es el "neuro-
hábitos compulsivos (Tabla 14-2 y Figura 14-5). transmisor del placer hedonista': Hay muchas formas na-
542
apostar, usar Internet, comprar, e incluso comer. Las dro-

gas puentean los propios neurotransmisores del cerebro
"travesura"
y estimulan los receptores cerebrales para ellas, haciendo
que se libere dopamína. Puesto que el cerebro ya usa
neurotransmisores que se asemejan a las drogas de abu-
so, no es necesario ganar la recompensa naturalmente,
puesto que se puede conseguir una recompensa mucho
más intensa a corto plazo y a demanda con una droga de
abuso, que mediante una subida natural dentro del siste-
atrac6nllntoxlcacl6n/conducta excesiva ma natural cerebral. No obstante, a diferencia de la subi-
da natural, una recompensa inducida por drogas puede
provocar una cascada de neuroadaptación en el circuito
del estriado ventral (Figura 14-1 ), de modo que la subida
compu sívtdad abstinencia/afecto negativo
inicial provocada por el uso inicial de una droga lleva a
abstinencia, ansias por el consumo (craving), preocupa-
ción para conseguir la droga, entrando así en un círculo
vicioso de abuso, adicción, dependencia y abstinencia
anticipación/preocupación/ansias/activación
(Figura 14-5).
Figura 14-5. Cambio desde la impulsividad a la
compulsividad. La drogadicción aporra un buen ejemplo de
carncio desde .a mpulsividad hasre la cornpclswldao que viene Adicciones a sustancias
con una migración desde los circuitos ventrales a los dorsales. El No todo el mundo que toma una droga una vez se hace
lmpu so cara tomar una droga inicialmente da lugar a un gran
adicto a ella. ¿Por qué? La respuesta es que algunas dro-
placer y sausfacoón (un subrdon'), 51 esto ocurre
infrecuentememe. la conducta podría considerarse un poco gas parecen ser intrínsecamente más adictivas que otras
'travíesa'pero no necesariamente progresar a cornpu'sivioad Con (Tabla 14-3). Por otro lado, algunos individuos podrían
el uso crónico de sustancias, se podría desarrollar cornpulsrvrdad ser más impulsivos por naturaleza o tienen un sistema de
conforme el 1ndiv1duc pasa de la búsqueda de oiacer a a búsqueda recompensa genéticamente disfuncional. Parece que los
de a1ivio de smtornas molestos de abs:1ne'1c1a y anticipación de la rasgos y un sistema de recompensa dísfuncíonal podría
obtención de la droga.
conferir una propensión hacia el uso y abuso de drogas y
cuando las drogas se consumen frecuentemente, el uso
impulsivo puede involucrar al sistema de hábitos quizá en
turales de provocar la liberación de dopamina por las algunos individuos más que en otros, desencadenando
neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, que van desde neuroplasticidad en el circuito de la compulsividad, que
los logros intelectuales, a logros atléticos, disfrutar de hipotéticamente es el medio por el que el consumo de
una buena sinfonía, o a experimentar un orgasmo. Estos droga finalmente se hace compulsivo en algunos indivi-
son los llamados "subidones naturales" (Figura 14-6). duos (Figuras 14-1y14-5).
Los inputs o entradas de información a la vía mesolím-
bica que media estos "subidones naturales" incluyen la
"farmacia" más sorprendente de sustancias que se pro- Estimulantes
ducen naturalmente: desde la propia morfina/heroína La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta
cerebral (endorfinas), la propia marihuana cerebral el grado de "subidón" subjetivo (Figura 14-8). Este podría
(anandamida), la propia nicotina cerebral (acetilcolina), ser el motivo por el que las drogas que se inhalan, se es-
hasta la propia cocaína y anfetamina cerebral (la dopa- nifan, o se inyectan, entrando así en el cerebro de un
mina en sí misma) (Figura 19-2). modo repentino y explosivo, normalmente provocan mu-
Las numerosas drogas de abuso psicotrópicas tam- cho más refuerzo que cuando se toman oralmente, donde
bién tienen una vía final común para estimular la libera- la velocidad de entrada en el cerebro es considerablemen-
ción de dopamina en la vía mesolímbica, a menudo de te más lenta por el proceso de absorción gastrointestinal.
una manera más explosiva y placentera que aquella que La cocaína ni siquiera es activa oralmente, por lo que los
ocurre naturalmente. También parece que las conductas consumidores han aprendido a lo largo del tiempo a to-
potencialmente maladaptativas así como las drogas pue- marla intranasalmente -donde la droga entra rápidamen-
den dar lugar a la liberación de dopamina que a su vez te en el cerebro, directamente, sin pasar por el hígado y
estimula el sistema de recompensa (Figura 14-7). Estas por tanto con un inicio de acción más rápido incluso que
se incluyen en el constructo del trastorno impulsivo- con la administración intravenosa. La forma más rápida
compulsivo (Figura 14-1) e incluyen conductas como y consistente de llevar las sustancias hasta el cerebro es
543
Recompensa: mesolímbica vía de DA
AVT
.:
1
"subídones" inducidos por sustancias

"subidones naturales"
"subidones" inducidos por conductas

Figura 14-6. La dopamina es fundamental para la recompensa. La dopamina (DA, ha sido reconocida desde hace mucho como e actor
principal en 1a requeoón del re'ue-zo y la recornpensa Específicamente. la vía mesolimbica desde e área ventral tegmental (AVí) al nucteos
occumbeos parece ser cruce para .a recompensa las actividades de recompensa natural como grande~ logros o oisfrurar de una buena
comida. pueden provocar un rap1do y sólido aumento de DA en la vía mesolímbica. Las drogas de abuso también causan liberación de DA
en 1a vía rnesoumbica. De hecho. as drogas de abuso a menudo aumentan la doparruna de una manera mas exorosiva y placentera cue lo
que ocurre naturaunente. Oesafort.madarnenre a diferencia de un "subidó» natural~ la acnvaoon causaaa por drogas de abuso puede llegar
a causar cambios en •os circuuos de recompensa que estan relacionados con un círculo vicioso de p-eocopaclon por obtener la droga. ansias
por el consumo. adicción, oependencia y absr nencia. Esta conceptualización tiene sírní'-tudes con muchos trastornos mouiswos-
compulsivos como el juego patológico. Es decir, los individuos con estos trastornos experimentan tensión y activación en annc pacón de .a
realización de la conducta y humor dsfónco (oero no abstinencia fisiológica) cuando no pueden real'zar la conducta. Además. el place'>'
gratificación que ~2 exoenrnenta 1nic.almente cuando se realiza la conducta parece disminuir con e tiempo, quizá requiriendo una 'dosis
ai.rneruada (por ej., apostar más dinero para lograr los mismos efectos (como la tolerancia .
fumándolas (cuando son compatibles con esta vía de ad- y saliencia (ver Capítulo 12 para explicación y Figuras 12-
ministración, ya que esto evita el metabolismo de primer 10, 12-29, y 12-31).
paso por el hígado y es como si se administrara la droga Por otro lado, algunos de estos estimulantes tomados
mediante bolo intraarterial/intracarótida vía absorción a bajas dosis oralmente, especialmente con formulaciones
inmediata a lo largo de la extensa área del pulmón. Cuan- de liberación controlada que minimizan los picos de ab-
to más rápido entra la droga en el cerebro, más fuertes sorción, que reducen la tasa de absorción r prolongan la
son sus efectos de refuerzo, probablemente porque esta duración de la exposición a la droga, no son particular-
forma de administración de la droga desencadena activa- mente reforzadores, sino que son agentes terapéuticos
ción de DA fásica, el tipo relacionado con la recompensa para el tratamiento del TDAH, como se explica en el Ca-
544
Regulación de la recompensa mesolímbica por los neurotransmisores

nucleus
accumbens
PFC
amígdala
hipocampo
rafe
PPTILDT
nucleus
arcuato
cannabinoide
.._...g\ú
/
SHT~dACh<ll
C) \
l>
CD -~
l> ~
cannabinoide ~
Figura 14-7. La regulación de la recompensa mesolimbica por los neurotransmisores.Se cree que 1a vía 'inal común de la recompensa
en el cerebro es la vía dopaminérgica rnesoñmbica Esta vía es modulada por muchas sustancias naturales en e cerebro para entregar ei
refuerzo normal a las conductas adaptativas .COMO comer, beber,e' sexo y producir entonces os 'su bidones naturales. como senurruentos de
alegría o logros. Estas entradas de neurotransmisoresal sistema oe .a recornpensa ·ncluyen la rnorfinanerofna del propio cerebro (por eJ..
endorflnas tales como la encefar'na), el cannabis/marihuanadel propio cerebro por ej. a anandamida). la nicotina del propio cerebro (por eJ..
la acetilcolina) y la cocaína/anfetamina del propio cerebro por ej .. 'ª doparruna en s1 misma. entre otras Las numerosas drogas de abuso
psicotrópicas que se dan en la naturaleza se saltan los '"teurocransm1sorcsoel propio cerebro y estimulan drrectamente los receptores del
cerebro en el sistema de la recompensa causando la liberacion de dopamina y un clímax aruficral consecuente. Así e1 alcohol, los opiáceos, lo'>
estimulantes, la marihuana, las benzodraccpínas, los hionót cos sedantes, los alucinógenos y la nicotina afectan a este sistema oooarrnnérqíco
rnesoürnbico.PFC córtex prefrontal; PPT/LDT. núcleos pedunonoponnno teqmerual y laterodorsal tegMenta1.
pítulo 12 e ilustrado en las Figuras 12-29 y 12-30. Tal ción de la dopamina tónica para la motivación y la aten-
como se ha tratado en el Capítulo 12, en teoría, los esti- ción y reduciendo los impulsos e hiperactividad, a la vez
mulantes administrados en esta liberación lenta actúan que permite una activación de dopamina fásica suficiente
para "afinar" los circuitos cerebrales ineficientes con una para el aprendizaje y para facilitar conductas adecuadas
actuación sobre el córtex prefrontal, reforzando la activa- orientadas a un objetivo/recompensa (Figuras 12-10 a
545
12-31 ). Aunque las acciones terapéuticas de los estimu- na allí (figuras 12-13 a 12-18; Figura 12-31), los efectos
lantes se cree que están dirigidas al córtex prefrontal para de refuerzo y abuso de los estimulantes estarían dirigidos
reforzar la neurotransmisión de norepinefrina y dopami- a los circuitos de recompensa, especialmente a la libera-
ción de dopamina desde las neuronas doparninérgicas
Tabla 14-3 Grado tlt> adícdón de oirerentes sustancias mesolímbicas en el nucleus accumbens (Figura 12-31).
A largo plazo, resulta que no es la recompensa de la
Probabilidad de desarrollar dependencia cuando se droga, sino la anticipación de la recompensa, lo que está
prueba una sustancia por lo menos una vez
relacionado con la búsqueda de la droga, de la comida, o
Tabaco 32% de otras muchas situaciones que intervienen en toda una
variedad de trastornos impulsivos-compulsivos (Tabla
Heroína 23%
14-1). Las neuronas doparninérgicas en realidad dejan de
Cocaína 17% responder al elemento de refuerzo primario (es decir, la
droga, la comida, el juego) y comienzan a responder al e -
Alcohol 15% tímulo condicionado (es decir, la visión de la droga, la
puerta del frigorífico, el casino de juego). Las respuestas
Estimulantes 11%
condicionadas subyacen a las ansias por el consumo y al
Ansiolíticos 9% uso compulsivo y el aumento de dopamina migra al es-
triado dorsal (Figuras 1-1-1 y 14-4). Drogas y conductas
Can na bis 9%
podrían inicialmente dar lugar a un aumento en el estria-
Analgésicos 8% do ventral y recompensa (Figuras 14-1, 14-2, 14-4, 14-6,
14-7), pero con la administración repetida, conforme se
lnhalantes 4%
desarrollan hábitos, el aumento de la doparnina cambia
Dopamina, farmacocinética y efectos de refuerzo Figura 14-8. Dopamina,

farmacocinética y efectos de
refuerzo. E. uso agudo de una droga
Cocaína (IV)
causa "beracíón de oooarruna DA en
120 e estriado. Sin embargo. e efecto de
re·uerzo de la droga está en gran
mecida determinado no solo por la
bloqueo DAT oreserx a de DA sino tamo'er por la
rasa de aurr-ento oe DA en e cerebro.
100 Subidas autonotificadas que a su vez está dkteoo por a
velocidad con que la droga entra y sale
ce: cereoro. actuando sobre el
transportacor ce dopamina (O.Al). Un
aumento abrupto y amplio de DA
80 (cerno el causado por drogas de abuso
Que bloqueen el DAi) reohca la
(/)
acrlvaclón de DA fáska relacionada
o con el transporte de lnforrneríón sobre
.~e,
recompensa y sdlienoa. la rasa de
~ 60 caotaoon de la droga deoende de l,1
'?fe. vía de adrrurustraoon, con
administración intravenosa e
inhalación que produce a eosorc on
40 más rápida de la droqa seouioa oe la
aornln strar.ión esnifaca. Aoemas. las
diferentes drO<J:lS de abuso uencn
diferentes ..alores de recompeose'Ies
decir J1<t entes tasas de aumer:to de
20. DA) segun sus mecanismos de acción
tnd viduales
o...__.__.._._-L.._,__.__,__.._...__.__. .......... _,___.__.__.__,__.._...__.._.. ........... __,__._-L.._,__.__,_...__

o 10 20 30 40 50 60
Tiempo
546
desde Ja droga/conducta a la respuesta condicionada/ac- animales. La naltrexona, un antagonista µ-opioide apro-

