Menopausia y cuidado de la mujer madura: endocrinología, consecuencias de la deficiencia de

estrógenos, efectos de la terapia hormonal y otras opciones de tratamiento

 Roger A. Lobo Comprehensive Gynecology, 14, 258-293.e8

La menopausia se define por el último período menstrual. Debido a que el cese de la menstruación es variable y muchos de los síntomas
que se cree que están relacionados con la menopausia pueden ocurrir antes del cese de la menstruación, rara vez hay un momento
preciso de este evento. Otros términos utilizados son la perimenopausia, que se refiere a un tiempo variable que comienza unos años
antes y continúa después del evento de la menopausia, y el climaterio, que simplemente se refiere al tiempo después del cese de la
función reproductiva. Aunque los términos menopaúsico yposmenopáusico se usan indistintamente, el término anterior es menos
correcto porque lamenopausia solo debe relacionarse con el tiempo alrededor del cese de la menstruación. A medida que la esperanza
de vida aumenta más allá de la octava década en todo el mundo, particularmente en los países desarrollados, una proporción cada vez
mayor de la población femenina es posmenopáusica. Con la edad promedio de la menopausia a los 51 años, más de un tercio de la vida
de una mujer ahora se consume después de la menopausia. Aquí, los síntomas y signos de la deficiencia de estrógenos se combinan con
los problemas que se presentan con el envejecimiento natural. A medida que la población mundial aumenta y una proporción mayor
de esta población se compone de personas mayores de 50 años, la atención médica específicamente dirigida a las mujeres
posmenopáusicas se convierte en un aspecto importante de la medicina moderna. En los Estados Unidos, se espera que el número de
mujeres que ingresen a la menopausia se duplique en los 30 años entre 1990 y 2020, Tabla 14.1 ).
Tabla 14.1
Población de EE. UU. Que ingresa a los años posmenopáusicos, de 55 a 64 años de edad
Año Población
1990 10.8 millones
2000 12.1 millones
2010 17,1 millones
2020 19.3 millones

Modificado de la Oficina del Censo de los Estados Unidos. Informes de población actuales: proyecciones de la población de los Estados
Unidos de 1977 a 2050 . Washington, DC: Oficina de Imprenta del Gobierno de EE. UU .; 1993.

