Actualización del síndrome antifosfolipídico
51.487
Juan Antonio Ortsa, Ángel Zúñigab y María Orerac
a
Unidad de Autoinmunidad. Área de Diagnóstico Biológico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia.
b
Unidad de Biología Molecular. Área de Diagnóstico Biológico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. España.
c
Unidad de Genética. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
El síndrome antifosfolipídico fue definido hace 20 años por Hughes
como el estado trombofílico (arterial y/o venoso) y/o de pérdidas fetales
recurrentes en presencia de anticuerpos antifosfolípido, como el anti-
coagulante lúpico o anticardiolipina, acompañado, a veces, de trombo-
citopenia. Se puede estimar que presenta una prevalencia entre 3-200
casos por 100.000 habitantes; sin embargo, muchos de ellos no son
diagnosticados correctamente. Los episodios trombóticos recurrentes
pueden presentarse en cualquier parte del árbol vascular, pero las ve-
nas profundas y las arterias cerebrales son las afectadas con mayor
frecuencia. Su amplio abanico de manifestaciones ha llevado a incluir-
lo en la práctica totalidad de las especialidades clínicas. A pesar del
gran avance efectuado en la comprensión de la etiología y los mecanis-
mos patogénicos del síndrome, su etiología y etiopatogenia todavía no
se conocen con certeza. El tratamiento es difícil debido a la ausencia
de una orientación clara sustentada en la evidencia científica, pero si-
gue estando basado en los medicamentos anticoagulantes y antiagre-
gantes, tanto para el tratamiento de los problemas vasculares como de
los obstétricos; sin embargo, se detecta una tendencia a reclamar un
tratamiento individualizado del paciente acorde con su riesgo trombó-
tico o de pérdida fetal. En esta revisión se pretende, con una exhausti-
va búsqueda bibliográfica sobre el tema en las publicaciones de los
dos últimos años, dar una visión del estado actual del conocimiento,
abordando los requisitos diagnósticos, la etiopatogenia, las principales
presentaciones clínicas asociadas, el manejo y el tratamiento de esta
enfermedad, que sigue siendo un reto para el médico clínico.
Palabras clave: Síndrome antifosfolipídico. Anticuerpos anticardiolipina.
Anticoagulante lúpico. Anti-β2-glucoproteína. Trombosis.
Antiphospholipid syndrome updating
The antiphospholipid syndrome (APS) was defined 20 years ago by
Hughes as a thrombosis (arterial and/or venous) state and/or recurrent
pregnancy loss in the presence of antiphospholipid antibodies like lu-
pic anticoagulant and/or anticardiolipin, which sometimes coexist
with thrombocytopenia. Although the prevalence of APS is estimated
to be 3 to 200 cases per 100,000 inhabitants, many cases remain
without a proper diagnosis. Recurrent thrombosis events can happen
at any site in the vascular tree, yet most common affected sites are
deep veins and cerebral arteries. As a result of its vast and protean
manifestations, APS is currently being dealt with by most medical
specialties. But despite research advances and improvements in its
knowledge, many features of this syndrome such as its etiology and
pathophysiology are not well understood yet. Standard therapy for vas-
cular and obstetric problems is difficult because of the abscence of
evidence-based guidance and continues to be based on antiplatelet
and anticoagulation drugs. Yet some authors claim individual treat-
ments according to the risk of thrombosis or fetal loss. In this review
we offer, through an extensive bibliographical search of the subject
over the last 2 years, a view of the state-of-the-art of APS including
current criteria for diagnosis, molecular basis, main associated clini-
cal manifestations, management and treatment.
Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibody. Lupus
anticoagulant. Anti-beta2-glycoprotein. Thrombosis.
Correspondencia: Dr. J.A. Orts Costa.
Unidad de Autoinmunidad. Área de Diagnóstico Biológico.
Hospital de la Ribera. Ctra. Alzira.
Corbera, Km 1. 46600 Alzira. Valencia. España.
Correo electrónico: jaorts@hospital-ribera.com
Recibido el 14-1-2003; aceptado para su publicación el 29-4-2003.
27
El síndrome antifosfolipídico (SAF) fue definido por Hughes
en 1983 como el estado de trombofilia y/o abortos de repeti-
ción, asociado a la presencia de autoanticuerpos antifosfolí-
pido (aFL) a título moderado o alto y acompañado, con cierta
frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia1.
Actualmente se considera una de las causas más frecuen-
tes de trombofilia adquirida y accidente cerebrovascular
(ACV) en menores de 50 años.
La presencia de aFL frente a antígenos treponémicos fue
demostrada en pacientes sifilíticos por Wassermann en
1906, mediante la prueba para la detección serológica de
lúes. En la década de 1950 se detectó, en enfermos de lu-
pus eritematoso sistémico (LES), la presencia de un anti-
coagulante que ocasionaba falsos positivos en la prueba se-
rológica de la sífilis (venereal disease research laboratory
[VDRL]) y que fue conocido, posteriormente, como anticoa-
gulante lúpico (AL). Paradójicamente, la presencia del anti-
coagulante lúpico comenzó a relacionarse con una elevada
incidencia de embolia y fenómenos trombóticos, así como
de pérdidas fetales recurrentes.
Un paso decisivo se dio al desarrollarse una prueba especí-
fica (radioinmunoanálisis en fase sólida, 200-400 veces
más sensible que el VDRL) para determinar los anticuerpos
frente a la cardiolipina (aCL), el antígeno primario de la
VDRL2.
Se han empleado diversos sinónimos para el SAF, que se
conoce, indistintamente, como síndrome anticardiolipina,
síndrome antifosfolipídico/proteína, síndrome cofactor anti-
fosfolípido, síndrome de Hughes, síndrome de anticuerpos
antifosfolípido; y en Francia es conocido como síndrome
Soulier-Boffa.
Si el SAF no se asocia a LES o a otras enfermedades autoin-
munes, se denomina SAF primario; si se presenta asociado
con enfermedades autoinmunes (principalmente LES y artri-
tis reumatoidea), se define como secundario3.
En 1992 se describió un subtipo de SAF de curso fulminan-
te y a menudo fatal (un 50% de fallecimientos a pesar del
tratamiento), con fallo multiorgánico secundario a trombosis
masiva: el SAF catastrófico, que presenta múltiples episo-
dios vasculares oclusivos que afectan, usualmente, a los pe-
queños vasos que alimentan diferentes órganos y sistemas4.
Los aFL implicados en el SAF son un grupo heterogéneo de
autoanticuerpos. La etiología y patogenia de estos anticuer-
pos no están dilucidadas, el gran abanico de manifestacio-
nes clínicas podría explicarse por múltiples mecanismos. Se
presupone que sólo un número limitado de los aFL induci-
dos (quizá por una infección banal) podrían ser patogénicos
en individuos genéticamente predispuestos5.
Más del 50% de los pacientes lúpicos con aFL acaban de-
sarrollando SAF, cuyo diagnóstico y tratamiento es un reto
para las diferentes especialidades clínicas, aunque el pro-
nóstico a largo plazo no es, ciertamente, muy optimista, ya
que una gran parte acaba por desarrollar daño orgánico y
ver afectada su funcionalidad6.
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 459
 ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