tivador del entorno, según la dopamina aumenta el cam- bado para el tratamiento de la adicción a opioides y al al-
bio desde el estriado ventral/ nucieus accumbens (Figura cohol, también está siendo investigada para pacientes con
14-2) al dorsal estriado (Figura 14-3). adicción estimulante, particularmente para los pacientes
La doparnina está relacionada con la motivación, y la con dependencia de polisustancias tanto con el opioide
motivación para procurarse drogas es la insignia de la heroína como con el estimulante anfetamina. La bupre-
adicción. La búsqueda de droga y el consumo de droga se norfina, un opioide sintético usado para el tratamiento del
convierten en el impulso motivacional principal cuando dolor y para la adicción a opioides, estimula como agonista
se desarrolla adicción y así el sujeto adicto tiene estimu- parcial tanto los receptores f.1· como los x-opíoides y puede
lación r motivación cuando busca abastecerse de droga, disminuir el uso de cocaína en adictos a opioides. También
pero se muestra introvertido y apático cuando participa está siendo estudiado en combinación con naltrexona para
en actividades que no tienen relación con las drogas (Fi- adictos a la cocaína que no tienen adicción opioide. La
guras i-i-s y 14-8). Lo que comienza como un aumento combinación resulta en una estimulación solo de recepto-
de liberación de DA dando lugar al aumento de la activi- res x-opioides y no de Jos µ-opioides y puede disminuir Ja
dad en el estriado ventral y córtex cingulado anterior autoadministración compulsiva de cocaína en animales sin
(ACC) con recompensa podría terminar como un impul- producir adicción opioide -lo que sugiere que, por lo me-
so compulsivo con escalada de dosificación para intentar nos en este caso, tres drogas podrían ser mejor que una.
obtener una mayor estimulación de recompensa para res-
taurar la deficiencia de DA resultante. La discrepancia Nicotina
entre la expectación por los efectos de la droga y los efec- ¿Cómo de frecuente es fumar en la práctica de la psicofar-
tos mermados de DA mantiene el consumo de droga en macología clínica? Algunas estimaciones indican que más
un intento por lograr la recompensa esperada. Altas dosis de la mitad de todos los cigarrillos son consumidos por pa-
de estimulantes pueden provocar temblores, labilidad cientes con un trastorno psiquiátrico concurrente y que fu-
emocional, inquietud, irritabilidad, pánico y conducta es- mar es la cornorbilidad más frecuente entre los pacientes
tereotipada repetitiva. A dosis repetitivas incluso más altas, con trastorno mental grave. Se calcula que en torno al 20%
los estimulantes pueden inducir paranoia y alucinaciones, de la población general fuma (en Estados Unidos), aproxi-
con hipertensión, taquicardia, irritabilidad ventricular, madamente el 30% de las personas que visitan al médico
hipertermia, y depresión respiratoria. En sobredosis, los general regularmente fuma, pero que del 40% al 50% de los
estimulantes pueden provocar fallo cardiaco agudo, apo- pacientes sometidos a alguna práctica psicofarrnacológica
plejía y convulsiones. fuma, incluyendo del 60% al 85% de los pacientes con
10 solo el metilfenidato y las anfetaminas, sino tam- TDAH, esquizofrenia y trastorno bipolar. Desafortunada-
bién la cocaína son inhibidores del transportador de dopa- mente, en la práctica de la salud mental a menudo no se re-
mina (DAT) y del transportador de norepinefrina ( ET) coge debidamente la historia sobre hábito tabáquico ni se
(ver discusión en el Capítulo 12 y Figuras 12-25 y 12-28). registra como uno de los diagnósticos para fumadores.
La cocaína también inhibe el transportador de serotonina Solo el 10% aproximadamente de los fumadores comuni-
(SERT) y es también un anestésico local -que el propio can que se les haya ofrecido tratamiento de forma proacti-
Freud explotó para ayudar suavizar el dolor de su cáncer va por parte de los psicofarmacólogos u otros clínicos.
de mandíbula y boca. También pudo haber explotado la se- La nicotina actúa directamente sobre los receptores
gunda propiedad de la droga, que es producir euforia, re- colínérgícos de nicotina en los circuitos de la recompensa
ducir la fatiga y crear una sensación de agudeza mental de- (Figura 14-7). En el capítulo 13 se explican las neuronas
bido a la inhibición de la recaptación de dopamina en la colinérgicas y el neurotransmisor acetilcol i na, y se ilustra
doparnina transportadora, al menos por un tiempo, hasta en las figuras 13-17 a la 13-24. Las figuras 13-20 a la 13-
que la recompensa inducida por la droga es reemplazada 22 ilustran los receptores de nicotina. Existen dos subti-
por la compulsividad inducida por esta misma. pos principales de receptores de nicotina con presencia
Aunque no hay tratamientos aprobados para los con- en el cerebro, el subtipo ct.1B2 y el subtipo a7 (comentado
sumidores de estimulantes y los adictos a los estimulan- en el capítulo 13 e ilustrado en la figura 13-20). Las accio-
tes, en el futuro podría haber una vacuna para la cocaína nes de la nicotina en el área tegrnental ventral son las que
que elimine la droga antes de que llegue al cerebro, de están teóricamente ligadas a la adicción, concretamente
modo que no se produzcan los efectos de refuerzo que la activación de los receptores postsinápticos de nicotina
acompañan a la ingestión de la droga. Teóricamente, a4~2 en las neuronas DA, que lleva a la liberación de DA
también sería posible administrar intravenosamente la en el nucleus accumbens y Ja activación de Jos receptores
forma de acción prolongada de la enzima cocaína estera- presinápticos nicotínicos a7 en las neuronas glutamatér-
sa que destruye la cocaína antes de que pueda ejercer sus gicas, que causa la liberación de glutamato, y, por su par-
efectos de refuerzo, como se ha mostrado en modelos te, la liberación de DA en el nucleus accumbens (Figura 14-9).
547
Capítulo 14: Impulsividad
, compulsividad y adicción
Detalle de las acciones de la nicotina
()
VTA
la liberación
de DA
Va7
V a4p2
• glu
~GASA
~ ACh
<J DA
Figura 14-9. Acciones de la nicotina. La nicotina causa directamente a noeración de dopamina en e ruoeu: occombens por unión a .os
receptores -ucor nkos oosrsínapncos o..!P. en ras neuronas doparnínérqícas en el área reqmenta ventrs VTA). Adernés, Id nicotina se une a
os receptores oresinápticos nícounkos a de .as neuronas qnnamarérqícas en el VTA. lo que conduce a cambio a'ª 'beración de doparruna
en el nuc eus occ.unoer». La nicotina también parece oese-tsibl izar los receptores posrsmáoncos a~P en as ínterneuronas GABA en el VTA;
la reducción de la neurotransmislón GABA desinhibe ras reuronas dopaminérgicas mesohrnbicas senoo este un tercer mecanismo para
aumentar la liberación de dopa mina en el nudeu: occumbcr.s. PFC córtex prefronral: PPT/l DT. núcleos pedunculopontino tegmemal y
aterodorset teqrnental,
548
En el capítulo 13 se exponen las acciones promotoras de sirve para amplificar el craving que ocurre cuando los
liberación de los receptores nicotínicos presinápticos a7 receptores extra son resensibilizados a su estado de re-
en las neuronas del glutarnato, que se ilustran en la figura poso (Figura 14-lOC).
13-20. La nicotina también parece desensibilizar a los re- Desde el punto de vista de los receptores, el objetivo
ceptores postsinápticos a4~2 en las i nterneuronas inhibi- de fumar es dcscnsibilizar todos los receptores nicotíni-
torias GABAérgicas en el área tegmental ventral (VTA) cos a 1~2• conseguir la máxima liberación de DA, y pre-
(Figura 14-9); esto también lleva a la liberación de DA en venir el craving. Los escáneres con tomografía por emi-
el nucleus accumbens mediante la desinhibición de las sión de positrones (PET) de los receptores cx4 2 en P
neuronas dopaminérgicas mesolímbicas. Las acciones de fumadores humanos confirman que los receptores nico-
la nicotina sobre los receptores nicotínicos postsinápticos tín icos están expuestos a la suficiente nicotina para que
a; en el córtex prefrontal pueden estar ligadas a las accio- la duración de cada cigarrillo cumpla esto. El cravingpa
nes procognitivas y de alerta mental de la nicotina pero rece iniciarse al primer signo de la rescnsibilización de
no a acciones adictivas. los receptores de nicotina. Por eso Jo peor de la resensi-
Los receptores nicotínicos a4~2 se adaptan a la libe- bilización de los receptores es el craving. Lo mejor desde
ración pulsátil crónica intermitente de nicotina de una el punto de vista del fumador es que cuando el receptor
forma que lleva a la adicción (Figura 14-10). Es decir, se resensibiliza está disponible para liberar dopamina y
inicialmente, los receptores a4~2 en el estado de reposo causar placer o eliminar las ansias y la abstinencia de
se abren por la administración de nicotina, que lleva a nuevo.
la liberación de dopamina y el refuerzo, el placer y la re- Tratar la dependencia a la nicotina no es fácil. Hay
compensa (Figura 14-1 OA). Cuando se termina el ciga- evidencias de que la adicción a la nicotina comienza
rrillo, estos receptores se desensibilizan, de forma que con el primer cigarrillo; en animales de experimenta-
no pueden funcionar temporalmente reaccionando a la ción se observan signos persistentes un mes después
acetilcolina o a la nicotina (Figura 14-lOA). En térmi- de la primera dosis (ej., activación del córtex cingula-
nos de obtener alguna recompensa adicional, uno po- do anterior durante este tiempo tras una sola dosis). El
dría dejar de fumar en este punto. Una interesante pre- craving empieza durante el primer mes de administra-
gunta es ¿cuánto dura la desensibilización de los ción repetida. Quizá es más problemático el hallazgo
receptores de nicotina? La respuesta parece ser: aproxi- del "aprendizaje diabólico" que se produce en el con-
madamente lo que dura inhalar todas las caladas de un sumo de cualquier tipo de sustancia de abuso, incluida
cigarrillo estándar y consumirlo. Por tanto, la longitud la nicotina, y que puede ser muy, muy duradero una
de un cigarro no es meramente una casualidad. Acortar- vez que la exposición se ha suspendido. Algunas evi-
lo no maximiza el placer, alargarlo es un gasto, puesto dencias sugieren que estos cambios perduran toda la
que los receptores estarán todos desensibilizados en vida en forma de "memoria molecular" a la nicotina
cualquier caso (Figura 14-1 OA). incluso en exfumadores que han permanecido duran-
El problema para el fumador es que, cuando los re- te mucho tiempo en abstinencia. Uno de los primeros
ceptores se resensibilizan a su estado de reposo, surgen agentes que han probado su efectividad con éxito es Ja
las ansias (craving) y la abstinencia debido a la falta de li- propia nicotina, pero con una vía de administración
beración de más dopamina (Figura 14-lOA). Otra cues- diferente a la inhalación fumada: chicles, pastillas,
tión interesante es: ¿cuánto se tarda en resensibilizar los esprays nasales. inhaladores, y parches transdérmicos.
receptores de nicotina? La respuesta parece ser: aproxi- La liberación de nicotina por estas otras rutas no pro-
madamente el tiempo que tarda un fumador entre dos ci- duce los altos niveles ni los picos pulsátiles que son li-
garrillos. Para una media de un paquete al día de un fuma- berados al cerebro al fumar, así que no son muy refor-
dor que está despierto 16 horas, esto supondría 45 minutos, zadoras. Sin embargo, liberaciones alternativas de
lo que posiblemente explica por qué hay 20 cigarrillos en nicotina pueden ayudar a reducir las ansias debido a
un paquete (lo suficiente para que un fumador medio una cantidad constante de nicotina que es liberada y
mantenga sus receptores de nicotina completamente des- presumiblemente dcscnsibiliza un importante número
ensibilizados durante todo el día). de receptores nicotínicos resensibilizados y con cra
Mantener inactivos todo el tiempo a los receptores ving.
de nicotina mediante su desensibilización lleva a las Otro tratamiento para la dependencia de la nicotina
neuronas a intentar superar esta falta de receptores ac- es el agonista parcial nícotínico (APN) vareniclina, un
tivos regulando al alza el número de receptores (Figura agonista parcial selectivo del receptor nicotínico de ace-
14-lOB). Eso, sin embargo, es fútil, puesto que la nico- tilcolina cx4~2 (Figura 14-11y14-12). La figura 14-11
tina los desensibiliza a todos la siguiente vez que se contrasta el efecto de los KPAs con agonistas nicotínicos
fuma un cigarro (Figura 14-1 OC). Además, esta regula- completos y con antagonistas nicotínicos en los canales
ción al alza es realmente autodestructiva, puesto que catiónicos asociados a los receptores colinérgicos nicotí-
549
Refuerzo y receptores nicotínicosa4~2 Figura 14· 1 O. Refuerzo y receptores

nicotlnicos cx4P2• 1Ai En estado ce
w
reposo os receptores mcotín cos cx_p-
\V7
cigarro
cigarro están cerrados uzquíerde). La
terminado
adminlstradón ce nicotina, como al
rumar un ogarrillo. produce la apertura
de receptor, lo oue a su vez conduce a la
~~ liberación de dooamina en medio) La
estimulación a largo plazo de estos
reposo abierto, desensibilización
receptores lleva a su desensibíl zacrón, de
liberación de DA
tal modo 1 Je pue len dej<H de reacc onar
temporaunenre 3 ra nicotina (o a la
aceukonnar esto ocurre
aoroxtmadamente en el mismo nernpo
que se tarda en fumar un cigarrillo
A iniciación del craving derecha). Cuando los receptores se
w
resensibilizan, inician e craving y el
snororne de abst-nenda debido a la falta
de liberac ón de mas dopamina (5) Con
Adaptaciónde los receptores nicotínicosa4~2 la dcseos.büízacíón crónica los
receptores cx.P se regulan al alza para
regulación al alza compensarlo. C 51 se continúa rumanoo,
sin embargo. ta administración reoenda
/w
de nicotina continúa llevando a la
desens.ou.zac.on de todos esos
receptores ccP. y enronces la regula, ión
a1 alza no hace r•ngún bien. De necno, la
regulación al alza puede llevar a
~w
~mplificar el aovinq cuando los
receptores extra se resenslbllízan il su
desensibilizado
estado oe reposo.
crónicamente
Adicción y a4~2
w
cigarro cigarro
terminado
w
regulado
al alza
abierto,
liberación de DA
w
desensibilización
aumento del craving,

......_ conducta de búsqueda
de la droga, elección impulsiva,
e sensibilidad a la recompensa
550
Figura 14-11. Acciones moleculares