La edad de la menopausia, que es un evento genéticamente programado, está sujeta a cierta variabilidad. La edad de la menopausia en
los países occidentales (entre 51 y 52 años) se correlaciona con el estado general de salud; el estado socioeconómico se asocia con una
edad más temprana de la menopausia. Por otra parte, se ha encontrado que una mayor paridad está asociada con una menopausia
posterior. Se ha encontrado que fumar se asoció constantemente con el inicio de la menopausia que tuvo lugar de 1 a 2 años antes. La
histerectomía también se citó como resultado de una menopausia más temprana (Siddle, 1987), presumiblemente debido a una
disminución en el suministro de sangre al ovario; sin embargo, los datos no han sido consistentes. Aunque se cree que la masa corporal
está relacionada con la edad de la menopausia (mayor índice de masa corporal [IMC] con menopausia tardía), los datos no han sido
consistentes. Sin embargo, no se ha encontrado que la actividad física o atlética influya en la edad de la menopausia. También parece
haber diferencias étnicas en el comienzo de la menopausia. En los Estados Unidos, se ha encontrado que las mujeres negras e hispanas
tienen menopausia aproximadamente 2 años antes que las mujeres blancas. Aunque la paridad es generalmente mayor en todo el
mundo que en los Estados Unidos, la edad de la menopausia parece ser algo más temprana fuera de los Estados Unidos. Las mujeres
malayas tienen menopausia a aproximadamente los 45 años, las mujeres tailandesas a los 49 años y las mujeres filipinas entre los 47 y
los 48 años. también se ha informado que la menopausia ocurre entre mediados y finales de los 40 entre las mujeres indias. Se ha
demostrado que los países de mayor altitud (Himalaya o los Andes) tienen menopausia de 1 a 1.5 años antes. Debido a que la edad
promedio de la menopausia en los Estados Unidos es de 51 a 53 años, la menopausia antes de los 40 años se considera prematura. Por
el contrario, a la edad de 58 años, el 97% de las mujeres habrá pasado la menopausia. El principal determinante de la edad de la
menopausia es genético. Basado en estudios familiares, de Bruin y colegas 2mostró que la heredabilidad para la edad de la menopausia
promedió 0.87, lo que sugiere que la genética explica hasta el 87% de la varianza en la edad de la menopausia. Aunque otras
estimaciones no han sido tan altas, la programación genética sigue siendo extremadamente importante.
Aparte de las mutaciones genéticas específicas que se ha demostrado que causan insuficiencia o insuficiencia ovárica
prematura (explicadas más adelante en este capítulo), no se han implicado genes específicos para explicar esta influencia genética. Sin
embargo, es probable que varios genes participen en la determinación de la edad de la menopausia, que implican la función inmune y
la reparación del ADN ( Stolk, 2012) y también pueden incluir genes que codifican la actividad de la telomerasa, que afecta el
envejecimiento en general.
Insuficiencia e insuficiencia ovárica prematura
La insuficiencia ovárica prematura (POF) o insuficiencia ovárica prematura (POI), que es el término usado más recientemente, se define
como insuficiencia ovárica hipergonadotrópica que ocurre antes de los 40 años. El POI ocurre en 5% a 10% de mujeres que son evaluadas
para amenorrea. por lo tanto, la incidencia varía según la prevalencia de amenorrea en diversas poblaciones. Las estimaciones de la
prevalencia general de POI en la población general oscilan entre el 0,3% y el 0,9% de las mujeres. A lo largo de la vida, existe una tasa
constante de atresia de ovocitos. Debido a que este proceso se acelera con diversas formas de disgenesia gonadal debido a cromosomas
X defectuosos, una posible causa de POI es una mayor tasa de atresia que aún no se ha explicado. Una disminución de la dotación de
células germinales o una mayor tasa de destrucción de células germinales también pueden explicar el POI. Sin embargo, alrededor de
1000 (de los 2 millones originales), principalmente folículos, pueden permanecer. Aunque es probable que la mayoría de estos ovocitos
sean funcionalmente deficientes, ocasionalmente ocurren embarazos espontáneos en mujeres jóvenes en los primeros años después
del diagnóstico de PDI. Hay varias etiologías posibles de POI ( Recuadro 14.1 ).
RECUADRO 14.1
 Genético
 Enzimático
 Inmune
 Defectos de la gonadotropina
 Insultos ováricos
 Idiopático

