QUIMICAORGANICA

COMPUESTOS
HETEROCICLICOS
Productos de origen natural
Fármacos sintéticos
Sistemas de interés teórico.
Desempeñan un papel fundamental en procesos vitales
Herencia, respiración, acción sobre el SNC
Alcaloides de uso clínico
Nicotina, Cocaína, Quinina, Emetina, etc.
Herbicidas, colorantes, luminóforos, etc.
Antibióticos: penicilina y cefalosporina
Vitaminas: riboflavina y la biotina
Intermedios en la síntesis orgánica.
 El 40-50% de todas las publicaciones dedicadas a la
química orgánica corresponde a la química de los
compuestos heterocíclicos.

Existen tres revistas especializadas únicamente en la

química de los sistemas heterocíclicos:
“Journal of Heterocyclic Chemistry”;
“Heterocycles”;
“Khimia Geterotsiklicheskich Soedinenni”.

Inmenso volumen de material nuevo

Dificultades en la sistematización e interpretación
 Compuestos cíclicos cuyos anillos están formados,
además del carbono e hidrógeno, por otro(s) elemento(s)
como el nitrógeno, el oxígeno, el azufre, etc.

Generalmente, se dividen en tres grandes grupos:

a) Heteroparafinas (heterociclos alifáticos);
b) Heteroolefinas (heterociclos insaturados); y,
c) Heterociclos aromáticos (mono o policíclicos).

Los heterociclos aromáticos son compuestos que, aunque

teniendo un heteroátomo en su anillo, conservan ciertas
propiedades típicas de la química del benceno.
 Sistemas de 6 electrones p

1. Clasificación de Albert
La compuestos heterocíclicos aromáticos (heteroaromaticos) se dividen en dos grupos cuyas
estructuras están relacionadas con el benceno.

os átomos de carbono del anillo sean deficientes o excedentes en electrones p con respecto a los
átomos de carbono del benceno (cero por definición).

Una carga neta positiva indica un déficit en electrones p y una negativa un exceso
Sistemas de 6 electrones p

1. Clasificación de Albert
A estas dos clases de compuestos les corresponden reactividades complementarias:

p -deficientes p -excedentes
Hetarinas Si (1) No
Hidratación covalente Si (2) No
Reacciones electrófilas (ej. Br+) Peor que el benceno Mejor (3)
Reacciones nucleófilas (ej. NH2) Si (4) No
SNAr Halógeno móvil (5) Halógeno poco reactivo
Compuestos Heterocíclicos • Son compuestos orgánicos cíclicos en los que uno o más
carbonos del anillo han sido reemplazados por un heteroátomo – nitrógeno, azufre, oxigeno.

N N

N N N S S S O O
H H H
pirrol pirrolidina imidazol tiazol tiofeno tiolano furano tetrahidro-
furano
N N N
N

N N N N N O O
H tetrahidro-
piridina piperidina pirimidina pirazina azepina 1,4-diazepina 4H-pirano pirano

N
N N
H O
indol quinolina isoquinolina cromano
N N
N N

N N N N
H
purina pteridina
INTRODUCCIÓN
Desde el punto de vista del orbital molecular, estas moléculas pueden describirse
como formadas por pentagonos planares con átomos de carbono de hibridación sp2.
Cada uno de los cuatro átomos de carbono tiene un electrón en el orbital pz y el
heteroátomo tiene dos electrones p.

H H
Estos orbitales p se superponen
produciéndose nubes p por encima y por debajo
H H del anillo (como en el ejemplo del pirrol [4]; como
N las nubes p contienen 6 electrones, existe una
capa estable y cerrada de electrones (el "sexteto
H aromático") que da estabilidad al anillo.
[4]
INTRODUCCIÓN
Otra descripción desde el punto de vista del enlace-valencia considera a estas
moléculas como híbridos de resonancia de diversas estructuras
H H
 

 ¨ ¨
¨


¨
X H
X X
¨ H
+ X X
+ + +
[5] [6] [7] [9]
[8]

Como las electronegatividades de los heteroátomos son del orden

siguiente: oxigeno > nitrógeno > azufre, las estructuras de resonancia [6] -
[9] son de menor importancia en el caso de furano, en relación al pirrol y al
tiofeno (el oxígeno se resiste más a ceder su par de electrones), y por
consiguiente el furano es el menos "aromático" de los tres heterociclos.
Heterociclos de 5 miembros que contienen Oxígeno
Furano

Síntesis
Sustitución
electrofílica
Heterociclos de 5 miembros que contienen Azufre
Tiofeno

Síntesis
Heterociclos de 5 miembros que contienen Nitrógeno
Pirrol

Síntesis
Heterociclos de 5 miembros que contienen Nitrógeno
Pirrol

Sustitución electrofílica
Heterociclos de 5 miembros que contienen Nitrógeno
Pirrol
Heterociclos de 6 miembros que contienen Nitrógeno
Piridina
Heterociclos de 6 miembros que contienen Nitrógeno
Piridina
Heterociclos de 6 miembros que contienen Nitrógeno
Piridina
Heterociclos de 6 miembros que contienen Nitrógeno
Piridina
 Los azoles son un grupo de heterociclos que se derivan formalmente del furano,
pirrol y tiofeno por sustitución de uno de los grupos =CH por un átomo de nitrógeno.
Cuando esta sustitución se efectúa en la posición 3, se genera oxazol [1],
imidazol [2] y tiazol [3], mientras que si la inserción del átomo de nitrógeno se
efectúa en la posición 2, se obtiene isoxazol [4], pirazol [5], e isotiazol [6].