Acciones moleculares de un agonista parcial nicotínico de un agonista parcial nicotínico. LOS
agonista parcial agonistas completos de os receptores
acetilcolina antagonista nicotínico <l.·~: romo la acetilcohna y la nicotina.
nicotínico
~ /1 provocan que los canales se abran
·recuentemente 'izquierda). Por el
contrario, los antagonistas de esos
receptores los estab. izan en un estaco
cerrado. tal que no puedan llegar a
dssensíbílízarse (derecha; Los agonista'>
parciales nicounicos (APNSJ estaot' zar:
los canales en un estado mrerrnecro.
provocando que se aoran con menos
frecuencia que con un agonista total
pero con mayor frecuencia que con un
antagonista (en medio).
agonista nicotinico agonista parcial nicotínico (APN): antagonista nicotínico:

completo: canal estabiliza los canales en un estado estabiliza los canales
frecuentemente abierto abierto con menor frecuencia, en un estado cerrado, no
no desensibilizado desensibilizado
nicos. Los agonistas nicotínicos totales incluyen la acetil- recaptación de dopamina y noradrenalina (NDRI) bu-
colina, un agonista completo de acción corta, y la nicoti- propion (ver capítulo 7, Figuras 7-35 hasta 7-37). La idea
na, un agonista completo de acción larga. Estos abren el es devolver algo de la dopamina a los ansiosos receptores
canal total y frecuentemente (Figura 14-11, a la izquier- postsinápticos 02 en el nucleus accumbens mientras se
da). En contraste, los antagonistas nicotínicos estabilizan reajustan a la falta de su dopamina "fija" desde la reciente
el canal en estado cerrado pero no desensibilizan estos re- abstinencia de nicotina (Figura 14-13). Así, mientras el
ceptores (Figura 14-11, a la derecha). Los AP>:" estabili- individuo fuma, la dopamina es liberada felizmente en el
zan los canales nicotínicos en un estado intermedio, en el nucleus accumbens a causa de la acción de la nicotina en
cual no se desensibilizan y donde se abren menos fre- los receptores a.¡~2 de las neuronas dopaminérgicas en el
cuentemente que con un agonista total pero más frecuen- VTA (mostradas en la Figura 14-13A). Cuando se deja de
temente que con un antagonista {Figura 1-1-11, en el me- fumar, los receptores de nicotina resensibilizados dejan
dio). de recibir nicotina y se produce el craving debido a la au-
¿Cómo de adictivo es el tabaco y cómo de bien fun- sencia de liberación de dopamina en el uucleus accwn
cionan los agonistas nicotínicos parciales para conseguir bens ("¿dónde está mi dopaminai" Figura 14-138). Cuan-
dejar de fu mar? Alrededor de dos tercios de fumadores do el IRND bupropion es administrado, teóricamente se
quiere dejarlo, un tercio lo intenta, pero solo un 2%-3% libera un poco de DA en el nucleus accumbens, haciendo
lo consigue. De todas las drogas de abuso, algunos estu- menor el craving pero normalmente sin eliminarlo (Fi-
dios muestran que el tabaco tiene la mayor probabilidad gura 14-13C). ¿Cómo de efectivo es el bupropion para
de causar dependencia cuando se ha probado al menos dejar de fumar? La proporción de abandono para el bu-
una vez (Tabla 14-3) Se puede argumentar, entonces, que propion es la mitad aproximadamente de la vareniclina.
la nicotina puede ser la sustancia conocida más adictiva. La proporción de abandono de la nicotina con rutas de
La buena noticia es que el APN vareniclina triplica o cua- administración alternativas como los parches transdérrni-
driplica los porcentajes de abandono al mes, a los 6 meses cos es similar a la del bupropion. Las nuevas estrategias
y al año comparados con el placebo. La mala noticia es que para el tratamiento de la adicción incluyen la investiga-
eso significa que aproximadamente solo el 10% de fuma- ción de vacunas nicotínicas y otros agentes nicotínicos
dores que tomen vareniclina se mantienen abstinentes un colinérgicos de acción directa.
año después. A muchos de esos pacientes se les prescribe
vareniclina solo durante 12 semanas, lo que puede ser un
periodo de tiempo demasiado corto para una efectividad Alcohol
máxima. En el caso del pintor Vincent Van Gogh, reconocido al-
Otra estrategia al tratamiento para dejar de fumar es cohólico, hay quien especula que se estaba automedican-
intentar reducir el craviug que ocurre durante la absti- do su trastorno bipolar de este modo -una idea reforzada
nencia potenciando la dopamina con el inhibidor de la por esta explicación. "Si la tormenta interior resuena de-
551
Acciones de la vareniclina sobre los circuitos de recompensa
AVT
f¡ a7
V a4P2
~glu
~ GABA
~ ACh
4 DA
Figura 14-12. Las acciones de la vareniclina en los circuitos de la recompensa. La vareniclina es un agon•sta cardal nkotínico (APN,
se ectivo del subtipo dP rf'(PptorPs ~~2. Se muestran todas sus acciones en los receptores nicotínicos a~P ocalizados en las neuronas
dopaminérgicas, glutamatérgicas. y en las 'ruerneuronas GABAérg1cas en el VTA. PFC. córtex prefronta! PP-/LDT. núcleos peduncutopontmo
tegmental y laterodorsal tegmenta.
552
Figura 14-13. Mecanismo de acción

Mecanismo de acción del bupropion para dejar de fumar
del bupropion para dejar de fumar. A
Un n.rnacor naonua rsparte a nicotina
de 'orma íable (e rcuio), t'berando la
dopamina en el área límbica a interva os
frecuentes, lo que es muy gratJ1cante
para los receptores llmbrcos de
dopamina D~. a la derecha. (B) Sin
embargo, durante los lnrentos de dejar
de fumar, la dopamina se interrumpirá
cuando la nicotina deje de liberarla de las
neuronas mesolírnbicas, Esto altera a los
receptores límbkos costsloéotícos de la
D. y conduce a aovirq y d lo que
algunos llaman ataque de nicotina" (C)
Una estrategia rerapéutca oara disminuir
el croving durante las primeras etapas al
dejar de fumar es repsrt r un poco de la
propia dopamina bloqueando la
¿dónde está recaptación de dopamina directamente
mi dopamina? en e nervio terminal con buprooon.
Aunque no tan potente orno la nicotina.
mitiga la abstinencia y puede hacería
mii~ tolerable.
~~
-,
IRND
C} = ACh
y> = nicotina
e ~=DA
masiado fuerte, yo también bebo fuerte para aturdirme." liberación de GABA por el bloqueo de los receptores
El alcohol puede aturdir pero no trata los trastornos psi- GABAa presinápticos; también actúa en los receptores
quiátricos de forma adaptativa a largo plazo. Desafortu- postsinápticos GABAA, especialmente en los del subtipo
nadamente, muchos alcohólicos que tienen trastornos 8, los cuales responden a la modulación neurocsteroide
psiquiátricos comórbidos continúan automedicándose pero no a la modulación de las benzodiacepinas, bien
con alcohol en vez de buscar un tratamiento y recibir un por acciones directas o liberando neuroesteroides (Fi-
agente psicofarmacológico más apropiado. Además de la gura 14-14). Los receptores GABAA del subtipo 8 seco-
frecuente comorbilidad con trastornos psiquiátricos, se mentaron en el Capítulo 9 e ilustraron en la Figura 9-2 l.
estima que el 85% de los alcohólicos también fuma. El alcohol actúa en los receptores presinápticos metabo-
De manera simplificada, el alcohol actúa aumentan- trópicos del glutamato (mGluR) r en los canales de cal-
do la neurotransmisión inhibitoria en las sinapsis GA- cio presinápticos voltaje-dependientes para inhibir la li-
BAérgicas y también reduciendo la neurotransmisión beración del glutamato (Figura 14-15). Los mGluR
excitatoria en las sinapsis glutamatérgicas. Las acciones fueron presentados en el Capítulo 4, e ilustrados en las
del alcohol en las sinapsis GABAérgicas incrementan la figuras 4-22 a 4-23. Los canales de calcio voltaje-depon-
553
Figura 14-14. Lugaresde unión para

Lugares de unión para las fármacos hipnóticos sedantes
los fármacos hipnóticos sedantes. A
-amo .as benzociacepinascomo los
barortúncos actuan en los receptores
GABA~. pero en d rerentes lugares de
..
canal unión. Las benzooaceprnes no actúan en
lugares de unión
cloruro
GASA todos los receotores GABAA; es más. son
se ectlvas oara os subtipos a1, a , o , y
a B) Losanestésicos generales. el
lugares de aiconol y .os neuroesteroides pueden
unión BZ unirsea otros t pos de receptores GABA~.
pankularrnente equellos que contienen
las subunidades o
lugares de unión
de barbitúricos
A receptores de benzodiacepinas: subtipos «t. a2, a3, a5
..
lugares de unión canal
GASA cloruro
¿lugar de unión neuroesteroide?

lugar de unión de alcohol,
anestésicos generales
S receptores de benzodiacepinas: o subtipos a4 y 6
554
Detalle de las acciones del alcohol en el VT A
_.glu
/J!J µ receptor opioide
6 CCVD receptor mGluR
m
~
°YGABA receptor NMDA
o encefalina ~ receptor GABAg
<J DA
V receptor GABA"
Figura 14-1 s. Acciones del alcohol en el área tegmental ventral (VTA). a, neuronas opioides establecen sinapsis en el VTA con las
mterneoronas GABAérgicas y con los terrn'naies nerviosos oresmaprcos de as neuronas glutamatérg1cas E alcohol actúa bien directamente
sobre os receptores u o bien produciendo fa liberac1on de opioides endogenos como la encefa!ina El alcohol tambien actua en los
receptores glutamatérgicos merebctrópícos cresinéotkos (mGluRs) y en los canales del calcio requrados por voltaje (VSCCs pres.naot cos
para inhibir a llberacior de qlutarnato, Finalmente, el alcohol aumenta la 1 beraoón del GASA rneotante el bloqueo de los receptores GASA:
presméotkcs y por supuestas acciones directas o indirectas en los receptores GABAA-
555
dientes y su papel en la liberación del glutamato fueron abuso de sustancias. Como se comentó anteriormente,
descritos en el Capítulo 3 e ilustrados en las Figuras 3- los pacientes adictos a varias sustancias pierden su ca-
22 a 3-24. El alcohol puede tener también algunos efec- pacidad para tomar decisiones razonables y en su lu-
tos directos o indirectos en la reducción de las acciones gar responden de forma inmediata e impulsiva a su
del glutamato en los receptores postsinápticos MDA y deseo de buscar drogas, y tienen una amplísima capa-
los receptores postsinápticos mGlu (Figura 14-15). Los cidad para negar la naturaleza maladaptativa de sus
efectos de refuerzo del alcohol teóricamente están me- decisiones compulsivas. Ya es suficientemente difícil
diados no solo por sus efectos en las sinapsis de gluta- conseguir que un paciente con un trastorno por abuso
mato y GABA sino también por las acciones en las si- de sustancias entre en tratamiento o tome medica-
napsis opioides del circuito de recompensa mesolímbica ción, como para dejar que esa persona sola tome la
(Figura 14-15). Las neuronas opioides surgen en el 1111- decisión cada día no solo de mantenerse abstinente
cleus arcuato y se proyectan al VTA, estableciendo si- sino también de tomar la medicación. Aceptando la
napsis con neuronas GABA y neuronas de glutamato. El adicción y la naturaleza humana tal como son, no es
resultado neto de las acciones del alcohol sobre las si- sorprendente que estos pacientes frecuentemente
napsis sería la liberación de dopamina en el nucleus ac abandonen el tratamiento y retomen el abuso de sus-
cumbens (Figura 14-15). El alcohol puede hacer esto tancias. Si se bebe cuando se toma naltrexona, la libe-
bien actuando directamente en los receptores opiáceos ración de opioides no alcanza el placer, así que ¿para
mu o bien liberando opioides endógenos como la erice- qué seguir bebiendo? Por supuesto, algunos pacientes
falina. Estas acciones del alcohol han sido el fundamen- también pueden decir ¿para tomar naltrexona ?, y re-
to del bloqueo de los receptores opioides µ con antago- caer en la bebida. Sin embargo, si el sujeto ha recibido
nistas como la naltrexona (Figura 14-16). En la figura una inyección que dura un mes, y recae y empieza a
14-7 se muestra la presencia de receptores cannabinoides beber, no podrá interrumpir la acción de la naltrexo-
presinápticos en las sinapsis glutamatérgicas y GABAér- na. Entonces, si se bebe a pesar de la naltrexona, se
gicas, donde el alcohol también puede tener algunas ac- puede descubrir que no se disfruta como siempre y
ciones. Los antagonistas cannabinoides como un rimo- por tanto se terminará parando después de pocas be-
nabant, que bloquea los receptores CB l, pueden reducir bidas. Incluso se puede llegar a estar otra vez abstinen-
el consumo de alcohol y el craving en animales depen- te durante algunos días.
dientes del alcohol. El acamprosato es un derivado del aminoácido tau-
Varios agentes terapéuticos aprovechan el conoci- rina e interactúa tanto con el sistema glutamatérgico al
miento farmacológico del alcohol y han sido aprobados inhibirlo como con el sistema GABAérgico para incre-
para tratar la dependencia alcohólica. Uno de ellos, la mentarlo, es algo así como un "alcohol artificial" (com-
naltrexona, bloquea los receptores opioides mu (Figura parar figuras 14-15 y 14-17). Así, cuando el alcohol se
14-16). Como para el abuso de opioides, los receptores toma crónicamente y después se abandona, los cambios
opioides mu teóricamente también contribuyen a la eu- adaptativos que esto causa en el sistema glutamatérgico
foria y al "subídón" derivado del consumo excesivo de al- y el GABAérgico crean un estado de sobreexcitación
cohol. Por eso no es sorprendente que un antagonista por glutamato e incluso excitoxicidad, al tiempo que
opioide mu bloquee el disfrute del consumo excesivo de deficiencia del GABA. Demasiado glutamato puede
alcohol e incremente la abstinencia por sus acciones en el causar daños neuronales, como se comentó en el Capí-
circuito de la recompensa (Figura 14-16). Esta teoría se tulo 13 y se ilustró en las Figuras 13-28 y 13-29. El
apoya en ensayos clínicos que muestran que la naltrexona acamprosato puede sustituir al alcohol durante su
no solo aumenta las probabilidades de conseguir una abs- abandono hasta el punto en que las acciones del acam-
tinencia completa del alcohol sino que también reduce el prosato mitigan la hiperactividad del glutarnato y la de-
"consumo excesivo de alcohol" (definido como cinco o ficiencia del GABA (Figura 14-17). Esto ocurre porque
más bebidas al día para un hombre y cuatro o más para el acamprosato parece tener acciones bloqueantes di-
una mujer). rectas en ciertos receptores del glutamato, particular-
Los resultados para los pacientes dependientes al mente los receptores mGlu (específicamente mGluS y
alcohol que toman naltrexona pueden ser favorables quizás mGlu2). De uno u otro modo, el acamprosato
cuando la naltrexona se administra una vez al mes en parece reducir la liberación de glutamato asociada con
inyecciones intramusculares en forma de XR-naltre- la abstinencia alcohólica (Figura 14-17). Las acciones,
xona. Eso puede ser debido a que este método de ad- si existen, sobre los receptores N M DA pueden ser indi-
ministración fuerza la adherencia al tratamiento al rectas como las acciones en los sistemas GABAérgicos,
menos durante un mes. La administración mensual, ambas pueden ser efectos secundarios en el sentido de
mejor que la diaria, puede ser lo que el circuito de la las acciones del acamprosato en los receptores mGlu
recompensa necesita para alguien con problemas de (Figura 14-17).
556
Acciones de la naltrexona en el VTA: reducción de la recompensa asociada con la bebida
VTA
naltrexona
•glu !lJ µ receptor opioide
6 CCVD
receptor mGluR
m
~
... GASA receptor NMDA
o encefalina rt receptor GASAa
<J DA
Wl receptor GASA,..
Figura 14-16. Acciones de la naltrexona en el área tegmental ventral (VTA). Las neuronas opioices establecen sinapsis en el VTA con
las interneuronas GA3Aérgicas y con íos terrmnaies nerviosos preslnapucos de .as neuronas g1utamaterg1cas. El alcohol actua bien
directamente sobre los receprores u o bien produciendo 1a liberación de oo'oides endógenos como a encefalina; en cualquiera de los casos.
el resultado es e' aumento de la liberación de dooarnina en el nucleosoccumbens. La na: rexona es un antagonista de los receptores
opioides µ; así. bloquea los efectos placenteros del alcohol mediados por os receptores colorees µ.
557
Acciones del acamprosatoen el VTA: reducir la liberaciónexcesiva