Requisitos diagnósticos Bases moleculares, etiología y etiopatogenia

En 1992 Alarcón Segovia et al7, basándose en criterios clíni-
cos y analíticos, clasificaron preliminarmente el SAF en
«cierto» y «probable»7. Esta clasificación se fue redefinien-
do y perfilando a lo largo de los años, modificándose de
acuerdo con los criterios para el diagnóstico del SAF con-
cretados en el Séptimo Simposio Internacional sobre Anti-
cuerpos Antifosfolípido y las opiniones de expertos reconoci-
dos8.
Durante el Octavo Simposio Internacional sobre Anticuerpos
Antifosfolípido (Sapporo, 1998), se alcanzó un consenso so-
bre las condiciones que ha de reunir un paciente para con-
siderarse afectado de SAF9. Según estos criterios, para ser
diagnosticado de SAF (SAF «cierto») el paciente debe cum-
plir, como mínimo, una de las dos condiciones clínicas más
una de las dos condiciones analíticas establecidas. Queda
excluida la presencia de trombocitopenia y algunos criterios
clínicos menores (tabla 1). Estos criterios fueron evaluados
favorablemente al contrastarlos con los del del Colegio Ame-
ricano de Reumatología10.
No obstante, estos requisitos están sujetos a revisión crítica
y, muy probablemente, serán modificados en un futuro
próximo. Así, en el Noveno Simposio Internacional sobre
Anticuerpos Antifosfolípido (Tours, 2000) se consideró la
definición de otras dos categorias de SAF: «probable» y
«posible»11,12 (tabla 1). Igualmente, los anticuerpos anti-β2-
glucoproteína I (aβ2GPI) están sujetos a examen para poder
ser incluidos dentro de los criterios diagnósticos para el
SAF. La asociación de SAF con otros aFL (antiprotrombina,
antifosfatidilserina, antianexina V, antifosfatidiletanolamina,
etc.), puede permitir nuevas condiciones clasificatorias en
el SAF13.
La génesis de los anticuerpos en el SAF y sus especificida-
des antigénicas todavía no se conocen con exactitud, aun-
que se esbozan principalmente dos modelos etiológicos:
uno que atribuye a los aFL un origen infeccioso y el otro,
trombogénico. También se han aventurado múltiples meca-
nismos patogénicos explicativos de los fenómenos trombóti-
cos y de pérdida fetal. Sin embargo, hasta el momento no
se ha podido evidenciar, en seres humanos, una relación
directa causal entre los aFL y las manifestaciones clínicas
del SAF5,14.
Etiología infecciosa
La elevada prevalencia de aFL observada en algunas infec-
ciones e infestaciones ha permitido conjeturar el papel in-
ductor de éstas en la génesis de aFP patogénicos15. Gharavi
et al16 (fig. 1) han defendido recientemente la existencia de
cierto mimetismo molecular entre determinados epítopos de
origen infeccioso y la β2GPI, por lo que una infección gene-
raría aFL, que en huéspedes susceptibles podrían provocar
procesos trombóticos. No obstante, la trascendencia clínica
de los aFL en procesos infecciosos todavía permanece por
elucidar.
Etiología trombogénica
Se hipotetiza que un proceso patogénico primario expondría
fosfolípidos y los aFL aparecerían en la respuesta autoinmu-
ne de los individuos susceptibles. La β2GPI desempeñaría
un papel protector frente a la trombosis, y los aFL, genera-
dos por exposición antigénica de la β2GPI, serían efecto, no
causa, de la trombogénesis17.

TABLA 1
Requisitos diagnósticos para el síndrome antifosfolipídico
A. Requisitos clínicos
Mayores (Sapporo)
A.1. Trombosis vascular
Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano. Debe confirmarse por técnicas de
imagen, estudios Doppler y/o histopatología. Se excluye la trombosis superficial venosa. Histopatológicamente la trombosis debe estar presente sin
evidencia de inflamación en la pared de los vasos
A.2. Morbilidad gestacional
A.2.1. Una o más muertes fetales inexplicadas de fetos morfológicamente normales (documentados por ecografía o examen directo del feto) en la
semana 10 o posterior de gestación
A.2.2. Uno o más nacimientos prematuros de neonatos normales en la semana 34 de gestación o anterior debidos a preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placental grave
A.2.3. Tres o más abortos consecutivos espontáneos inexplicados antes de la semana 10 de gestación. Se excluyen anormalidades anatómicas u
hormonales maternas, o bien cromosómicas tanto maternas como paternas
Menores (Tours)
A.3. Dos pérdidas fetales espontáneas consecutivas antes de la semana gestacional 10. Accidente isquémico transitorio. Trombocitopenia. Anemia
hemolítica autoinmune. Corea. Mielopatía transversa. Anormalidades valvulares no reumáticas (por engrosamiento o vegetaciones). Livedo. Úlceras en
pierna. Hemorragia adrenal bilateral. Historia familiar de LES o SAF. ¿ACV? ¿Hipertensión pulmonar primaria? ¿Nefropatía con aFL?
B. Requisitos analíticos
Mayores (Sapporo)
B.1. IgG y/o IgM aCL presentes a títulos medios o altos (> 10 GPL/MPL U/ml) en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas),
determinadas por un método ELISA con β2GPI como cofactor
B.2. AL presente por lo menos en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas) determinado según las normas de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasis (Subcomité de Anticoagulante Lúpico/Anticuerpos Dependientes de Fosfolípidos), siguiendo los pasos:
1. Tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos (TTPA/TVVR/TPD/tiempo de textarina/tiempo de Taipan) prolongado
2. Fallo en la corrección del tiempo de coagulación prolongado mediante la adición de plasma pobre en plaquetas
3. Corrección por adición de fosfolípidos en exceso
4. Exclusión de otras coagulopatías
Menores (Tours)
B.3. Presencia de aβ2GPI. Presencia de IgA aCL. Anticuerpos antimitocondriales (M5). ¿Anticuerpos antifosfatidiletanolamina?¿Antifosfatidilserina?¿aPT?
¿Anti-LDL-oxidada?
SAF «cierto» (Sapporo): ≥ 1 requisito clínico mayor (A.1 y/o A.2.) + ≥ 1 analítico mayor (B.1 y/o B.2)
SAF «probable» (Tours): ≥ 1 requisito clínico mayor (A.1 y/o A.2) + ≥ 1 requisito analítico menor (B.3)
≥ 2 requisitos clínicos menores (A.3) + ≥ 1 requisito analítico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF «posible» (Tours): ≥ 1 requisito clínico menor (A.3) + ≥ 1 requisito analítico mayor (B.1 y/o B.2.)

SAF: síndrome antifosfolipídico; LES: lupus eritematosos sistémico; ACV: accidente cerebrovascular; aFL: anticuerpos antifosfolípido; aCL: anticuerpos anticardiolipina; β2GPI: β2-glucopro-
teína I; AL: anticoagulante lúpico; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TVRD: tiempo de veneno de víbora Russell diluido; TPD: tiempo de protrombina diluido; aPT: anticuer-
pos antiprotrombina; LDL: lipoproteínas de baja densidad. Sapporo: VIII Simposio Internacional sobre aFL9; Tours: IX Simposio Internacional sobre aFL12.

460 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 28

 ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

Linfocitos B de pacientes con SAF 58LKTPRV64

Péptidos sintéticos I

Uso de librería
de péptidos en fagos

II

III 133TLRVYK138

Fig. 1. La anti-b2-glucoproteína I
Υ Υ
(β2GPI) es una glucoproteína alta-
Υ Υ
mente glucosilada con 5 dominios
Υ

sushi, que interacciona con los fos-

folípidos de membrana a través de Células hibridoma productoras
de anticuerpos anti-B2GPI
IV 208KDKATF213
su dominio V, rico en lisina. A partir
de linfocitos B de pacientes con sín-
drome antifosfolipídico (SAF) se han
V
+ + + + +
obtenido aβ2GPI monoclonales. Al
enfrentarlos con una librería de pép-
tidos en fagos, se ha visto la existen-
cia de al menos tres hexapéptidos
localizados en diferentes dominios
de la molécula de β2GPI. El péptido
133
TLRVYK138, según Blank et al15,
puede comportarse como una de las
dianas de los aβ2GPI patogénicos.