Posibles causas de insuficiencia ovárica prematura

Los defectos en el cromosoma X pueden dar lugar a varios tipos de disgenesia gonadal con tiempos variados de expresión de insuficiencia
ovárica. Incluso los pacientes con disgenesia gonadal clásica (p. Ej., 45, XO) pueden experimentar una pubertad normal y, en ocasiones,
puede producirse un embarazo como resultado de un mosaicismo genético. Los defectos muy pequeños en el cromosoma X pueden
ser suficientes para causar PDI. Las formas familiares de PDI pueden estar relacionadas con modos de herencia autosómicos dominantes
o relacionados con el sexo. Se han descrito mutaciones en el gen que codifica el receptor de la hormona foliculoestimulante (FSH) (p.
Ej., Mutación en el exón 7 en el gen del cromosoma 2p), pero son extremadamente raras fuera de la población finlandesa, en la que se
describieron originalmente .
La permutación en el síndrome de X frágil se ha demostrado que está asociada con el POI. El síndrome de blefarofimosis / ptosis /
epicanto inversus (BPES) tipo 1, un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el factor de transcripción FOXL2 del
tenedor de cabeza, incluye POI. El síndrome Triple X también se ha asociado con POI. Se ha sugerido que las mutaciones funcionales de
la hormona antimülleriana (AMH) también pueden estar asociadas con POI ( Alvaro, 2015 ).
La miotonía distrófica también se ha relacionado con el POI, aunque el mecanismo subyacente a esta relación no está claro. Bajo la
categoría de defectos enzimáticos, la galactosemia es una causa importante de POI que está relacionada con la acumulación tóxica de
galactosa en mujeres que no pueden metabolizar el azúcar. Incluso en mujeres con dietas sin galactosa bastante bien controladas, los
PDI tienden a ocurrir. Otro defecto enzimático relacionado con POI es la deficiencia de 17α-hidroxilasa. Esta rara condición se manifiesta
de manera diferente a las otras causas discutidas aquí porque el defecto en la producción de esteroides sexuales conduce al infantilismo
sexual y la hipertensión.
El grado en que la autoinmunidad puede ser responsable del POI no está claro, pero se ha sugerido su asociación en el 17,5% de los
casos. Prácticamente todos los trastornos autoinmunes se han encontrado asociados con POI, incluyendo poliendocrinopatías
autoinmunes como poliendocrinopatía autoinmune / candidiasis / distrofia ectodérmica (APECED), que es causada por mutaciones en
el gen autoinmune (AIRE) en la banda 21 q22. La presencia de la glándula del timo parece ser necesaria para la función ovárica normal
ya que el PDI se ha asociado con la hipoplasia del timo. En pacientes que se han sometido a una biopsia de ovario como parte de su
evaluación, se ha descrito la infiltración linfocítica que rodea los folículos, así como la reanudación de la menstruación después de la
inmunosupresión. Se han desarrollado inmunoensayos que utilizan anticuerpos dirigidos contra los antígenos ováricos y han
demostrado resultados positivos en algunos pacientes con POI, aunque la relevancia de estos hallazgos sigue sin resolverse. Los
autoanticuerpos ováricos también podrían ser un fenómeno secundario a una forma de inmunidad mediada por células primarias. Las
enzimas específicas tales como la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD) también pueden ser el objetivo de la autoinmunidad
ovárica. Aproximadamente del 2% al 4% de las mujeres con autoinmunidad para el POI también tendrán anticuerpos antirrenales ( Las
enzimas específicas tales como la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD) también pueden ser el objetivo de la autoinmunidad
ovárica. Aproximadamente del 2% al 4% de las mujeres con autoinmunidad para el POI también tendrán anticuerpos antirrenales ( Las
enzimas específicas tales como la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD) también pueden ser el objetivo de la autoinmunidad
ovárica. Aproximadamente del 2% al 4% de las mujeres con autoinmunidad para el POI también tendrán anticuerpos antirrenales ( Chen,
1996 ) Esto se puede cribar mediante un ensayo para anticuerpos 21-hidroxilasa. La función suprarrenal prácticamente puede evaluarse
midiendo los niveles de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) también, que son más altos en mujeres más jóvenes que en
mujeres menopáusicas, a menos que la glándula suprarrenal se vea afectada. También puede ser útil evaluar el volumen ovárico y la
presencia folicular mediante ultrasonido vaginal en estas mujeres también. Los ovarios en mujeres más jóvenes con POI son más
normales en tamaño y tienen folículos presentes en comparación con el ovario atrófico más pequeño en la menopausia.
Desde un punto de vista práctico, el cribado de los trastornos autoinmunes comunes es apropiado en mujeres con POI. Sin embargo,
más desde el punto de vista teórico, son anormalidades en la estructura de las gonadotropinas, en sus receptores, o en la unión al
receptor, que podría estar asociada con el POI; estas medidas son difíciles. Aunque se han notificado formas urinarias anormales de
gonadotropinas en mujeres con POI, estos datos no se han replicado. Se han descrito anomalías de la unión al receptor de FSH, mediadas
por un inhibidor de suero. Un defecto genético que puede conducir a alteraciones en la estructura del receptor de FSH se mencionó
anteriormente.
Bajo la categoría de insultos ováricos, el POI puede ser inducido por radiación ionizante, quimioterapia o cirugía de ovario demasiado
agresiva. Aunque no está bien documentado, se ha sugerido que las infecciones virales juegan un papel, particularmente las paperas. Se
sabe que una dosis de 400 a 500 rads causa insuficiencia ovárica el 50% del tiempo, y las mujeres mayores son más vulnerables a
experimentar una falla permanente. Una dosis de aproximadamente 800 rads se asocia con fracaso en todas las mujeres. La insuficiencia
ovárica (transitoria o permanente) puede ser inducida por agentes quimioterapéuticos, aunque las mujeres más jóvenes que reciben
este insulto tienen un mejor pronóstico. Los agentes alcalinizantes, particularmente la ciclofosfamida, parecen ser los más tóxicos. Por
exclusión, se considera que la mayoría de las mujeres tienen un PDI idiopático porque no se puede identificar una causa
demostrable. Entre estas mujeres, pequeñas mutaciones en genes que se encuentran en el cromosoma X o que aún no se han
identificado genes autosómicos pueden ser la causa.

