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ACTUALIZACIÓN
PUNTOS CLAVE
dencia real de las infecciones fúngicas y víricas, ya que su ais- el riesgo de mortalidad estimado actualmente alrededor del
lamiento es mucho más complejo y dificultoso que el de las 5-10%. Deben intensificarse los esfuerzos diagnósticos para
bacterias. La menor respuesta al tratamiento, junto a las di- intentar sustituir el tratamiento empírico por uno antimicro-
ficultades diagnósticas hace que hongos y virus sean unos de biano dirigido precoz.
los principales riesgos de los pacientes leucopénicos.
La frecuencia de infecciones por Pneumocystis jirovecii va-
ría según el tipo de enfermedad de base y su tratamiento, Bacteriemia y fungemia
aunque se han publicado incidencias de hasta un 45% en leu-
cemias linfoblásticas2, dependiendo del tipo de quimiotera- Aproximadamente el 20% de los episodios de fiebre en los
pia y del grado de control de la enfermedad. pacientes neutropénicos cursan con hemocultivos positivos.
Las reactivaciones de virus de la familia herpes (virus Los microorganismos causantes de bacteriemia más frecuen-
herpes simple [VHS], virus varicela-zoster [VVZ], citomega- tes son Sthapylococcus coagulasa negativos, Streptococcus viri-
lovirus [CMV]) son comunes en pacientes con hemopatías dans (especialmente en caso de mucositis oral) y BGN como
malignas, especialmente durante el tratamiento con esteroi- enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. En caso de un se-
des, tras quimioterapia y en el trasplante de progenitores he- gundo episodio de fiebre siempre se debe pensar en sobrein-
matopoyéticos (TPH) alogénico. fección por hongos como Candida o por bacterias con factores
Desde la década de los 60 sabemos que la intensidad y de resistencia seleccionadas por el tratamiento antibiótico
duración de la neutropenia post-quimioterapia son los prin- previo. También se pueden aislar hongos filamentosos en
cipales factores de riesgo infeccioso en los pacientes oncoló- hemocultivo como Fusarium, Scedosporium, Acremonium o, en
gicos. A principios de los años 70 se introdujo el uso de la te- caso de aspergilosis, A. terreus. El riesgo para el paciente es
rapia antibiótica empírica precoz en los pacientes con muy diferente según el germen aislado; se estima que la mor-
neutropenia febril, que trajo aparejada una importante dis- talidad asociada a bacteriemia por Streptococcus viridans es del
minución de la mortalidad por infecciones bacterianas. 15%, mientras que las candidemias alcanzan el 40%.
En los últimos 15 años distintos grupos de investigado-
res han propuesto dividir a los pacientes con neutropenia
febril en grupos de riesgo para evitar su manejo uniforme Infección del catéter
(independiente de la gravedad del proceso), y poder imple-
mentar así las estrategias de terapia antibiótica, diferenciadas Los criterios clínicos de infección en los dispositivos de ac-
según las características del paciente y del cuadro clínico3. ceso vascular central son inespecíficos y poco sensibles. Nor-
malmente se sobrevaloran los signos de infección o se asume
que el foco infeccioso se encuentra en el catéter por descar-
Criterios de sospecha te de otras focalidades, produciendo una retirada innecesaria
de los dispositivos vasculares4. Las infecciones locales suelen
En los pacientes neutropénicos el signo inicial de infección caracterizarse por manifestaciones inflamatorias, incluyendo
más frecuente es la fiebre, que puede estar acompañada o no induración, eritema, elevación de la temperatura local, dolor
de focalidad infecciosa. Sin embargo, la fiebre y el compo- o picor en el punto de inserción cutánea. Estas infecciones
nente inflamatorio que acompaña a la focalidad infecciosa locales pueden progresar y llegar a producir una bacteriemia.
pueden no estar presentes debido a la situación de inmuno- Para reducir este riesgo es habitual utilizar catéteres tuneli-
depresión del paciente o al uso de tratamientos analgésicos zados, de mayor longitud, con un trayecto subcutáneo entre
con acción antipirética. Por este motivo, la presencia de el punto en el que se produce la canalización vascular y el
inestabilidad hemodinámica, afectación del estado general o punto de inserción cutánea del catéter. En este último pun-
la aparición de focalidad en la que exista dolor, mínimo to se coloca un fieltro de Dacron, que estimula la formación
eritema o induración, deben considerarse, a priori, signos de fibrosis local para dificultar aún más el acceso a los gér-
infecciosos con el valor suficiente para iniciar el algorit- menes cutáneos. Estos dispositivos tienen el inconveniente
mo diagnóstico y terapéutico empírico de la neutropenia fe- de requerir una colocación quirúrgica y no pueden ser reti-
bril. rados a través de guía, como los no tunelizados.