N N N

O N S
H
[1] [2] [3]

N N N
O N S
H
[4] [5] [6]
 Al considerar los diagramas de orbitales moleculares de estas sustancias, se ve
que cada uno de los tres átomos de carbono aporta un electrón pz1 al orbital
molecular, mientras que el nitrógeno del azol dona uno, y el segundo heteroátomo 2
electrones para completar el sexteto aromático, como se ve en las figuras [7) y [8].
Además de que este arreglo electrónico produce una capa estable de 6
electrones p deslocalizados, se observa que el átomo de nitrógeno del azol posee
un par adicional de electrones localizados situados en sentido ortogonal a la nube p
molecular. Este par de electrones permite que los azoles funcionen como bases y
tengan cierto grado de carácter nucleofílico.
H
. .. H
. .
H

X
. . . ..
. . X
H H
.. N H
.. N
[7]
[8]
 Como consecuencia de la aromaticidad de los azoles por su "sexteto aromático",
estas moléculas no se pueden describir adecuadamente mediante estructuras de
enlace de valencia simple, sino que se consideran como híbridos de resonancia de
diversas estructuras contribuyentes.
Este punto de vista también demuestra de manera clara la disponibilidad del par
de electrones del nitrógeno del azol para reacciones químicas, además, como cada
estructura del enlace valencia no contribuye de manera igual al híbrido de
resonancia, los átomos de carbono de los azoles no son equivalentes en términos
de densidad de electrones p, y este efecto se refleja en su comportamiento
químico. N N N
.. 
.. 
..
X H H
X X
+ +

H
.. N

 N

X X
+ +
 Como se demostró con anterioridad, el nitrógeno del azol posee un par de
electrones que no participa en la estabilización del anillo, pero que puede participar
en enlaces. No obstante, la basicidad de los azoles puede ir desde el imidazol,
fuertemente básico (pKa = 7), hasta los heterociclos débilmente básicos como tiazol
(pKa = 2.5), pirazol (pKa = 2.5), e isoxazol (pKa = 1.3)3.
Así, mientras que el imidazol forma sales cristalinas estables con muchos
reactivos ácidos, las bases débiles también pueden protonarse, pero estas sales
suelen disociarse con facilidad. Sin embargo en general se han obtenido sales
cuaternarias a partir de derivados de todos los azoles al tratarlos con agentes
alquilantes. La alta estabilidad del catión imidazolio (IX) en relación con otros
cationes de los azoles, puede atribuirse al elevado grado de simetría de [9] (que no
se observa en los demás azoles).
H
+
N
.. H H
N N
.. +
+
N N N
H H H
[9]
Heterociclos de 5 miembros que contienen Nitrógeno
Imidazol y heterociclos relacionados
 El principal efecto que se observa al efectuar la fusión de un anillo bencénico
sobre las posiciones 2,3- del furano, pirrol y tiofeno para obtener respectivamente
benzofurano [1], indol [2] y benzo[b]tiofeno [3] es la alteración de diversas
propiedades químicas del sistema heterocíclico básico.

O N S
H
[1] [2] [3]

La descripción de [1], [2] y [3] desde el punto de vista de orbitales

moleculares es muy similar a la del furano, el pirrol y el tiofeno, la única
característica adicional es la distribución de 10 electrones p en el sistema
cíclico en vez de seis electrones como en el caso anterior.
 Desde el punto de vista del enlace valencia, es posible escribir varias estructuras
contribuyentes, como [4]-[8] para el híbrido de resonancia, pero las estructuras [4]-[6] son
más importantes que la [7] y la [8], porque en estas últimas la resonancia bencenoide se
ha destruido y existe gran separación de carga.
La mayor densidad electrónica en la posición 3 de estos heteroaromáticos
condensados, puede compararse con el aumento de carácter negativo en la posición 2
de sus equivalentes monocíclicos. H H



X X+ X+
[4] [5] [6]

H

H 

etc.
X X
+ +
[7] [8]
 La estabilidad de estos heterociclos depende asimismo de los dos electrones que el
heteroátomo aporta al sistema p.
Por ejemplo, el indol es débilmente básico y se conocen pocos derivados alquílicos
simples del indol que formen sales ácidos fuertes que puedan aislarse en el laboratorio.
Además, el perclorato de 1,1-dimetil indolinio [9] que se prepara mediante un proceso
de síntesis indirecta, puede desmetilarse con facilidad en presencia de nucleófilos débiles
como el ion cloruro; la fuerza motriz de este proceso es la formación del anillo aromático
del indol.


ClO
N+
CH
HC
[9]
Indol
Indol
Indol
Indol
Quinoleína e isoquinoleína
Quinoleína e isoquinoleína