Journal Reading

Predicting the severity of dengue fever in children on admission based on

clinical features and laboratory indicators: application of classification tree
analysis

Oleh:
Nurul Putri Wucika Bemi 1740312040

Preseptor:
DR. dr. Yusri Dianne Jurnalis, Sp.A (K)

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK RSUP DR. M. DJAMIL

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG
2018
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109
https://doi.org/10.1186/s12887-018-1078-y

TECHNICAL ADVANCE Open Access

Predicting the severity of dengue fever in

children on admission based on clinical
features and laboratory indicators:
application of classification tree analysis
Khansoudaphone Phakhounthong1, Pimwadee Chaovalit2, Podjanee Jittamala1,3, Stuart D. Blacksell3,4,
Michael J. Carter5, Paul Turner4,6, Kheng Chheng6, Soeung Sona6, Varun Kumar6, Nicholas P. J. Day3,4,
Lisa J. White3,4 and Wirichada Pan-ngum1,3*

Abstract
Background: Dengue fever is a re-emerging viral disease commonly occurring in tropical and subtropical areas.
The clinical features and abnormal laboratory test results of dengue infection are similar to those of other febrile
illnesses; hence, its accurate and timely diagnosis for providing appropriate treatment is difficult. Delayed diagnosis
may be associated with inappropriate treatment and higher risk of death. Early and correct diagnosis can help
improve case management and optimise the use of resources such as hospital staff, beds, and intensive care
equipment. The goal of this study was to develop a predictive model to characterise dengue severity based on
early clinical and laboratory indicators using data mining and statistical tools.
Methods: We retrieved data from a study of febrile illness in children at Angkor Hospital for Children, Cambodia. Of
1225 febrile episodes recorded, 198 patients were confirmed to have dengue. A classification and regression tree
(CART) was used to construct a predictive decision tree for severe dengue, while logistic regression analysis was
used to independently quantify the significance of each parameter in the decision tree.
Results: A decision tree algorithm using haematocrit, Glasgow Coma Score, urine protein, creatinine, and platelet
count predicted severe dengue with a sensitivity, specificity, and accuracy of 60.5%, 65% and 64.1%, respectively.
Conclusions: The decision tree we describe, using five simple clinical and laboratory indicators, can be used to
predict severe cases of dengue among paediatric patients on admission. This algorithm is potentially useful for
guiding a patient-monitoring plan and outpatient management of fever in resource-poor settings.
Keywords: Classification tree, Dengue, Severity, Cambodia, Data mining, Children

Background which are transmitted by Aedes aegypti mosquitoes [2–4].

Dengue fever causes a high burden of disease and
mortality across tropical and subtropical regions in
Southeast Asia, Africa, the Western Pacific, and the
Americas [1]. Dengue virus comprises five serotypes,
DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 and DENV-5,
* Correspondence: pan@tropmedres.ac
1
Department of Tropical Hygiene (Biomedical and Health Informatics),
Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand
3
Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical
Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand
Full list of author information is available at the end of the article
An estimated 2.5 billion people worldwide are at risk of
dengue. More than 50 million dengue infections are esti-
mated to occur annually, of which approximately 500,000
result in hospital admissions for severe dengue in the form
of dengue haemorrhagic fever (DHF) or dengue shock
syndrome (DSS), principally among children [5].
Dengue infection is frequently confounded with other
febrile illnesses (OFI), presenting with non-specific clin-
ical symptoms and clinical features analogous to OFI.
During the early stages of dengue, the presence of non-
specific febrile illness makes precise diagnosis strikingly

© The Author(s). 2018 Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0
International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to
the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The Creative Commons Public Domain Dedication waiver
(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) applies to the data made available in this article, unless otherwise stated.
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109
difficult, resulting in inefficient treatment and possible
increases in morbidity and mortality [2, 6]. Severe
dengue fever, if not appropriately managed, may lead to
rapid death, particularly in children [7, 8]. In addition,
the lack of necessary laboratory facilities, particularly in
remote, rural areas, may cause difficultly in discriminat-
ing dengue infection from OFI [9]. Dengue is one of the
most common vector-borne diseases in Southeast Asia,
and one of the most important mosquito-borne viral dis-
eases with an epidemic potential in the world [10].
Dengue was first included in Cambodia’s national
surveillance programme in 1980. Since 2000, between
10,000 and 40,000 dengue cases have been reported an-
nually by the Dengue National Control Program [11],
from a total population of approximately 13.5 million
people [12]. The true incidence of the burden of disease
in Cambodia remains under-reported due to difficulties
in diagnosing dengue infection, especially in hospitals
[13]. In this study, data from a cohort of children that
were admitted with febrile illness to Angkor Hospital for
Children, Siem Reap, Cambodia, during a one-year
period were retrospectively analysed using a data mining
approach. This approach used a classification and re-
gression tree, or CART, which was first introduced by
Breiman et al. [14]. This is a common tool used in data
mining, which creates a model or algorithm that predicts
the value of a target variable based on several input vari-
ables. In our study, CART was constructed to predict
the severity of dengue infection based on early clinical
and laboratory indicators. The model was then evaluated
against the final diagnoses.
Methods
Study design and data
We conducted a retrospective study of data derived from
an investigation of febrile illness in children (“the fever
study”) at Angkor Hospital for Children, Cambodia
(AHC) [15]. This is a 70-bed children’s hospital in Siem
Reap province, Cambodia, which provides free, compre-
hensive healthcare to children aged less than 16 years of
age, and includes specialised medical and surgical in-
patient and outpatient care. For the fever study, the
inclusion criteria were age < 16 years, documented
axillary temperature ≥ 38.0 °C within 48 h of admission,
and informed consent by a parent or caregiver. Children
who developed fever ≥ 48 h after admission or following
surgery were excluded since they could be considered as
having acquired a healthcare-associated infection [16, 17].
Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) was
used for the assessment and decision-making on whether
to admit a patient to the hospital [18].
Data were collected on admission by clinicians using a
specific case report form. Admission blood samples and,
where possible, a convalescent serology sample taken on
Page 2 of 9
discharge, or seven days after admission, were taken for
IgM antibody and NS1 antigen testing. All admitted pa-
tients were reviewed twice daily for eligibility and data
collection quality. Data were collected between 12th
October 2009 and 12th October 2010 from patients who
were admitted to AHC.
Dengue diagnosis was based on the following labora-
tory diagnostic methods: 1) DENV NS1 antigen ELISA
(Standard Diagnostics, Korea) to detect dengue-specific
antigen in serum samples, 2) Panbio Japanese encephalitis
virus (JEV) and dengue IgM Combo ELISA (Standard
Diagnostics, Korea) was used to detect anti-JEV- and anti-
DENV-specific IgM antibodies in serum samples, and 3)
Dengue IgM capture ELISA (Venture Technologies,
Malaysia) was used to detect anti-JEV- and anti-DENV-
specific IgM antibodies in cerebrospinal fluid (CSF)
specimens [15].
Patients were classified as having dengue virus infec-
tion if NS1 antigen was detected in their serum by
ELISA, or if paired sera from acute and convalescent
time points (≥7 days following the acute sample) showed
rising or static anti-dengue IgM (and anti-dengue IgM
was greater than anti-Japanese encephalitis IgM) [15].
NS1 antigen and IgM antibody results were combined in
a Boolean manner using AND/OR operators to ensure
that the entire temporal spectrum of patient presenta-
tions during the acute phase of dengue infection were
covered, with NS1 antigen present in the serum in the
early phase of infection and dengue IgM antibodies usu-
ally present after 2–5 days of infection [19]. The ratio of
anti-dengue to anti-JEV IgM levels was used to determine
if the infection was dengue or Japanese encephalitis virus,
whose antibodies often have some cross-reactivity when
co-circulating in the same area. Children less than 60 days
old were not tested for dengue virus infection.
All confirmed dengue cases were further categorised
as either severe or non-severe dengue. From our litera-
ture review we noted that, although the revised 2009
WHO classification was said to be an improvement on
the 1997 WHO classification, there was still a need for
training, dissemination of relevant information, and fur-
ther research on the warning signs of severe dengue
[20]. The classification was also considered by many to
be too broad, requiring more specific definitions of the
warning signs [21], that it increased the workload for
health care personnel, and was not simple or user-
friendly enough [22]. In our study we categorised dengue
cases as severe based on a two–step process. The first
step was to take into account all confirmed dengue cases
with intensive care unit (ICU) admission, together with
the 2009 WHO dengue classification. Secondly, two in-
dependent paediatricians’ assessments were considered
to a) exclude any ICU-admitted cases that might not have
had severe dengue as their primary diagnosis and b) to
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109
include any non-ICU-admitted cases which may have ac-
tually presented with severe dengue but were not admitted
for some reason, usually because of resource limitations.
Grading the disease severity in these patients was challen-
ging because only the early clinical presentation of dengue
and limited laboratory indicators were available on admis-
sion i.e. the first recorded haematocrit, platelet counts,
white blood cell (WBC) counts, urea, creatinine, and ala-
nine aminotransferase (ALT) results, and the presence of
urinary protein or red blood cells (RBC). The results of
chest X-rays were not available to evaluate pleural effu-
sion, nor were results of abdominal ultrasound available
for the detection of peritoneal fluid (ascites). The presence
of bleeding was not assessed other than by examining
stool samples for blood. The case-by-case assessment and
verification by the two clinicians was used as the reference
for the predictive model.
Data analysis and construction of a predictive model
The demographics and clinical characteristics of severe
and non-severe dengue cases were described using the
mean ± standard deviation (SD) if the data were normally
distributed, or by median and range otherwise. Compari-
sons between the two groups were performed using the
Student’s t-test for continuous variables if the data were
normally distributed, otherwise the Mann–Whitney U test
was used. A chi-square test was used for categorical data.
A p value < 0.05 was considered significant. A classifica-
tion and regression tree (CART) was constructed for pre-
dicting the severity of dengue cases based on their early
clinical features and laboratory indicators on admission.
The J48 algorithm was used for generating decision trees
because it is able to handle nominal, categorical and nu-
merical data, as well as missing values. The loss matrix
was specified to differently weight misdiagnoses. In this
study we assigned five times greater weight to false nega-
tives when compared with false positives, i.e. the cost of
misdiagnosing a patient with severe dengue was five times
greater than a non-severe case being misdiagnosed as
severe. Pruning and tuning parameters were applied to
optimise the predictive model by avoiding an over-
complex tree, and thus increasing the model’s accuracy.
The 10-fold cross-validation function provided by Weka
was used to estimate the out-of-sample accuracy, given
the constraint on data availability and avoiding the over-
fitting issue. Put simply, it split the data set into ten parti-
tions, nine of which were for training, with one partition
for testing. The tree model was built on the training set,
and applied to the testing set. To reduce variability, mul-
tiple rounds of cross-validation were performed using dif-
ferent partitions, and the validation results were combined
over the rounds to estimate the model’s performance [23].
Once the final tree was obtained, the significance of
each predictive factor was then quantified through
Page 3 of 9
multiple logistic regression with the ‘enter’ method of
selection (i.e. all variables were included in the model)
and reported as an odds ratio (OR) and 95% confidence
interval (95% CI). Descriptive analysis and multiple lo-
gistic regression were performed using the Statistical
Package for the Social Sciences (SPSS) software, version
18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA), and the CART was
constructed with Weka, version 3.6.10 (University of
Waikato, New Zealand).
Parameterisation
Before data mining algorithms can be used, a target data
set must be assembled and pre-processed, which in-
volves cleaning, removing, grouping, and transforming
the data. There were 24 variables originally available for
the analysis. However, three variables were excluded
from the analysis i.e. tourniquet test result was with
more than 15% missing data points where as pulse rate
and respiratory rate were age-dependent parameters.
The latter ones were excluded from the analysis since
they would not be practical to refer to if presented in
the final model. For other variables with fewer than 15%
missing values, the missing values were imputed using a
one-by-one single imputation approach. The advantage
of the imputation method over the tree-based mining al-
gorithm within CART [24] is that it separates the miss-
ing data problem from the prediction problem, allowing
different predictive modelling methods to be applied to
the imputed data set [25]. In our study, some missing
values were imputed with a single value, including the
mean value for some variables (number of days of fever,
capillary refill time, Glasgow Coma Score, and urea
result) and the median value for others (haematocrit,
creatinine, ALT, respiratory rate of infant, urinary
protein and RBC, and WBC, neutrophil, lymphocyte,
and platelet counts).
Results
There were 3225 patient admissions during the study
year, of which 1361 (42.2%) met the inclusion criteria.
Of these, 136 (10.0%) were not enrolled, leaving 1225
febrile episodes in 1180 children, with 1144 children
having a single episode, 31 children having two episodes,
one child having three episodes, and four children hav-
ing four episodes. The patients were mainly diagnosed
as having lower respiratory tract infection (38.3%), undif-
ferentiated fever (25.5%), or diarrhoeal disease (19.5%)
[15]. Out of 1180 enrolled children, there were 69
deaths, the causes of which were: clinical pneumonia
with no organism/virus identified (12 cases, 27.5%), den-
gue virus infection (eleven cases, including one with co-
existent melioidosis, two with co-existent scrub typhus,
and four with co-existent clinical pneumonia, 15.9%),
and melioidosis (four cases, 5.8%). 941 non-dengue
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109
episodes and 86 episodes with no samples available were
excluded from this analysis. Further details can be found
in the original report [15].
Out of 198 confirmed dengue episodes, 43 episodes
required ICU admission, with 29 of those classified as
severe dengue based on their clinical signs, supported by
two independent clinical opinions. Nine additional
severe dengue episodes were included from non-ICU ad-
missions, making a total of 38 episodes of severe dengue.
There were eleven in-hospital deaths amongst all ICU-
admitted patients with dengue virus infection, however
dengue was the primary diagnosis in just five of these.
Therefore, only these five cases were included in the se-
vere dengue group. The flowchart of the study is shown
in Fig. 1.
Clinical features, including blood in the stool, liver
enlargement, ICU admission, number of days in ICU,
low or high haematocrit, low or high WBC count, high
creatinine, high urea, low platelet count, rapid pulse,
rapid respiratory rate, low Glasgow Coma Score (GCS),
pleural effusion (only one case), abdominal pain, urinary
protein, urinary RBC, and high ALT, were considered on
a case-by-case basis when clinicians classified dengue as
severe or non-severe. The clinical features and labora-
tory indicators of the 38 severe dengue cases are shown
in Table 1. The three most common features among pa-
tients with severe disease were ICU admission (76.3%),
rapid respiratory rate (81.5%), and rapid pulse (65.7%).
Severe dengue was more prevalent in children aged less
than five years old. Vomiting and abdominal pain were
Fig. 1 The flowchart of the study. Boxes show the total number of patients enrolled in the study, reasons for exclusion from the analysis, model
construction and evaluation
Page 4 of 9
significantly more common in the severe dengue group,
as were rapid pulse and respiratory rate, increased capil-
lary refill time, and low GCS. A significantly higher pro-
portion of patients with severe dengue presented with a
lower haematocrit, higher WBC and lymphocyte count,
higher ALT level, together with the presence of urinary
RBC (Table 2).
The final decision tree algorithm included five clinical
and laboratory parameters: haematocrit, GCS, urinary
protein, creatinine, and platelet count. The sensitivity
and specificity of the model were 60.5% and 65%, re-
spectively (Fig. 2). The accuracy of the model was 64.1%,
where the clinical diagnosis was used as the reference
value. The area under the receiver operating characteris-
tic (ROC) curve for logistic regression was 0.616. The
final decision tree was then restructured using logistic
regression analysis to estimate the impact of each
CART-selected variable as represented by the OR and
95% CI.
Table 3 gives the estimated OR for each parameter se-
lected by CART. Low haematocrit, low GCS, low platelet
count, presence of urine protein, and high creatinine in-
creased the probability of a diagnosis of severe dengue,
with significant OR ranging from 1.47 to 13.73. The pa-
rameters that were statistically associated with severe
dengue were 1) low haematocrit (OR = 7.114, 95% CI =
3.00–16.87, p < 0.001) and 2) low GCS (OR = 13.73, 95%
CI = 3.46–54.50, p < 0.001). Although low platelet count
(OR = 2.33, 95% CI = 0.95–5.76), presence of urine pro-
tein (OR = 1.83, 95% CI = 0.78–4.32) and increased
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109 Page 5 of 9