Manejo de la insuficiencia ovárica prematura

La evaluación de los POI en mujeres menores de 30 años debe incluir la detección de trastornos autoinmunes y un cariotipo; se
encuentran disponibles recomendaciones detalladas para el cribado de tales mujeres ( Rebar, 2000). Además, la ecografía vaginal puede
ser útil para evaluar el tamaño de los ovarios y el grado de desarrollo folicular, que, de estar presente, puede significar un defecto
inmunológico. Los casos de POI causados por defectos inmunológicos deben ser examinados cuidadosamente para detectar trastornos
tiroideos, suprarrenales y otros trastornos autoinmunes.
El tratamiento de todos los casos generalmente consiste en reemplazo de estrógeno. Aunque en la terapia menopáusica los médicos se
han alejado del término terapia de reemplazo , en este caso específico de POI, el tratamiento con estrógenos es verdaderamente
un reemplazo terapia. Si la fertilidad es una preocupación, el tratamiento más eficaz es la donación de ovocitos. Varios intentos de
estimulación ovárica generalmente no tienen éxito; los embarazos esporádicos que pueden ocurrir (~ 5%) tienen la misma probabilidad
de ocurrir espontáneamente que con cualquier intervención, y con frecuencia durante el reemplazo fisiológico de E2. En este contexto,
hemos preferido no usar píldoras anticonceptivas orales para reemplazar a las mujeres que desean concebir. En un seguimiento a largo
plazo de un gran número de mujeres diagnosticadas con POI, en un año se observó una función ovárica espontánea en el 24% de las
mujeres y con el tiempo la tasa de embarazos espontáneos fue del 4,4% ( Bidet, 2011 )
El por qué el reemplazo de estrógenos en estas mujeres jóvenes con POI es extremadamente importante y no es análogo a la terapia
hormonal (TH) después de la menopausia, es que estas mujeres jóvenes corren un riesgo sustancial a largo plazo de osteoporosis y
enfermedad cardiovascular (ECV). La enfermedad coronaria y la muerte se incrementan específicamente en aproximadamente el 70%
de las mujeres con POI; pero no el accidente cerebrovascular, según un estudio (Roeters van Lennep, 2014). Un ejemplo más extremo
de este fenómeno es la ooforectomía prematura, con la cual el riesgo de ECV aumenta muchas veces ( figura 14.1 ) (Atsma, 2006 ) A las
mujeres con POI se les debe ofrecer reemplazo de estrógeno, con alguna forma de progestágeno en mujeres con útero, al menos hasta
la edad natural de la menopausia.