El manejo de las infecciones sistémicas asociadas a caté-
ter central consiste en realizar un tratamiento antibiótico
Formas clínicas sistémico y decidir sobre su retirada o sellado con antibióti-
cos (fig. 1)4. La técnica del sellado consiste en la exposición
Fiebre sin foco de cada una de las luces del catéter venoso central (CVC) a
una concentración de antibiótico capaz de ejercer una acti-
Es la forma clínica más frecuente; en el 50% de los pacientes vidad bactericida o fungicida sobre todas las células que
neutropénicos con fiebre no se llega a documentar un foco componen la biopelícula. La concentración recomendable
clínico ni aislamiento microbiológico. Las infecciones bacte- del antibiótico debe ser al menos mil veces superior a la
rianas, sobre todo por BGN, pueden producir un shock sép- concentración mínima inhibitoria (CMI) del agente causal.
tico y el fallecimiento del paciente en menos de 24 horas. En El volumen total de la solución debe ser de 2-5 ml, en fun-
esta situación nos vemos obligados a iniciar un tratamiento ción del tipo de CVC. Se le debe añadir 50-100 UI de he-
antibiótico de forma empírica, el cual ha demostrado reducir parina a la solución para evitar la trombosis del CVC, aun-
casos a la reactivación del virus. Como medidas preventivas dilatación del ciego con contenido líquido y el engrosamien-
se recomienda la valoración y el tratamiento por el odontó- to difuso de la pared. El tratamiento antibiótico se basa en
logo antes de comenzar quimioterapia (o someterse a un la asociación de un betalactámico activo frente a P. aerugi-
trasplante de progenitores hematopoyéticos) y el manteni- nosa asociado a vancomicina o teicoplanina y metronidazol.
miento de una buena higiene oral, usando enjuagues con Son necesarias, además, nutrición parenteral y sonda naso-
clorhexidina y lavado dental con cepillo suave si es posible. gástrica de descompresión intestinal. En caso de perforación
con peritonitis se trata de un cuadro muy grave que requiere
hemicolectomía, con alta mortalidad.
Esofagitis
Es una inflamación difusa de la mucosa esofágica que se ma- Manejo diagnóstico
nifiesta con dolor retroesternal intenso y odinofagia. Los
agentes causales más frecuentes son Candida spp., VHS y, en Disponemos cada vez de más y mejores métodos diagnósti-
caso de TPH, citomegalovirus (CMV). Para el diagnóstico cos, a pesar de lo cual sigue siendo enormemente dificultoso
es necesario un examen endoscópico con toma de biopsias, detectar de forma precoz los procesos infecciosos en los pa-
aunque el riesgo de sangrado es alto. Se debe realizar un tra- cientes leucopénicos, especialmente en el caso de las infec-
tamiento empírico mientras se reciben los resultados de la ciones fúngicas. Cuando las técnicas diagnósticas identifican
biopsia y el cultivo con fluconazol 400 mg al día durante 14- una focalidad infecciosa o se realiza un aislamiento micro-
21 días y aciclovir 5 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa biológico que permita hacer tratamiento dirigido es tarde
durante 7-14 días. para muchos pacientes, en los que la gravedad del cuadro
séptico ya supera nuestra capacidad terapéutica. La menor
mortalidad asociada a la fiebre sin focalidad se debe, en gran
Candidiasis hepatoesplénica parte, a la presencia en estos pacientes de una cantidad de
gérmenes inferior al nivel de detección de los medios diag-
Ocurre como consecuencia de la diseminación de Candida nósticos actuales e inferior por tanto a la de pacientes que sí
spp. al hígado, bazo y con menor frecuencia a los riñones por presentan foco clínico o aislamiento microbiológico.