Table 1 Clinical features and laboratory indicators of 38 severe Table 2 Clinical manifestations of 198 patients with dengue
dengue cases based on the 2009 WHO dengue classification infection, including 38 with severe disease
Factor N (%) Variables Non-severe Severe p value
(n = 160) (n = 38)
ICU admission 29 (76.3)
Demographics
Average number of ICU days 4.6 days
Male (n, %) 84 (52.5) 23 (60.5) 0.372
Vomiting 15 (39.4)
Age: 28 days to 1 year (n, %) 40 (25.0) 16 (42.1)
Blood in stool 8 (21)
≥ 1 year to < 5 years 45 (28.1) 14 (36.8) 0.012
Rapid respiratory rate 31 (81.5)
≥ 5 years to < 16 years 75 (46.9) 8 (21.1)
Rapid pulse 25 (65.7)
History/symptoms
Liver enlargement 22 (57.8)
Number of days of fever 4.31 4.10 0.683
Abdominal pain 9 (23.6)
Vomiting (n, %) 94 (58.7) 15 (39.4) 0.032
Low WBC count 10 (26.3)
Abdominal pain (n, %) 75 (46.8) 9 (23.6) 0.012
High WBC count 13 (34.2)
Headache or retro-orbital pain (n, %) 63 (39.3) 8 (21) 0.101
Low haematocrit 22 (57.8)
Clinical parameters
High haematocrit 3 (7.8)
Rash (n, %) 18 (11.2) 1 (2.6) 0.153
Low platelet count 12 (31.5)
Temperature (°C) 38.76 38.63 0.234
Low Glasgow Coma Scale 8 (21)
Pulse/min 131.49 152.26 < 0.001
High urea 9 (23.6)
Capillary refill time 2.03 2.24 0.001
High creatinine 21 (55.2)
Respiratory rate 38.40 46.42 0.002
ALT > 1000 2 (5.2)
Liver enlargement (n, %) 64 (40.0) 22 (57.8) 0.127
Urine protein > 100 5 (13.1)
Glasgow Coma Score 14.60 13.42 0.003
Urine red blood cells 12 (31.5)
Laboratory parameters
Death 5 (13)
Haematocrit (%) 32.56 28.84 0.004
3
Platelets (per 10 /μl) 267.87 294.16 0.477
serum creatinine (OR = 1.47, 95% CI = 0.51–4.25) were White blood cells (per103/μl) 9.46 14.25 0.006
associated with an increased risk of severity, they were
Neutrophils 5.64 8.01 0.46
not shown to be statistically significant by regression
analysis (Table 3). Lymphocytes 2.76 5.14 < 0.001
Urea (mmol/L) 4.64 4.95 0.712
Discussion Creatinine (μmol/l) 68.29 68.71 0.932
Using a data mining approach, we have developed an Alanine transaminase, IU/l 78.99 177.08 0.002
algorithm using both simple clinical manifestations and Urine protein mg/dL 12.34 24.13 0.088
laboratory indicators to predict the severity of dengue
Urine red blood cells 2.84 10.32 0.009
during the early phase of the illness. The final algorithm
for predicting severe dengue (Fig. 2) comprised six
components in order of their significance. The most haematocrit and platelet counts were also identified as
significant factor in predicting severe dengue was low predictive factors in their work, although the cut-off
haematocrit, followed by a GCS of 11 or below as the values used in our algorithm were more extreme, i.e. for
second split if haematocrit was greater than 28, the pres- haematocrit ≤ 28 vs. ≤ 40, and for platelet count ≤ 146,000
ence of urine protein and creatinine above 84 μmol/l as vs. ≤ 160,200. The mechanism by which thrombocyto-
the third split if GCS was above 11, and finally a platelet paenia is caused by dengue virus is complex [27]. Previous
count of 146,000 per mm3 or less as the final split, if the studies suggest that the virus probably contributes to bone
presence of urine protein and creatinine was below marrow suppression and platelet destruction [28, 29]. To
84 μmol/l. meet the WHO guidelines for classifying patients with
Comparing the algorithm we derived with those re- DHF, thrombocytopaenia (platelet count ≤ 100,000) is re-
ported in previous studies, we found both similarities quired. Srikiatkhachorn et al. demonstrated that thrombo-
and differences. Potts et al. constructed decision algo- cytopaenia was related to dengue severity and that not all
rithms for predicting dengue shock syndrome (DSS) or severe cases would have been classified as DHF according
dengue with significant pleural effusion [26]. The to the WHO criteria [30]. Although thrombocytopaenia
algorithm achieved a high sensitivity of 97%. Both low suggests that dengue infection is severe, a low platelet
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109 Page 6 of 9

Fig. 2 Clinical decision tree to distinguish severe dengue from all cases of dengue (HCT = haematocrit, GCS = Glasgow Coma Score, PLT = platelets)

