Diagnóstico da Doença de

Cushing
Giselle F. Taboada
Professora Adjunta de Endocrinologia
giselle.taboada@terra.com.br
Arch Endocrinol Metab 2016; 60:267-86.
 Um pouco de história...

Descrição do “Basofilismo hipofisário” em 1932 por

Harvey Cushing (1869-1939).

Primeira cirurgia seletiva com uso de

microscópio em 1963 por Jules Hardy
 Definição

Síndrome de Cushing endógena é uma condição que resulta da:

1) Exposição prolongada e inapropriada a níveis excessivos de cortisol
2) Perda parcial do eixo contra-regulatório hipotálamo-hipófise-adrenal
3) Perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol
Etiologia da Síndrome de Cushing endógena
Doença de Cushing
• Incidência 2-3 casos/milhão
• Prevalência 40 casos/milhão
• 3-8 ♀ : 1♂
• 2ª- 3ª décadas de vida
• 80-90% microadenomas

Aspectos-chave da SC:

 Mortalidade aumentada,
especialmente naqueles com doença
persistente
 Retardo de 2-5 anos entre a
suspeita e a conclusão da investigação

 Necessidade de reconhecimento
precoce e tratamento eficaz
 Diagnóstico da Síndrome de Cushing Endógena
• Quem deve ser investigado para SC?

– Apresentação clínica variável

– Muitos sinais e sintomas inespecíficos que podem estar presentes na
sd metabólica, DM, SOPC, obesidade, depressão e etilismo

– Sinais mais específicos:

• Pletora facial
• Fraqueza muscular proximal
• Estrias largas (> 1cm) e violáceas
• Equimoses espontâneas
Prevalência de sinais, sintomas e comorbidades
da Síndrome de Cushing
Recomendações para rastreamento de Síndrome
de Cushing
Recomendações para rastreamento de Síndrome
de Cushing

Prevalência de SC em diferentes populações:

• HAS 2ária  0,5-1%

• Incidentaloma adrenal  6-9%
• Osteoporose inexplicada com fratura vertebral  11%

• DM  0,8%
– História natural desta SC oculta?
– Melhor estratégia de tratamento?
Diagnóstico da Síndrome de Cushing

Suspeita clínica

Excluir fontes exógenas de

exposição à glicocorticoides

Confirmar o
hipercortisolismo

Estabelecer o diagnóstico
diferencial
Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Perda do feedback negativo sobre o eixo HHA
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol
Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Hipercortisolismo
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Teste de supressão com 1mg de dexametasona

• Falsos positivos: estados de hiperativação do eixo HHA

(depressão, etilismo) e uso de estrogênio (ou gestação)
 Usar o teste de Liddle 1 (maior especificidade)

Obs: Dosagem da dexametasona sérica (>140-220 ng/mL) para

assegurar a adequação – pouco disponível no nosso meio
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Teste de Liddle 1
• Dexametasona 0,5 mg de 6/6h por 48h (8 doses)

• Início às 09:00 e término às 03:00 ou início 12:00 e término 06:00

• Mais específico em estados de hiperativação do eixo (ex: depressão,

etilismo ou DM não controlado)
 Medicamentos que interferem nos testes de
supressão com dexametasona

Lista completa de medicações que podem interferir com os testes:

http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Cortisol salivar noturno

• Perda do ritmo circadiano parece ser um dos primeiros eventos na Sd de Cushing

 alguns autores sugerem como 1º teste

• Cortisol é convertido a cortisona nas glândulas salivares (11-hidroxiesteroide

desidrogenase tipo II)  maior concentração de cortisona na saliva
 Maior sensibilidade com mesma especificidade de imunoensaios convencionais
(Ac com reatividade cruzada com a cortisona) x cromatografia líquida/espectrometria de
massa
• Sem ponto de corte específico
• Valores > 2x LSVR têm maior especificidade
• Falsos positivos: ciclo sono-vigília alterado; dist psiquiátricos; DM não-controlado;
dça oral/gengival e idosos
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Cortisol livre urinário
• Reflete a produção diária integrada de cortisol
• Necessárias pelo menos 2 amostras em dias consecutivos ou alternados para
excluir falsos negativos
• Sempre avaliar junto com creatinina (adequação da amostra)
• Variação de 31-52% no cortisol urinário de 3-4 amostras em pacientes com SC
• 11% dos pacientes com SC tem 1 de 4 amostras de CLU normal

• Falsos positivos: pseudo-Cushing; poliúria e uso de algumas medicações

(carbamazepina, fenofibrato, digoxina, corticoides) ou substâncias que inibem a
11-HSD2 (carbenoxolona e alcacuz) – até 1,5-2x LSVR
• Falsos negativos: insufic renal e coleta inadequada
Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Testes de 2ª linha
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Cortisol sérico noturno

• Requer hospitalização por pelo menos 48h antes

• Coleta entre 23-00h

• Pontos de corte:
– Cortisol > 7,5 mcg/dL sugestivo de SC (Sens 96%; espec 100%) – paciente acordado em
repouso
– Cortisol > 1,8 mcg/dL sugestivo de SC (Sens 100%) – paciente dormindo; não
reproduzido em outros estudos
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Estímulo com CRH ovino após teste de supressão com
dexametasona prolongado (teste de Yanovski)

• Considerado o melhor para discriminar SC de pseudo-Cushing

• Teste de Liddle 1 com término às 06:00  às 08:00 infusão de CRH ovino
100 mcg IV  coleta de sangue 15 min depois
• Cortisol > 1,4 mcg/dL tem 100% de acurácia diagnóstica na publicação
original

 Alto custo
 CRH ovino não disponível no Brasil
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Teste do CRH humano
• Tradicionalmente usado para diagnóstico diferencial de SC ACTH-dependente

