Professional Documents
Culture Documents
Metode. Studi ini merupakan studi kohort observasional pusat-tunggal dari pasien
dengan ALL baru didiagnosis, membandingkan secara prospektif dikumpulkan
hasil terkait infeksi pada pasien yang tidak menerima profilaksis, profilaksis
levofloxacin, atau profilaksis lainnya selama terapi induksi pada studi XVI total.
Model regresi logistik berbobot skor kecenderungan digunakan untuk
menyesuaikan perancu.
Hasil. Dari 344 pasien yang dimasukkan, 173 tidak menerima profilaksis, 69
menerima profilaksis levofloxacin, dan 102 menerima rejimen profilaksis lainnya.
Pasien yang menerima profilaksis memiliki durasi neutropenia yang lebih lama.
Profilaksis mengurangi kemungkinan neutropenia demam, kemungkinan infeksi
bakteri, dan infeksi aliran darah hingga ≥70%. Profilaksis Levofloxacin saja
mengurangi infeksi ini, tetapi juga mengurangi paparan sefalosporin,
aminoglikosida, dan vankomisin dan mengurangi kemungkinan infeksi C. difficile
hingga> 95%. Tidak ada peningkatan infeksi terobosan dengan organisme resisten
antibiotik yang terlihat, tetapi ini tidak dapat dikecualikan.
Kesimpulan. Ini adalah penelitian terbesar sampai saat ini mengenai profilaksis
antibakteri selama terapi induksi untuk ALL anak dan yang pertama memasukkan
fluoroquinolone spektrum luas. Profilaksis mencegah neutropenia demam dan
infeksi sistemik. Profilaksis Levofloxacin juga meminimalkan penggunaan
antibiotik pengobatan dan mengurangi infeksi C. difficile secara drastis. Meskipun
pemantauan resistensi antibiotik jangka panjang diperlukan, data ini mendukung
penggunaan profilaksis yang ditargetkan dengan levofloxacin pada anak-anak
yang menjalani kemoterapi induksi untuk ALL.
METODE
Yang memenuhi syarat untuk dimasukkan adalah semua pasien yang terdaftar
dalam studi XVI total untuk yang baru didiagnosis ALL (ClinicalTrials.gov
identifier: NCT00549848) di Rumah Sakit Penelitian St Jude Children's dari
pembukaan percobaan (29 Oktober 2007) yang menyelesaikan terapi induksi
sebelum 6 Januari 2016. Demikian pula dengan penelitian sebelumnya, total XV
[11], terapi induksi diberikan selama 42 hari dan terdiri dari 4 minggu prednison,
4 dosis vincristine mingguan, 2 dosis daunorubicin mingguan, dan 1 atau 2 dosis
PEG-asparaginase, diikuti oleh 2 minggu siklofosfamid, sitarabin, dan tioguanin,
ditambah kemoterapi intratekal sesuai dengan kategori risiko (Tambahan Tabel
S1). Fase induksi dapat dimodifikasi atau diperpanjang sebagai respons terhadap
infeksi atau komplikasi lain. Peserta dengan infeksi yang didokumentasikan
secara klinis atau mikrobiologi sebelum memulai terapi induksi atau yang
mengalami demam sebelum terapi induksi yang membutuhkan terapi antibiotik
jangka panjang (> 4 hari) dikeluarkan dari analisis ini untuk menghindari
kesalahan klasifikasi pengobatan antibakteri sebagai profilaksis. Demikian pula,
pasien yang mengembangkan neutropenia demam atau infeksi yang dicurigai
selama 7 hari pertama induksi atau setelah <2 hari neutropenia dikeluarkan karena
tidak ada kesempatan yang cukup untuk memulai profilaksis primer.
Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian yang Tidak Diinginkan, versi 3.0
[14], digunakan untuk menangkap semua kejadian buruk terkait infeksi dalam
database penelitian, dan definisi standar digunakan untuk lebih lanjut
mengkategorikan episode (Tabel 1). Paparan antibiotik dihitung sebagai "hari
antibiotik," "hari antibiotik tertentu," dan "paparan antibiotik kumulatif." Hari
antibiotik dihitung untuk setiap pasien sebagai proporsi sederhana dari hari
induksi yang diberikan ≥ 1 antibiotik sistemik antibakteri yang diberikan (tidak
termasuk Pneumocystis pneumonia profilaksis), dan hari antibiotik spesifik
dihitung sebagai proporsi hari induksi di mana antibiotik spesifik diberikan
(cefepime dan ceftazidime digabungkan). Paparan antibiotik kumulatif dihitung
sebagai jumlah dari semua hari antibiotik spesifik dibagi dengan jumlah hari
induksi, memperhitungkan efek aditif potensial dari antibiotik yang diberikan
bersama.
Metode Statistik
Uji eksak Fisher digunakan untuk membandingkan proporsi, dan uji Kruskal-
Wallis atau Wilcoxon-Mann-Whitney digunakan untuk membandingkan median.
Hubungan antara profilaksis antibakteri primer dan hasil klinis dinilai
menggunakan regresi logistik berganda, dan pendekatan kemungkinan hukuman
Firth digunakan untuk mengatasi masalah pemisahan lengkap [20].