translocación de levaduras que colonizan la mucosa intesti- La exploración de laboratorio de todo paciente con leu-
nal. Se suele objetivar durante la fase de recuperación leuco- copenia y fiebre debe estar orientada a tres finalidades: eva-
citaria, cuando se produce una respuesta inflamatoria con luar el estado general, detectar focalidad clínica y su proba-
fiebre, hepatoesplenomegalia y elevación de fosfatasa alcali- ble etiología. Se recomienda solicitar al inicio del proceso
na. En la ecografía y la TAC abdominal se visualizan múlti- febril hemograma, pruebas de función renal y hepática, pro-
ples abscesos en hígado y bazo. Para el diagnóstico definiti- teína C reactiva, análisis de orina, radiografía de tórax, he-
vo es necesario realizar biopsia de una lesión, ya que mocultivos y urocultivo. Los pilares del diagnóstico etiológi-
generalmente cursa sin candidemia. Sin documentación de la co de la neutropenia febril son los cultivos, las técnicas de
especie de hongo el tratamiento de elección en pacientes que imagen y la serología.
no han recibido profilaxis con fluconazol, ni tienen antece-
dentes de fungemia o colonización por especies de Candida
resistentes a fluconazol, es fluconazol 300-400 mg por vía in- Cultivos
travenosa cada 12 horas, pasando posteriormente a la vía oral
tras la estabilización clínica. En pacientes con infección por Los hemocultivos son la principal fuente de aislamientos mi-
una especie resistente a fluconazol o que reciben profilaxis crobiológicos en el paciente con neutropenia febril, aunque
con fluconazol se puede usar caspofungina o formulación li- se debe tratar de obtener muestras para cultivo de cualquier
pídica de anfotericina B, pasando posteriormente a un trata- localización en la que se sospeche focalidad infecciosa (san-
miento por vía oral con voriconazol. Normalmente se re- gre, exudado de heridas, úlceras, abscesos, lavado bronco-
quiere un tratamiento de 6 meses para la curación. alveolar, etc., en función de las circunstancias clínicas del pa-
ciente).
Antes de iniciar el tratamiento antibiótico empírico se
Tiflitis deben extraer una o más muestras de hemocultivo5. En ge-
neral, las bacteriemias se clasifican como transitorias (habi-
Se trata de una enterocolitis necrosante que afecta a la pared tualmente tras manipulación de un tejido infectado), inter-
del ciego, extendiéndose hacia el colon ascendente y el íleon. mitentes (asociadas a absceso o a infecciones localizadas,
Es debida a una invasión por la flora del colon de las úlceras como neumonías, infecciones del tracto urinario, etc.) y
secundarias a la quimioterapia. Está causada por múltiples continuas (observadas en infecciones intravasculares como
microorganismos que incluyen BGN y enterobacterias, así catéter, endocarditis, tromboflebitis séptica o aneurismas
como anaerobios, especialmente Clostridium septicum. Cursa micóticos). En el contexto de la neutropenia febril las bacte-
con un cuadro de dolor abdominal inicialmente localizado en riemias más frecuentes son las intermitentes, cuyo diagnósti-
la fosa ilíaca derecha, náuseas, vómitos, distensión abdominal co requiere habitualmente la extracción de hemocultivos se-
y diarrea, que puede ser hemorrágica. El diagnóstico se rea- riados cuando se sospecha un proceso séptico (habitualmente
liza mediante ecografía y TAC, que ponen de manifiesto la con la aparición de fiebre y/o hipotensión).
Existen tres factores que determinan el rendimiento patógeno responsable del cuadro de septicemia en el 30%
diagnóstico de los hemocultivos: el volumen extraído, el nú- restante. Los Streptococcus del grupo viridans invierten estos
mero de hemocultivos y los intervalos que deben existir en- porcentajes, considerándose que el 30% de los aislamientos
tre las extracciones. El volumen de sangre extraído es la va- de este germen se deben a contaminación.
riable que más influye en el rendimiento del hemocultivo,
aunque no existe consenso sobre el volumen ideal a extraer.