de glutamato para mitigar la abstinencia
-9 glu /J!j µ receptor opioide
6
...
receptor mGluR
CCVD
m'j!
~
GABA receptor NMDA
o
u
encefalina receptor GABA9
~ DA receptor GABAA
Figura 14-17. Acciones del acamprosato en el área tegmental ventral (VTA). E. acamprosato parece bloquear los receptores
g1utamaterg1cos. part"cular'llPnte os receptores glutamarergicos rnetaborropícos r-1GluRs) y quizá tarntnen los receptores del ácido
N·met1i-D-aspartato (NMDA). Cuando se toma alcohol crónicamente y después se deja. los cambios adeptetivos que se producen en el
sistema del g utarnato y el GASA crean un estado de sobreexcitación glutamarergica tanto como de deficiencia GABAérgica. Bloqueando los
receptores glutamarérg1cos. el acamprosato puede mitigar la hiperexc tao uoac del glutamaro durante la abstinencia akohólica.
558
El disulfiram es el fármaco clásico para el tratamiento las benzodiacepinas, causan dependencia más frecuen-
del alcoholismo. Es un inhibidor irreversible de la aldehí- temente, se abusa de ellos más a menudo, r producen
do deshidrogenasa, y cuando se ingiere alcohol, se produ- reacciones de abstinencia mucho más peligrosas. Apa-
cen niveles tóxicos de acetaldehído por su acumulación. rentemente, el lugar del receptor en los receptores
Esto produce una experiencia avcrsiva -con acalora- GABAA que media las acciones farmacológicas de los
miento, náuseas, vómitos e hipotensión- que con suerte barbitúricos es más propenso a desensibilizarse con
condiciona al paciente a una respuesta negativa a la bebi- consecuencias más peligrosas incluso que los del recep-
da y no a la positiva. Obviamente, la adherencia es un tor de benzodiaccpinas (Figura 14-1.+). Los lugares
problema con este agente, y las reacciones aversivas que para los barbitúricos también deben mediar una eufo-
causa, ocasionalmente, son peligrosas. ria más intensa y una sensación de tranquilidad más
Algunos agentes experimentales prometedores para deseable que la del lugar de recepción de las benzodia-
el tratamiento de la dependencia alcohólica incluyen el cepinas. Dado que las benzodiacepinas generalmente
anticonvulsivo topiramato (comentado con más detalle son una alternativa adecuada a los barbitúricos, los psi-
en la sección sobre la obesidad más adelante), los antago- cofarmacólogos pueden ayudar a minimizar el abuso
nistas de 5HT3 (mecanismo explicado en el Capítulo 7 e de barbitúricos prescribiéndolos con muy poca fre-
ilustrado en la Figura 7-46), r los antagonistas del receptor cuencia o no haciéndolo en absoluto. En casos de reac-
cannabinoide CB 1. Hay nuevos antagonistas opioides ciones de abstinencia, reintroducir y después ajustar
como el nalmefeno (Selínco'P) que e tán en la última progresivamente Jos barbitúricos bajo e trecha super-
fase de ensayos clínicos. El tema de cómo tratar el abu- visión clínica puede ayudar al proceso de desintoxica-
so de alcohol y la dependencia es complejo, y los trata- ción.
mientos psicofarmacológicos son más efectivos cuando
se integran con terapias estructuradas como el progra-
ma de 12 pasos, que queda fuera del objetivo de este Opioides
texto. Esperamos que los clínicos, con el tiempo, apren- Los opioides actúan como los neurotransmisores libera-
derán a apoyarse mejor en los distintos tratamientos dos de las neuronas que parten desde el nucleus arcuato
para el alcoholismo disponibles en la actualidad y de- y se proyectan tanto al VTA como al nucleus accumbens
terminar si pueden ser usados para tratar esta enferme- y liberan cncefalina (Figura 14-18). De forma natural, los
dad devastadora y conseguir mucho mejores resultados opioides endógenos actúan sobre una variedad de subti-
que los obtenidos cuando el tratamiento no es facilita- pos de receptores. Los tres subtipos de receptores más
do, aceptado o continuado. importantes son los receptores opioides µ, 8 y K (Figu-
ra 14-18). El cerebro produce una variedad de sustancias
endógenas propias parecidas a los opioides, algunas ve-
Hipnóticos sedantes ces llamadas "la propia morfina del cerebro': Todos estos
Los hipnóticos sedantes incluyen los barbitúricos y péptidos son derivados de precursores proteicos llama-
agentes relacionados como el etclorvinol y el etinama- dos POMC (proopiomelanocortina), proencefalina y
to, el hidrato del cloral y derivados, y también deriva- prodinorfina (Figura 1-1-18). Partes de estos precursores
dos de la piperidindiona tales como la glutetimida y el se separan para formar endorfinas y encefalinas almace-
metiprilon. Los expertos, a menudo, también incluyen nadas en las neuronas opiáceas y presumiblemente libe-
el alcohol, las benzodiacepinas (explicadas en el Capí- radas durante la neurotransmisión para mediar las ac-
tulo 9) y los fármacos hipnóticos Z (Capítulo 11) en ciones de las sustancias endógenas parecidas a los
esta clase. El mecanismo de acción de los hipnóticos se opioides, incluyendo un papel como mediadores en el
dantes es básicamente el mismo que se describió en el refuerzo y el placer en el circuito de la recompensa (Fi-
Capítulo 9 e ilustró en la Figura 9-23 para la acción de guras 1.+-7).
las benzodiacepinas: concretamente, hay unos modulado- Se piensa también que los opiáceos exógenos en for-
res alostéricos positivos (PAMs) para los receptores ma de analgésicos (tales como la oxicodona, la hidroco-
GABAA. Las acciones de los hipnóticos sedantes se cen- dona, etc.) o de drogas de abuso (como la heroína) actúan
tran en el receptor GABAA dentro de los circuitos de Ja como agonistas de los receptores opioides µ, 8 y K, parti-
recompensa (Figura 14-7). Las acciones moleculares de cularmente en los receptores µ. A las dosis analgésicas y
todos los hipnóticos sedantes son similares, pero las por encima de ellas, los opiáceos inducen euforia, lo cual
benzodiacepinas y los barbitúricos parecen funcionar es su principal propiedad reforzadora. Los opiáceos tam-
en diferentes lugares y solo en algunos subtipos de re- bién pueden producir una breve pero intensísima euforia,
ceptores GABAA, concretamente aquellos con subuni- a veces llamada "rush", seguida de una profunda sensa-
dades a1, a2, a3, o a5 (Figura 14-14). Los barbitúricos ción de tranquilidad, que puede durar varias horas, segui-
son mucho menos seguros en caso de sobredosis que da, a su vez, por somnolencia ("cabezadas"), labilidad
559
Figura 14- 18. Neurotransmisores