count is also common among OFI such as malaria and al. evaluated predictors for DSS and dengue with
scrub typhus [31]. The 1997 WHO definition of DHF significant pleural effusion, whereas in our study severe
stated that a low platelet count (≤ 100,000), together with dengue was differentiated based on clinical features and
an increased haematocrit of ≥ 20% above the baseline laboratory indicators.
value, is indicative of plasma leakage. In contrast, our re- Another recent study, by Tamibmaniam et al., used
sults and those of Potts et al. suggested a drop in haem- simple logistic regression and identified three parame-
atocrit as a sign of severity, especially among patients with ters, including vomiting, pleural effusion, and low sys-
internal bleeding in areas such as the gastrointestinal tract tolic blood pressure, to predict severe dengue based on
[26]. Our results also suggested a more extreme haemato- the 2009 WHO criteria [32]. This study did not specific-
crit value compared with the previous study (28% vs 40%) ally focus on children and included only female patients.
[27]. Although Potts et al. identified WBC count and The sensitivity and specificity achieved in its decision
monocyte percentage as important, our analysis did not algorithm were 81% and 54%, respectively. Of the three
identify monocyte results as significant even when in- parameters they identified, vomiting was the only par-
cluded in the decision tree algorithm. In addition, Potts et ameter available in our study, and although it initially
appeared to be significant in the severe group, it was not
selected for the final tree.
Table 3 Output from logistic regression using the decision tree Despite using a similar approach to predict somewhat
algorithm to predict severe dengue infection similar outcomes to the aforementioned studies, we
Variable OR 95% CI p value identified additional parameters that related to the sever-
Lower Upper ity of dengue, including GCS, urine protein, and serum
Haematocrit (> 28%) 1 creatinine. There are a number of possible explanations
Haematocrit (≤ 28%) 7.114 3.000 16.869 < 0.001 for these differences, as outlined below.
Glasgow Coma Score (> 11) 1
GCS is used to measure the level of consciousness
(mental status changes) [33]. In our results, the node
Glasgow Coma Score (≤ 11) 13.731 3.460 54.501 < 0.001
with GCS ≤ 11 (considered to be moderate) in the model
No urine protein 1 was significant. Rao et al. showed that patients with den-
Urine protein 1.832 0.777 4.319 0.167 gue encephalitis had a GCS of 7–8 and recommended
Creatinine (≤ 84 μmol/l) 1 intubation and mechanical ventilator support during
Creatinine (> 84 μmol/l) 1.471 0.509 4.247 0.476 their hospitalisation [34].
3
Platelets (> 146 × 10 /μl) 1
Previous studies in which urine protein was associated
with DHF or DSS used the urine protein-to-creatinine
Platelets (≤ 146 × 103/μl) 2.334 0.946 5.763 0.066
ratio [35, 36], but we used only a urine dipstick for this
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109
measure. The presence of urine protein in severe dengue
could be due to plasma leakage.
An increased serum creatinine level indicates kidney
dysfunction. In patients with DHF, a mild increase in
serum creatinine is common, in contrast to the higher
levels seen in severe dengue cases. Our model showed
that a serum creatinine level > 84 mmol/l (4.6 mg/dl)
was associated with severe dengue, a value similar to
that found in Thai paediatric patients with DHF, whose
mean serum creatinine was 4.9 mg/dl. That analysis also
showed that 24 of 25 patients with acute kidney injury
(AKI) had DSS as a final diagnosis. Of the 25 patients
with DHF-associated AKI, 16 (64%) died as a result of
profound shock, together with other conditions such as
liver failure, respiratory failure, and severe bleeding [37].
Studies in adults have reported an AKI incidence of
14.2% among dengue patients, and those with AKI saw
significant morbidity and mortality, longer hospital stays,
and poor renal outcomes [38]. Early diagnosis of dengue
infection, known clinical and laboratory characteristics
and risk factors together with early detection of AKI
using appropriate criteria [39], and monitoring for warn-
ing signs of severe dengue, are essential if AKI and other
complications are to be avoided [40].
Although the two sets of WHO criteria from 1997 and
2009 are still debatable in terms of their ability to appro-
priately differentiate dengue from OFI and to classify
disease severity [20–22, 41, 42], the problem is com-
pounded by a lack of key data in resource-poor settings,
making it difficult to apply the criteria. For instance, we
lacked information on clinical bleeding sites, and were
only able to detect gastrointestinal bleeding based on
stool examinations. In addition, there was a lack of in-
formation on blood pressure or narrow pulse pressure to
indicate whether a patient was in shock [43], no data on
restlessness suggestive of circulatory failure, and no
chest X-ray results to evaluate pleural effusion or ab-
dominal ultrasound to detect ascites, both of which are
important for identifying plasma leakage. The 1997 and
2009 WHO dengue guidelines also include a tourniquet
test as a diagnostic tool for dengue in the early febrile
phrase. However, the tourniquet test has been shown to
have low sensitivity for dengue diagnosis, such that a
negative result does not exclude dengue infection [44–46].
The tourniquet test had not been performed for the ma-
jority of patients in our data set and was thus not included
in the analysis.
Regarding the two approaches used in this study, CART
versus the more conventional approach of logistic regres-
sion, some points are worth mentioning here. Firstly, our
main focus was on building the decision tree model from
CART analysis. CART is non-parametric, and can ma-
nipulate numerical data which may be highly skewed,
multi-modal, ordinal or non-ordinal in structure. CART is
Page 7 of 9
not significantly impacted by outliers in the input vari-
ables. The output of CART in the form of a decision tree
is easy to follow and gives some visual information on the
hierarchical importance of the variables from the top to
the bottom of the tree, although calculating the im-
portance matrices of the predictors in CART is not
straightforward. In this study, therefore, we quantified the
importance of each decision tree predictor via the odds ra-
tio as calculated by logistic regression. Secondly, the ways
in which the decision boundaries are generated in the two
approaches are different. While the logistic regression
generates a single boundary, a decision tree essentially
partitions the data space into half-spaces using axis-
aligned linear decision boundaries, giving a non-linear de-
cision boundary. Either approach may be more applicable
depending on the setting. Finally, the model’s accuracy
was measured in different ways for each of the two ap-
proaches. For the decision tree model, the out-of-sample
accuracy was estimated via cross-validation, i.e. the
10-fold cross-validation function in Weka allowed us to
conveniently perform the cross-validation and directly re-
port the model’s accuracy. For the logistic regression,
however, the model’s accuracy was estimated from the
classification table, which showed the number of observed
against predicted outcomes, using a default cut-off value
of 0.5 for the predicted probability. For all of the above
reasons, it would have been difficult to compare the rela-
tive merits of the two methods used in our study.
There were several limitations with regard to the data-
set used for this study. Firstly, the data came from just
one hospital, a further indicator of the poor resources in
the Southeast Asia region where dengue is endemic. Sec-
ondly, due to the lack of IgG antibody results it was not
possible to interpret whether cases were primary or sec-
ondary dengue infections. This information could poten-
tially be a useful early indicator for the severity of a
dengue infection. Thirdly, the algorithm was derived
from data collected within 48 h of admission among
children aged less than 16 years old. If the model were
to be used for older patients or in different regions,
some adjustments to it may be necessary.
Although the cohort of 198 patients with confirmed
dengue was relatively small, with an even smaller subset
of just 38 severe dengue cases, the simple model we de-
rived is still likely to be useful because it includes a small
number of predictive variables that would probably be
available in similar settings. In addition, a previous study
by Carter et al. showed that the DENV rapid diagnostic
test (RDT) had low sensitivity for the diagnosis of den-
gue infection [47]. However, the development of diag-
nostic tests for dengue has advanced rapidly. The NS1
test in particular has become widely available in many
resource-limited settings. It is simple to use and has ac-
ceptable accuracy. If rapid diagnosis of dengue using
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109
NS1 can be achieved, our algorithm would prove very
useful. This also highlights the importance of children
attending for testing as soon as dengue is suspected, be-
cause NS1 detection is optimal during the first seven
days of infection. The algorithm will become more rele-
vant and useful as the rapid diagnosis of dengue be-
comes more common. By using our simple algorithm to
help identify and predict severe dengue, we believe that
there would be more room to focus on other, more ser-
ious bacterial diseases, which are all-too-common in
these types of resource-poor settings.
Conclusions
Our decision tree algorithm using simple clinical and la-
boratory indicators has a moderate classification accur-
acy for predicting the development of severe dengue
fever among paediatric patients with confirmed DENV
infection. The model demonstrates the importance of
haematocrit and platelet levels for monitoring the sever-
ity of dengue, as indicated by the WHO criteria and pre-
vious studies. Our algorithm offers simple indicators for
severity, including haematocrit, GCS, urine protein, cre-
atinine, and platelet count, all of which are measured on
admission. This model is potentially useful for guiding
inpatient monitoring and outpatient management of
fever cases. The model does require further validation
against other datasets from cohort studies conducted in
a variety of settings, with the goal of establishing a uni-
versal algorithm for guiding clinical management of se-
vere dengue in resource-limited settings.
Abbreviations
AHC: Angkor Hospital for Children; AKI: Acute kidney injury; ALT: Alanine
aminotransferase; CART: Classification and regression tree; CI: Confidence
interval; DHF: Dengue haemorrhagic fever; DSS: Dengue shock syndrome;
GCS: Glasgow Coma Score; ICU: Intensive care unit; JEV: Japanese encephalitis
virus; OFI: Other febrile illnesses; OR: Odds ratio; WBC: White blood cells
Acknowledgements
We wish to thank all staff from the Department of Tropical Hygiene, Faculty
of Tropical Medicine, Mahidol University, and Professor Paul Newton from
Wellcome Trust - Mahosot Hospital - Oxford Tropical Medicine Research, Lao
PDR for their support with this study.
Funding
This study was part of the Wellcome Trust Major Overseas Programme in SE
Asia (grant number 106698/Z/14/Z).
Availability of data and materials
Anonymised data used for the generation of the classification and regression
tree analysis are within the paper. Other data from the parent fever study are
available from the Angkor Hospital for Children Institutional Review Board
(IRB) for researchers who meet the criteria for access to confidential data
(email: chheng@angkorhospital.org).
Authors’ contributions
KP, PC and WP contributed to the conception and design of the study. SB,
MC, PT, KC, SS, VK and ND coordinated with Angkor Hospital for Children to
obtain data and helped with the pre-processing of data. KP and WP drafted
texts of this study. PC, PJ, SB and LW critically revised the manuscript for
important intellectual content. All authors have read and approved the
final manuscript.
Page 8 of 9
Ethics approval and consent to participate
The parent study of the causes of fever in children at AHC was approved on
24th September 2009 by the Oxford Tropical Research Ethics Committee and
on 2nd October 2009 by the Angkor Hospital for Children Institutional
Review Board. The current study, using the database from the fever study,
was approved by the Ethics Committee of the Faculty of Tropical Medicine,
Mahidol University.
Consent for publication
Not applicable.
Competing interests
The authors declare that they have no competing interests.
Publisher’s Note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in
published maps and institutional affiliations.
Author details
1
Department of Tropical Hygiene (Biomedical and Health Informatics),
Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand. 2National
Electronics and Computer Technology Center (NECTEC), Bangkok, Thailand.
3
Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical
Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand. 4Centre for Tropical
Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of
Oxford, Oxford, UK. 5Institute of Child Health, University College London,
London, UK. 6Angkor Hospital for Children, Siem Reap, Cambodia.
Received: 29 May 2017 Accepted: 22 February 2018
References
1. Tantawichien T. Dengue fever and dengue haemorrhagic fever in
adolescents and adults. Paediatrics and international child health.
2012;32(Suppl 1):22–7.
2. Tanner L, Schreiber M, Low JG, Ong A, Tolfvenstam T, Lai YL, Ng LC, Leo YS,
Thi Puong L, Vasudevan SG, et al. Decision tree algorithms predict the
diagnosis and outcome of dengue fever in the early phase of illness.
PLoS Negl Trop Dis. 2008;2(3):e196.
3. Normile D. Tropical medicine. Surprising new dengue virus throws
a spanner in disease control efforts. Science (New York, NY).
2013;342(6157):415.
4. Dwivedi VD, Tripathi IP, Tripathi RC, Bharadwaj S, Mishra SK. Genomics,
proteomics and evolution of dengue virus. Briefings in functional genomics.
2017;16(4):217–27.
5. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, Buchy P, Farrar J, Gubler DJ,
Hunsperger E, Kroeger A, Margolis HS, Martinez E, et al. Dengue: a
continuing global threat. Nat Rev Microbiol. 2010;8(12 Suppl):S7–16.
6. Manock SR, Jacobsen KH, de Bravo NB, Russell KL, Negrete M, Olson JG,
Sanchez JL, Blair PJ, Smalligan RD, Quist BK, et al. Etiology of acute
undifferentiated febrile illness in the Amazon basin of Ecuador. Am J Trop
Med Hyg. 2009;81(1):146–51.
7. Huy R, Buchy P, Conan A, Ngan C, Ong S, Ali R, Duong V, Yit S, Ung S, Te V,
et al. National dengue surveillance in Cambodia 1980-2008: epidemiological
and virological trends and the impact of vector control. Bull World Health
Organ. 2010;88(9):650–7.
8. Sam SS, Omar SF, Teoh BT, Abd-Jamil J, AbuBakar S. Review of dengue
hemorrhagic fever fatal cases seen among adults: a retrospective study.
PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(5):e2194.
9. Potts JA, Thomas SJ, Srikiatkhachorn A, Supradish PO, Li W, Nisalak A,
Nimmannitya S, Endy TP, Libraty DH, Gibbons RV, et al. Classification of
dengue illness based on readily available laboratory data. Am J Trop Med
Hyg. 2010;83(4):781–8.
10. WHO. World health organization:a global brief on vector-borne diseases.
Geneva: World Health Organization; 2014.
11. Duong V, Henn MR, Simmons C, Ngan C, Y B, Gavotte L, Viari A, Ong S,
Huy R, Lennon NJ, et al. Complex dynamic of dengue virus serotypes 2 and
3 in Cambodia following series of climate disasters. Infection, genetics and
evolution : journal of molecular epidemiology and evolutionary genetics in
infectious diseases 2013, 15:77–86.
Phakhounthong et al. BMC Pediatrics (2018) 18:109
12. National Institute of Statistics, Ministry of Planning Phnom Penh, Cambodia.
General Population Census of Cambodia 2008. Cambodia: National Institute
of Statistics, Ministry of Planning Phnom Penh, Cambodia; 2008.
13. Vong S, Goyet S, Ly S, Ngan C, Huy R, Duong V, Wichmann O, Letson GW,
Margolis HS, Buchy P. Under-recognition and reporting of dengue in
Cambodia: a capture-recapture analysis of the National Dengue Surveillance
System. Epidemiol Infect. 2012;140(3):491–9.
14. L Breiman J Friedman, CJ. Stone, R.A. Olshen: Classification and regression
trees, illustrated, reprint, revised edn: Taylor & Francis, 1984; 1984.
15. Chheng K, Carter MJ, Emary K, Chanpheaktra N, Moore CE, Stoesser N,
Putchhat H, Sona S, Reaksmey S, Kitsutani P, et al. A prospective study of
the causes of febrile illness requiring hospitalization in children in
Cambodia. PLoS One. 2013;8(4):e60634.
16. Collins AS. Preventing health care-associated infections. In: Hughes RG,
editor. Patient safety and quality: an evidence-based handbook for nurses.
Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2008.
17. Revelas A. Healthcare - associated infections: a public health problem.
Niger Med J. 2012;53(2):59–64.
18. Handbook WHO: Integrated management of childhood illness. World Health
Organization: 2005.
19. Blacksell SD. Commercial dengue rapid diagnostic tests for point-of-care
application: recent evaluations and future needs? J Biomed Biotechnol.
2012;2012:151967.
20. Barniol J, Gaczkowski R, Barbato EV, da Cunha RV, Salgado D, Martinez E,
Segarra CS, Pleites Sandoval EB, Mishra A, Laksono IS, et al. Usefulness
and applicability of the revised dengue case classification by disease:
multi-centre study in 18 countries. BMC Infect Dis. 2011;11:106.
21. Hadinegoro SR. The revised WHO dengue case classification: does the
system need to be modified? Paediatrics and international child health.
2012;32(Suppl 1):33–8.
22. Kalayanarooj S. Dengue classification: current WHO vs. the newly suggested
classification for better clinical application? Journal of the Medical
Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2011;94(Suppl 3):S74–84.
23. Seni G, Elder J. Ensemble Methods in Data Mining: Improving Accuracy
Through Combining Predictions. Morgan & Claypool; 2010.
24. Feelders A. Handling missing data in trees: Surrogate splits or statistical
imputation? Principles of Data Mining and Knowledge Discovery 1999, 1704.
Springer Berlin Heidelberg.
25. Cevallos Valdiviezo H, Van Aelst S: Tree-based prediction on incomplete
data using imputation or surrogate decisions. ELSEVIER, Information
Sciences 2015, 311:163–181.
26. Potts JA, Gibbons RV, Rothman AL, Srikiatkhachorn A, Thomas SJ, Supradish PO,
Lemon SC, Libraty DH, Green S, Kalayanarooj S. Prediction of dengue disease
severity among pediatric Thai patients using early clinical laboratory indicators.
PLoS Negl Trop Dis. 2010;4(8):e769.
27. Chuansumrit A: Pathophysiology and management of dengue hemorrhagic
fever. 2006:3–11. Blackwell Publishing.
28. Lei HY, Yeh TM, Liu HS, Lin YS, Chen SH, Liu CC. Immunopathogenesis of
dengue virus infection. J Biomed Sci. 2001;8(5):377–88.
29. Hottz E. Platelets in dengue infection. Drug Discovery Today. 2011;8(No. 1-
2):e33-e38. Elsevier.
30. Srikiatkhachorn A, Gibbons RV, Green S, Libraty DH, Thomas SJ, Endy TP,
Vaughn DW, Nisalak A, Ennis FA, Rothman AL, et al. Dengue hemorrhagic
fever: the sensitivity and specificity of the world health organization
definition for identification of severe cases of dengue in Thailand, 1994-
2005. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious
Diseases Society of America. 2010;50(8):1135–43.
31. Chadwick D, Arch B, Wilder-Smith A, Paton N. Distinguishing dengue fever
from other infections on the basis of simple clinical and laboratory features:
application of logistic regression analysis. Journal of clinical virology : the official
publication of the Pan American Society for Clinical Virology. 2006;35(2):147–53.
32. Tamibmaniam J, Hussin N, Cheah WK, Ng KS, Muninathan P. Proposal of a
clinical decision tree algorithm using factors associated with severe dengue
infection. PLoS One. 2016;11(8):e0161696.
33. The TD. Clinical features of dengue in a large Vietnamese cohort:
Instrinsically lower platelet counts and greater risk for bleeding in adults
than children. 2012;6(6):e1679. PLOS Neglected Tropical Diseases.
34. Rao SM. Internal Medicine Inside. Herbert Open Access Journals; 2013.
35. Khan MI, Anwar E, Agha A, Hassanien NS, Ullah E, Syed IA, Raja A. Factors
predicting severe dengue in patients with dengue fever. Mediterranean
journal of hematology and infectious diseases. 2013;5(1):e2013014.
Page 9 of 9
36. Vasanwala FF, Puvanendran R, Fook-Chong S, Ng JM, Suhail SM, Lee KH.
Could peak proteinuria determine whether patient with dengue fever
develop dengue hemorrhagic/dengue shock syndrome?–a prospective
cohort study. BMC Infect Dis. 2011;11:212.
37. Laoprasopwattana K, Pruekprasert P, Dissaneewate P, Geater A,
Vachvanichsanong P. Outcome of dengue hemorrhagic fever-caused acute
kidney injury in Thai children. J Pediatr. 2010;157(2):303–9.
38. Mallhi TH, Khan AH, Adnan AS, Sarriff A, Khan YH, Jummaat F. Incidence,
characteristics and risk factors of acute kidney injury among dengue
patients: a retrospective analysis. PLoS One. 2015;10(9):e0138465.
39. Mallhi TH, Sarriff A, Adnan AS, Khan YH, Hamzah AA, Jummaat F, Khan AH.
Dengue-induced acute kidney injury (DAKI): a neglected and fatal
complication of dengue viral infection–a systematic review. J Coll Physicians
Surg Pak. 2015;25(11):828–34.
40. Oliveira JF, Burdmann EA. Dengue-associated acute kidney injury. Clin Kidney J.
2015;8(6):681–5.
41. Gan VC, Lye DC, Thein TL, Dimatatac F, Tan AS, Leo YS. Implications of
discordance in world health organization 1997 and 2009 dengue
classifications in adult dengue. PLoS One. 2013;8(4):e60946.
42. Basuki PS, Budiyanto, Puspitasari D, Husada D, Darmowandowo W,
Ismoedijanto SS, Yamanaka A. Application of revised dengue classification
criteria as a severity marker of dengue viral infection in Indonesia. The Southeast
Asian journal of tropical medicine and public health. 2010;41(5):1088–94.
43. WHO. World Health Organization:Dengue guidelines for diagnosis,
treatment, prevention and control. In: Dengue: Guidelines for Diagnosis,
Treatment, Prevention and Control, New Edition. edn. Geneva edn. Geneva:
World Health Organization; 2009.
44. Cao XT, Ngo TN, Wills B, Kneen R, Nguyen TT, Ta TT, Tran TT, Doan TK,
Solomon T, Simpson JA, et al. Evaluation of the World Health Organization
standard tourniquet test and a modified tourniquet test in the diagnosis of
dengue infection in Viet Nam. Tropical medicine & international health :
TM & IH. 2002;7(2):125–32.
45. Hammond SN, Balmaseda A, Perez L, Tellez Y, Saborio SI, Mercado JC, Videa E,
Rodriguez Y, Perez MA, Cuadra R, et al. Differences in dengue severity in
infants, children, and adults in a 3-year hospital-based study in Nicaragua. The
American journal of tropical medicine and hygiene. 2005;73(6):1063–70.
46. Mayxay M, Phetsouvanh R, Moore CE, Chansamouth V, Vongsouvath M,
Sisouphone S, Vongphachanh P, Thaojaikong T, Thongpaseuth S,
Phongmany S, et al. Predictive diagnostic value of the tourniquet test for
the diagnosis of dengue infection in adults. Tropical medicine &
international health : TM & IH. 2011;16(1):127–33.
47. Carter MJ, Emary KR, Moore CE, Parry CM, Sona S, Putchhat H, Reaksmey S,
Chanpheaktra N, Stoesser N, Dobson AD, et al. Rapid diagnostic tests for
dengue virus infection in febrile Cambodian children: diagnostic accuracy
and incorporation into diagnostic algorithms. PLoS Negl Trop Dis.
2015;9(2):e0003424.
Submit your next manuscript to BioMed Central
and we will help you at every step:
• We accept pre-submission inquiries
• Our selector tool helps you to find the most relevant journal
• We provide round the clock customer support
• Convenient online submission
• Thorough peer review
• Inclusion in PubMed and all major indexing services
• Maximum visibility for your research
Submit your manuscript at
www.biomedcentral.com/submit
 Memprediksi keparahan demam berdarah pada anak-anak saat masuk
berdasarkan gambaran klinis dan indikator laboratorium: penerapan analisis
pohon klasifikasi