La mayoría de los autores recomienda extraer entre 10 y Técnicas de imagen
40 ml de sangre para pacientes adultos (1-2 ml en neonatos;
3-5 ml en niños y 5-10 ml en adolescentes)6. Tampoco exis- La radiografía de tórax continúa siendo una herramienta
te consenso sobre el número de hemocultivos que se deben fundamental en el manejo diagnóstico; sin embargo, presen-
extraer y los intervalos de tiempo que deben existir entre ta dos importantes limitaciones13: baja sensibilidad (alrede-
ellos cuando se sospecha un cuadro séptico. La extendida sis- dor del 45% en pacientes sometidos a trasplante de progeni-
temática de realizar entre 2 y 3 hemocultivos de forma con- tores hematopoyéticos al inicio del cuadro febril; 60%
secutiva en las primeras 24 horas desde el inicio de los signos durante el seguimiento) y limitada caracterización de las le-
de septicemia se basa en artículos realizados a mediados de siones.
los años 807,8. Diversos autores han tratado de establecer di- Si se sospecha la presencia de una infección pulmonar las
rectrices en este sentido, aunque la práctica clínica sigue técnicas de elección en la detección y exclusión son la TAC
siendo heterogénea. La opción más frecuente en los últimos de alta resolución (TACAR) y la TAC multicorte14, con coli-
años es la de obtener sólo 2, uno durante el pico febril inicial maciones iguales o menores de 1,5 mm. Se estima que su sen-
y otro 30 minutos después. sibilidad es del 87%, con una especificidad del 88% (fig. 2).
En un reciente artículo de la Clínica Mayo9 en el que La TAC nos puede facilitar el diagnóstico de infección
analizaron más de 37.000 hemocultivos se recomienda reali- pulmonar de media 5 días antes que la radiografía de tórax.
zar, coincidiendo con los signos iniciales de septicemia, 2 ex- Si la TACAR es normal, la aparición en la semana posterior
tracciones simultáneas de distintas vías periféricas (o una de una condensación en la radiografía de tórax ocurre de for-
extracción de vía periférica y otra de catéter central si el pa- ma excepcional y prácticamente nunca antes de 5 días. En
ciente dispone de uno). Cada extracción debe ser de 20 ml de la mayoría de los casos, si se aprecian infiltrados en la TA-
sangre, 10 ml se inocularán en un dispositivo de hemoculti- CAR, la neumonía se puede verificar por radiografía con-
vo con medio aerobio y 10 ml en medio anaerobio. Durante vencional en 5-10 días15. Además, en caso de detectar un in-
las siguientes 24 horas que siguen a la extracción inicial de filtrado, la TAC permite un mejor uso de técnicas invasivas,
hemocultivos proponen extraer un máximo de 2 hemoculti- como la fibrobroncoscopia.
vos más, separados al menos por 30 minutos, si persistiera la Los criterios radiológicos mayores de infección fúngica
fiebre o los signos sépticos. en el tracto respiratorio inferior son el signo del halo y el
En caso de disponer de catéter central, si se positiviza el menisco aéreo (cavitación rodeada de un área de consolida-
hemocultivo extraído del catéter antes (dos horas o más) que ción). El signo del halo tiene un alto valor predictivo en el
el extraído por venopunción directa sugiere que el origen de paciente inmunodeprimido, aunque tres cuartas partes desa-
la infección es el propio dispositivo intravascular10,11. La parecen en la primera semana tras su diagnóstico16, por lo
cuantificación de las unidades formadoras de colonias en he- que es fundamental realizar una TAC o TACAR en todo pacien-
mocultivos simultáneos de sangre periférica y catéter central te con neutropenia febril que no responda a antibioterapia empíri-
es el método más fiable para el diagnóstico de infección sis- ca y carezca de alteraciones en la radiografía de tórax. Un retra-
témica asociada al catéter según un reciente metaanálisis12, so en la realización de la TAC nos dará condensaciones no
aunque el uso de esta técnica ha sido limitado a causa de su específicas, hasta un 50% si se realiza de 6 a 10 días después
laboriosidad y coste. de la aparición del signo del halo. Se debe hacer un diagnós-
No existe consenso sobre la extracción de hemocultivos tico diferencial con otros procesos que producen esta misma
tras el inicio del tratamiento antibiótico empírico. Parece ra- imagen, como la mucormicosis, Candida, virus (VHS, CMV),
zonable realizar de nuevo hemocultivos seriados con cada cam- granulomatosis de Wegener, sarcoma de Kaposi y metástasis
bio en el tratamiento antimicrobiano, ya que con estos cambios hemorrágicas.
se intenta abarcar gérmenes no cubiertos o resistentes, cuyo Es muy importante tener en cuenta que a pesar de un co-
crecimiento en los hemocultivos no debe estar comple- rrecto tratamiento antifúngico las lesiones pueden aumentar
tamente inhibido por el tratamiento antibiótico previo al entre 3 y 4 veces su tamaño durante los primeros 7 días, so-
cambio. bre todo si este aumento coincide con la recuperación de la
No todos los aislamientos microbiológicos tienen tras- neutropenia (no indica fracaso terapéutico).