Neurotransmisoresopioides endógenos opióides endógenos. [as drogas
ooroides actúan en una variedad de
receotores 1 amados receptores
001::>1de>; los m,)s importantes son µ b
}' K Las sustancias endógenas parecidas
a res opíordes son péptídos derivados
de os precursores protéicos llamados
POMC (proopiomelanocortina •
proencefalina y prodínorfma. Partes de
esos precursores proteicos se separan
para formar endorfmas, encefalinas o
dinor'ina, .as cuales son almacenadas
en as neuronas opioides y
presumiblemenre liberadas durante la
1 neurotransmlslón para mediar el
o refuerzo y e1 placer.
afectiva, obnubilación mental, apatía y lentitud motora. sumidor de opiáceos normalmente no se detendrá ante
En sobredosis, estos mismos agentes actúan como depre- nada con el fin de conseguir otra dosis para aliviar esos
sores de la respiración y también pueden inducir coma. síntomas. Así, lo que pudo empezar como una búsqueda
La acción aguda de los opiáceos se puede revertir por an- de euforia puede acabar como un intento de evitar la abs-
tagonistas opiáceos sintéticos como la naloxona r la nal- tinencia. La clonidina, un agonista adrenérgico a2, puede
trexona, los cuales compiten como antagonistas en los re- reducir los signos de hiperactividad autonómica durante
ceptores opióides. el síndrome de abstinencia y ayudar en el proceso de des-
Cuando se administran opiáceos crónicamente, con intoxicación.
facilidad pueden causar tolerancia y dependencia. La Los receptores opioides pueden readaptarse a la
adaptación de los receptores opioides ocurre con bastante normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en
rapidez después de la administración crónica de opiá- ausencia de una toma adicional de opiáceos. Esto pue-
ceos. El primer signo de esto es la necesidad del paciente de resultar demasiado difícil de tolerar, por lo que la
de tomar cada vez dosis más altas de opiáceos para aliviar reinstauración de otro opiáceo, como la metadona, que
el dolor o inducir la euforia deseada. A la larga puede ha- se puede administrar oralmente e ir reduciendo poco a
ber poca distancia entre la dosis que causa euforia y la poco, puede ayudar en el proceso de desintoxicación. Un
que produce los efectos tóxicos de una sobredosis. Otro agonista parcial del receptor opioide mu, la buprenorfina,
signo de dependencia y de que los receptores opioides se disponible actualmente en una formulación de dosifica-
han adaptado, disminuyendo su sensibilidad a las accio- ción sublingual combinada con naloxona, puede sustituir
nes agonistas, es la producción de un síndrome de absti- también a agonistas completos más fuertes y después ir
nencia una vez que el opiáceo administrado crónicamen- reduciéndose. Se combina con la naloxona, que no se ab-
te va desapareciendo. Los antagonistas opioides como la sorbe oralmente o sublingualmente para prevenir el abu-
naloxona pueden precipitar un síndrome de abstinencia so intravenoso del fármaco, ya que la inyección de la
en una persona dependiente de los opiáceos. Este síndro- combinación de buprenorfina y naloxona no produce su-
me se caracteriza por sensaciones de disforia, ansias por bida e incluso puede precipitar un síndrome de abstinen-
otra dosis de opiáceo, irritabilidad, y signos de hiperacti- cia. Los tratamientos de sustitución de agonistas se utili-
vidad autonómica como taquicardia, temblor y sudora- zan mejor en el contexto de un programa de tratamiento
ción. También la piloerección ("piel de gallina") se asocia de mantenimiento estructurado, que incluye análisis de
frecuentemente a la abstinencia a los opiáceos, especial- orina aleatorios para controlar la presencia de droga, ade-
mente cuando la droga se suspende bruscamente más de servicios psicológicos, médicos y de orientación
("mono"). Esto es tan horrible subjetivamente que el con- vocacional. Para sujetos que pueden dejar de tomar
560
opioides durante 7-10 días de modo que no ocurran sín- yendo confusión entre el pasado y el presente, ralentiza-
tomas de abstinencia graves, la naltrexona inyectable de ción de los procesos del pensamiento, deterioro de la
acción prolongada puede ser muy efectiva como terapia memoria a corto plazo y la sensación de lograr una ca-
para la adicción a opioides, ya que este fármaco bloquea pacidad de discernimiento o reflexión especial. A altas
cualquier intento de "hacer trampas" durante un mes y dosis, Ja marihuana puede inducir pánico, delirium tó-
previene las acciones farmacológicas del abuso de opíoi- xico y raramente, psicosis. Una complicación de su uso
des en la zona del µ-opioide, permitiendo así la desinto- a largo plazo es el "síndrome amotivacional" en consu-
xicación incluso si el paciente intenta tomar un opioide. midores frecuentes. Este síndrome se observa predomi-
Este es el mismo fármaco en la misma formulación ante- nantemente en consumidores de grandes cantidades a
riormente expuesto y aprobado para el tratamiento de diario r se caracteriza por la aparición de una disminu-
abuso del alcohol. ción del impulso y la ambición, y por tanto "falta de mo-
1 o todos los sujetos que abusan de opioides respon- tivación" También se asocia con otros síntomas de dete-
den al estereotipo de adicto que fuma o se inyecta, que rioro social y ocupacional, incluyendo reducción del
vive en la calle y vive de acciones relacionadas con la de- intervalo de atención, escasa capacidad de juicio, facili-
lincuencia. También hay una grave epidemia actual de dad para distraerse, deterioro de la capacidad de comu-
abuso oral de opioides de prescripción por parte de tra- nicación, introversión, y efectividad disminuida en situa-
bajadores o de estudiantes, que obtienen estos fármacos ciones interpersonales. Los hábitos personales pueden
de sus prescriptores o de traficantes que se abastecen de deteriorarse y puede haber una pérdida de reflexividad
prescriptores, farmacias o incluso online. e incluso una sensación de despersonalización. Otro as-
pecto negativo de la marihuana es que podría precipitar
la esquizofrenia en individuos vulnerables a esta enfer-
medad, o bien anticipar su aparición o exacerbar la en-
Marihuana fermedad ya establecida cuando se abusa de la marihua-
¡Coloca incluso sin inhalarla! Las acciones de la marihuana y en mayor medida que con cualquier otra droga o
na y su ingrediente activo ~9-tetrahidrocanabinol (THC) fármaco de abuso.
sobre los receptores cannabinoides en los circuitos de la
recompensa se muestran en la Figura 14-7; se trata de las
zonas donde los cannabinoides endógenos son utilizados
de forma natural como neurotransmisores retrógrados. Alucinógenos
Las preparaciones de cannabis se fuman para liberar canna- Los alucinógenos son un grupo de agentes que actúan en
binoides que interactúan con los receptores de cannabinoi- las sinapsis serotoninérgicas del sistema de la recompen-
des del propio cerebro para desencadenar la liberación de sa (Figura 14-19). Producen una intoxicación, a veces lla-
dopamina del sistema de recompensa mesolimbico (Fi- mada "viaje" (del inglés "trip"), asociada con cambios en
gura 14-7). Hay dos receptores cannabinoides conocidos: experiencias sensoriales, incluyendo ilusiones visuales,
CB1 (en el cerebro, acoplado mediante proteínas G y mo- alucinaciones y una conciencia aumentada de los pensa-
dula adenilato ciclasa y canales iónicos) y CB2 (en el sis- mientos y los estímulos externos e internos. Estas aluci-
tema inmune predominantemente). El receptor CB1 pue- naciones se producen con un claro nivel de conciencia y
de mediar no solo las propiedades de refuerzo de la en ausencia de confusión y pueden ser psicodélicas y psi
marihuana sino también las del alcohol y en cierto grado coticomlméticas. Psicodélico es el término para una con-
las de otras sustancias psicoactivas (incluyendo algunos ciencia sensorial aumentada y Ja experiencia subjetiva de
alimentos). La anandamida es uno de los endocannabinoi- que la mente de uno se expande, que uno está en unión
des y miembro de una clase química de neurotransmiso- con toda la humanidad o el universo, como una especie
res que no es monoamina, ni aminoácido, ni péptido: es de experiencia religiosa. Psicóticomimético significa que
un lípído, concretamente miembro de una familia de áci- la experiencia mimetiza un estado de psicosis, pero la se-
dos grasos (etanolamidas). La anandamida comparte la mejanza entre un viaje y la psicosis es superficial en el
mayoría, aunque no todas, las propiedades farmacológi- mejor de los casos. Los estimulantes cocaína y anfetami-
cas del THC, dado que sus acciones en los receptores can- nas, junto con la droga de discoteca fenciclidina (PCP)
nabinoides cerebrales no solo son mimetizadas por el mimetizan la psicosis mucho más genuinamente (Capí-
THC sino también antagonizadas en parte por el antago- tulo 4). La intoxicación por alucinógenos incluye ilusio-
nista selectivo del receptor canabinoide cerebral CB1 ri- nes visuales, "estelas" visuales donde Ja imagen se extien-
monabant. de en rayas como si se moviera alrededor de una estela
Con las dosis de intoxicación habituales, la mari- visual, macropsia y micropsia, labilidad afectiva y emo-
huana produce una sensación de bienestar, relajación, cional, enlentecimiento subjetivo del tiempo, la sensación
cordialidad, pérdida de Ja conciencia del tiempo inclu- de que los colores son oídos y de que los sonidos son vis-
561
Mecanismo de los alucinógenos en los receptores 5HT2A na y se asocian también a la anfetamina (fenilalquilami-
nas) e incluyen la mescalina, DOM (2,S-dimetoxi-4-me-
neurona 5HT tilanfetamina) y otras. Recientemente, la química sintéti-
ca ha traído algunas nuevas "drogas de diseño" como el
MOMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina) y "Foxy" (5-
metoxi-di isopropiltriptamina). Son tanto estimulantes
como alucinógenos y producen un estado subjetivo com-
plejo a veces referido como "éxtasis", que también es lla-
mado por los abusadores MOMA. El MD.MA produce
euforia, desorientación, confusión, sociabilidad aumen-
tada, una sensación de empatía y reflexívidad personal
aumentada.
Los alucinógenos tienen interacciones muy complica-
das con los sistemas de neurotransmisores, pero una de
las más prominentes es una acción común como agonista
en los lugares de los receptores SHT 2.\ (Figura l-t-19).
Los alucinógenos tienen ciertamente efectos adicionales
sobre otros receptores SHT (especialmente los autorre-
ceptores somatodendríticos SHT l.\ y los receptores
SHT 2c) y también en otros sistemas de neurotransmiso-
res, especialmente noradrenalina y dopamina, pero la im-
portancia relativa de estas otras acciones es menos cono-
cida. El MDMA también parece ser un potente inhibidor
I del transportador de serotonina (SERT) y es también un
5HT2A
liberador de serotonina. El MDMA y muchas otras dro-
gas relacionadas estructuralmente pueden incluso des-
truir los terminales axónicos serotoninérgicos. Sin em-
Figura 14-19. Mecanismo de los alucinógenos en los bargo, la acción que parece explicar el mecanismo común
receptores SHT 2A. Aquí se muestra la acción primaria de las drogas para la mayoría de los alucinógenos es la estimulación de
alucinógenas como el LSD, la mescalina, ra psuocíbma y el MDMA:
concretamente el agonismo de los receptores SHT:A· Los
los receptores SHT ZA.
alucinógenos pueden tener acciones adicionales en otros Los alucinógenos pueden producir una tolerancia in-
receptores serotoninérgicos (particularmente SHT lA y SH T ~::• y en creíble, a veces después de una sola dosis. Se hipotetiza
orros sistemas de neurotransmisores. y el MDMA en particular que la desensibilización de los receptores SHT 2A subyace
también puede bloquear el transportador de serotoruna (SERT). a esta rápida tolerancia clínica y farmacológica. Otra di-
mensión única del abuso de alucinógenos es la produc-
ción de "flasnbacks", concretamente la recurrencia espon-
tos, intensificación de la percepción sonora, despersona- tánea de algunos de los síntomas de la intoxicación que
lización y desrealización, manteniendo todavía un estado dura desde unos pocos segundos a varias horas, pero en
de completa lucidez y alerta. Otros cambios pueden in- la ausencia de administración reciente de alucinógenos.
cluir juicio alterado, miedo a perder la cabeza, ansiedad, Esto ocurre de días a meses después de la última expe-
náuseas, taquicardia, aumento de la tensión arterial y de riencia con drogas y aparentemente puede precipitarse
la temperatura corporal. No es sorprendente que la into- por numerosos estímulos ambientales. El mecanismo
xicación por alucinógenos pueda causar lo que es perci- psicofarmacológico subyacente a los flashbacks es desco-
bido como un ataque de pánico, lo que a menudo es lla- nocido, pero su fenomenología sugiere la posibilidad de
mado "mal viaje" Conforme avanza la intoxicación, uno la adaptación neuroquímica del sistema serotoninérgico
puede experimentar un estado de confusión aguda (de/i y de sus receptores que se asocia a una tolerancia inversa
rium) con desorientación y agitación. Esto puede evolu- de una larga duración increíble. De forma alternativa los
cionar hasta una psicosis abierta, con delirios y paranoia. flashbacks pueden ser una forma de condicionamiento
Los alucinógenos comunes incluyen dos clases prin- emocional grabado en la amígdala y luego desencadena-
cipales de agentes. La primera clase se parece a la seroto- dos con una experiencia emocional posterior, que ocurre
nina (indolalquilaminas) e incluyen los alucinógenos clá- cuando uno no está tomando alucinógenos; sin embargo,
sicos LSD (dietilamina del ácido dlisérgico), psilocibina, revive la memoria de lo que ocurrió durante la intoxica-
y dimetiltriptamina (DMT) (Figura 14-19). La segunda ción. Esto puede precipitar una cascada completa de sen-
clase de agentes se parece a la noradrenalina y la doparni- saciones que ocurrieron durante la intoxicación con alu-
562
cinógenos y es análogo al tipo de reexperiencia tipo flas (MDPV) aunque también pueden contener mefedrona o
hbacl« que ocurre sin drogas en pacientes con trastorno mehilona. También se los conoce como "abono para plan-
de estrés postraumático. tas" y al igual que otros estimulantes, pueden tener efectos
de refuerzo pero también causar agitación, paranoia, aluci-
naciones, conducta suicida y dolor torácico.
Drogas de discoteca y otras
La fenciclidina (PCP) y la quetamina tienen acciones en
las sinapsis del glutamato en el sistema de la recompensa
La obesidadcomotrastorno
(Figura 14-7 y 7-91). Ambas actúan como antagonistas de impulsivo-compulsivo
los receptores del :\MOA, uniéndose a una zona en el ca- ¿Se puede llegar a ser adicto a la comida? ¿Pueden los cir-
nal de calcio (ver comentario en el capítulo 4 y Figura 4- cuitos cerebrales hacernos comer? Aunque la adicción a
28). Ambos fueron desarrollados originalmente como la comida aún no está aceptada como diagnóstico formal,
anestésicos. La PCP demostró ser inaceptable para este parece que cuando los estímulos externos actúan como
uso porque induce una experiencia única psicoticomi- activadores de hábitos alimenticios rnaladaptativos que se
mética/alucinatoria muy similar a la esquizofrenia. La hi- realizan a pesar de una aparente saciedad y consecuencias
poactividad de receptor NMDA que es causada por la de salud adversas, esto define una compulsividad y un
PCP ha llegado a ser un modelo para las anormalidades hábito, con la formación de conductas alimenticias abe-
postuladas del mismo neurotransmisor que subyacen en rrantes de una forma similar a la drogadicción (Tabla 14-
la esquizofrenia (ver comentario en el Capítulo 4 y Figura -l). La ingesta compulsiva de comida en obesidad y en el
-1-28). La PCP causa intensa analgesia, amnesia r deli-
riurn, acciones estimulantes tanto como depresoras, mar-
cha tambaleante, lenguaje farfullante y una forma pecu- Tabla 14-4 •dicción a la comida: ¿es l:i obesidad un trastorno
liar de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado mayor de mpurs.vo-cornootsjvc?
intoxicación puede causar catatonia (excitación alternan-
Obesidad. apetito, ingesta y las dimensiones de
te con estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, para-
impulsividad/compulsividad
noia, desorientación y pérdida de la capacidad de juicio.
La sobredosis puede incluir coma, temperatura extrema- Recompensa reforzada por comida/motivación
damente alta, convulsiones}' destrucción muscular (rab- re'orzada e mpulso para ingerir alimentos
domiólisis).
Cantidades cada vez mayores de alimentos para
Su análogo estructuralmente y con un mecanismo mantener la saciedad tolerancia
asociado, la quetamina, se usa todavía como anestésico,
pero causa muchas menos experiencias psicoticomiméti- Fa ta de control sobre a ingesta -no se puede parar
cas/alucinatorias. Sin embargo, hay gente que abusa de la
Gran cantidad de rie-npo dedicado a comer
quetamina, una de las "drogas de discoteca" a veces lla-
mada "special K" en inglés. Curiosamente, las perfusiones Condroonamiento y hábitos para la comida y elementos
subanestésicas de quetamina han demostrado repetida- relacionados
mente que pueden reducir los síntomas de depresión en
Malestar y disforia ccando se está a dieta
depresión unipolar resistente al tratamiento y en depre-
sión bipolar y reducir Jos pensamientos suicidas (ver ex- Comer demasiado rápido o demasiada cantidad cuando
plicación en el Capítulo 7, Figuras 7-90 a 7-93). no se tiene hambre, hasta el punto de quedar
El gamma-hidroxibutirato (GHB) queda explicado incómodamente lleno
extensamente en el Capítulo 11 como tratamiento para la Sobrealimentación mantenida a pesar del conocimiento
narcolepsia/cataplexia. En ocasiones, también se abusa de de consecue-icias físicas y psicológicas adversas causadas
él por parte de sujetos que buscan "colocarse" o por abu- por una ingesta excesiva
sadores sexuales que quieren intoxicar a sus citas (el GHB
es una de las drogas denominadas "date rape" en inglés, Comer solo, sentirse asqueado con uno mismo, ccloabre
en alusión a su utilización buscando la violación en la pri- o deprimido
mera cita. El mecanismo de acción de GHB es como ago- La inqesra compulsiva puede darse con o sin purga
nista de sus propios receptores de GHB y en los recepto-
res GABA8 {ilustrado en la figura 11-27). La bu'írma es a 'nqesta compulsiva con sentimiento de
Los inhalantes como el tolueno podrían ser liberadores asco hacia uno mismo y purgas que llevan a intentos
directos de dopamina en el nudeus accumbens. Las denomi- para evitar el aumento de peso mediante ejercicio
excesivo, vómito inducido, abuso de laxantes, enemas, o
nadas "sales de baño" son estimulantes sintéticos que suelen
diuréticos
incorporar el ingrediente activo metilenodioxipirovalerona
563
trastorno de ingesta compulsiva y bulimia, puede refle- los individuos obesos se enfrentan a elementos relaciona-
jarse en un rechazo compulsivo de la comida como en la dos con la comida, presentan una mayor activación cerebral
anorexia nervosa. Este capítulo no ofrece una explicación (en comparación con los delgados) en áreas anatómicas que
comprensiva de los trastornos alimenticios sino que trata procesan la palatabilidad y una menor activación de los cir-
solo aspectos de la obesidad que en algunos casos podrían cuitos de recompensa durante la ingesta en sí de comida, de
encajar con el constructo de un trastorno impulsivo- Ja misma forma que ocurre en la drogadicción.
compulsivo y cómo algunos de los nuevos tratamientos El apetito/motivación para comer y la cantidad real
para la obesidad podrían ayudar en esos casos. de comida consumida, pueden estar influenciados por
¿Cuándo podemos decir que nuestra forma de comer agentes psicofarmacológicos centralmente activos en mu-
es una opción de estilo de vida y cuándo que es un trastorno chos individuos. Por ejemplo, varios fármacos de abuso
impulsivo-compulsivo? La obesidad se define por el índice conocidos reducen el apetito, especialmente los estimu-
de masa corporal (IMC 2:: 30) y no por ninguna conducta lantes y la nicotina. El bupropion, la naltrexona, el topi-
asociada. No todas las personas que son obesas tienen una ramato y Ja zonisamida han demostrado, anecdóticamen-
compulsividad alimenticia, dado que la obesidad está tam- te, causar pérdida de peso en pacientes que toman estos
bién relacionada con factores genéticos y de estilo de vida agentes por otros motivos. Por el contrario, la marihuana
como el ejercicio, la ingesta calórica y los alimentos que se y algunos antipsicóticos atípicos (ver Capítulo 5 y Figura
toman)' su contenido específico (grasa, carbohidratos, vi- 5-41) en realidad estimulan el apetito y causan aumento
taminas y otros componentes). Solo son las formas de obe- de peso. La base neurobiológica del comer y el apetito
sidad aparentemente impulsadas por una excesiva inclina- está claramente relacionada con el hipotálamo (Figuras
ción motivacional por la comida r que son mediadas por 14-20A a 14-20G) r con las conexiones que establecen los
los circuitos de recompensa las que serían consideradas circuitos hipotalámico con las vías de recompensa (Figu-
trastornos impulsivos-compulsivos (Tabla 14-4). Cuando ras 14-2 a 14-4). La investigación actual intenta aclarar la
Los péptidos regulan el apetito en el hipotálamo Figura 14-20A. Los péptidos regulan
V__...
el apetito en el hipotálamo. E aceuto
()
-+ apetito
es regulado por e equilibrio entre una vía
de esunnnoc ór de ooetlto (a la izquierda)
que libera pépr do relacionado con
agouti (AgRP y neoropépndo Y N=>Y)
NPY
AgRP,
oo
(S..... y ona vía de supresión del opetito a la
derecha) que libera la hormona
estimuladora de u-rnelanocltos a·\i\Si-i).
6-' a.MSH La neuronas de supresión del apetito
producen e1 precursor pro·
opiornelanocortina POMC que se
descompone en a·MSH, que a su ez se
une a receptores de rneíanocortna
4 (MC4R) para suprimir el apet to. Aquí se
muestra que no hay ocupación de MC4R
por cx·MSH. y por tanto esttrnutadón de
apetito.
564
Figura 14-208. Accíones de la