Transición menopáusica (perimenopausia)

Se convocó un taller en 2001 para generar consenso sobre la descripción de varias etapas de la transición a la menopausia. Una
conferencia de seguimiento más reciente, el Estudio del Envejecimiento Reproductivo (STRAW + 10), tuvo criterios de sangrado más
aerodinámicos para las diversas etapas y amplió las etapas, incluido el uso de marcadores bioquímicos como la inhibina B y la AMH
además de la FSH ( Harlow, 2012 ) ( Fig. 14.2 ) Este esquema es importante desde un punto de vista descriptivo para la fisiología detrás
de la transición menopáusica normal y es útil para la caracterización de las mujeres en diversas etapas en los estudios de investigación.
Figura 14.2
Taller de Etapas del Envejecimiento Reproductivo + 10 etapas de envejecimiento reproductivo en mujeres.
(De Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Resumen ejecutivo de las etapas del taller de envejecimiento reproductivo + 10: abordando la
agenda inconclusa de estadificación del envejecimiento reproductivo. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 [4]: 1159-1168 .)
El ovario cambia marcadamente desde el nacimiento hasta la aparición de la menopausia ( figura 14.3 ). El mayor número de folículos
primordiales está presente en el útero a las 20 semanas de gestación y sufre una tasa de atresia regular hasta alrededor de los 37 años.
Después de este tiempo, la disminución en los folículos primarios parece hacerse más rápida entre los 38 y la menopausia ( Fig. 14.4 ),
cuando no quedan más de 1000 folículos. Estos folículos restantes son principalmente de naturaleza atrésica.
Estos cambios se reflejan en los niveles circulantes de AMH, que disminuyen rápidamente con el envejecimiento ovárico (ver Capítulo
42 ). Cuando los niveles de AMH en suero se vuelven indetectables, es probable que ocurra la menopausia en 4 a 5 años.

Tipos de cambios ováricos durante la perimenopausia

Aunque generalmente se cree que los cambios perimenopáusicos son de naturaleza endocrina y resultan en cambios menstruales, una
marcada disminución de la capacidad reproductiva precede a este período por varios años. Esta disminución puede
denominarse insuficiencia ovárica gametogénica y se refleja en la disminución de la hormona antimülleriana (AMH), los niveles de
inhibina B y el recuento de folículos antrales, y un aumento de la FSH ( Capítulo 42 ) El concepto de disociación en la función ovárica es
apropiado. Estos cambios pueden ocurrir con la función menstrual normal y sin una evidente deficiencia endocrina; sin embargo,
pueden aparecer en algunas mujeres a los 35 años (10 o más años antes de que surja la deficiencia endocrina). Aunque pueden ocurrir
cambios sutiles en la función endocrina y menstrual durante hasta 3 años antes de la menopausia, se ha demostrado que la mayor
reducción en la producción de estrógenos ováricos no ocurre hasta aproximadamente un año antes de la menopausia ( Fig. 14.5 )
( Randolph, 2011 ). También hay una disminución lenta en el estado androgénico (es decir, androstenediona y testosterona), que no se
puede detectar adecuadamente en el momento de la perimenopausia. La disminución de los andrógenos es en gran medida un
fenómeno de envejecimiento. Los productos de la célula granulosa son los más importantes para el control de retroalimentación de la
FSH. A medida que disminuye la capacidad funcional de las unidades foliculares, la secreción de sustancias que suprimen la FSH también
disminuye. Un marcador de esto es la inhibina B, en la que los niveles son más bajos en la fase folicular temprana en las mujeres de
alrededor de 30 años ( figura 14.6). ) La inhibina B rara vez se mide clínicamente; más bien, la AMH (que también refleja la función de
la célula de la granulosa) se evalúa con mayor frecuencia como se indicó anteriormente. De hecho, los niveles de FSH son más altos a lo
largo del ciclo en mujeres ovulatorias mayores que en mujeres más jóvenes ( figura 14.7 ). La capacidad funcional del ovario también se
ve disminuida a medida que las mujeres entran en la perimenopausia. Con la estimulación de gonadotropinas, aunque el estradiol (E 2 )
los niveles no son muy diferentes entre las mujeres más jóvenes y las mayores, la producción total de inhibina por las células de la
granulosa disminuye en las mujeres mayores de 35. Desde una perspectiva clínica, aumenta sutilmente la FSH en el día 3 del ciclo o
aumenta la prueba de desafío con clomifeno. se correlaciona con la disminución de las respuestas ováricas a la estimulación y la
disminución de la capacidad de fecundación. La sustancia inhibidora de Müller (MIS) o AMH sirve como el marcador más práctico del
envejecimiento reproductivo. Los niveles disminuyen a lo largo de la vida, son indetectables en la menopausia y muestran una menor
variabilidad durante el ciclo menstrual en comparación con otros marcadores como la FSH. Sin embargo, los valores son más bajos hasta
en un 20% en mujeres con anticonceptivos orales, y esto debe tenerse en cuenta al evaluar los niveles en mujeres más jóvenes. Cuando
los valores alcanzan un rango indetectable (<0. Fig. 14.8 ).