Etiología apoptótica te, dos tercios de los AL caracterizados en pacientes con

La presencia de aFL se incrementa con la edad, postulán-
dose una relación causal entre la apoptosis, en la que antí-
genos ocultos son presentados al sistema inmunitario, y los
aFL inducidos18.
Transmisión hereditaria
Se considera que en un 10% de los casos de SAF pueden
intervenir factores de transmisión hereditaria. Actualmente
se está realizando un estudio multicéntrico europeo sobre el
SAF familiar con objeto de identificar su base genética19.
Los factores genéticos específicos de la producción de aFL
se desconocen, aunque diversos autores apuntan hacia po-
limorfismos del gen de la β2GPI o a determinados alelos de
antígeno leucocitario humano (HLA) clase II20.
Dianas antigénicas
La β2GPI (glucoproteína plasmática con un peso molecular
de 50 kDa) parece ser el principal, aunque no el único, co-
factor para el reconocimiento de los fosfolípidos aniónicos
por los aFL. Es miembro de las proteínas de control del
complemento, también denominadas superfamilia SCR21.
La función fisiológica de la β2GPI se desconoce; estudios in
vitro han demostrado que inhibe la actividad protrombinasa,
el sistema de coagulación por contacto y la agregación pla-
quetaria inducida por la adenosina 5'-difosfato. También se
ha planteado que la β2GPI podría tener un papel como re-
ceptor depurador (scavenger) de los fosfolípidos aniónicos
expuestos tras la apoptosis22.
La protrombina es también una diana antigénica frecuente
para los aFL. Los anticuerpos antiprotrombina (aPT) recono-
cen la superficie de las células activadas, donde hay una
mayor densidad antigénica, y representan, aproximadamen-
SAF. En ocasiones aparecen tipos de alta afinidad que pro-
ducen hipoprotrombinemia. Este hecho es frecuente en ni-
ños con complicaciones hemorrágicas asociadas23.
Otras dianas antigénicas identificadas, además de la β2GPI
y la protrombina son: trombomodulina, fosfatidiletanolami-
na, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, fosfoli-
pasa A2, quininógenos de bajo y alto peso molecular, anexi-
na V, factor XI, factor XII, proteína C, proteína C activada
(PCA), factor H del complemento, y proteína S24. En algunos
pacientes se han encontrado aFL que reconocen a la hepa-
rina y que inhiben la formación de los complejos antitrombi-
na (AT-III). Los aFL podrían mostrar reacción cruzada con-
tra las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas
(LDLox) y, por ello, estar asociados con un aumento en el
riesgo de aterosclerosis25.
La marcada heterogeneidad de estos aFL, incluso en un
mismo paciente, como recientemente se ha demostrado por
análisis clonal, se suma a las dificultades para definir la res-
puesta patogénica de los aFL26.
Mecanismos patogénicos propuestos
1. Pérdida fetal. La anexina V se dispone sobre las membra-
nas fosfolipídicas cubriéndolas con un entramado que blo-
quea la capacidad de los fosfolípidos para participar en las
reacciones de la coagulación27. De este modo, ejercería una
función trombomoduladora en la circulación placentaria. La
eliminación de anexina V de la superficie celular por los aFL
dejaría expuesta la membrana apical de los sincitiotrofoblas-
tos, con el consiguiente incremento de la actividad trombóti-
ca. Las células endoteliales en cultivo también expresan
gran cantidad de anexina V, y su exposición a agentes que-
lantes o a anticuerpos antianexina V también provoca la co-
agulación del plasma en contacto con ellas, por lo que se

29 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 461

 ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

A Formación de fibirina C Formación de fibirina

Υ
X, XI X IIa IIa Υ

TF-VIIa IXa-VIIIa Xa-Va

Υ Υ Xa-Va
Υ
Υ Υ Υ

Sin anexina V Con anexina V y aFL

Anexina V
Υ
aFL
Cofactor

Membrana celular

Con anexina V

Fig. 2. Hipótesis de la desorganización de la capa de anexina V por los anticuerpos (aFL). A: los fosfolípidos aniónicos de la superficie de la membrana celular
actúan como cofactores para el ensamblaje de los complejos de la coagulación: TF-VIIa; IXa-VIIIa y Xa-Va. La presencia de los fosfolípidos acelera la formación
de fibrina. B: la anexina V forma una capa que recubre los fosfolípidos aniónicos de la membrana celular y les impide participar en las reacciones de coagula-
ción. C: en presencia de aFL, la capa de anexina V se desorganiza por interacción directa de los aFL o a través de cofactores unidos a los fosfolípidos de mem-
brana. De este modo queda expuesta la superficie celular que puede intervenir en los procesos de coagulación promoviendo la trombosis.

supone que debe tener un papel similar en la interfase san-
gre-pared vascular de la circulación sistémica. Los aFL in-
terferirían en la formación de la capa antitrombótica de ane-
xina V, con lo que ocasionarían una mayor disponibilidad de
los fosfolípidos para el proceso coagulativo (fig. 2). Basán-
dose en la competición entre la anexina V y los aFL, se ha
desarrollado un método para determinar la presencia de
aFL plaquetarios en el SAF28.
Los aFL también pueden originar abortos mediante otros
mecanismos como son: a) fallo en la invasión de la endovas-
culatura por los trofoblastos; b) disminución en la produc-
ción de interleucina (citocina favorecedora de la gestación) y
del factor estimulador de las colonias de granulocitos; c) al-
teración de la secreción placentaria de gonadotropina corió-
nica, y d) la activación del complemento en la placenta, lo
que produciría daño fetal29.
2. Activación plaquetaria. En pacientes con SAF se detecta
la existencia de plaquetas activadas, y los aFL pueden esti-
mular la agregación plaquetaria, bien aumentado la concen-
tración de agonistas o actuando directamente sobre las pla-
quetas aglutinadas. Los aFL podrían desequilibrar la síntesis
de eicosanoides, confiriéndoles un carácter protrombótico.
También se ha descrito que los aFL inducen activación pla-
quetaria incrementando la expresión de los marcadores de
superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activa-
ción es abolida por la hidroxicloroquina, fármaco utilizado
con éxito en la profilaxis trombótica de pacientes afectados
de SAF secundaria30.
3. Activación endotelial. Los aFL reconocen, dañan y/o acti-
van las células endoteliales cultivadas31. Algunos de los en-
foques terapéuticos al SAF tienen como objetivo prevenir
este efecto de activación endotelial32. En los pacientes de
SAF con trombosis arterial hay un aumento en los valores
plasmáticos de endotelina 1, que podría desempeñar un
papel en la modulación del tono vascular y la oclusión arte-
rial trombótica. Algunos aFL que reconocen la anexina V in-
ducen apoptosis en las células endoteliales.
4. Aterosclerosis. Datos indirectos de estudios en animales y
observaciones in vitro apoyan la hipótesis de que los aFL
aceleran el desarrollo de las placas de ateroma33, aunque
otros autores no han encontrado esta correlación34.
Se ha demostrado que las cardiolipinas oxidadas son epíto-
pos para muchos aCL y que tanto la β2GPI como las LDLox
comparten epítopos reconocidos por aFL monoclonales. Por
otra parte, se ha observado que títulos altos de aCL son un
factor de riesgo independiente para el engrosamiento de la
íntima media.
5. Otros efectos protrombóticos. Los aFL pueden inducir
una resistencia adquirida de la PCA35. En pacientes afecta-
dos de LES y con resistencia a la PCA se ha demostrado
una prevalencia aumentada de trombosis arterial y pérdidas
fetales36. Los aFL también podrían incrementar la actividad
del factor tisular y la generación de Xa a través de la supre-
sión del sistema inhibitorio del factor tisular37. Algunos aFL
tienen reacción cruzada con la heparina y las moléculas he-
parinoides, inhibiendo la activación de la AT-III por éstas.