Accionesde la fentermina: refuerzo de POMC
©
fentermina .. d fenterrruna aumen·a la
coparmna )A y norspínefrina (NE) en el
tuootétarno mediante el bloqueo de los
-+ ! apat;to
transportadores de recaptactón de
norepinefrina y dopamina (NET y DAT.
respectiverneme). El aumento de tooin de
NPY
AgRP\
o
o
8 ,. DA y NE sobre la\ neuronas pro-
opiomelanocortina (POMC) en las vtas de
suoteso« de: opetno activa pardafrnente
las neuronas POMC (mostrado como
color intercalado a la derecha),
provocando un aumento de liberac'on
de la hormona o estimuladora del
rne'anooto (cx-MSH), que se une a
receptores de melanocortina 4 (MC.:R)
para suprimir el acento parcialmente.
.g
Qj
a.
(ti
g
Qi
"O
e
!
(ti
-o
·o
(ti
Qi
"O
"3
E
·~
<l)
función de una larga lista de reguladores hipotalámicos circuitos y reguladores. Una formulación de cómo el hi-
clave en el control de la comida: orexina (que también re- potálamo lo hace es la noción de que hay una vía princi-
gula el sueño y se trata en Capítulo 11 y se ilustra en las pal de estimulación del apetito cuyas acciones están me-
Figuras 11-21a11-23), hormona a estimuladora de mediadas por dos péptidos (neuropéptido Y y proteína
lanocitos (a-MSH), neuropéptido Y, péptido relacionado relacionada con agouti) (Figura 14-20A). En contraposi-
con agouti (todos ilustrados en las Figuras 14-20A a 14- ción, hay una vía principal de supresión del apetito cuyas
20G) y muchos más, incluyendo leptina, ghrelina, adipo- acciones son mediadas por neuronas proopiomelano-
nectina, hormona de concentración de la melanina, co- cortina (POMC) que conforman el péptido POMC; el
lecistoquinina, insulina, glucagon, circquinas, cocaína- y POMC puede ser descompuesto en ~-en<lorfina o en hor-
péptidos de transcripción regulada de anfetamina mona a estimuladora de melanocito (cx-MSH). El cx.-MSH
(CART), galanina y otros. interactúa con receptores de melanocito 4 (MC4Rs) para
Así, el hipotálamo sirve como centro cerebral que suprimir el apetito (Figura 14-20A). El aumento de peso
controla el apetito utilizando un complejo conjunto de puede ocurrir por una excesiva actividad de la vía de es-
565
ad, compulsividad y adicción
Capítulo 14: Impulsivid
©
Topiramato potencia la fentermina
-+ l l apetito
©
.g
a>Cl.
<IS g
Qi Qí
"O Cl.
e <IS
•O
º(3 Qi
<IS "O
3 e:
E ·O
·¡¡;
<ñ
Q) ~
Cl.
:::>
IJ)
AgRP
NPY
88
:
topiramato
_.,gaba
Figura 14-20C. Topiramato potencia las acciones de la fentermina. E topirernato, hipotéticamente. inhibe la vía de esnrnotac ón cel
acento a.a zcurerda reduciendo el «ou: glutamatergico exdtetorto y aumentando el nout GABA·érgico inhibitorio (mostrado con neuronas
difuminadas a la izquierda). Combinando esto con las acciones de la fentermina ra la derecoa 1 oue estimulan la vio de supresión del ooeúto
(mostrado como color intercalado y también mostrado en ra Figura l 4-208 tiene lugar un efecto s1nér91co y rerorzaco sobre el apee to y
sobre a pérdida de peso. perrnmenco el empleo de dosis menores y más tolerables de fenterrmna >' topírarnero.
timulación del apetito, por una actividad deficiente de Ja IMC;:: 27 más diabetes, hipertensión, o dislipidernia), y
vía de supresión del apetito, o ambos. no definido por conduelas compulsivas/adictivas, que ya
Hay varios nuevos tratamientos para Ja obesidad, de- están aprobados o en su última fase de ensayos clínicos.
finida como IMC;:: 30 (o por tener sobrepeso, con un Un nuevo tratamiento para la obesidad dirigido a múlti-
566
©
Acciones del bupropion: refuerzo de POMC Figura 14-200. Acciones del
bupropion. El antidepresivo y
anntabáquíco. bupropion oodna te'le'
..... lapetito efectos en el centro del aoer.to de
hipotálamo también. El bupropion
aumenta a dopamina (DA) y la
8-.. .
MC4R
NPY norepinernna !\JE' en e hipotálamo
AgRP mediante el bloqueo de oe la
'o recaptaoon ce los transportadores de
norepinefrina y dopa mina 'NE-y DAI,
o respectivamente), tal como se muestra
en la Figura 1'1-208, pero quizá con
menos solide:. E' aumento de iopu: ce
DA y NE sobre as neuronas de pro-
oplornelanocortlna (POMC) en la vta de
supresióndPI apetito activa pare alrnente
_g las neurona) POMC (mostrado como
Q)
o.. color intercalado a la derecha)
co g provocando un aumento de liberacion
05 Q)
"O o.. de la hormona o. est mulanre del
e ro
-O Q5 melanocito o.-MSH), que se une a
"(3
..!2 "O receptores de melanocornna L (M(4R)
e
::J
•O para suprimir el apetito paroaimenre
E ·¡¡;
(comparar con Figura 14-208). Las
üí
a.
Q)
Q)
::J
acciones de' bupropion e:"I la vía ae
(J)
supresor de apetito, sin embargo.
quedan mmqadas porque a esttrnulación
de neuronas POMC tarnben act: ..a un
circuito de ieedback ncqanvo meaiado
por endorfina:opioide endógeno
(también con 'eritermina y mostrado en
la Figura J4-20B1.
ples zonas en estas vías hipotalámicas del apetito es la PO.l\IC para la liberación de a-MSH en el hipotálamo
combinación del estimulante fentermina, ya aprobado (Figura 14-20B). Sin embargo, cuando se administra de
como monoterapia para el tratamiento de la obesidad, manera aislada en dosis adecuadas para suprimir el ape-
con el anticonvulsivo topiramato (fentermina/topiramato tito (Figura 14-20B), hay algunas limitaciones en el em-
ER, o Qsymia"). La fenterrnina actúa de forma muy simi- pleo de la fcntcrmina. Por ejemplo, la tolerancia a fenter-
lar a la anfetamina, bloqueando el transportador de do- mina normalmente se desarrolla con el tiempo, y a
pamina (DAT) y el transportador de norepi nefrina menudo se recupera el peso. También, la fentermina ac-
(1 ET) y, a altas dosis, el transportador de monoamina túa simultáneamente sobre la doparnina en los circuitos
vesicular (V.l\lAT) (ver explicación del mecanismo de ac- de recompensa y tiene el riesgo de provocar abuso o adic-
ción de anfetamina en Capítulo 12 y la ilustración en las ción. Otros efectos noradrenérgicos relacionados con la
Figuras 12-28 a 12-31). Cuando los estimulantes como dosis de fentermina pueden provocar aumento de las pul-
fenterrnina aumentan la dopamina y norepinefrina en el saciones y de la tensión arterial, y complicaciones cardio-
hipotálamo, reducen el apetito y causan pérdida de peso. vasculares, especialmente en pacientes obesos vulnera-
Una hipótesis es que lo hacen estimulando las neuronas bles con enfermedad cardiovascular.
567
©
Figura 14-20E. La naltrexona
La naltrexona potencia el bupropion potencia las acciones del bupropion.
Tanto la natrexona como e bupropion
-+ H•P••ito aislados pueden dar lugar a perdida de

peso. Sin emoargo. la cornbíneoon de
naltrexona y bcoropion tiene un efecto
©
sinérgico sobre In pt'rdidri dE' peso que
NPY sobrepasa la rnonoterapta ron
AgRP\
o uMSH
cualquie•a d'= los agentes por acciones
farmacologicas duales sobre a vio de
<::? supres1ófl de opet ro. Es dec r a
naltrexona bloquea el orcouo de
feedback negativo endógeno mediado
por opioice que normalmente limita la
activación oe neuronas de pro-
opiomelanocomna (POMO en la v.a de
(
,g supresión del aperno (mostrado en a
Q) Figura 14 200 con una sola neurona
o. naltrexona
CJ
co ,g abierta a la derecna). Con este feedback
-¡¡¡ Q) negativo e minado por la
'"O o.
e co adrrurus'raoon de naltrexona, el
·O -¡¡¡ buorcpron puede aumentar mas
'ü
co
~ 'O
:; e fácilmente la activación de neuronas
•O
.~ 'Cii POMC mostrado aquí como una
r eurona al rojo vivo a 'ª derecha),
(ií ._
Q)
(!) a.
::J
tJ) dando lugar a niveles muy elevados de
hormona a de estirnulación de
melanocro a-MSH .. que se une mas
sólidamente a los receptores de
rnelanocornna c M(AR) para supnrmr
con mas potencia el apetito y
causar pérolda de peso.
Una solución a estas limitaciones de la monoterapia cuando se prescribe para los tratamientos aprobados de
con fentermina ha sido reducir la dosis de fentermina y re- epilepsia o migrarla, lo hace mediante unos mecanismos
forzar sus acciones añadiendo el agente topiramato. En el todavía poco claros, probablemente relacionados con la
producto de combinación fentermina/topiramato ER, la potenciación de acciones inhibitorias de GABA y la reduc-
dosis de fentermina solo es entre un cuarto y la mitad de lo ción de acciones excitatorias de glutamato vía acciones más
que se prescribe normalmente cuando la fentermina es ad- directas sobre diversos canales iónicos regulados por vol-
ministrada como monoterapia para el tratamiento de la taje (Figura 14-20C). El topiramato también inhibe la en-
obesidad. Esto mitiga los potenciales efectos secundarios zima anhidrasa carbónica, aunque aún no se entiende bien
cardiova culares y de refuerzo. Al combinarla con el topí- la contribución de esto a las acciones terapéuticas del topí-
ramato, la eficacia de la fentermina a bajas dosis no se pier- rarnato en la obesidad. Teóricamente, el topiramato actua-
de y de hecho es reforzada por su sinergia con los mecanis- ría para reducir la estimulación glutarnatérgica y para re-
mos del topiramato (Figura 14-20C). El topiramato, que ha forzar la inhibición GABAérgica en la vía de estimulación
demostrado reducir el peso como "efecto secundario" del apetito (Figura 14-20C), resultando en una inhibición
568
Figura 14-20F. Acciones de la