Abstrak
Latar Belakang: Demam berdarah adalah penyakit virus yang muncul kembali yang
biasa terjadi di daerah tropis dan subtropis. Gambaran klinis dan hasil tes laboratorium
abnormal dari infeksi dengue mirip dengan penyakit demam lainnya; karenanya,
diagnosisnya yang akurat dan tepat waktu untuk menyediakan perawatan yang tepat
adalah sulit. Diagnosis yang tertunda mungkin terkait dengan pengobatan yang tidak
tepat dan risiko kematian yang lebih tinggi. Diagnosis dini dan benar dapat membantu
meningkatkan manajemen kasus dan mengoptimalkan penggunaan sumber daya
seperti staf rumah sakit, tempat tidur, dan peralatan perawatan intensif. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk mengembangkan model prediktif untuk mengkarakterisasi
keparahan demam berdarah berdasarkan indikator klinis dan laboratorium awal
menggunakan data mining dan alat statistik.
Metode: Kami mengambil data dari studi penyakit demam pada anak-anak di Rumah
Sakit Anak-anak Angkor, Kamboja. Dari 1225 episode demam tercatat, 198 pasien
dikonfirmasi mengalami demam berdarah. Sebuah pohon klasifikasi dan regresi
(CART) digunakan untuk membangun pohon keputusan prediktif untuk dengue berat,
sedangkan analisis regresi logistik digunakan untuk mengukur secara independen
signifikansi setiap parameter dalam pohon keputusan.
Hasil: Algoritma pohon keputusan menggunakan hematokrit, Glasgow Coma Score,
protein urin, kreatinin, dan jumlah trombosit memprediksi dengue berat dengan
sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi 60,5%, 65% dan 64,1%, masing-masing.
Kesimpulan: Pohon keputusan yang kami jelaskan, menggunakan lima indikator klinis
dan laboratorium sederhana, dapat digunakan untuk memprediksi kasus demam
berdarah yang parah di antara pasien anak saat masuk. Algoritma ini berpotensi
berguna untuk membimbing rencana pemantauan pasien dan manajemen rawat jalan
demam di rangkaian miskin sumber daya.
Kata kunci: Pohon Klasifikasi, Demam Berdarah, Severity, Kamboja, Data mining,
Anak-anak
Latar Belakang
Demam berdarah menyebabkan beban penyakit dan kematian yang tinggi di
daerah tropis dan subtropis di Asia Tenggara, Afrika, Pasifik Barat, dan Amerika [1].
Virus Dengue terdiri dari lima serotipe, DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 dan
DENV-5, yang ditularkan oleh nyamuk Aedes aegypti [2-4]. Diperkirakan 2,5 miliar
orang di seluruh dunia berisiko terkena DBD. Lebih dari 50 juta infeksi dengue
diperkirakan terjadi setiap tahun, dimana sekitar 500.000 menyebabkan masuk rumah
sakit untuk demam berdarah berat dalam bentuk demam berdarah dengue (DBD) atau
sindrom syok dengue (DSS), terutama di kalangan anak-anak [5].
Infeksi Dengue sering dibaurkan dengan penyakit demam lainnya (OFI), dengan
gejala klinis yang tidak spesifik dan gambaran klinis yang serupa dengan OFI. Selama
tahap awal demam berdarah, kehadiran penyakit demam nonspesifik membuat
diagnosis yang tepat sangat sulit, sehingga pengobatan tidak efisien dan kemungkinan
peningkatan morbiditas dan mortalitas [2, 6]. Demam berdarah parah, jika tidak
dikelola dengan tepat, dapat menyebabkan kematian yang cepat, terutama pada anak-
anak [7, 8]. Selain itu, kurangnya fasilitas laboratorium yang diperlukan, khususnya di
daerah pedesaan yang terpencil, dapat menyebabkan kesulitan dalam membedakan
infeksi dengue dari OFI [9]. Dengue adalah salah satu penyakit vector-borne yang
paling umum di Asia Tenggara, dan salah satu penyakit virus nyamuk yang paling
penting dengan potensi epidemi di dunia [10].
Dengue pertama kali dimasukkan dalam program pengawasan nasional Kamboja
pada tahun 1980. Sejak tahun 2000, antara 10.000 dan 40.000 kasus demam berdarah
telah dilaporkan setiap tahun oleh Program Pengendalian Nasional Dengue [11], dari
total populasi sekitar 13,5 juta orang [12]. Insiden sebenarnya dari beban penyakit di
Kamboja masih kurang dilaporkan karena kesulitan dalam mendiagnosis infeksi
dengue, terutama di rumah sakit [13]. Dalam penelitian ini, data dari kelompok anak-
anak yang dirawat dengan penyakit demam ke Rumah Sakit Anak-anak Angkor, Siem
Reap, Kamboja, selama periode satu tahun dianalisis secara retrospektif menggunakan
pendekatan data mining. Pendekatan ini menggunakan klasifikasi dan pohon regresi,
atau CART, yang pertama kali diperkenalkan oleh Breiman et al. [14]. Ini adalah alat
umum yang digunakan dalam penggalian data, yang membuat model atau algoritme
yang memprediksi nilai variabel target berdasarkan beberapa variabel masukan. Dalam
penelitian kami, CART dibangun untuk memprediksi tingkat keparahan infeksi dengue
berdasarkan indikator klinis dan laboratorium awalKam. Model ini kemudian
dievaluasi terhadap diagnosis akhir.