Kecenderungan untuk menerima profilaksis diperkirakan dengan model regresi
logistik multinomial termasuk usia, jenis kelamin, ras, sindrom Down, dan tipe
leukemia sebagai prediktor. Kemudian, model regresi logistik digunakan untuk
memodelkan kelompok profilaksis dan durasi neutropenia mendalam sebagai
prediktor, dengan pembobotan probabilitas terbalik berdasarkan skor
kecenderungan. Perkiraan KaplanMeier tentang kelangsungan hidup bebas
penyakit digunakan untuk membuat grafik waktu kejadian pertama untuk kejadian
infeksi pada kelompok profilaksis dan dibandingkan dengan menggunakan uji
log-rank. Analisis statistik dilakukan dengan SAS (versi 9.4; SAS Institute), dan
perbedaan dianggap signifikan pada P <0,05 (2 tailed). Tidak ada perhitungan
daya yang dilakukan.
HASIL
Dari 505 pasien yang dinilai memenuhi syarat, 161 dikeluarkan karena dugaan
infeksi sebelum terapi induksi (n = 64), dalam 7 hari pertama induksi (n = 41),
atau setelah <2 hari neutropenia (n = 19) ), atau karena demam pada presentasi
yang membutuhkan perawatan berkepanjangan (n = 37). Dari 344 pasien yang
tersisa, 173 tidak menerima profilaksis primer, 69 menerima profilaksis
levofloxacin, dan 102 menerima profilaksis lainnya (Tabel 2 dan Gambar
Tambahan S1). Regimen profilaksis lainnya terdiri dari sefepime, ciprofloxacin,
atau vankomisin plus sefepime atau ciprofloxacin (Tabel Tambahan S2). Durasi
rata-rata neutropenia dan neutropenia berat lebih lama pada pasien yang menerima
profilaksis (Tabel 2), sehingga durasi neutropenia berat dimasukkan dengan skor
kecenderungan dalam analisis multivariat. Analisis yang terkait dengan infeksi C.
difficile juga termasuk durasi pajanan meropenem, karena obat ini ditargetkan
oleh intervensi penatalayanan antimikroba. Total hari antibiotik dan pajanan
antibiotik kumulatif meningkat secara signifikan pada pasien yang menerima
profilaksis (P <0,001) (Gambar 1). Pola penggunaan antibiotik pada pasien yang
menerima levofloxacin berbeda dari pada pasien yang tidak mendapat profilaksis;
pajanan levofloxacin meningkat, tetapi ada penurunan yang bersamaan pada
cefepime / ceftazidime, vankomisin, meropenem (P <0,001 untuk semua
perbandingan), dan aminoglikosida (P = 0,002) (Gambar 1). Tabel 3 menunjukkan
kejadian efek samping terkait infeksi pada populasi ini. Setelah penyesuaian untuk
kovariat lainnya, pasien yang menerima profilaksis antibakteri secara signifikan
lebih kecil kemungkinannya daripada mereka yang tidak menerima profilaksis
memiliki neutropenia demam, infeksi yang didokumentasikan secara klinis,
infeksi yang didokumentasikan secara mikrobiologis, enterocolitis, infeksi C.
difficile, kemungkinan infeksi bakteri, atau BSI (Tabel 4) [12] Pengurangan
infeksi C. difficile dan enterocolitis hanya terjadi pada pasien yang menerima
profilaksis fluoroquinolone; pasien yang menerima profilaksis berbasis cefepime
memiliki risiko lebih tinggi untuk keduanya (Gambar Tambahan S2 dan Tabel
Tambahan S3). Analisis regresi logistik ganda (Tabel Tambahan S4) dan analisis
Kaplan-Meier menunjukkan hasil yang sama (Gambar 2 dan Gambar Tambahan
S3). Profilaksis Levofloxacin saja dikaitkan dengan pengurangan yang serupa
secara statistik pada neutropenia demam, infeksi yang didokumentasikan secara
mikrobiologis, dan kemungkinan infeksi bakteri. (Tabel 5) Ada juga secara
signifikan lebih sedikit enterocolitis dan infeksi C. difficile (Tabel 5). Analisis
regresi logistik ganda (Tabel Tambahan S4) dan analisis Kaplan-Meier
menunjukkan hasil yang sama (Gambar 2 dan Gambar Tambahan S4).
Dibandingkan dengan pasien yang menerima rejimen profilaksis lain, pasien yang
menerima profilaksis levofloxacin memiliki risiko serupa dengan neutropenia
demam, infeksi yang didokumentasikan secara klinis, infeksi yang
didokumentasikan secara mikrobiologis, kemungkinan infeksi bakteri, dan BSI
(Tabel 5). Namun, profilaksis levofloxacin dikaitkan dengan tingkat infeksi C.
difficile yang secara signifikan lebih rendah (rasio odds yang disesuaikan, 0,04;
interval kepercayaan 95%, <0,01 hingga 0,36; P <0,001) (Tabel 5). Ada beberapa
heterogenitas di antara rejimen alternatif: Rejimen berbasis ciprofloxacin yang
dikumpulkan, terutama ciprofloxacin plus vankomisin, tampaknya lebih unggul
untuk beberapa hasil, tetapi tidak ada rejimen individu yang secara signifikan
lebih unggul daripada levofloxacin (Gambar Tambahan S2 dan Tabel Tambahan
S3). Analisis regresi logistik ganda (Tabel Tambahan S4) dan analisis Kaplan-
Meier (Gambar 2 dan Gambar Tambahan S4) kembali menunjukkan hasil yang
sama.