Acciones de la lorcaserina: refuerzo de POMC lorcaserina. E agonista de seroronlria
SH- ... orcaserna ha sido
recientemente aprobado para el
~ llapetito tratarruenro de la obesidad. La
orcsserma. hipoteñcamente. ~e une a
receotores SHT ( en las neuronas de
NPY oroooornelenocortrne POMC) la vía de
AgRP\ supresión oel ooeúto. activando las
'() neuronas POMC y danoo 1ugar a
(/ íberadón de a hormona a
estimuladora de melanocito a MSI 1),
que se une a los receptores de
rneienocortma 4 (MC4R) para suprimir
sólidamente el apetito.
neta de esta vía. Este tipo de acción establecería sinergias a 9% sobre placebo, con en torno a dos tercios de pa-
con activación simultánea de la vía de supresión del apeti- cientes obesos que perdieron por lo menos 5% de su
to mediante fentermina (Figuras 14-20B y 14-20C), para peso (solo el 20% de pacientes obesos perdieron este
producir un resultado más sólido y duradero sobre la su- porcentaje con placebo) a las 12 semanas. Algunos pa-
presión del apetito que con cualquier fármaco aislado. cientes no llegan a responder, y Ja pérdida de peso pue-
Hasta el momento, este parece ser el caso. También, la tole- de ser modesta, no conociéndose los resultados a largo
rabilidad del topiramato es reforzada al reducir su dosis por plazo. Además, el componente topiramato es potencial-
debajo de lo empleado para epilepsia o migraña, o incluso mente teratogéníco para pacientes embarazadas. Sin
para su uso fuera de ficha como monoterapia para pérdida embargo, esta combinación promete ser muy útil en la
de peso. Además, el topiramato es administrado en una for- gestión de la obesidad.
mulación de liberación controlada de modo que se reducen Otro producto de combinación que actúa sobre múl-
los niveles pico de fármaco en plasma y así la sedación. tiples mecanismos psicofarmacológicos simultáneos
La fentermina/topiramato ER en ensayos clínicos para la obesidad es bupropion/naltrexona (Contrave"),
demostró pérdida de peso asociada a la dosis, desde 6% en la última fase de ensayos clínicos a fecha de la presen-
569
©
La naltrexona potencia la zonisamida
-+ ! ! apetito
©
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~a. naltrexona
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(1) :;)
(/)
AgRP
NPY
zonisamida
-, .... .. .
Figura 14-20G. La naltrexona potencia las acciones de la zonisamida. El annconvulslvc zoorsamtoa t'ene acctores en el centro del
acento de h1potá1amo similares a las del topuernato F·gura 111-70( d zomsarntda. hipotéticamente reduce el inpuc excítatoríc
qiutamaterqíco y aumenta e inpuc ínhtbírorío GABAér91co en las neuronas de la vía de escimuro, ~ n del opeuo. dando lugar a menos
producción de neuropéptido Y (NPY) y péptído relacionado con aqoun (AgRP) y disminuye 1a estimulac!ón del apetuo. La naltrexona elimina
el ieeatoc«negati-.;o endógeno mediado por opioide que normalmente limita la acnvaoon de neuronas de proopíorneíanocortrna (POMC)
en la vta ce supresión delooeuo (Figura 14-20El. Con este ieeoboc« rit>gativo eliminado, los ruveies de a normona a de esumolacíón de
melanoc ~o cx-MSH) se reuucen (es decir, des1nh1b1da), dando lugar a supresión del aperno. La combmac ón de naurexona y zontsarnda e~td
actualmente en nvestiqaclón como tratamiento potencial de la obesidad y los trastornos alímcnt oos lmpulsfvos-cornpulslvos.
570
te redacción. Hay observaciones anecdóticas de pérdida tán relacionados con el aumento de peso, especialmente si
de peso con bupropion administrado de manera aislada son administrados simultáneamente con antihistaminas
en algunos pacientes (Figura 14-200). El bupropion no H 1 (que es el caso de muchos anti psicóticos atípicos y de
solo es un antidepresivo demostrado (ver Capítulo 7 y algunos antidepresivos) (Figura 14-21; ver también la ex-
Figuras 7-35 a 7-37) sino también un tratamiento de- plicación en el Capítulo 5 sobre antipsicóticos y Figuras 5-
rno trado para dejar de fumar (ver explicación al princi- 29, 5-39, 5-41 a 5-43 y en el Capítulo 7 sobre antidepresi-
pio de este capítulo y en Figura 14-13), lo que sugiere vos y Figuras 7-45, 7-66, 7-67). En línea con la
que las acciones terapéuticas del bupropion se dan, por formulación de que el bloqueo de receptores 5HT se está
lo menos en parte, en las vías de recompensa. Por tanto, relacionado con el aumento de peso, encontramos la ob-
no es sorprendente que el bupropion pueda tener accio- servación de que los animales de ensayos cuyos receptores
nes terapéuticas en trastornos relacionados con adicción SHT zc están "KO" también son obesos. De aquí se podría
a la nicotina, incluyendo posiblemente la obesidad y la desprender que la acción opuesta sobre los receptores
adicción a la comida. 5HT2c, concretamente su estimulación con un agonista,
El bupropion actúa como inhibidor de la recaptación estaría relacionada con un apetito reducido, una ingesta
de norepinefrina-dopamina ( 1DRI, Capítulo 7, Figuras de comida reducida y pérdida de peso. Los SSRls que au-
7-35 a 7-37). Este mecanismo es similar, aunque menos mentan la serotonina en todos sus receptores, incluyendo
sólido, al de la anfetamina (Capítulo 12, Figuras 12-28 a el receptor 5HT20 pueden estar asociados con pérdida de
12-31; y también Figura 1-l--200) o de la fentermina. peso y pueden ser efectivos en bulimia. La lorcaserina, un
Cuando estas acciones NDRI del bupropion ocurren en agonista selectivo r bien caracterizado de 5HT2c. podría
el hipotálamo, hipotéticamente se refuerza la supresión activar la vía de supresión del apetito POMC (Figuras 14-
de apetito mediada por la neurona POMC. Sin embargo, 20F y 14-21B). La lorcaserina tiene acciones sólidas en la
también activa una vía de feedback negativo mediada por reducción de peso a partir de ensayos clínicos con estu-
~-endorfina/opioide endógeno que limita la activación dios a largo plazo de hasta dos años de duración. La pér-
de la neurona POMC por bupropion (Figura 14-200). dida de peso media para pacientes obesos con lorcaserina
Estudios preclínicos muestran que la adición de nal- fue del 3%-4% sobre placebo. En pacientes obesos que no
trexona puede eliminar este feedback opioide negativo y tenían diabetes de tipo 2, aproximadamente mitad de ellos
potenciar la capacidad del bupropion para aumentar la ac- perdió por lo menos el 5% de su peso, en comparación
tivación de la neurona PO.MC. Estas observaciones apor- con un cuarto de los tratados con placebo.
tan la explicación racional para las acciones farmacológi- Los futuros tratamientos para la obesidad y los tras-
cas sinérgicas sobre la supresión del apetito y la pérdida tornos alimenticios irnpulsívos-compulsívos podrían in-
de peso que han sido observadas en animales y en ensa- cluir otro producto de combinación, concretamente el
yos clínicos de obesidad cuando la naltrexona es combi- antíconvulsivo zonisamida más naltrexona (Figura 14-
nada con el bupropion (Figura 14-20E). La naltrcxona, 20G), lo que combina algunos de los mecanismos ya ex-
por sí sola, causa una pequeña pérdida de peso en pacien- puestos, dado que la zonisamida tiene algunas de las
tes que la toman para sus usos aprobados en adicción al propiedades farmacológicas del topiramato. Los agonis-
alcohol y opioides. Sin embargo, cuando una dosis de tas MC4R de acción directa (Figura 14-20) también es-
naltrexona menor de lo generalmente empleado para tra- tán siendo probados para la obesidad, pero podrían estar
tar alcohol o adicción a opioides es combinada en sujetos relacionados con efectos secundarios hipctalámícos y la
obesos con una dosis de bupropion dentro del rango ge- eficacia de esta estrategia de mecanismo único, como
neral empleado para tratar depresión o para dejar de fu- otros mecanismos únicos para el tratamiento de obesi-
mar, el tratamiento de combinación produce una mayor dad, podría no ser lo suficientemente sólida. Los inhibí-
pérdida de peso que cualquier monoterapia aislada. Es de dores triples de la recaptación de serotonina, norepine-
destacar que Jos sujetos tratados con la combinación pre- frina y dopamina como la tasofensina están asociados
sentaron una pérdida de peso mantenida hasta la semana con pérdida de peso y están en fase de ensayos clínicos
24, en contraste con una estabilización anterior en pa- para la obesidad. Algunas medicaciones aprobadas para
cientes que recibieron bupropion solo. La investigación la diabetes son prometedoras para el tratamiento de la
sobre la seguridad de esta combinación sigue en marcha, obesidad, incluyendo metformina.
con la posibilidad de que sea aprobada pronto para el tra- Un tratamiento disponible para la obesidad -orlistat-
tamiento de la obesidad. funciona períféricamente para inhibir la absorción de
Otro tratamiento para la obesidad recientemente grasas y no sobre los circuitos de recompensa, aunque
aprobado es el agonista de serotonina 5HT2c lorcaserina puede causar una respuesta aversiva a Ja ingesta de comi-
(Belviq") (Figuras 14-20F y 14-21). Los receptores 5HT2c das grasas (diarrea y flato). Sin embargo, el orlistat no se
han sido relacionados desde hace mucho con el apetito, la utiliza demasiado porque además no resulta agradable
ingesta de comida y el peso, y los antagonistas 5HT 2cs es- para muchos pacientes. La cirugía bariátrica de diversos
571
El antagonismo de histamina H1 combinado con

el antagonismo de serotonina 2C estimula el apetito
neuronas SHT apetito

\ antagonista 5HT2C reforzado
~~ hipotálamo
~)_,
(- ')antagoni;t-a\·-'
-, _ _,, H1 neuronas
rafe de histamina
El agonista de serotonina 2C lorcaserina suprime el apetito
..~~ supresión
del apetito
Figura 14-21. Serotonina SHT zc y apetito. d cornbmaoón de antagonismo de hístamina H1 y serotoruna SHT2c (A) (presente en muchos
anuosiconcos atípicos, puede dar ugar a un apetito reforzado y el consecuente aurr-ento de peso, Corurertarncnte, las acciones de un
agonista SHT1c. como lorcasenna 1BJ, dan lugar a supresión del dP"'tito y pérdida de peso.
572
tipos también es efectiva, particularmente en la obesidad Tabla 14-5 Cuándo un impulso se vuelve un
mórbida y cada vez se usa más en obesidad en general, «asrorno moulswo-compulsivo?
pero tiene riesgos y es costosa. Hay varios tratamientos Ludopatía

para la obesidad que han sido retirados del mercado, in-
cluyendo diversos estimulantes, como la efedrina (hiper- Adicción a Internet
tensión y apoplejía) y el derivado de la anfetamina haloge-
Piromanía
nada fenfluramina (y dexfenfluramina), La fenfluramina
se usó originalmente como monoterapia de prescripción Cleptomanía
y después combinada con fentermina y fue ampliamente
Parafilias
usada durante un tiempo en una combinación conocida
como phenfen. Sin embargo, la fenfluramina fue retirada Trastorno hipersexua
del mercado tras detectarse toxicidad valvular cardiaca y
pulmonar. La sibutramina {un SNRI a bajas dosis y un
triple inhibidor de la recaptación a altas dosis) también
fue retirada del mercado por problemas de hipertensión no relacionado con sustancias en esa categoría. La ludo-
y cardiacos. Algunos estimulantes todavía están disponi- patía se caracteriza por la repetición de esfuerzos sin éxito
bles como sustancias controladas (fentermina, dietilpro- para dejar de jugar a pesar de consecuencias adversas, to-
pion) pero no están relacionadas con una pérdida de peso lerancia (apuestas cada vez más altas), abstinencia psico-
mantenida en la mayoría de personas con monoterapias lógica cuando no se juega y alivio cuando se reinicia el
y también tienen efectos secundarios desde hipertensión juego. La adicción a internet, la piromania y la cleptoma-
hasta abuso potencial en dosis de monoterapia. nía no son considerados trastornos reales por muchos,
pero pueden implicar una incapacidad de parar la con-
Trastornosimpulsivos-compulsivos ducta designada (es decir, tiempo en internet, provocar
incendios, robar írnpulsivarnente): además, muestran el
de la conducta desarrollo de tolerancia y abstinencia y se constata alivio
La conceptualización actual de impulsividad y compulsivi- cuando se reinicia la conducta. Las parafilias, considera-
dad como dimensiones de la psicopatología que traspasan das trastornos psiquiátricos, y el trastorno hipersexual, en
diversos trastornos psiquiátricos apunta a que las propias consideración como trastorno psiquiátrico, tienen estas
conductas podrían causar refuerzo y adicción. Las conduc- mismas características de impulsividad con transición a
tas recompensantes y las adicciones a ciertas conductas compulsividad en una variedad de conductas sexuales.
hipotéticamente comparten los mismos circuitos que la Muchos trastornos considerados propios del neuro-
drogadicción (Figuras 14-1a14-7). La impulsividad/com- desarrollo tienen la impulsividad/compulsividad como
pulsividad no puede explicar todos los aspectos de diversas dimensión sintomática. Esto incluye especialmente el
y variadas condiciones y la explicación de cómo este cons- TDAH, expuesto extensamente en el Capítulo 12 (ver cir-
tructo podría aplicarse a cada uno de ellos podría resultar cuitos relacionados con impulsividad en las Figuras 12-2,
una sobresimplificación de trastornos bastante complejos 12-5, 12-7, 12-8 y 14-1, 14-2, 14-4). El TDAH es un tras-
y muy diferentes (Tabla 14-1; Tablas 14-4 a 14-8). Además, torno impulsivo-compulsivo en el que los tratamientos
la explicación en este capítulo no incorpora otros muchos podrían ser efectivos para la impulsividad. Mientras el
aspectos únicos de estos trastornos, sus criterios de diag- aumento de dopamina en el nucleus accumbens del estria-
nóstico actuales, los debates sobre la evolución de sus cri- do ventral con altas dosis rápidamente administradas de
terios de diagnóstico, o incluso sobre si algunas condiciones estimulantes puede reforzar la acción impulsiva, el au-
pueden ser consideradas trastornos o no. osotros nos cen- mento de dopamina en los circuitos del córtex orbito-
tramos en los estados psiquiátricos que presentan conduc- frontal (OFC) con bajas dosis r los estimulantes de libe-
tas que son impulsivas (lo que significa que son difíciles de ración lenta puede disminuir la impulsividad y reforzar
evitar porque la recompensa a corto plazo es elegida sobre la capacidad del individuo de decir no a una tentación
la ganancia a largo plazo) o compulsivas (lo que significa impulsiva. La impulsividad también puede ocurrir en la
que una conducta originalmente de recompensa se con- manía y es particularmente difícil de tratar cuando va de
vierte en un hábito que es difícil de detener porque reduce la mano con la TDAH, especialmente en niños. El autis-
los efectos de tensión y abstinencia). mo y los trastornos del espectro relacionados podrían es-
Muchos impulsos pueden convertirse en un trastorno tar asociados a la impulsividad r también a conductas
impulsivo-compulsivo cuando tienen lugar en exceso (va- compulsivas, estereotipadas. El síndrome de Tourette y
rios se recogen en la Tabla 14-5). Algunos expertos creen los trastornos de tic relacionados, así como los trastornos
que el trastorno del juego o ludopatía debería ser clasifi- de movimientos estereotipados podrían ser principal-
cado a la par que la drogadicción, como el único trastorno mente formas de compulsividad (Tabla 14-6).
573
Tabla 14-6 ¿Existen trastornos lmpulsfvos-compulsfvos de1 Tabla 14-7 Pueoe la víolence ser un trastorno impulsivo-
neurodesarrollo? cornoutsrvo?
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad {TOAH) Trastorno expresivo ntermítente