Metode
Desain dan data studi
Kami melakukan penelitian retrospektif data yang berasal dari penyelidikan
penyakit demam pada anak-anak ("studi demam") di Rumah Sakit Anak-anak Angkor,
Kamboja (AHC) [15]. Ini adalah rumah sakit anak-anak dengan 70 tempat tidur di
provinsi Siem Reap, Kamboja, yang menyediakan perawatan kesehatan gratis dan
komprehensif untuk anak-anak berusia kurang dari 16 tahun, dan termasuk perawatan
rawat inap dan rawat jalan khusus medis dan bedah. Untuk penelitian demam, kriteria
inklusi adalah usia <16 tahun, didokumentasikan suhu aksila ≥ 38.0 ° C dalam 48 jam
penerimaan, dan informed consent oleh orang tua atau pengasuh. Anak-anak yang
mengalami demam ≥ 48 jam setelah masuk atau setelah operasi dikeluarkan karena
mereka dapat dianggap telah mengalami infeksi terkait kesehatan [16, 17]. Manajemen
Terpadu Penyakit Anak (IMCI) digunakan untuk penilaian dan pengambilan keputusan
apakah akan menerima pasien ke rumah sakit [18].
Data dikumpulkan saat diterima oleh dokter menggunakan formulir laporan
kasus khusus. Sampel darah yang masuk dan, jika memungkinkan, sampel serologi
yang diambil pada saat pulang, atau tujuh hari setelah masuk, diambil untuk antibodi
IgM dan pengujian antigen NS1. Semua pasien yang dirawat ditinjau dua kali sehari
untuk kelayakan dan kualitas pengumpulan data. Data dikumpulkan antara 12 Oktober
2009 dan 12 Oktober 2010 dari pasien yang dirawat di AHC.
Diagnosis Dengue didasarkan pada metode diagnostik laboratorium berikut: 1)
Antigen DENV NS1 ELISA (Diagnostik Standar, Korea) untuk mendeteksi antigen
spesifik dengue dalam sampel serum, 2) virus ensefalitis Jepang Panbio (JEV) dan
dengue IgM Combo ELISA (Diagnostik Standar) , Korea) digunakan untuk mendeteksi
antibodi IgM anti-JEV- dan antiDENV-spesifik dalam sampel serum, dan 3) Dengue
IgM capture ELISA (Venture Technologies, Malaysia) digunakan untuk mendeteksi
antibodi IgM anti-JEV- dan anti-DENVspecific pada cerebrospinal cairan (CSF)
spesimen [15].
Pasien diklasifikasikan sebagai memiliki infeksi virus dengue jika antigen NS1
terdeteksi dalam serum mereka oleh ELISA, atau jika pasangan sera dari akut dan titik
waktu konvalesen (≥7 hari setelah sampel akut) menunjukkan peningkatan atau statis
anti-dengue IgM (dan anti- IgM dengue lebih besar daripada IgM ensefalitis anti-
Jepang [15]. Antigen NS1 dan hasil antibodi IgM digabungkan dengan cara Boolean
menggunakan operator AND / OR untuk memastikan bahwa seluruh spektrum
temporal dari presentasi pasien selama fase akut infeksi dengue ditutupi, dengan
antigen NS1 ada dalam serum pada fase awal infeksi. dan antibodi IgM dengue
biasanya muncul setelah 2-5 hari infeksi [19]. Rasio tingkat anti-dengue hingga anti-
JEV IgM digunakan untuk menentukan apakah infeksi virus dengue atau Japanese
encephalitis, yang antibodi sering memiliki reaktivitas silang ketika co-sirkulasi di
daerah yang sama. Anak-anak kurang dari 60 hari tidak diuji untuk infeksi virus dengue.
Semua kasus dengue yang dikonfirmasi lebih lanjut dikategorikan sebagai
demam berdarah berat atau tidak parah. Dari tinjauan literatur kami, kami mencatat
bahwa, meskipun klasifikasi WHO 2009 yang direvisi dikatakan sebagai perbaikan
pada klasifikasi WHO tahun 1997, masih ada kebutuhan untuk pelatihan, penyebaran
informasi yang relevan, dan penelitian lebih lanjut tentang tanda-tanda peringatan
dengue berat [ 20]. Klasifikasi ini juga dianggap oleh banyak untuk menjadi terlalu
luas, membutuhkan definisi yang lebih spesifik dari tanda-tanda peringatan [21],
bahwa peningkatan beban kerja untuk tenaga kesehatan, dan tidak sederhana atau
cukup [22] userfriendly. Dalam penelitian kami, kami mengkategorikan kasus demam
berdarah sebagai parah berdasarkan proses dua langkah. Langkah pertama adalah
memperhitungkan semua kasus dengue yang dikonfirmasi dengan perawatan unit
perawatan intensif (ICU), bersama dengan klasifikasi dengue WHO 2009. Kedua, dua
penilaian dokter anak independen 'dianggap a) mengecualikan setiap kasus ICU-
mengakui yang mungkin tidak memiliki demam berdarah berat sebagai diagnosis
utama mereka dan b) untuk memasukkan setiap kasus non-ICU-mengakui yang
mungkin sebenarnya telah disajikan dengan dengue berat tetapi tidak diterima karena
alasan tertentu, biasanya karena keterbatasan sumber daya. Menilai tingkat keparahan
penyakit pada pasien ini sangat menantang karena hanya presentasi klinis awal demam
berdarah dan indikator laboratorium terbatas yang tersedia pada saat penerimaan yaitu
hematokrit pertama tercatat, jumlah trombosit, jumlah sel darah putih (WBC), urea,
kreatinin, dan alanin aminotransferase ( ALT) hasil, dan adanya protein urin atau sel
darah merah (RBC). Hasil rontgen dada tidak tersedia untuk mengevaluasi efusi pleura,
juga bukan hasil USG abdomen yang tersedia untuk mendeteksi cairan peritoneum
(asites). Kehadiran perdarahan tidak dinilai selain dengan memeriksa sampel tinja
untuk darah. Penilaian kasus per kasus dan verifikasi oleh dua dokter digunakan
sebagai referensi untuk model prediktif.
Analisis data dan konstruksi model prediktif
Demografi dan karakteristik klinis dari kasus dengue berat dan tidak parah
dijelaskan menggunakan mean ± standar deviasi (SD) jika data terdistribusi normal,
atau dengan median dan kisaran sebaliknya. Perbandingan antara kedua kelompok
dilakukan dengan menggunakan t-test Student untuk variabel kontinu jika data
terdistribusi normal, jika tidak tes Mann-Whitney U digunakan. Uji chi-square
digunakan untuk data kategori. Nilai p <0,05 dianggap signifikan. Sebuah klasifikasi
dan pohon regresi (CART) dibangun untuk memprediksi tingkat keparahan kasus
demam berdarah berdasarkan fitur klinis awal dan indikator laboratorium saat masuk.
Algoritma J48 digunakan untuk menghasilkan pohon keputusan karena mampu
menangani data nominal, kategori dan numerik, serta nilai-nilai yang hilang. Matriks
kerugian ditentukan untuk misdiagnosis bobot yang berbeda. Dalam penelitian ini kami
menetapkan bobot lima kali lebih besar terhadap negatif palsu bila dibandingkan
dengan positif palsu, yaitu biaya salah diagnosa pasien dengan demam berdarah berat
lima kali lebih besar daripada kasus yang tidak parah yang salah didiagnosis sebagai
parah. Parameter pemangkasan dan penyetelan diterapkan untuk mengoptimalkan
model prediktif dengan menghindari pohon yang overcomplex, dan dengan demikian
meningkatkan akurasi model. Fungsi validasi silang 10 kali lipat yang disediakan oleh
Weka digunakan untuk memperkirakan akurasi di luar sampel, mengingat kendala pada
ketersediaan data dan menghindari masalah overfitting. Sederhananya, itu membagi
kumpulan data menjadi sepuluh partisi, sembilan di antaranya untuk pelatihan, dengan
satu partisi untuk pengujian. Model pohon dibangun di set pelatihan, dan diterapkan ke
set pengujian. Untuk mengurangi variabilitas, beberapa putaran validasi silang
dilakukan menggunakan partisi yang berbeda, dan hasil validasi digabungkan selama
putaran untuk memperkirakan kinerja model [23].
Setelah pohon terakhir diperoleh, signifikansi masing-masing faktor prediktif
kemudian dikuantifikasi melalui regresi logistik ganda dengan metode pemilihan
'masuk' (yaitu semua variabel dimasukkan dalam model) dan dilaporkan sebagai rasio
peluang (OR) dan 95% interval kepercayaan (95% CI). Analisis deskriptif dan regresi
logistik ganda dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Paket Statistik untuk
Ilmu Sosial (SPSS), versi 18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA), dan CART dibangun
dengan Weka, versi 3.6.10 (Universitas dari Waikato, Selandia Baru).