Cambios hormonales con menopausia establecida

Aunque hay una disminución general en el número de oocitos con la edad, se produce una atresia acelerada alrededor de los 37 o 38
años (ver Fig. 14.4 ). Aunque la razón de esta aceleración no está clara, una posible teoría se relaciona con la secreción de
activina. Debido a que la activina derivada de células granulosas es importante para estimular la expresión del receptor de FSH, el
aumento en los niveles de FSH podría dar como resultado una mayor producción de activina, que a su vez potencia la acción de la
FSH. Se ha encontrado un perfil de activina elevada con menor inhibina B en mujeres mayores ( Fig. 14.9 ). Se puede esperar que esta
acción autocrina de la activina, que implica una mayor acción de FSH, conduzca a un crecimiento y diferenciación acelerados de las
células de la granulosa. Además, se ha demostrado que la activina aumenta el tamaño del conjunto de folículos preantrales en la rata. Al
mismo tiempo, estos folículos se vuelven más atrésicos. El tratamiento clínico de mujeres perimenopáusicas debe abordar tres áreas
generales de preocupación: (1) sangrado irregular, (2) síntomas de menopausia temprana, como sofocos y (3) la incapacidad de
concebir. El tratamiento del sangrado irregular se complica por el estado hormonal fluctuante. Los niveles de estrógeno pueden ser más
altos que lo normal en la fase folicular temprana y la secreción de progesterona puede ser normal o ligeramente disminuida, aunque
no todos los ciclos son ovulatorios. Por estas razones, el uso a corto plazo de un anticonceptivo oral (por lo general, 20 μg de
etinilestradiol) puede ser una opción para las mujeres sanas que no fuman para ayudarlas a sobrellevar el sangrado irregular. Los
primeros síntomas de la menopausia, en particular los cambios vasomotores, pueden ocurrir como resultado de la fluctuación de los
niveles hormonales. En este contexto, un anticonceptivo oral nuevamente puede ser una opción si los síntomas justifican la
terapia. Alternativamente, dosis más bajas de estrógeno usado solo pueden ser otra opción. Las preocupaciones reproductivas a
menudo requieren un tratamiento más agresivo debido a la disminución de la fecundidad del ciclo. Una vez que el día 3 aumentan los
niveles de FSH (> 15 mUI / ml) y los niveles de AMH disminuyen (≤0.4 ng / ml), el pronóstico para el embarazo es marcadamente
reducido.
La figura 14.10 muestra los niveles hormonales típicos de las mujeres posmenopáusicas en comparación con los de las mujeres
ovulatorias en la fase folicular temprana. Los hallazgos más significativos son las marcadas reducciones en E 2 y estrona (E 1 ) El suero
E 2 se reduce en mayor medida que E 1 . Suero E 1 , por otro lado, se produce principalmente por la aromatización periférica de los
andrógenos, que declinan principalmente en función de la edad. Los niveles de E 2 promedian 15 pg / ml y oscilan entre 10 y 25 pg / ml,
pero son más cercanos a 10 pg / ml o menos en las mujeres que se han sometido a ooforectomía. Suero E 1 los valores promedian 30
pg / mL pero pueden ser más altos en mujeres obesas porque la aromatización aumenta como una función de la masa de tejido
adiposo. El sulfato de estrona (E 1 S) es un conjugado de estrógenos que sirve como un reservorio circulante estable de estrógeno y
niveles de E 1 S son los más altos entre los estrógenos en mujeres posmenopáusicas. En mujeres premenopáusicas, los valores suelen
ser superiores a 1000 pg / ml; en mujeres posmenopáusicas, los niveles promedian 350 pg / ml. Además de las elevaciones de FSH y