462 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 30


Se han descrito anticuerpos antitrombina que interfieren en
la unión AT-III-trombina impidiendo la inactivación de esta
última38. La fibrinólisis podría estar inhibida en el SAF, don-
de se observa una elevación de los valores del inhibidor del
activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1)39.
Cabe destacar el efecto sinérgico que los genotipos trombo-
fílicos tienen en los pacientes con SAF40. Así, la presencia
de los alelos del factor V Leiden, PT G20210A y MTHFR
C677T, implica una mayor probabilidad de sufrir trombosis
y desarrollar un SAF catastrófico. Igualmente, la presencia
simultánea de anticuerpos frente a la proteína S, además de
los aβ2GPI, se asocia con un mayor registro de episodios
trombóticos41. La alta prevalencia de hiperhomocisteinemia
(31%) encontrada en pacientes con SAF puede también
contribuir a una mayor gravedad de la enfermedad42.
Aspectos analíticos
Los aFL son una familia heterogénea de inmunoglobulinas
cuya especificidad se ha definido experimentalmente. Se ha
demostrado que estos anticuerpos presentan distintas afini-
dades hacia diversas proteínas asociadas a fenómenos
trombóticos. Las determinaciones de anticoagulante lúpico,
aCL y aβ2GPI no son en absoluto excluyentes sino comple-
mentarias, puesto que no detectan los mismos anticuerpos.
Hay concordancia parcial entre los aFL; así el 80% de los
pacientes con anticoagulante lúpico tienen aCL, aunque
menos del 50% de los pacientes con aCL presenta anticoa-
gulante lúpico. De los tres aFL manifiestamente trombofíli-
cos, ninguno en concreto ha mostrado, según los estudios
publicados, ser más importante que el resto; por tanto, la
realización de análisis múltiples suele ser necesaria3. No
obstante, un reciente estudio sobre la exactitud diagnóstica
para el SAF concluye que una simple determinación de
IgG/IgM aCL o aβ2GPI es suficiente para detectar un SAF
cuando los pacientes presentan 4 o más criterios diagnósti-
cos del mismo43.
Se ha considerado que los anticuerpos antianexina V pudie-
ran ser un factor de riesgo para abortos de repetición44.
También se han propuesto, sin evidencias concluyentes, la
presencia de anticuerpos antifosfatidilserina, antifosfatidile-
tanolamina y aPT como criterios diagnósticos del SAF45.
Anticoagulante lúpico
El denominado anticoagulante lúpico es una población he-
terogénea y no definida de inmunoglobulinas (principalmen-
te de los tipo IgG, IgM e IgA) con actividad anticoagulante,
dirigidas fundamentalmente hacia la β2GPI y la protrombina
como epítopos. Esta denominación tradicional induce a
error, puesto que gran parte de los pacientes que presentan
anticoagulante lúpico no están afectados de LES. Aproxima-
damente dos tercios de los anticoagulantes lúpicos en pa-
cientes con SAF tienen actividad antiprotrombina44.
Para la determinación del anticoagulante lúpico se precisa
un cuidadoso estudio analítico siguiendo las recomendacio-
nes de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemosta-
sia23.
La determinación del anticoagulante lúpico es funcional y se
basa en su efecto interferente al prolongar las pruebas de
coagulación dependientes de fosfolípido, fundamentalmen-
te: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiem-
po de coagulación caolín (TCC), tiempo de tromboplastina
tisular (TTT), tiempo de protrombina diluido (TPD) y tiempo
de veneno de víbora Russell diluido (TVVRD). Para el criba-
do es preciso realizar, al menos, dos pruebas distintas antes
de descartar un anticoagulante lúpico, ya que no existe una
31
ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
determinación completamente específica. Es preferible la
utilización de reactivos altamente sensibles a la detección
del anticoagulante lúpico en el TTPA46.
El TVVRD es más sensible que el TCC como predictor del
riesgo trombótico y se perfila como el de elección para el
cribado (con baja concentración de fosfolípidos) y para la
confirmación (con alta concentración de fosfolípidos) del
anticoagulante lúpico. Si la prueba de cribado se realiza con
diferentes concentraciones de fosfolípidos y se refiere a
un plasma normal, se incrementa notablemente su sensibi-
lidad47. La utilización de plaquetas como sustrato fosfolipídi-
co no es recomendable.
La determinación del anticoagulante lúpico tiene mayor es-
pecificidad, pero menor sensibilidad diagnóstica que la de
los aCL para el SAF, aunque la mayoría de los pacientes
con SAF son positivos a ambos48. La presencia de anticoa-
gulante lúpico se muestra como el factor de riesgo más im-
portante para el desarrollo de episodios trombóticos en pa-
cientes con aCL44.
Anticuerpos anticardiolipina
Los aCL pertenecen (al igual que el anticoagulante lúpico) a
distintos isotipos, fundamentalmente a: IgG, IgM e IgA. La
cardiolipina, también conocida como difosfatidilglicerol, es
un complejo antigénico constituido principalmente por fos-
folípidos de la membrana mitocondrial.
El descubrimiento de que los anticuerpos iban dirigidos,
preferentemente, no hacia el antígeno cardiolipina, sino
contra la β2GPI llevó a su utilización como cofactor en la de-
terminación de aCL; este hecho y la introducción de placas
de alta exposición antigénica han mejorado sustancialmente
la sensibilidad analítica y clínica44.
El isotipo IgG aCL es el que mejor se correlaciona con los fe-
nómenos trombóticos. Existen discrepancias en la concor-
dancia del isotipo IgA con la IgG y los isotipos de aβ2GPI, así
como sobre su carácter trombótico, y algunos autores en-
cuentran mayor relación del isotipo IgA con trombocitope-
nia, manifestaciones cutáneas y vasculitis49.
Como la determinación de aCL presenta mayor sensibilidad
diagnóstica para el SAF (aunque menor especificidad) que
la del anticoagulante lúpico y los aβ2GPI, es un método ade-
cuado de cribado para poblaciones de riesgo con baja razón
de verosimilitud para el SAF como, por ejemplo, mujeres
embarazadas o pacientes que han padecido algún episodio
isquémico.
Anticuerpos anti-β2-glucoproteína I
Los aβ2GPI son anticuerpos de baja afinidad, cuya unión a
los epítopos es dependiente de la densidad antigénica en el
sistema analítico (requiriendo un umbral). De los isotipos de
aβ2GPI: (IgG, IgM e IgA) es la IgG (como en el caso de aCL)
el que mejor se correlaciona con la presencia de anticoagu-
lante lúpico y con los principales fenómenos del SAF. No
obstante, algunos autores han observado también una exce-
lente relación entre el isotipo IgA y algunas presentaciones
clínicas de SAF y han aconsejando la determinación con-
junta de los isotipos IgG e IgA50.
Los aβ2GPI son más específicos y poseen mayor valor pre-
dictivo positivo (VPP) que los aCL para el SAF51. Sin embar-
go, los aβ2GPI no se consideran un factor de riesgo trombó-
tico independiente de los aCL52.
Por otra parte, se están mejorando sustancialmente los pro-
cedimientos analíticos tanto de los aCL como de los aβ2GPI,
introduciéndose patrones internacionales y de anticuerpos
monoclonales53.
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 463
 ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
Prevalencia y riesgo asociado
Prevalencia de los anticuerpos antifosfolípido y riesgo asociado
Se ha estimado una prevalencia de aCL y anticoagulante
lúpico de entre el 1 y el 8%18,54, pero los trabajos que valo-
ran su riesgo trombótico asociado son contradictorios. Así,
en un metaanálisis se concluye que existe un riesgo incre-
mentado de trombosis en aquellos sujetos sin episodios pre-
vios ni LES, pero con valores de anticoagulante lúpico o aCL
por encima de la referencia, considerando la presencia de
anticoagulante lúpico como un factor de riesgo más impor-
tante que la de aCL55. Otros autores han observado que,
cuanto mayor es el título de aCL, mayor es la probabilidad
de desarrollar un SAF53. Sin embargo, un estudio prospecti-
vo reciente56 demuestra que la presencia de aFL en sujetos
sanos no es factor de riesgo de tromboembolia venosa, aun-
que sí que lo es, según otro trabajo, en pacientes con LES57.
Los estudios transversales de aFL en el LES subestiman su
prevalencia real, puesto que los pacientes con LES pueden
producir estos anticuerpos intermitentemente. Pese a todo,
en los pacientes con LES la prevalencia de aFL se sitúa en
un intervalo del 17-44% para aCL, del 15-34% para el anti-
coagulante lúpico y del 23-50% de aβ2GPI. Otras enferme-
dades del tejido conjuntivo con relativa frecuencia de aCL
son la artritis reumatoidea (AR) (16%), la enfermedad mixta
del tejido conjuntivo (9%), la polimiositis (8%) y las vasculi-
tis (7%)3.
En pacientes con púrpura trombocitopénica autoinmune y
trombocitemia esencial la presencia de aFL se asocia como
un importante factor de riesgo para el desarrollo del SAF58.
Los estudios que asocian la presencia de aFL a un mayor
riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o ACV son con-
tradictorios59.
En población pediátrica afectada de LES la prevalencia de
aFL se ha establecido en torno al 65%; sin embargo, la fre-
cuencia de episodios trombóticos en niños es baja, probable-
mente por falta de factores de riesgo adicionales en los adul-
tos, que podrían actuar como condición necesaria. Esta alta
prevalencia de aFL no patogénicos pudiera ser debida a una
mayor frecuencia de infecciones comunes adquiridas60. Re-
cientemente se ha creado, para su seguimiento y evaluación,
un registro europeo de niños con madres afectadas de SAF61.
Prevalencia del síndrome antifosfolipídico
Un 82% de los pacientes afectados son mujeres (relación
de 5:1 con los varones) y la diferencia se acentúa cuando
se trata de SAF secundario.
Un 85% son diagnosticados de SAF entre los 15-50 años62.
En un 3% se presenta en menores de 15 años y el SAF se
considera el principal responsable de la mayoría de los epi-
sodios trombóticos en población pediátrica63. En un 13% el
primer episodio ocurre a partir de los 50 años, en este caso
es más prevalente entre varones que en mujeres (2:1), lo
que indica (al igual que en el LES) una influencia hormonal
en el desarrollo de la enfermedad. Un 53% de los SAF son
primarios y el resto (36%), secundarios, principalmente a
LES62. Se ha estimado que un 30% de los pacientes afecta-
dos de LES presentan SAF. El 44% de los enfermos de lupus
con títulos altos de aCL presentan fenómenos trombóticos; la
cifra se reduce al 29% cuando los títulos son bajos. En un
seguimiento a 7 años, hasta un 30% de pacientes con LES y
aFL acaban desarrollando SAF; cuando el estudio se prolon-
ga a 20 años, esta cifra aumenta hasta un 50-70%3.
Indirectamente, a partir de la prevalencia del LES, que es me-
jor conocida, podemos inferir que la prevalencia del SAF osci-
laría entre 3-200/100.000 habitantes, según poblaciones.
464 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
Entidades clínicas asociadas y presentaciones
Puesto que el SAF está ligado a la aparición de fenómenos
trombóticos de tipo microangiopático, su patología depen-
derá de la naturaleza y el tamaño de los vasos afectados, de
si la presentación es aguda o crónica, y de los órganos im-
plicados.
Ante un paciente con SAF, es aconsejable la realización de
una resonancia magnética (RM) cerebral, para descartar
posible infartos asintomáticos, y un ecocardiograma para
detectar valvulopatías.
La posibilidad de un SAF y, por consiguiente, la determina-
ción de aFL ha de considerarse en las siguientes situaciones
clínicas: a) tromboembolia venosa (idiopática, asociada a en-
fermedad autoinmune o sin historia familiar); b) trombosis
arterial (especialmente en jóvenes sin historia de aterosclero-
sis); c) ACV inexplicado o asociado a enfermedad autoinmu-
ne; d) trombosis venosa cerebral, y e) mujer con pérdidas fe-
tales recurrentes o tardías (segundo o tercer trimestres)23.
Principales entidades clínicas asociadas
Lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades
autoinmunes
El LES es la entidad clínica asociada a SAF por excelencia.
Se estima que un 10-20% de los pacientes con LES desarro-
llarán SAF secundario. Los pacientes con SAF secundario
(36%) presentan una clínica similar a la del SAF primario,
aunque se ha descrito una mayor prevalencia de artritis, live-
do reticularis, trombocitopenia, leucopenia, disminución de
C4, anemia hemolítica autoinmune y valvulopatía cardíaca62.
El SAF también se puede presentar en otras enfermedades
autoinmunes, como la AR, síndrome de Sjögren, esclerosis
sistémica, vasculitis sistémica, miositis, enfermedad mixta
del tejido conjuntivo, enfermedad de Behçet, hepatitis au-
toinmune y sarcoidosis, entre otros, siendo la más frecuente
la AR. La escasa prevalencia de algunas presentaciones fa-
cilita su descripción en la bibliografía como casos clínicos.
Infecciones e infestaciones
Numerosas referencias constatan la presencia de aFL aso-
ciados a enfermedades infecciosas por distintos agentes, ví-
ricos o parasitarios: Treponema pallidum, Mycobacterium
leprae, Mycoplasma penetrans, Salmonella typhi, Helico-
bacter pylori, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
(entre un 50 y 80% de los pacientes con virus de la inmu-
nodeficiencia humana terminales presentan aFL64), virus de
las hepatitis A, B y C, citomegalovirus, y virus de Epstein-
Barr, baculovirus, parvovirus B19, rubéola, fiebre Q, Borre-
lia burgdorferi, leptospirosis, leishmaniasis, malaria, ame-
biasis, entre otros.
La alta prevalencia de aFL en algunas infecciones o infesta-
ciones no ha podido correlacionarse clínicamente, hasta
ahora, con el desarrollo del SAF, siendo generalmente los tí-
tulos bajos. Es más, se ha considerado que los anticuerpos
generados bajo estos procesos infecciosos no suelen ser
trombofílicos, y se ha comprobado que, a diferencia de los
producidos por enfermedades autoinmunes o los no ligados
a enfermedad de base (SAF primario), carecen, en su ma-
yoría, de la capacidad de unión de los aCL a la β2GPI65. Pu-
diera haber una reacción cruzada entre los antígenos de los
agentes infecciosos y los fosfolípidos que condujera al desa-
rrollo de aFL, o tratarse simplemente de un epifenómeno
del proceso infeccioso. Por tanto, mientras no existan certe-
zas clínicas sobre su capacidad trombogénica, no se debe-
ría referir como SAF secundario a procesos infecciosos.
32