Trastornos espectro del autismo Violenoa impulsiva en psicosis, manía y trastorno de
persona dad borderline
Síndrome de Tourette y trastornos de tics
Conductas autolesfvas y parasuicidas /violencia contra
Trastornos de movimientos estereotipados uno mismo
Trastorno de oposición desafiante
Tabla 14-8 i TOC o TIC? ¿Son los trastornos del espectro
obsesivo-compulsivo también trastornos impulslvcs-cornpulslvos? Trastorno conouctua
Trastorno obsesivo-compulsivo {TOC) Trastorno de personalidad disocia!
Trastorno dismórfico corporal (TDC) "rastorno de personalidad antisocia
Acaparamiento Psicopatía
Tricotilomanfa (TIM)
Pellizcarse la piel repetidas a la frustración con irritabilidad, rabietas y con-

ducta destructiva que no son premeditadas y no van diri-
Compra compulsiva
gidas a lograr un objetivo tangible (por ej., dinero, poder,
Hipocondriasis intimidación), en ausencia de otros trastorno psiquiátri-
cos que pudieran explicar Ja agresividad impulsiva. Dado
Somatización
que los individuos con trastorno de personalidad antiso-
cial, trastorno de personalidad dísocial, rasgos psicopáti-
cos y trastorno conductual tienen una mezcla de agresivi-
La agresividad y la violencia han sido temas contro- dad manipuladora y planificada así como de agresividad
vertidos en psiquiatría (Tabla 14-7). Cuando la violencía impulsiva, sería difícil determinar la causa de un episodio
es premeditada, insensible y calculada, puede ser crimi- concreto de violencia. El trastorno de oposición desafiante
nal, psicopática y depredadora -y este tipo de violencia no en niños suele estar relacionados con actos impulsivos, in-
sería ni impulsiva ni compulsiva. Sin embargo, la agresi- cluyendo verbalizaciones impulsivas y de oposición.
vidad y la violencia, tanto hacia los demás como hacia uno
mismo, están relacionadas con muchos trastornos psi-
quiátricos (Tabla 14-7) y especialmente cuando la agresi- Trastorno obsesivo-compulsivo
vidad y la violencia son impulsivas y provocadas fácilmen- El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es, en muchos
te y sin justificación, estas conductas cada vez más se modos, el trastorno impulsivo-compulsivo prototípico,
consideran como una dimensión impulsiva de la psicopa- aunque a menudo ha sido considerado como un trastorno
tología. La violencia impulsiva puede ocurrir en los tras- de ansiedad (Tabla 14-8). En el TOC, muchos pacientes ex-
tornos psicóticos de muchos tipos, incluyendo la psicosis perimentan una intensa necesidad de realizar actos estereo-
inducida por sustancias, la esquizofrenia y manía bipolar, típicos, ritualísticos, a pesar de tener plena consciencia de la
y el trastorno de personalidad borderline. El tratamiento falta de sentido y de lo excesivo de estas conductas y a pesar
de Ja condición subyacente, a menudo con anti psicóticos, de no tener un deseo real de obtener el resultado de estas ac-
puede ser útil. La agresividad y la violencia en esos tras- ciones. Los tipos de compulsividad más comunes consisten
tornos puede ser considerada un desequilibrio entre las se- en hacer comprobaciones y en la limpieza. En el TOC, una
ñales de "stop" de arriba abajo y los impulsos r señales de inclinación general hacia el hábito podría ser expresada úni-
"adelante" de abajo arriba, como en otros trastornos im- camente como evitación, derivándose desde la ansiedad co-
pulsivos-compulsivos (Figuras 14-1, 14-2, l-l-3). A veces, mórbida que informan. En el contexto de alta ansiedad, las
la agresividad se vuelve más compulsiva, en lugar de ma- respuestas de evitación supersticiosas podrían ofrecer alivio,
nipulativa y planeada, como en algunos casos de autole- lo que refuerza la conducta. El estrés y la ansiedad podrían
sión repetitiva en el trastorno de personalidad borderline, reforzar la formación de hábitos, ya sean positivamente o
especialmente en entornos institucionales. Existe un inte- negativamente motivados. Sin embargo, conforme el hábito
rés renovado por el estado conocido como trastorno ex- se vuelve progresivamente compulsivo, la experiencia de ali -
plosivo intermitente como trastorno impulsivo-compulsi- vio podría dejar de ser el impulso, pasando la conducta a un
vo de agresividad. Podría ser descrito como reacciones control externo como respuesta condicionada.
574
Se suele considerar que las conductas inflexibles exce- defectos percibidos en la apariencia personal que causan
sivas se realizan para neutralizar la ansiedad o el malestar un conducta repetitiva como mirarse al espejo, acicalarse
provocado por obsesiones concretas. Paradójicamente, continuamente, y buscar seguridad. Incluso las preocu-
aunque los pacientes de TOC se sientes impulsados a es- paciones por la salud, la función corporal y el dolor tal
tas conductas, suelen darse cuenta de que son más con- como existen en la hipocondriasis y la somatización pue-
traproducentes que útiles. ¿Por qué las realizan entonces? den ser considerados como tipos de obsesiones.
Más que conceptualizar las conductas compulsivas como
orientadas a un objetivo para reducir la ansiedad, estos
rituales se pueden entender como hábitos provocados de Resumen
manera no intencionada a partir de un estímulo del en- Hemos expuesto la conceptualización actual de la impul-
torno. sividad y la compulsividad como dimensiones de la psi-
Ese hipotético aprendizaje de hábito puede ser redu- copatología que traspasan numerosos trastornos psiquiá-
cido o invertido con prevención de exposición y respues- tricos. Las conductas de recompensa y la adicción a las
ta, que conlleva una exposición gradual a los estímulos/ drogas o conductas comparten hipotéticamente los mis-
situaciones que provocan la ansiedad, y la prevención de mos circuitos subyacentes que la impulsividad -definida
las acciones compulsivas de evitación asociadas. Este tipo como conductas que son difíciles de evitar porque se elije
de terapia cognitivo conductual ejercería su efecto tera- la recompensa a corto plazo sobre la ganancia a largo pla-
péutico al romper el patrón de evitación compulsiva que zo- localizándose en el circuito de recompensa prefrontal
confiere el control dominante del entorno externo (de ventral estriatal y cornpulsividad -definida como una
modo que, por ejemplo, la visión de una puerta evoque conducta inicialmente recompensante que se convierte
una comprobación) y que también mantiene una ansie- en un hábito que resulta difícil de detener porque reduce
dad inapropiada. En lugar de considerar la cornpulsivi- Ja tensión r los efectos de abstinencia- localizándose en
dad como reacciones conductuales a obsesiones anorma- un circuito de inhibición de respuesta motora prefrontal
les, se podría considerar a la inversa: las obsesiones en el dorsal. En teoría, el fallo de equilibrio entre la inhibición
TOC podrían de hecho ser racionalizaciones post hoc de de arriba abajo y los impulsos de abajo arriba es el meca-
impulsos compulsivos de otro modo inexplicables. Los nismo neurobiológico subyacente común de la impulsi-
pacientes con TOC tienen una falta constatada de proce- vidad y la compulsividad.
samiento eficiente de información en su OFC y falta de Tanto las sustancias como las conductas pueden estar
flexibilidad cognitiva, y por eso no pueden inhibir sus relacionadas con la impulsividad/compulsividad y son
respuestas/hábitos compulsivos. dimensiones de la psicopatología para una amplia varie-
El tratamiento de primera línea para el TOC es espe- dad de adicciones a sustancias y trastornos psiquiátricos.
cíficamente con uno de los SSRiss. Aunque los tratamien- El capítulo expone la psicofarmacología de la recompen-
tos de segunda línea con uno de los antidepresivos tricí- sa y los circuitos cerebrales que regulan la recompensa.
clicos con propiedades serotoninérgicas, clomipramina, Hemos intentado explicar los mecanismos psicofarmaco-
con SNRis o con inhibidores de la MAO entran en las op- lógicos de las acciones de diversas drogas de abuso, desde
ciones considerables, la mejor opción para un paciente la nicotina al alcohol, y también opioides, estimulantes,
que ha fracasado con varios SSRls suele ser probar con hipnóticos sedantes, marihuana, alucinógenos y drogas
dosis muy altas de un SSRI o el refuerzo de un SSRI con de discoteca. En el caso de la nicotina r el alcohol, expo-
un anti psicótico atípico. Los mecanismos de acción de to- nemos diversos tratamientos psicofarmacológicos nue-
dos estos agentes se explican detalladamente en el Capí- vos, incluyendo el agonista parcial selectivo de nicotina
tulo 7. También se puede considerar el refuerzo de un <X.iP2 (AP ) vareniclina para dejar de fumar, la naltrexo-
SSRI con una benzodiazepina, litio o buspirona. Un tra- na para la adicción a opioides y al alcohol r el acamprosato
tamiento experimental para el TOC es la estimulación ce- para el alcoholismo. La obesidad y su relación con la adic-
rebral profunda, explicado en el Capítulo 7 para depre- ción a la comida y los trastornos impulsivos-compulsivos
sión e ilustrado en la Figura 7-76. también queda expuesta junto con numerosos nuevos tra-
En la Tabla 14-8 se recogen numerosos estados rela- tamientos, incluyendo lorcaserina, fentermina/topiramato
cionados con el TOC. Estos incluyen acaparamiento y ER y bupropíon/naltrexona. Finalmente, presentamos una
compra compulsiva (no necesariamente considerado serie de trastornos conductuales como trastornos impul-
trastorno). Arrancarse el cabello (tricotilomanía) y pelliz- sivos-compulsivos potenciales o incluso como adicciones
carse la piel compulsivamente son condiciones que sue- conductuales, incluyendo el juego, el TDA H, la violencia
len ser mucho más compulsivas que impulsivas. El tras- impulsiva, el trastorno de personalidad borderline, el tras-
torno dismórfico corporal es la preocupación por torno obsesivo-compulsivo y otros muchos.
575

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Ps icofa r111acolog ía

Edición Especial para

Dimensiones sintomáticas en la Neurotransmisores y circuitos

Trastornos psicóticos inducidos por sustancias Depresión

Trastorno esquizofreniforme Trastornos cognitivos

Trastorno esquizoafectívo Demencia de Alzheimer

Trastorno psicótico breve

Esquizofrenia: el fenotipo Figura 4- 1. Síntomas positivos y

Tabla 4-5 ¿Oue son los síntomas negativos?

Area Término descriptivo Traducción

Aspecto descuidado: El paciente tiene poca higiene, las ropas

cm:] Contacto ocular limitado: El paciente raramente busca el contacto

'Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más

Impulso social reducido: El paciente tiene un deseo para iniciar

'Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más

no de psicosis. Los síntomas negativos pueden, además,

Correspondencia de cada síntoma con circuitos

Circuitos cerebrales y dimensiones

unos síntomas únicos y una respuesta específica a la me- Producción de dopamina

Figura 4-6. Finalización de la

Receptores de dopamina Figura 4-7. Receptores de

Figura 4-8. Autorreceptores

Figura 4-9. Autorreceptores

terminal axónico (Figura 4-9) o en el otro extremo de la Hipótesisdopaminérgicade la esquizofrenia:

Figura 4-1 O. Autorreceptores

• detlene la liberación de más dopamína .

Vías dopaminérgicas y principales regiones cerebrales

Figura 4-13. Hipótesis

Vía mesocortical al CPFDL

Vía mesocortical al CPFVM

Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas negativos,

norrnalj l Vía tuberoinfundibular

Figura 4-19A. El glutamato es

Figura 4-198. El glutamato es

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 3 Figura 4- 19C. El glutamato es

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 4 Figura 4-190. El glutamato es

Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA

Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA

Tabla 4-7 Receptores de qhnarnato

Grupo 111 mGluR4

Clase funcional Familia genética Agonistas Antagonistas

AMPA GluRl Glutarnaro

Ka nato GluRS Glutamaro

NMDA NRl Glutamato

e) Córtico-talámica. troncoencefálicas estimula la liberación del

Figura 4-23. Autorreceptores

AMPA, receptores agonista > desensibilizact

e) Vía glutamatérgica hipocampal-accumbens. proyección glutamatérgica hipocampal al nucleus

e) Vía glutamatérgica córtico-talárnica piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex

Principales vías glutamatérgicas

Zona de acción de PCP y quetamina: unión a canal abierto en la zona PCP

zona PCP quetamina

Figura 4-33. Teoría clásica de la

Modelo de endofenotipo sintomático: Figura 4-34. Modelo

Gen hipotético para una anomalía molecular sutil

síntesis de proteínas axonales y dendríticas

diatesis entorno epigenético

Múltiples genes susceptibles convergen

Hipótesis del neurodesarrollo en esquizofrenia: genes susceptibles

refuerzo sináptico normal

+.· Figura 4-40. Formación de sinapsis

cara que asusta

cara que asusta

Efecto de genes de riesgo individuales y múltiples sobre la eficiencia Procesamiento