hormona luteinizante (LH), otras hormonas pituitarias no se ven afectadas. El aumento de la FSH, comenzando en la etapa -2 a los 38
años (ver Fig. 14.2) ), fluctúa considerablemente hasta aproximadamente 4 años después de la menopausia (etapa + 1c), cuando los
valores son consistentemente superiores a 20 mUI / ml. Específicamente, la hormona del crecimiento (GH), la hormona estimulante de
la tiroides (TSH) y los niveles de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) son normales. Los niveles séricos de prolactina pueden
disminuir levemente debido a que los niveles de prolactina están influenciados por el estado de los estrógenos. Tanto el ovario
posmenopáusico como la glándula suprarrenal continúan produciendo andrógeno. El ovario continúa produciendo androstenediona y
testosterona, pero no E 2 , y esta producción ha demostrado ser al menos parcialmente dependiente de LH. Los niveles de
androstenediona y testosterona son más bajos en las mujeres que han experimentado una ooforectomía bilateral, con valores promedio
de 0,8 ng / ml y 0,1 ng / ml, respectivamente. La glándula suprarrenal también continúa produciendo androstenediona,
dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S); principalmente como una función del envejecimiento,
estos valores disminuyen un poco (adrenopausa), aunque la secreción de cortisol no se ve afectada. La mayoría de la producción de
testosterona "ovárica" en realidad puede surgir de la suprarrenal por medio de precursores ( Couzinet, 2001 ) Lo más probable es que
la suprarrenal suministre el sustrato precursor (DHEA y androstenediona) para la producción de testosterona ovárica. Aunque los niveles
de DHEA-S disminuyen con la edad (aproximadamente 2% por año), los datos han sugerido que los niveles aumentan transitoriamente
en la perimenopausia antes del continuo declive posterior ( Fig. 14.11). ) Este interesante hallazgo del Estudio de mujeres en toda la
nación (SWAN) también sugirió que los niveles de DHEA-S son más altos en las mujeres chinas y más bajas en las mujeres
afroamericanas.

Los niveles de testosterona también disminuyen en función de la edad, lo que se demuestra mejor por la reducción en los niveles medios
de 24 horas ( figura 14.12). ) Debido al papel de la glándula suprarrenal en la determinación de los niveles de testosterona después de
la menopausia, la adrenalectomía o el tratamiento con dexametasona producen niveles indetectables de testosterona sérica. En
comparación con la testosterona total, la medición de la testosterona biodisponible o "libre" es más útil en mujeres
posmenopáusicas. Después de la menopausia, los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) disminuyen, lo que
resulta en niveles relativamente más altos de testosterona biodisponible o un índice de andrógenos libre más alto ( Fig. 14.13). ) En
mujeres que reciben estrógenos orales, los niveles de testosterona biodisponibles son extremadamente bajos porque los niveles de
SHBG están aumentados. Cómo se relacionará esto con la decisión de considerar la terapia de andrógenos en mujeres posmenopáusicas
se analizará más adelante en este capítulo.
Los niveles elevados de gonadotropina (FSH / LH) surgen de una secreción reducida de E 2 e inhibina como se describió
anteriormente. Aunque es probable que existan algunos efectos del envejecimiento del cerebro, existe abundante evidencia humana
de que la menopausia en las mujeres es un evento inducido por los ovarios.