Principales presentaciones clínicas del síndrome
antifosfolipídico
Trombosis venosa profunda y trombosis arteriales
La trombosis venosa profunda (TVP) es la manifestación clí-
nica más frecuente del SAF, sucede en un 29-55% de los
pacientes que son controlados durante al menos 6 años3.
Dentro de la TVP, la de las extremidades inferiores es la
más usual, seguida por la tromboembolia pulmonar, que se
presenta en un tercio de los pacientes con TVP y SAF66, las
de las venas torácicas, abdominales (principalmente de la
vena cava inferior o superior) y pélvicas. Se estima que un
15% de las TVP son debidas a la presencia de aFL23.
Las trombosis arteriales, aunque menos frecuentes que las
venosas, cursan, en mayor proporción, con episodios isqué-
micos o necróticos, suelen afectar a los miembros superio-
res y a las arterias pélvicas o abdominales. Los estudios de
imagen proporcionan una excelente herramienta diagnósti-
ca para localizar las trombosis que pueden ser multiorgáni-
cas y en sitios inusuales. Las trombosis recurrentes suelen
mantenerse dentro del sistema afectado, es decir venosa-
venosa y arterial-arterial23.
Vasculitis
La verdadera vasculitis se observa raramente en el SAF y se
atribuye a los fenómenos trombóticos. En el SAF secundario
se considera originada por el LES. La presentación clínica
es indistinguible de las microangiopatías (síndrome hemolí-
tico-urémico, púrpura trombótica trombocitopénica, púrpu-
ra de Schonlein-Henoch)3.
Manifestaciones abdominales
La mayor parte de las complicaciones abdominales del SAF
corresponden a trombosis venosas (72%) y, dentro de éstas,
las profundas son las más frecuentes (39%)62. La posibilidad
de un SAF debe considerarse cuando la tomografía compu-
tarizada (TC) abdominal muestra infartos multiorgánicos.
Se ha considerado el SAF como la segunda causa etiológica
no neoplásica del síndrome de Budd-Chiari67.
La afectación gastrointestinal es infrecuente y sólo se han
descrito casos clínicos aislados.
Manifestaciones cardíacas
La frecuencia de anomalías valvulares cardíacas en pacien-
tes con SAF es, dependiendo de los autores del 12-63%, la
mayoría sin trascendencia clínica, siendo la insuficiencia mi-
tral la más frecuente (91%)62. También se ha descrito una
mayor prevalencia de disfunción diastólica, en particular del
ventrículo derecho. Se aconseja un control ecocardiográfico
en todo paciente diagnosticado de SAF68. Además, los pa-
cientes con SAF pueden desarrollar una endocarditis de Lib-
man-Sacks por deposición de aCL y componentes del com-
plemento69.
Un 23% presenta oclusiones arteriales cardíacas3 y un 57%
muestra una tendencia a desarrollar una placa ateromatosa
carotídea. Entre el 5,5 y el 12% presenta IAM y un 5,5%,
angina62. La prevalencia del SAF primario en pacientes que
han sufrido un IAM es superior que la de la población nor-
mal, y es especialmente destacable en los jóvenes.
Manifestaciones pulmonares
La tromboembolia pulmonar se presenta en un tercio de los
pacientes con TVP y SAF. La hipertensión pulmonar se ha
descrito con baja frecuencia (1,8-3,5%) en el SAF, puede
ser de origen trombótico o embólico (secundario a trombo-
33
ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
sis venosa en extremidades) y constituye un factor de mal
pronóstico. El diagnóstico de SAF se debe considerar ante
una tromboembolia, una hipertensión pulmonar o portopul-
monar66. La presencia de hipertensión pulmonar en el em-
barazo complicado con un SAF incrementa notablemente el
riesgo de mortalidad posparto, y precisa una aproximación
multidisciplinaria en el tratamiento de estas pacientes70. Se
ha descrito un síndrome pulmonar-renal causado por SAF71.
La asociación de la hipertensión pulmonar con la portal (hi-
pertensión portopulmonar) también se ha registrado en ca-
sos de SAF72.
Manifestaciones neurológicas
La trombosis arterial cerebral es, después de la TVP, la ma-
nifestación más frecuente de trombosis en el SAF. Las ma-
nifestaciones neurológicas más usuales incluyen migraña,
ACV, accidente isquémico transitorio, epilepsia, demencia
multiinfarto, mielitis transversa y corea. Muchos pacientes
jóvenes afectados de SAF padecen un ACV como conse-
cuencia de una embolia originada por una valvulopatía mi-
tral o aórtica23.
La afectación cerebral del SAF puede mimetizar a la escle-
rosis múltiple y es difícil distinguir ambas entidades, sin que
las técnicas de imagen como la RM sirvan de ayuda. La de-
terminación de aFLP debería ser habitual en el diagnóstico
diferencial de la esclerosis múltiple73.
Según algunos autores, la isquemia cerebral podría conside-
rarse un criterio neurológico dentro del diagnóstico del SAF74.
Histológicamente, se han descrito en el SAF las siguientes
afectaciones neurológicas: proliferación vascular, endarteri-
tis obliterante, hemorragia y depósito de hemosiderina; la
vasculitis necrosante no es un hallazgo usual. Tras la afec-
tación cerebral, la cerebelar es la más frecuente, seguida de
mielopatía y neuritis óptica73.
En un estudio se ha observado que el 56% de los pacientes
con SAF y presencia de anticoagulante lúpico eran demen-
tes y con mayor edad que los restantes; además, la mitad
de ellos presentaban daño cerebral objetivado por TC, lo
que apunta a un papel etiológico importante de los aFL en
el desarrollo de la demencia con la edad75.
Recientemente se ha demostrado experimentalmente en ra-
tas que aparece daño neurológico 18 semanas después de
su inmunización con β2GPI76.
Manifestaciones cutáneas
La manifestación de livedo reticularis ha sido una característi-
ca del SAF (24%)62, aunque no se ha incluido entre los crite-
rios diagnósticos (tabla 1). Puede asociarse a episodios de is-
quemia cerebrovascular, el denominado síndrome de
Sneddon, que puede iniciarse con demencia. Este síndrome
tiene una prevalencia de aFL de alrededor del 41% y, en es-
tos casos, cursa frecuentemente con soplos de insuficiencia
mitral audibles, livedo reticularis menos extensa y suele
acompañarse de hipertensión arterial (HTA). La determina-
ción de aFL se ha revelado de interés para clasificar en dife-
rentes subclases a los pacientes con síndrome de Sneddon77.
En casos avanzados de SAF se pueden producir fenómenos
isquémicos en zonas acras con necrosis y gangrena digitales.
Manifestaciones renales
Se han descrito múltiples complicaciones renales del SAF:
microangiopatía trombótica (fundamentalmente), trombosis
venosa renal, infarto renal, HTA secundaria a la microangio-
patía y/o infarto renal78, estenosis arterial renal e hiperten-
sión maligna y glomerulonefritis. Algunos pacientes sólo ma-
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 465
 ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
nifiestan una ligera proteinuria, mientras que otros acaban
desarrollando un fallo renal progresivo con síndrome nefróti-
co, sedimento urinario activo e hipertensión. La HTA y la in-
suficiencia renal son más prevalentes, pero con mejor pro-
nóstico, en el SAF que en la afección renal por LES, en la
que un tercio de los pacientes desarrolla glomerulonefritis
que conduce, con frecuencia, a síndrome nefrótico. El SAF
debería considerarse en el diagnóstico diferencial del sín-
drome hemolítico-urémico.
En enfermos crónicos renales dializados, la presencia de
aFL se ha asociado con una alta incidencia de episodios co-
agulativos en hemodiálisis. En trasplantados renales, se
considera un factor de riesgo importante para la superviven-
cia del injerto. El cribado para aFL en los candidatos a tras-
plante renal es de utilidad para indicar qué pacientes se be-
neficiarían de tratamiento anticoagulante79.
Insuficiencia suprarrenal
El SAF es una etiología infrecuente (8%) de hemorragia su-
prarrenal, pero debe tenerse en consideración como causa
de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addi-
son) por hemorragia o infarto. Se aconseja un cribado para
aFL en aquellos pacientes aquejados de hipoadrenalismo
con daño abdominal y debilidad o astenia no justificadas. El
tratamiento esteroideo sustitutivo es el tratamiento obligado,
seguido por la anticoagulación80.
Manifestaciones hematológicas
La trombocitopenia es la manifestación clínica más frecuen-
te del SAF, después de la TVP. Pese a que un 20-40% de
los pacientes con SAF la presentan durante su evolución,
no se ha incluido entre los criterios diagnósticos vigentes
para el diagnóstico del SAF (tabla 1). No existen diferencias
clínicas o serológicas entre los pacientes afectados de SAF
con trombocitopenia y aquellos que no la presentan. Nor-
malmente es moderada y no suele cursar con episodios he-
morrágicos ni precisar tratamiento. Su prevalencia es similar
tanto en el SAF primario como en el SAF secundario. Aun-
que la trombocitopenia grave y sus complicaciones hemo-
rrágicas son poco habituales, se correlaciona con un incre-
mento de mortalidad en pacientes con SAF secundario81. Si
la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50 x 109/l, se
recomienda la administración de corticoides a dosis altas;
otros tratamientos alternativos son las inmunoglobulinas por
vía intravenosa, el ácido acetilsalicílico y/o la cloroquina, el
danazol, la ciclofosfamida y la esplenectomía.
La anemia hemolítica se observa en un 10% de los casos62.
Manifestaciones oftalmológicas
Los fenómenos oclusivos vasculares oftalmológicos (trombó-
ticos y retinopatía isquémica) aparecen entre un 0,5-15%
de los pacientes con SAF primario. El SAF debe ser consi-
derado en el diagnóstico diferencial de las enfermedades
vasculares retinianas cuando no concurran los factores de
riesgo habituales en éstas (p. ej., diabetes). Aparece tortuo-
sidad venosa en un 70% de los pacientes con SAF, y en
más de la mitad de estos casos se asocia a oclusión que
puede ser arterial y múltiple. Otros hallazgos son neuritis is-
quémica, neovascularización retiniana, edema del nervio
óptico, hemorragia vítrea y cambios en el epitelio pigmenta-
rio retiniano82.
La determinación de aFL está justificada en todos los casos
de oclusiones vasculares retinianas sin una etiología evidente.
Un examen meticuloso del fondo de ojo muestra alteraciones
significativas, no siendo imprescindible la angiografía83.
466 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
Manifestaciones obstétricas y de infertilidad
Durante el embarazo y posparto de la paciente afectada de
SAF coexisten dos problemas: a) el riesgo de trombosis
propio del estado gestacional (un 1,8% de las embaraza-
das de 20-40 años padecen TVP durante la gestación y
posparto), añadido al de un estado trombofílico propio del
SAF, y b) el peligro de pérdida fetal inherente al SAF (50-
75% en el primario e incluso superior en el secundario). En
cualquier caso, la gestación de una paciente con SAF se
considera de alto riesgo y debe inducirse el parto o practi-
carse una cesárea si aparecen signos de oclusión de la arte-
ria umbilical o de sufrimiento fetal. Se debe solicitar, antes
del embarazo o durante las primeras semanas gestaciona-
les, la determinación de aFL a la mujer con pérdidas feta-
les recurrentes.
Está aceptado que el SAF es el causante de un 7-48% de
las pérdidas fetales (de la semana 10 de gestación en ade-
lante) recurrentes (tres o más) que no tienen causa conocida.
También se le supone responsable de pérdidas preembriona-
rias (hasta la cuarta semana gestacional) y embrionarias (de
la semana 5 a la 9 de gestación)84.
La presencia de aFL (a títulos moderados o altos) se consi-
dera asociada a morbilidad durante la gestación. Sin em-
bargo, la concurrencia de otros efectos adversos, como
preeclampsia, parto prematuro, desprendimiento de pla-
centa o retraso de crecimiento intrauterino, no se conside-
ra en todos los estudios realizados y distorsiona las con-
clusiones.
Un reciente estudio longitudinal en embarazadas con aFL y
abortos recurrentes demuestra que la presencia de anti-
cuerpos antinucleares es un predictor independiente de
evolución a conectivopatía85.
Las últimas revisiones (incluyendo un metaanálisis) coinci-
den en afirmar que los estudios prospectivos no encuentran
relación significativa entre la ausencia-presencia de aFL y el
éxito-fracaso de la fertilización86,87. Actualmente no está jus-
tificado el tratamiento con heparina o antiagregantes para
incrementar la fertilización88.
Síndrome antifosfolipídico catastrófico
Para el diagnóstico de SAF catastrófico (SAFC) se considera
que debe haber oclusión microvascular como mínimo en
tres órganos. El diagnóstico por imagen puede ser funda-
mental para objetivar microinfartos subclínicos89,90. Suele
presentarse en pacientes con SAF primario o secundario a
LES; en raras ocasiones sucede en pacientes con otras en-
fermedades autoinmunes y además puede presentarse en
pacientes sin historia trombótica previa.
Se han identificado como posibles factores desencadenantes
de la «tormenta trombótica» del SAFC la infección concomi-
tante (35%), ingestión de fármacos, trauma o procedimiento
invasivo o quirúrgico (13%), abandono del tratamiento anti-
coagulante (8%), tumores (8%), desequilibrio hormonal (in-
cluido el tratamiento con anticonceptivos orales, especial-
mente cuando la dosis de estrógenos es elevada) y estado
trombofílico preexistente. De todos ellos, la infección parece
ser el más frecuente91.
La trombosis masiva es, preferentemente, microangiopática
(principamente de los vasos que irrigan órganos intraabdo-
minales), aunque en aproximadamente un 15-20% se desa-
rrolla en grandes vasos (como la TVP complicada con embo-
lia pulmonar) y con oclusiones arteriales (fundamentalmente
cerebrales y periféricas). La afectación renal es la más fre-
cuente (78%), seguida de la pulmonar (66%), cardíaca
(50%), dermatológica (50%), gastrointestinal, suprarrenal y
del sistema nervioso central, aunque la mayoría de los pa-
34
 ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