Parameterisasi
Sebelum algoritme penambangan data dapat digunakan, kumpulan data target
harus dirakit dan diproses sebelumnya, yang melibatkan pembersihan, penghapusan,
pengelompokan, dan transformasi data. Ada 24 variabel yang awalnya tersedia untuk
analisis. Namun, tiga variabel dikeluarkan analisis analisis yaitu hasil uji turniket
adalah dengan lebih dari 15% titik data yang hilang di mana sebagai denyut nadi dan
laju pernapasan adalah parameter yang tergantung pada usia. Yang terakhir dikeluarkan
dari analisis karena mereka tidak akan praktis untuk merujuk jika disajikan dalam
model akhir. Untuk variabel lain dengan kurang dari 15% nilai yang hilang, nilai-nilai
yang hilang dituduh menggunakan pendekatan imputasi tunggal satu-per-satu.
Keuntungan dari metode imputasi atas algoritma penambangan berbasis pohon dalam
CART [24] adalah bahwa ia memisahkan masalah data yang hilang dari masalah
prediksi, memungkinkan metode pemodelan prediktif yang berbeda untuk diterapkan
pada kumpulan data yang dihitung [25]. Dalam penelitian kami, beberapa nilai yang
hilang dihitung dengan nilai tunggal, termasuk nilai rata-rata untuk beberapa variabel
(jumlah hari demam, waktu pengisian kapiler, Glasgow Coma Score, dan hasil urea)
dan nilai median untuk orang lain (hematokrit, kreatinin , ALT, laju pernapasan bayi,
protein urin dan RBC, dan WBC, neutrofil, limfosit, dan jumlah trombosit).
Hasil
Ada 3225 pasien masuk selama tahun studi, dimana 1361 (42,2%) memenuhi
kriteria inklusi. Dari jumlah tersebut, 136 (10,0%) tidak terdaftar, menyisakan 1225
episode demam pada 1180 anak, dengan 1144 anak-anak memiliki satu episode, 31
anak-anak memiliki dua episode, satu anak memiliki tiga episode, dan empat anak
memiliki empat episode. Para pasien terutama didiagnosis memiliki infeksi saluran
pernapasan bawah (38,3%), demam tidak terdiferensiasi (25,5%), atau penyakit diare
(19,5%) [15]. Dari 1180 anak yang terdaftar, ada 69 kematian, penyebabnya adalah:
pneumonia klinis tanpa organisme / virus yang diidentifikasi (12 kasus, 27,5%), infeksi
virus dengue (sebelas kasus, termasuk satu dengan melioidosis, dua dengan ada tifus
scrub, dan empat dengan pneumonia klinis ada, 15,9%), dan melioidosis (empat kasus,
5,8%). 941 episode non-dengue dan 86 episode tanpa sampel yang tersedia dikeluarkan
dari analisis ini. Detail lebih lanjut dapat ditemukan dalam laporan asli [15].
Dari 198 episode dengue yang dikonfirmasi, 43 episode diperlukan masuk ICU,
dengan 29 dari mereka diklasifikasikan sebagai demam berdarah berat berdasarkan
tanda-tanda klinis mereka, didukung oleh dua pendapat klinis independen. Sembilan
episode dengue parah tambahan dimasukkan dari penerimaan non-ICU, membuat total
38 episode dengue berat. Ada sebelas kematian di rumah sakit di antara semua pasien
ICU yang mengidap infeksi virus dengue, namun demam berdarah adalah diagnosis
utama hanya dalam lima dari ini. Oleh karena itu, hanya lima kasus ini termasuk dalam
kelompok dengue berat. Diagram alur penelitian ditunjukkan pada Gambar. 1.
Gambar 1. Diagram alir penelitian. Kotak menunjukkan jumlah total pasien yang terdaftar
dalam penelitian, alasan pengecualian dari analisis, konstruksi model dan evaluasi

Gambaran klinis, termasuk darah dalam tinja, pembesaran hati, masuk ICU,
jumlah hari di ICU, hematokrit rendah atau tinggi, jumlah WBC rendah atau tinggi,
kreatinin tinggi, urea tinggi, jumlah trombosit rendah, denyut nadi cepat, laju
pernapasan cepat, rendah Glasgow Coma Score (GCS), efusi pleura (hanya satu kasus),
nyeri perut, protein urin, RBC urin, dan ALT tinggi, dianggap berdasarkan kasus per
kasus ketika dokter mengelompokkan demam berdarah sebagai berat atau tidak parah.
Gambaran klinis dan indikator laboratorium dari 38 kasus dengue berat ditunjukkan
pada Tabel 1. Tiga ciri yang paling umum di antara pasien dengan penyakit berat adalah
masuk ICU (76,3%), laju pernapasan cepat (81,5%), dan denyut nadi cepat (65,7%). ).
Dengue berat lebih sering terjadi pada anak-anak berusia kurang dari lima tahun.
Muntah dan sakit perut secara signifikan lebih umum pada kelompok dengue berat,
seperti denyut nadi cepat dan laju pernapasan, peningkatan waktu pengisian kapiler,
dan GCS rendah. Proporsi pasien dengan dengue berat yang lebih tinggi secara
signifikan disertai hematokrit yang lebih rendah, jumlah WBC dan limfosit yang lebih
tinggi, tingkat ALT yang lebih tinggi, bersama dengan kehadiran RBC urin (Tabel 2).
Tabel 1 Gambaran klinis dan indikator laboratorium dari 38 kasus dengue berat
berdasarkan klasifikasi WHO 2009 dengue
Faktor N (%)
Masuk ICU 29 (76,3)
Jumlah rata-rata hari ICU 4,6 hari
Muntah 15 (39,4)
Darah dalam tinja 8 (21)
Tingkat pernapasan cepat 31 (81,5)
Pulsa cepat 25 (65,7)
Pembesaran hati 22 (57,8)
Nyeri perut 9 (23.6)
Jumlah sel darah putih rendah 10 (26,3)
Hitung WBC tinggi 13 (34,2)
Hematokrit rendah 22 (57,8)
Hematokrit tinggi 3 (7.8)
Jumlah trombosit rendah 12 (31,5)
Glasgow Coma Scale rendah 8 (21)
Urea tinggi 9 (23,6)
Kreatinin tinggi 21 (55,2)
ALT> 1000 2 (5.2)
Protein urin> 100 5 (13,1)
Sel darah merah urin 12 (31,5)
Kematian 5 (13)

Algoritma pohon keputusan akhir termasuk lima parameter klinis dan

laboratorium: hematokrit, GCS, protein urin, kreatinin, dan jumlah trombosit.
Sensitivitas dan spesifisitas model adalah 60,5% dan 65%, masing-masing (Gbr. 2).
Akurasi model adalah 64,1%, di mana diagnosis klinis digunakan sebagai nilai
referensi. Area di bawah kurva karakteristik operasi penerima (ROC) untuk regresi
logistik adalah 0,616. Pohon keputusan akhir kemudian direstrukturisasi menggunakan
analisis regresi logistik untuk memperkirakan dampak dari setiap variabel yang dipilih
CART yang diwakili oleh OR dan 95% CI.
 Tabel 2 Manifestasi klinis dari 198 pasien dengan infeksi dengue, termasuk 38
dengan penyakit berat
Non-berat Parah
Variabel nilai p
(n = 160) (n = 38)
Demografi
Pria (n,%) 84 (52,5) 23 (60,5) 0,372
Umur: 28 hari hingga 1 tahun (n,%) 40 (25,0) 16 (42,1)
≥ 1 tahun hingga <5 tahun 45 (28,1) 14 (36,8) 0,012
≥ 5 tahun hingga <16 tahun 75 (46,9) 8 (21,1)
Riwayat / gejala
Jumlah hari demam 4,31 4,10 0,683
Muntah (n,%) 94 (58,7) 15 (39,4) 0,032
Nyeri perut (n,%) 75 (46,8) 9 (23,6) 0,012
Nyeri kepala atau retro-orbital (n,%) 63 (39,3) 8 (21) 0,101
Parameter klinis
Rash (n,%) 18 (11,2) 1 (2,6) 0,153
Suhu (° C) 38,76 38,63 0,234
Pulse / min 131,49 152,26 <0,001
Waktu isi ulang kapiler 2,03 2,24 0,001
Tingkat pernapasan 38,40 46,42 0,002
Pembesaran hati (n,%) 64 (40,0) 22 (57,8) 0,127
Glasgow Coma Score 14,6 13,42 0,003
Parameter laboratorium
Hematokrit (%) 32,56 28,84 0,004
Trombosit (per 103 / μl) 267,87 294,16 0,477
Sel darah putih (per103 / μl) 9,46 14,25 0,006
Neutrofil 5,64 8,01 0,46
Limfosit 2,76 5,14 <0,001
Urea (mmol / L) 4,64 4,95 0,712
Kreatinin (μmol / l) 68,29 68,71 0,932
Alanine transaminase, IU / l 78,99 177,08 0,002
Protein urin mg / dL 12,34 24,13 0,088
Sel darah merah urin 2,84 10,32 0,009

Tabel 3 memberikan perkiraan OR untuk setiap parameter yang dipilih oleh

CART. Hematokrit rendah, GCS rendah, jumlah trombosit yang rendah, keberadaan
protein urin, dan kreatinin tinggi meningkatkan kemungkinan diagnosis dengue berat,
dengan OR signifikan mulai dari 1,47 hingga 13,73. Parameter yang secara statistik
terkait dengan dengue berat adalah 1) hematokrit rendah (OR = 7,114, 95% CI = 3,00–
16,87, p <0,001) dan 2) GCS rendah (OR = 13,73, 95% CI = 3,46-54,50, p <0,001).
Meskipun jumlah trombosit rendah (OR = 2,33, 95% CI = 0,95-5,76), keberadaan
protein urin (OR = 1,83, 95% CI = 0,78-4,32) dan peningkatan kreatinin serum (OR =
1,47, 95% CI = 0,51– 4.25) dikaitkan dengan peningkatan risiko keparahan, mereka
tidak terbukti signifikan secara statistik dengan analisis regresi (Tabel 3).