• Pode ser usado para diferenciar SC de pseudo-Cushing

• Coletas -15, 0 15, 30, 45, 60, 90 e 120 min

• Critério com maior acurácia:

– Cortisol basal > 12 e pico-pós CRH > 54 mcg/dL

 Alto custo
 CRH humano não disponível no Brasil
 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Teste da desmopressina
• Diagnóstico diferencial de SC ACTH-dependente e diferenciação entre SC e
pseudo-Cushing

• Tempos: -30’ 0' 15' 30' 45' 60'

• Dosagens: Dosar ACTH e cortisol em todos os tempos

• Critério de resposta tradicional: incremento de ACTH >35% e incremento de

cortisol >20% em relação ao basal

• Acurácia ruim para descartar pseudo-Cushing (>50% dos indivíduos respondem)

 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da
Síndrome de Cushing
Teste da desmopressina
Outros critérios de resposta propostos:

• Cortisol basal > 12 mcg/dL e incremento do ACTH > 18 pg/mL

– Sens 86-100%; esp 92,8% (SC vs pseudo-Cushing)
Tirabassi G: JCEM 2010; 95:1115-20.

• Pico ACTH 71,8 pg/mL

– Sens 90,8%; espec 94,6%;VPN 89,8%; VPP 95,3% (SC vs pseudo-Cushing)
• Incremento ACTH  37pg/mL
– Sens 88%; espec 96,4%;VPN 87,8%; VPP 95,3% (SC vs pseudo-Cushing)

Rollin GA: Clin Endocrinol 2015; 82:793-800..

 Situações especiais

Gestação
• Etiologia mais comum: adenoma adrenal (46% dos casos)
• Aumento da CBG e aumento fisiológico do CLU no 2º e 3º trimestres (até 3x LSVR)
• Melhores métodos: cortisol noturno (salivar e sérico)

Epilepsia
• Melhores métodos: cortisol noturno (salivar e sérico) e CLU
• Atenção à interferência da carbamazepina com CLU analisado por HPLC!

Insuficiência renal
• Não usar CLU
• Atenção para diminuição da excreção da dexametasona que pode levar a falsos
negativos nos testes de supressão
 Situações especiais

SC cíclica
• Grande desafio diagnóstico e terapêutico!
• Corresponde a cerca de 15% dos casos de SC com variabilidade na duração e
intervalo entre os ciclos (dias a anos)
• Teste mais prático é o cortisol salivar noturno
• Em estudo: Cortisol capilar

Incidentaloma adrenal
• 5-9% dos pacientes têm SC subclínica
• Teste de supressão noturna com 1 mg dexametasona – ponto de corte 1,8 mcg/dL
• Cortisol salivar noturno pode ser usado com menor sensibilidade
• CLU – muitos falsos negativos!
• ACTH e SDHEA podem estar suprimidos
• Resposta atenuada do ACTH e cortisol no teste do CRH
Diagnóstico da Síndrome de Cushing
 Diagnóstico diferencial da SC ACTH-dependente
• Dça de Cushing responde por 86-93% dos casos de SC ACTH-dependente
• Métodos diagnósticos devem ter acurácia > 80-90%

• Exames complementares:
– RM de sela túrcica

– Teste do CRH x teste da desmopressina

• Incremento de 20% do cortisol e 35% do ACTH
• DDAVP: Resposta em 80% dos pacientes com DC e em 27-38% dos pacientes com
SAE (Não deve ser rotineiramente utilizado)

– Teste de supressão com dose elevada de dexametasona

• Acurácia limitada: 25-30% dos pacientes com SAE apresentam supressão (falsos positivos)
• Supressão > 50% (ou 80%) do cortisol

– Cateterismo bilateral simultâneo do seio petroso inferior

Diagnóstico diferencial da SC ACTH-dependente
 Cateterismo bilateral do seio petroso inferior

• Falsos negativos em 5-10% por dificuldades técnicas, variação anatômica e

não-responsividade aos secretagogos (CRH ou DDAVP)

• Falsos positivos raros (SAE cíclica ou secreção ectópica de CRH)

• Assegurar realização do exame em vigência de hipercortisolismo (CLU ou

cortisol salivar noturno)

• Recomendado heparina 5000 UI IV após punção venosa para reduzir o risco de

TVP/TEP
 Cateterismo bilateral do seio petroso inferior
• Amostras para ACTH nos tempos 0, 3, 5 e 10 min após estímulo (pico mais
comumente entre 3 e 5)

• Gradiente central:periferia > 2 no basal e/ou > 3 após  DC

• Correção dos valores pela PRL (corrigir possíveis falso-negativos)

• Gradiente central:periferia da PRL (ipsilateral ao maior gradiente basal de

ACTH) – deve ser > 1,8

• Quando gradiente de prolactina < 1,8 considerar a possibilidade de coleta

inadequada do SPI

• Relação gradientes de ACTH e PRL ipsilaterais com ponto de corte > 0,8 ou
1,3 são indicativos de DC
Métodos para o diagnóstico diferencial da
Síndrome de Cushing ACTH-dependente
 Diagnóstico de SEA
Procura da fonte secretora de ACTH

• Localização intra-torácica em 83% dos casos

• Principalmente carcinoides brônquicos/pulmonares

• TC ou RM de tórax e abdome (eventualmente antes do CBSPI)

• OctreoScan tem sensibilidade semelhante aos métodos
convencionais (tamanho pequeno das lesões)
• FDG-PET também tem papel questionável (baixa atividade
metabólica das lesões)

• SAE oculto  tratar o hipercortisolismo e repetir exames de

imagem anualmente