TABLA 2
Órganos y sistemas afectados por el síndrome antifosfolipídico catastrófico93
Sistema Microtrombos y microinfartos cerebrales. Confusión, desorientación, semicoma y coma. Pueden observarse hemiplejías e incluso
nervioso central ataques epilépticos. Se ha documentado mononeuritis múltiple como resultado de daño vascular en nervios secundarios periféricos
Gastrointestinal En un tercio de los pacientes. La afectación hepática es frecuente, pero los infartos hepáticos son raros. Se ha descrito pancreatitis
y abdominal trombótica. La ulceración isquémica del tracto gastrointestinal puede conducir a perforación y muerte por mediastinitis o peritonitis
Piel Livedo reticularis, isquemia digital con gangrena franca, necrosis dérmica superficial y ulceración isquémica de las extremidades
Corazón Hipotensión y fracción de eyección reducida. El IAM es infrecuente. También se pueden encontrar lesiones valvulares o trombosis
intracardíacas
Adrenal El infarto hemorrágico de las glándulas suprarrenales causa una alta frecuencia de afectación adrenal. Uno de los principales factores
predisponentes es la embolia pulmonar
Hematológico Se ha descrito trombocitopenia en un 60%, anemia hemolítica en el 39%, CID (19%) y esquistocitos en el 9%
Riñón Microangiopatía renal trombótica. Hipertensión (a veces de tipo maligno). Pueden encontrarse infartos renales, si se afectan grandes
vasos. Un 25% requieren diálisis
Pulmón Síndrome del distrés repiratorio del adulto. Embolia pulmonar múltiple (con o sin infartos). Típicas manifestaciones del «síndrome
antifosfolípido pulmonar»: hemorragia pulmonar alveolar, infiltración intersticial, «capilaritis», edema pulmonar. La oclusión de la
arteria principal pulmonar es rara. Una infección puede estar subyacente o sobreimpuesta
IAM: infarto agudo de miocardio; CID: coagulación intravascular diseminada.