Tabel 3 Output dari regresi logistik menggunakan algoritma pohon

keputusan untuk memprediksi infeksi dengue yang parah
95% CI
Nilai variabel OR P
Lower Upper
Hematokrit (> 28%) 1
Hematokrit (≤ 28%) 7,114 3,000 16,869 <0,001
Skor Glasgow Coma (> 11) 1
Glasgow Coma Score (≤ 11) 13,731 3,46 54,501 <0,001
Tidak ada protein urin 1
Protein urin 1,832 0,777 4,319 0,167
Kreatinin (≤ 84 μmol / l) 1
Kreatinin (> 84 μmol / l) 1,471 0,509 4,247 0,476
Trombosit (> 146 × 103 / μl) 1
Trombosit (≤ 146 × 103 / μl) 2,334 0,946 5,763 0,066

Diskusi
Dengan menggunakan pendekatan data mining, kami telah mengembangkan
suatu algoritma menggunakan manifestasi klinis sederhana dan indikator laboratorium
untuk memprediksi tingkat keparahan demam berdarah selama fase awal penyakit.
Algoritma terakhir untuk memprediksi dengue berat (Gbr. 2) terdiri dari enam
komponen dalam urutan signifikansi mereka. Faktor yang paling signifikan dalam
memprediksi dengue berat adalah hematokrit rendah, diikuti oleh GCS 11 atau di
bawah sebagai perpecahan kedua jika hematokrit lebih besar dari 28, keberadaan
protein urin dan kreatinin di atas 84 μmol / l sebagai perpecahan ketiga jika GCS adalah
di atas 11, dan akhirnya jumlah trombosit 146.000 per mm3 atau kurang sebagai
perpecahan akhir, jika keberadaan protein dan kreatinin urin berada di bawah 84 umol
/ l.
Gambar 2. Pohon keputusan klinis untuk membedakan dengue berat dari semua kasus dengue
(HCT = hematocrit, GCS = Glasgow Coma Score, PLT = trombosit)

Membandingkan algoritma yang kami hasilkan dengan yang dilaporkan dalam

studi sebelumnya, kami menemukan persamaan dan perbedaan. Potts dkk. membangun
algoritma keputusan untuk memprediksi Dengue Shock Syndrome (DSS) atau dengue
dengan efusi pleura yang signifikan [26]. Algoritma mencapai sensitivitas tinggi 97%.
Kedua hematokrit dan jumlah trombosit yang rendah juga diidentifikasi sebagai faktor
prediktif dalam pekerjaan mereka, meskipun nilai cut-off yang digunakan dalam
algoritma kami lebih ekstrim, yaitu untuk hematokrit ≤ 28 vs ≤ 40, dan untuk jumlah
trombosit ≤ 146.000 vs. ≤ 160.200 . Mekanisme dimana thrombocytopaenia
disebabkan oleh virus dengue adalah kompleks [27]. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa virus mungkin berkontribusi terhadap supresi sumsum tulang dan
destruksi platelet [28, 29]. Untuk memenuhi pedoman WHO untuk mengklasifikasikan
pasien dengan DBD, trombositopenia (jumlah trombosit ≤ 100.000) diperlukan.
Srikiatkhachorn dkk. menunjukkan bahwa trombositopenia terkait dengan keparahan
demam berdarah dan bahwa tidak semua kasus berat akan diklasifikasikan sebagai
DBD sesuai dengan kriteria WHO [30]. Meskipun thrombocytopaenia menunjukkan
bahwa infeksi dengue parah, jumlah trombosit yang rendah juga umum di antara OFI
seperti malaria dan tifus scrub [31]. Definisi WHO tahun 1997 tentang DBD
menyatakan bahwa jumlah trombosit yang rendah (≤ 100.000), bersama dengan
peningkatan hematokrit ≥ 20% di atas nilai baseline, merupakan indikasi kebocoran
plasma. Sebaliknya, hasil kami dan hasil Potts et al. menyarankan penurunan
hematokrit sebagai tanda keparahan, terutama di antara pasien dengan perdarahan
internal di daerah seperti saluran pencernaan [26]. Hasil kami juga menyarankan nilai
hematokrit yang lebih ekstrim dibandingkan dengan penelitian sebelumnya (28% vs
40%) [27]. Meskipun Potts dkk. Hitung WBC dan persentase monosit yang
diidentifikasi sebagai penting, analisis kami tidak mengidentifikasi hasil monosit
sebagai signifikan bahkan ketika dimasukkan dalam algoritma pohon keputusan. Selain
itu, Potts dkk. dievaluasi prediktor untuk DSS dan dengue dengan efusi pleura yang
signifikan, sedangkan dalam penelitian kami dengue berat dibedakan berdasarkan fitur
klinis dan indikator laboratorium.
Penelitian lain baru-baru ini, oleh Tamibmaniam et al., Menggunakan regresi
logistik sederhana dan mengidentifikasi tiga parameter, termasuk muntah, efusi pleura,
dan tekanan darah sistolik rendah, untuk memprediksi dengue berat berdasarkan
kriteria WHO 2009 [32]. Studi ini tidak secara khusus berfokus pada anak-anak dan
hanya mencakup pasien wanita. Sensitivitas dan spesifisitas yang dicapai dalam
algoritma keputusannya adalah 81% dan 54%, masing-masing. Dari tiga parameter
yang mereka identifikasi, muntah adalah satu-satunya parameter yang tersedia dalam
penelitian kami, dan meskipun awalnya tampak signifikan pada kelompok berat, tetapi
tidak dipilih untuk pohon terakhir. Meskipun menggunakan pendekatan serupa untuk
memprediksi hasil yang agak mirip dengan penelitian yang disebutkan di atas, kami
mengidentifikasi parameter tambahan yang terkait dengan tingkat keparahan demam
berdarah, termasuk GCS, protein urin, dan kreatinin serum. Ada sejumlah penjelasan
yang mungkin untuk perbedaan ini, sebagaimana diuraikan di bawah ini.
GCS digunakan untuk mengukur tingkat kesadaran (perubahan status mental)
[33]. Dalam hasil kami, simpul dengan GCS ≤ 11 (dianggap moderat) dalam model itu
signifikan. Rao et al. menunjukkan bahwa pasien dengan ensefalitis dengue memiliki
GCS 7–8 dan dukungan intubasi dan ventilator mekanik yang direkomendasikan
selama rawat inap [34].
Penelitian sebelumnya di mana protein urin dikaitkan dengan DHF atau DSS
menggunakan rasio protein-ke-kreatinin urin [35, 36], tetapi kami hanya menggunakan
dipstik urin untuk ukuran ini. Kehadiran protein urin pada demam berdarah berat bisa
disebabkan oleh kebocoran plasma.
Peningkatan kadar kreatinin serum menunjukkan disfungsi ginjal. Pada pasien
dengan DBD, peningkatan ringan kreatinin serum adalah umum, berbeda dengan
tingkat yang lebih tinggi yang terlihat pada kasus demam berdarah berat. Model kami
menunjukkan bahwa tingkat kreatinin serum> 84 mmol / l (4,6 mg / dl) dikaitkan
dengan dengue berat, nilai yang serupa dengan yang ditemukan pada pasien anak
Thailand dengan DBD, yang berarti kreatinin serum adalah 4,9 mg / dl. Analisis itu
juga menunjukkan bahwa 24 dari 25 pasien dengan cedera ginjal akut (AKI) memiliki
DSS sebagai diagnosis akhir. Dari 25 pasien dengan AKI terkait DHF, 16 (64%)
meninggal sebagai akibat dari syok yang sangat dalam, bersama dengan kondisi lain
seperti gagal hati, gagal napas, dan perdarahan hebat [37]. Studi pada orang dewasa
telah melaporkan kejadian AKI 14,2% di antara pasien dengue, dan mereka dengan
AKI melihat morbiditas dan mortalitas yang signifikan, tinggal di rumah sakit yang
lebih lama, dan hasil ginjal yang buruk [38]. Diagnosis awal infeksi dengue,
karakteristik klinis dan laboratorium yang diketahui dan faktor-faktor risiko bersama
dengan deteksi dini AKI menggunakan kriteria yang tepat [39], dan pemantauan tanda-
tanda peringatan dengue berat, sangat penting jika AKI dan komplikasi lain harus
dihindari [40] .
Meskipun dua set kriteria WHO dari tahun 1997 dan 2009 masih bisa
diperdebatkan dalam hal kemampuan mereka untuk membedakan dengue secara tepat
dari OFI dan untuk mengklasifikasikan keparahan penyakit [20-22, 41, 42], masalah
ini diperparah oleh kurangnya data kunci. di rangkaian miskin sumber daya, sehingga
sulit untuk menerapkan kriteria. Sebagai contoh, kami tidak memiliki informasi
mengenai lokasi perdarahan klinis, dan hanya mampu mendeteksi perdarahan
gastrointestinal berdasarkan pemeriksaan tinja. Selain itu, ada kurangnya informasi
tentang tekanan darah atau tekanan nadi yang sempit untuk menunjukkan apakah
pasien mengalami syok [43], tidak ada data pada kegelisahan yang menunjukkan
kegagalan sirkulasi, dan tidak ada hasil rontgen dada untuk mengevaluasi efusi pleura
atau perut ultrasound untuk mendeteksi ascites, keduanya penting untuk
mengidentifikasi kebocoran plasma. Pedoman demam berdarah 1997 dan 2009 juga
memasukkan tes tourniquet sebagai alat diagnostik untuk demam berdarah pada frasa
demam dini. Namun, tes tourniquet telah terbukti memiliki sensitivitas rendah untuk
diagnosis dengue, sehingga hasil negatif tidak mengecualikan infeksi dengue [44-46].
Tes tourniquet belum dilakukan untuk sebagian besar pasien di set data kami dan
dengan demikian tidak termasuk dalam analisis.
 Mengenai dua pendekatan yang digunakan dalam penelitian ini, CART versus
pendekatan regresi logistik yang lebih konvensional, beberapa poin perlu disebutkan
di sini. Pertama, fokus utama kami adalah membangun model pohon keputusan dari
analisis CART. CART adalah non-parametrik, dan dapat memanipulasi data numerik
yang mungkin sangat miring, multi-modal, ordinal atau non-ordinal dalam struktur.
CART tidak terpengaruh secara signifikan oleh outlier dalam variabel input. Output
dari CART dalam bentuk pohon keputusan mudah diikuti dan memberikan beberapa
informasi visual pada kepentingan hirarkis variabel dari atas ke bawah pohon,
meskipun menghitung pentingnya matriks prediktor dalam CART tidak langsung .
Dalam penelitian ini, oleh karena itu, kami menghitung pentingnya setiap prediksi
pohon keputusan melalui rasio peluang seperti yang dihitung oleh regresi logistik.
Kedua, cara di mana batas keputusan dihasilkan dalam dua pendekatan berbeda.
Sementara regresi logistik menghasilkan batas tunggal, pohon keputusan pada
dasarnya partisi ruang data menjadi setengah ruang menggunakan batas-batas
keputusan linier linear, memberikan batas keputusan non-linear. Salah satu pendekatan
mungkin lebih dapat diterapkan tergantung pada pengaturan. Akhirnya, keakuratan
model diukur dengan cara yang berbeda untuk masing-masing dari dua pendekatan.
Untuk model pohon keputusan, akurasi di luar sampel diperkirakan melalui validasi
silang, yaitu fungsi lintas-validasi 10 kali lipat di Weka memungkinkan kami
melakukan validasi silang dan melaporkan keakuratan model secara langsung. Untuk
regresi logistik, bagaimanapun, akurasi model diperkirakan dari tabel klasifikasi, yang
menunjukkan jumlah yang diamati terhadap hasil yang diprediksi, menggunakan nilai
cut-off default 0,5 untuk probabilitas yang diprediksi. Untuk semua alasan di atas, akan
sulit untuk membandingkan manfaat relatif dari dua metode yang digunakan dalam
penelitian kami.
Ada beberapa keterbatasan berkaitan dengan dataset yang digunakan untuk
penelitian ini. Pertama, data berasal dari hanya satu rumah sakit, indikator lebih lanjut
dari sumber daya miskin di kawasan Asia Tenggara di mana demam berdarah adalah
endemik. Kedua, karena kurangnya hasil antibodi IgG tidak mungkin untuk
menafsirkan apakah kasus adalah infeksi dengue primer atau sekunder. Informasi ini
berpotensi menjadi indikator awal yang berguna untuk tingkat keparahan infeksi
dengue. Ketiga, algoritma ini berasal dari data yang dikumpulkan dalam 48 jam
penerimaan di antara anak-anak berusia kurang dari 16 tahun. Jika model itu digunakan
untuk pasien yang lebih tua atau di daerah yang berbeda, beberapa penyesuaian
mungkin diperlukan.
Meskipun kohort dari 198 pasien dengan demam berdarah yang dikonfirmasi
relatif kecil, dengan subset yang lebih kecil dari hanya 38 kasus dengue berat, model
sederhana yang kami peroleh masih mungkin berguna karena mencakup sejumlah kecil
variabel prediktif yang mungkin akan tersedia dalam pengaturan serupa. Selain itu,
penelitian sebelumnya oleh Carter et al. menunjukkan bahwa tes diagnostik cepat
DENV (RDT) memiliki sensitivitas rendah untuk diagnosis infeksi dengue [47].
Namun, pengembangan tes diagnostik untuk demam berdarah telah berkembang pesat.
Tes NS1 khususnya telah banyak tersedia di banyak rangkaian terbatas sumber daya.
Sangat mudah digunakan dan memiliki akurasi yang dapat diterima. Jika diagnosis
cepat dengue menggunakan NS1 dapat dicapai, algoritma kami akan terbukti sangat
berguna. Ini juga menyoroti pentingnya anak-anak yang menghadiri tes segera setelah
DBD dicurigai, karena deteksi NS1 optimal selama tujuh hari pertama infeksi.
Algoritme akan menjadi lebih relevan dan berguna karena diagnosis cepat demam
berdarah menjadi lebih umum. Dengan menggunakan algoritme sederhana kami untuk
membantu mengidentifikasi dan memprediksi dengue berat, kami percaya bahwa akan
ada lebih banyak ruang untuk fokus pada penyakit bakteri lain yang lebih serius, yang
semuanya umum dalam pengaturan sumber daya yang buruk ini.
Kesimpulan
Algoritma pohon keputusan kami menggunakan indikator klinis dan
laboratorium sederhana memiliki akurasi klasifikasi yang moderat untuk memprediksi
perkembangan demam berdarah berat di antara pasien anak dengan infeksi DENV yang
dikonfirmasi. Model ini menunjukkan pentingnya kadar hematokrit dan trombosit
untuk memantau tingkat keparahan demam berdarah, seperti yang ditunjukkan oleh
kriteria WHO dan studi sebelumnya. Algoritma kami menawarkan indikator sederhana
untuk tingkat keparahan, termasuk hematokrit, GCS, protein urin, kreatinin, dan jumlah
trombosit, yang semuanya diukur saat masuk. Model ini berpotensi berguna untuk
membimbing pemantauan rawat inap dan manajemen rawat jalan dari kasus demam.
Model ini memerlukan validasi lebih lanjut terhadap dataset lain dari penelitian kohort
yang dilakukan di berbagai pengaturan, dengan tujuan untuk membentuk algoritma
universal untuk membimbing manajemen klinis demam berdarah berat di rangkaian
terbatas sumber daya.
 Telaah Kritis (Critical Appraisal) Jurnal