cendencia clínica, por lo que se debe evaluar la situación clí-
nica del paciente para detectar posibles contaminaciones de
los hemocultivos. Los gérmenes que con más frecuencia pro- Serología
ducen contaminación de los hemocultivos son los Staphylococ-
cus coagulasa negativos y los Streptococcus del grupo viridans. Los estudios de serología tienen una especial relevancia en el
Alrededor de un 70% de los aislamientos de Staphylococcus co- diagnóstico y seguimiento de las infecciones fúngicas. Se ba-
agulasa negativos son consecuencia de la contaminación del san en la detección de polisacáridos de la pared celular (ga-
hemocultivo durante su manipulación, considerándose como lactomanano, 1-3--D-glucano, manano) o de anticuerpos
Patológica
Sospecha de infección
Rx tórax TAC
pulmonar*
Normal/dudosa Normal
Patológica Patológica
LBA Control clínico
+ – Patológica
Tratamiento Tratamiento
específico dirigido
No respuesta Respuesta
Fig. 2. Secuencia de las pruebas de diagnóstico ante la sospecha de infección pulmonar en paciente neutropénico febril. Modificada de Link H et al14. LBA: lavado
broncoalveolar; QT: quimioterapia; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada. *Fiebre persistente a pesar de adecuado tratamiento empírico o focalidad
clínica pulmonar (tos, expectoración, dolor torácico, etc.)
Terapia combinada
Betalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido
Fig. 3. Tratamiento empírico de la neutropenia febril durante la primera semana si no se produce respuesta clínica.
1
Cefepime, imipenem, meropenem o piperaciclina-tazobactam.
2
Amikacina, gentamicina, tobramicina.
3
Excepto si existen factores de riesgo de infección por grampositivo.
4
Para agunos autores la presencia de mucositis, profilaxis previa con quinolonas, y la elevación súbita de la temperatura más de 40° (que sugiere infección por Strep-
tococcus del grupo viridans) son indicación para añadir un glucopéptido.
5
Descartar causas no infecciosas de fiebre y foco clínico (realizar tomografía axial computarizada de tórax si el paciente presenta clínica respiratoria y la radiogra-
fía simple es normal).
Manejo durante la primera semana al antibiótico empleado, infección no bacteriana (fúngica, víri-
de tratamiento empírico ca, parasitaria), aparición de una segunda infección, niveles
inadecuados del antibiótico en la sangre o tejidos (farmacoci-
Para determinar la eficacia del régimen antibiótico inicial se nética no adecuada), infección de área no vascularizada (absce-
requieren al menos 3-5 días, aunque algunos pacientes pre- sos, catéter, etc.) o presencia de fiebre no infecciosa (tabla 2).
cisarán un reajuste anterior de su tratamiento si se produce
un rápido deterioro clínico. El tiempo hasta la defervescen- Fiebre persistente tras 3 días de antibioterapia empírica.
cia cuando el tratamiento antibiótico es el adecuado oscila 1. Paciente con condiciones clínicas estables: mantener el
entre los 2 y 7 días (5 días de media; 2 en los de bajo riesgo). mismo tratamiento.
2. Paciente con progresión de su cuadro infeccioso o que
Paciente afebril tras 3-5 días de tratamiento presente toxicidad por fármacos: se debe modificar el trata-
Si el germen está identificado habrá que modificar la anti- miento antibiótico en función de las circunstancias clínicas y
bioterapia según la sensibilidad y mantener antibioterapia de del tratamiento empírico inicial realizado: a) monoterapia
amplio espectro (durante al menos una semana). inicial: reevaluar la necesidad de glucopéptido y/o aminoglu-
Si no se identifica el germen ni el foco clínico, se man- cósido; b) duoterapia inicial sin glucopéptido: reevaluar cri-
tendrá el mismo régimen durante un mínimo de 7 días. terios para el tratamiento con glucopéptido (fig. 3) y c) duo-
terapia con glucopéptido: añadir un aminogluósido.
Paciente con fiebre persistente
Valorar las diversas causas que pueden ser responsables de esta Fiebre persistente tras 5-7 días de antibioterapia empí-
situación: infección bacteriana resistente o con respuesta lenta rica. Los hongos constituyen el 30-40% de los aislamientos