TABLA 3
Diagnóstico diferencial del síndrome antifosfolipídico catastrófico (SAFC)
SAFC PTT TIH CID
Mecanismos trombóticos Autoanticuerpos (?) Autoanticuerpos/ Anticuerpos contra factores Infecciones agudas, septicemias
ausencia enzimática plaquetarios que forman neoplasias, inducida por
complejos con heparina fármacos, cirrosis, etc.
Dianas antigénicas β2GPI, PT, anexina V, Metaloproteasa que Heparina-factor plaquetario 4 (?)
rompe el factor
von Willebrand
Localización anatómica de la trombosis Microvasculatura Microvasculatura Arterial/venosa/microvasculatura Arterial/venosa microvasculatura
(inusual)
Esquistocitos –/+ +++ Raramente +/–
Plaquetas N ↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓
Factores de la coagulación N N N VIII/XIII ↓↓↓↓
Productos de degradación de la fibrina – – + +++
Anticuerpos antifosfolípido +++ –/+ – –/+
Adaptada de Triplett y Asherson91.
SAFC: síndrome antifosfolipídico catastrófico; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; TIH: trombocitopenia inducida por la heparina; CID: coagulación intravascular diseminada;
β2GPI: β2-glucoproteína I; PT: protrombina.

cientes mueren como consecuencia de una combinación de Tratamiento y prognosis

fallo pulmonar y cardíaco. Los órganos y sistemas afectados
El tratamiento del SAF, que es complejo y sigue sometido a
con mayor frecuencia se reflejan en la tabla 2.
revisión por estudios recientes, a veces contradictorios, apa-
El diagnóstico diferencial se debe realizar con la púrpura
rece resumido y según las últimas tendencias en la tabla 4.
trombótica trombocitopénica, síndrome urémico-hemolítico,
coagulación intravascular diseminada y trombocitopenia in-
No afectados de síndrome antifosfolipídico
ducida por heparina (tabla 3). La coagulación intravascu-
pero con anticuerpos antifosfolípido
lar, que no es frecuente en el SAF primario ni en el secun-
dario, puede coexistir en un 25% de los casos de SAF – Sin LES: no tratamiento. Existe controversia sobre si el tra-
catastrófico92,93. tamiento profiláctico con ácido acetilsalicílico a dosis bajas

TABLA 4
Tratamiento del síndrome antifosfolipídico y estados asociados
Clínica Actitud terapéutica Fármacos
Presencia de aFL sin otros acontecimientos
Sin LES No tratamiento
Con LES Tratamiento Hidroxicloroquina/AO
SAF
SAF venoso Tratamiento AO (INR: 2,5-3,0)
SAF arterial Tratamiento AO (INR: 3,0-4,0)
Embarazo, abortos y presencia de aFL pero sin SAF
Títulos bajos o medios de aFL No tratamiento
Títulos altos aFL No tratamiento (?) Tratamiento* AASDB/AASBD + HBPM
Embarazo y SAF por abortos pero sin trombosis Tratamiento AASDB/ AASBD + HBPM/HBPM
Embarazo, SAF y trombosis Tratamiento AASDB + HBPM/AO**
SAFC Tratamiento Anticoagulación + inmunodepresores + otros
SAF: síndrome antifosfolipídico; SAFC: síndrome antifosfolipídico catastrófico; aFL: anticuerpos antifosfolípido; LES: lupus eritematoso sistémico; AO: anticoagulación oral; AASBD: ácido
acetilsalicílico a dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular. *Dado los estudios contradictorios, lo más razonable sería tratar con AASBD o individualizar el tratamiento; **se ad-
mite AO en casos muy concretos y siempre a partir de la semana gestacional 15.