Tabel Check List Umum Struktur dan Isi Masalah

Ya Tidak TR
Judul Makalah
1. Tidak terlalu panjang atau terlalu pendek V
2. Menggambarkan isi utama penelitian V
3. Cukup menarik V
4. Tanpa singkatan, selain yang baku V
Pengarang & Institusi
5. Nama-nama dituliskan sesuai dengan aturan jurnal V
Abstrak
6. Abstrak satu paragraf atau terstruktur V
7. Mencakup komponen IMRAD V
8. Secara keseluruhan informatif V
9. Tanpa singkatan, selain yang baku V
10. Kurang dari 250 kata V
Pendahuluan
11. Ringkas, terdiri 2-3 paragraf V
12. Paragraf pertama mengemukakan alasan dilakukan V
penelitian
13. Paragraf berikut menyatakan hipotesis atau tujuan V
penelitian
14. Didukung oleh pustaka yang relevan V
15. Kurang dari 1 halaman V
Metode
16. Disebutkan desain, tempat, dan waktu penelitian V
17. Disebutkan populasi sumber (populasi terjangkau) V
18. Dijelaskan kriteria inklusi dan eksklusi V
19. Disebutkan cara pemilihan subjek (teknik sampling) V
20. Disebutkan perkiraan besar sampel dan alasannya V
21. Besar sampel dihitung dengan rumus yang sesuai
V
22. Komponen-komponen rumus besar sampel masuk
V
akal
23. Observasi, pengukuran, serta intervensi dirinci
sehingga orang lain dapat mengulanginya V
24. Ditulis rujukan bila teknik pengukuran tidak dirinci V
25. Pengukuran dilakukan secara tersamar V
26. Dilakukan uji keandalan pengukuran (kappa) V
27. Definisi istilah dan variabel penting dikemukakan V
28. Ethical clearance diperoleh V
 29. Persetujuan subjek diperoleh V
30. Disebutkan rencana analisis, batas kemaknaan, dan
power penelitian V
31. Disebutkan program komputer yang dipakai
V

Hasil
32. Disertakan tabel karakteristik subjek penelitian V
33. Karakteristik subjek sebelum intervensi dideskripsi V
34. Tidak dilakukan uji hipotesis untuk kesetaraan pra- V
intervensi
35. Disebutkan jumlah subjek yang diteliti V
36. Dijelaskan subjek yang dropout dengan alasannya V
37. Ketepatan numerik dijelaskan dengan benar V
38. Penulisan tabel dilakukan dengan tepat V
39. Tabel dan ilustrasi informatif dan memang V
diperlukan
40. Tidak semua hasil didalam tabel disebutkan pada nas V
41. Semua outcome yang penting disebutkan dalam V
hasil
42. Subjek yang dropout diikutkan dalam analisis V
43. Analisis dilakukan dengan uji yang sesuai V
44. Ditulis hasil uji statistika, degree of freedom, dan V
nilai P
45. Tidak dilakukan analisis yang semula tidak
direncanakan V
46. Disertakan interval kepercayaan V
47. Dalam hasil tidak disertakan komentar atau pendapat V

Diskusi
48. Semua hal yang relevan dibahas V
49. Tidak sering diulang hal yang dikemukakan pada V
hasil
50. Dibahas keterbatasan penelitian dan dampaknya V
terhadap hasil
51. Disebut penyimpangan protokol dan dampaknya V
terhadap hasil
52. Diskusi dihubungkan dengan pertanyaan penelitian V
53. Dibahas hubungan hasil dengan teori/penelitian
terdahulu V
54. Dibahas hubungan hasil dengan praktik klinis V
55. Efek samping dikemukakan dan dibahas V
56. Disebutkan hasil tambahan selama observasi V
 57. Hasil tambahan tersebut tidak dianalisis secara V
statistika
58. Disertakan simpulan utama penelitian V
59. Simpulan didasarkan pada data penelitian V
60. Simpulan tersebut sahih V
61. Disebutkan generalisasi hasil penelitian V
62. Disertakan saran penelitian selanjutnya V

Ucapan Terima Kasih

63. Ucapan terima kasih ditujukan pada orang yang tepat V
64. Ucapan terima kasih dinyatakan secara wajar V
Daftar Pustaka
65. Daftar pustaka disusun sesuai dengan aturan jurnal V
66. Kesesuaian sitasi pada nas dan daftar pustaka V
Lain-lain
67. Bahasa yang baik dan benar, enak dibaca, informatif, V
dan efektif
68. Makalah ditulis dengan ejaan yang taat asas V
TR : Tidak relevan

Telaah Kritis (Critical Appraisal)

A. Validity (Penilaian Keabsahan Penelitian)
1. Apakah sampel penelitian yang digunakan, menggunakan kriteria inklusi
dan eksklusi yang tegas dan merupakan sampel yang representatif?
Pada jurnal dijelaskan kritera inklusi dan kriteria eksklusi dengan tegas.
Kriteria inklusi adalah anak dengan usia <16 tahun, didapatkan suhu aksila
≥ 38.0 ° C dalam 48 jam penerimaan. Anak-anak yang mengalami demam
≥ 48 jam setelah masuk atau setelah operasi dikeluarkan dari subjek
penelitian karena mereka dapat dianggap telah mengalami infeksi lain
terkait kesehatan. Pada jurnal disebutkan jumlah subyek yang benar diteliti
dan jumlah subjek terpilih dan populasi terjangkau disebutkan, sehingga
sampel yang diperoleh representatif terhadap populasi terjangkau.
2. Apakah pengamatan sampel dilakukan pada stadium penyakit yang sama?
Ya
3. Apakah masa pengamatan sampel memadai atau tuntas?
Ya
4. Apakah outcome yang hendak diteliti menggunakan kriteria yang objektif
(definisi operasional tertulis dan dapat diukur) dan dilakukan secara blind?
Ya.
5. Apakah diidentifikasi kelompok dengan prognosis yang berbeda?
Ya
6. Apakah hasil sudah divalidasi pada kelompok subjek yang lain?
Belum
B. Importance (Penilaian Pentingnya Hasil Penelitian)
1. Berapa tepatkah estimasi terjadinya outcome yang diteliti?
Confidence Interval (CI)= 95%
C. Applicability (Penilaian Kemamputerapan Hasil Penelitian)
1. Apakah pasien kita mirip dengan subjek penelitian?
Ya
2. Apakah simpulan kita tentang hasil studi berguna bagi pasien dalam tata
laksana secara keseluruhan?
Ya. Dengan mengetahui hasil penelitian ini, dapat menjadi rujukan terkait
dengan penggunaan clinical decision tree sebagai panduan dalam
mendiagnosis pasien dengan klinis demam apakah termasuk demam dengue
atau tidak dan bagaimana derajat keparahannya pada anak.