35 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71 467

 ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
(AASDB, dosis de 75-125 mg/día) protege frente al riesgo
trombótico en pacientes asintomáticos con aFL94, 95. El valor
predictivo para trombosis en los pacientes sin historia previa
de trombosis, sin LES y con aFL no parece ser lo suficiente-
mente elevado como para aconsejar un tratamiento preven-
tivo.
– Con LES. En pacientes afectados de LES con aCL pero
que todavía no han desarrollado trombosis, los estudios son
más concluyentes, y se aconseja la profilaxis con hidroxiclo-
roquina3. Otros autores preconizan la anticoagulación por
vía oral para los afectados de LES con anticoagulante lúpico
y bajo riesgo hemorrágico96.
Afectados de síndrome antifosfolipídico
Los pacientes con SAF deben ser tratados con anticoagu-
lantes orales a intensidades medias o altas según la evalu-
ción del riesgo trombótico.
– SAF venoso y de riesgo menor. En casos de trombosis ve-
nosas y en pacientes cuyo riesgo no se estime muy elevado
puede ser suficiente un INR entre 2,5-3,0 para obviar ries-
gos hemorrágicos95,97.
– SAF arterial. Un INR de 3,5 (3,0-4,0) es considerado por
algunos autores como el valor diana. El tratamiento suele ser
indefinido, dado el alto riesgo de recurrencia (del 70-75%).
Existen discrepancias sobre la interpretación del INR en los
pacientes que toman anticoagulantes orales y presentan an-
ticoagulante lúpico, aunque no es un problema significativo
en la mayoría de los pacientes. Lógicamente, el mayor ries-
go hemorrágico se produce cuando al tratamiento con anti-
coagulantes orales se suma el de AASDB (algunos autores
recomiendan su asociación en trombosis arteriales) y la pre-
sencia de HTA; este riesgo no aumenta según la edad o la
duración del tratamiento.
Los trasplantados renales recientes, de riesgo trombótico
muy alto, precisan una anticoagulación por vía oral intensa
para la supervivencia del injerto98.
Tratamiento alternativo a la anticoagulación oral
En los pacientes en los que la anticoagulación oral no es efi-
caz, que presentan complicaciones o en quienes está con-
traindicada, se han utilizado con éxito las heparinas de bajo
peso molecular (HBPM), aunque se ha publicado un fraca-
so con este tratamiento en un caso de SAF primario99. La
monitorización del tratamiento con HBPM, normalmente no
necesaria, se puede realizar mediante la determinación de
la actividad anti-factor Xa 98.
Embarazo sin diagnóstico de síndrome antifosfolipídico
– Pacientes con título bajo de aFL y asintomáticas. No se
precisa tratamiento. Se recomienda una supervisión clínica
cuidadosa, pero no el tratamiento profiláctico para prevenir
pérdidas fetales.
– Con aFL a títulos medios/altos y/o pérdidas fetales pero sin
SAF. Se recomienda tratamiento con AASDB. La bibliografía
es contradictoria a este respecto; unos autores no encuen-
tran mejora en la supervivencia fetal con AASDB o AASDB y
prednisona; otros sí la encuentran con AASDB y heparina o
bien con HBPM (enoxaparina a dosis de 30-40 mg/día)84.
Sin embargo, y a la luz de los últimos trabajos, lo más razo-
nable sería prescribir AASDB, especialmente si el título de
aFL es alto100.
Para el tratamiento profiláctico de episodios trombóticos ve-
nosos durante el posparto se ha aconsejado la administra-
468 Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
ción de HBPM durante 6 semanas (si se ha aplicado anes-
tesia epidural el tratamiento se iniciará como mínimo 4 h
después de ésta)101.
Gestación y síndrome antifosfolipídico
– Con abortos pero sin trombosis: AASDB junto a HBPM o
sólo AASDB.
En pacientes con SAF sin manifestaciones trombóticas se
ha evidenciado, en la mayoría de los estudios, una menor
tasa de pérdidas fetales tempranas mediante combinación
de AASDB y HBPM (30-40 mg/día de enoxaparina subcutá-
nea)., Una reciente publicación considera suficiente el trata-
miento con AASDB102. Los resultados discrepantes pudie-
ran justificarse por el amplio espectro clínico que abarca el
SAF y la falta de ajuste con los criterios diagnósticos esta-
blecidos103. La utilización de inmunoglobulina intravenosa
no se ha demostrado más eficaz que el uso combinado de
HBPM y AASDB. Si la mujer no desea o no puede gestar, se
puede tratar profilácticamente con AASDB para evitar posi-
bles episodios trombóticos.
– Embarazada diagnosticada de SAF y con trombosis: HBPM
junto a AASDB.
Se tratará desde el comienzo del embarazo con HBPM (40-
60 mg de enoxaparina dos veces al día) y AASDB, dada la
teratogenicidad independiente de la dosis de la anticoagula-
ción oral (especialmente entre las semanas 6 y 9). La
HBPM no es teratógena al no atravesar la barrera placenta-
ria. El período de transición de anticoagulación oral a HBPM
es crítico porque la retirada de la anticoagulación oral pue-
de desencadenar trombosis en pacientes con SAF. Sólo en
casos muy seleccionados se puede admitir la reinstauración
del tratamiento con anticoagulación oral a partir de la sema-
na 15 (cuando el riesgo teratógeno ya es menor), aunque
puede causar hemorragia fetal o placentaria.
El tratamiento con HBPM se ha de mantener hasta 24-48 h
antes del parto; durante éste (especialmente en caso de ce-
sárea) el período sin anticoagulación debe ser el mínimo
dado el alto riesgo de trombosis101.
Tratamiento del síndrome antifosfolipídico catastrófico
Se preconiza un tratamiento combinado: anticoagulantes
(heparina por vía intravenosa o subcutánea en la fase agu-
da, anticoagulación oral), antiagregantes (AASDB, dipirida-
mol) e inmnosupresores (prednisona, ciclofosfamida, aza-
tioprina) asociados a plasmaféresis o inmunoglobulina
intravenosa. Durante la fase aguda, ha mostrado su utilidad
la ciclofosfamida en pulsos por vía intravenosa95. Se está ex-
perimentando con éxito el defibrótido, un modulador del
epitelio vascular con efectos antitrombóticos y propiedades
fibrinolíticas, en el tratamiento del SAFC refractario a cual-
quier otro tratamiento32. También se han utilizado, con res-
puesta variable, agentes fibrinolíticos para el tratamiento de
la microangiopatía trombótica en los casos intratables que
no responden a heparina98.
Pronóstico
Los estudios prospectivos de cohortes de pacientes con SAF
indican que la supervivencia a largo plazo es comprometi-
da. La presentación clínica del primer episodio trombótico
parece condicionar la probabilidad de desarrollar otro; así,
los pacientes que presentan aβ2GPI y hemólisis autoinmune
parecen ser los de mayor riesgo para desarrollar un segun-
do episodio trombótico; por el contrario, los que carecen de
36

aβ2GPI y presentan abortos recurrentes son los de menor
riesgo104.
Los daños irreversibles causados por los fenómenos trom-
bóticos ocasionan disfunción orgánica y morbilidad105. En
cualquier caso, la prognosis a largo plazo del SAF, ya sea
primario o secundario, es mala. En un seguimiento a 10
años de pacientes con SAF primario, un tercio desarrolló
daño orgánico y la quinta parte se vio afectada en su funcio-
nalidad6. La supervivencia de los pacientes afectos de LES y
SAF secundaria está más comprometida que la de los en-
fermos de LES104. La mortalidad de los pacientes con SAF
ingresados en unidades de cuidados intensivos es de un
53%, y la afectación renal preingreso un factor de mal pro-
nóstico106.
Conclusiones
Desde que hace 20 años fue definido por Hughes, el SAF
se ha investigado exhaustivamente. Sin embargo, todavía
hoy no han podido elucidarse con claridad su etiología ni
sus mecanismos patogénicos. La multiplicidad de hipótesis
propuestas pone de manifiesto un conocimiento sólo parcial
de su origen y de su mecanismo de acción, que probable-
mente sean multifactoriales. Ni siquiera se puede afirmar
con certeza que los aFL sean patogénicos en el ser huma-
no, y por tanto la causa de los fenómenos trombóticos y de
los abortos de repetición. Por consiguiente, la definición del
SAF que ha servido y sirve para estudiar, diagnosticar y tra-
tar esta enfermedad todavía no se apoya en una evidencia
sólida. La debilidad de esta base afecta a los criterios diag-
nósticos de SAF y al resto de clasificaciones propuestas que
intentan acercarse a la realidad clínica cotidiana.
Con todo ello, no es de extrañar que existan contradicciones
en los resultados de los estudios, ya que al no estar los pa-
cientes perfectamente ajustados, en muchas ocasiones, a
los criterios diagnósticos, pueden surgir discrepancias en
sus conclusiones.
Se han efectuado indudables avances analíticos, tratando
de incrementar la especificidad y la sensibilidad analítica y
clínica mediante la estandarización de la determinación de
los aFL. Los aβ2GPI aportan mayor especificidad, aunque no
mayor sensibilidad diagnóstica, y no están incluidos, de mo-
mento, entre los criterios diagnósticos para el SAF «cierto».
También se están evaluando otros muchos aFL, aunque
ninguno de ellos parece aportar una mejora diagnóstica
sustancial a los ya conocidos.
La diversa presentación clínica del SAF, fruto de su afecta-
ción multiorgánica, se enriquece día a día con una gran va-
riedad y cantidad de casos clínicos que se publican conti-
nuamente en la bibliografía médica.
En cuanto al tratamiento, hay acuerdo en que los pacientes
con SAF y algún episodio trombótico deben ser anticoagula-
dos, que las pacientes afectadas de SAF con abortos de re-
petición embarazadas se deben tratar con AASBD y HBPM
(o sólo ácido AASBD según otros autores), que los pacien-
tes con aFL y LES pero sin criterio de SAF deben ser antia-
gregados, y que no deben ser tratados los pacientes con
aFL sin LES ni criterios de SAF. Diversos autores reclaman
la instauración de tratamientos individualizados ajustados al
riesgo trombótico del paciente en concreto. Mención aparte
merece el SAFC, en el que se aconseja un tratamiento com-
binado y agresivo.
En definitiva, pese a lo avanzado y al gran interés interna-
cional sobre el tema, estamos lejos de conocer en profundi-
dad esta enfermedad, que ofrece, pese al tratamiento y a
los avances para obtener un diagnóstico temprano, un pro-
nóstico comprometido.
37
ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
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