Efectos de la menopausia en varios sistemas de órganos

Sistema nervioso central
El cerebro es un sitio activo para la acción de los estrógenos y la formación de estrógenos. La actividad estrogénica en el cerebro está
mediada por el receptor de estrógeno (ER) α y ER β. Aún se está debatiendo si existe o no un nuevo receptor de membrana (que no sea
ER α / ER β). Sin embargo, tanto los mecanismos genómicos como los no genómicos de la acción de los estrógenos existen claramente
en el cerebro. La figura 14.14ilustra el predominio de ER β en la corteza (frontal y parietal) y el cerebelo, basado en el trabajo en la
rata. Aunque 17β E 2 es un ligando específico para ambos receptores, ciertos estrógenos sintéticos (por ejemplo, dietilestilbestrol)
tienen una mayor afinidad por ER α, mientras que los fitoestrógenos tienen una mayor afinidad por ER β.

Figura 14.14
A, cada región del cerebro tiene un papel importante en funciones cerebrales
específicas. La actividad cerebral óptima se mantiene por medio de la integración
de diferentes áreas por los tractos nerviosos. ARC, núcleo arcuato; POA, área
preóptica;PVN, núcleo paraventricular; SO, núcleo supraóptico; VMN, núcleo
ventromedial. B, Distribución de los receptores de estrógenos ARNm ER α y ER β
en el cerebro de la rata.
( B, Adaptado de Cela V, Naftolin F. Efectos clínicos de los esteroides sexuales en
el cerebro. De Lobo RA [ed]. El tratamiento de la mujer posmenopáusica: Aspectos
básicos y clínicos. Segunda edición Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins ; 1999:
247-262.)
Hay múltiples acciones de estrógeno en el cerebro revisadas por Henderson
( cuadro 14.2 ), por lo que algunas funciones importantes relacionadas con el
estrógeno contribuyen al bienestar en general y, más específicamente, a la
cognición y el estado de ánimo. La característica distintiva de la disminución del
estado de los estrógenos en el cerebro es la sofocación, que genéricamente se
conoce como un episodio vasomotor. . El bochorno generalmente se refiere a la
sensación aguda de calor, y el episodio de sofoco o vasomotor incluye cambios en
la percepción temprana de este evento y otros cambios en la piel (incluida la
diaforesis).
CUADRO 14.2
Acciones organizativas
 Efectos sobre el número neuronal, la morfología y las conexiones que se producen durante las etapas críticas del desarrollo
Acciones neurotróficas
 Diferenciación neuronal
 Extensión Neurite
 Formación de sinapsis
 Interacciones con neurotrofinas
Acciones neuroprotectoras
 Protección contra la apoptosis
 Propiedades antioxidantes
 Propiedades anti-inflamatorias
 Aumento del flujo sanguíneo cerebral
 Mejora del transporte de glucosa al cerebro
 Blunting de la respuesta de corticosteroides al estrés conductual
 Interacciones con neurotrofinas
Efectos en neurotransmisores
 Acetilcolina
 Noradrenalina
 Serotonina
 Dopamina
 Glutamato
 Ácido gamma-aminobutírico
 Neuropéptidos
Efectos sobre las células Glial
Efectos sobre las proteínas involucradas en la enfermedad de Alzheimer
 Proteína precursora amiloide
 Números protectores
 Apolipoproteína E
Efectos del estrógeno en la función cerebral
Modificado de Henderson VW. El estrógeno, la cognición y el riesgo de una mujer de enfermedad de Alzheimer. Am J Med. 1997; 103
(Suppl 3A): 11.

Los bochornos generalmente ocurren durante 2 años después del inicio de la deficiencia de estrógenos, pero pueden persistir por 10 o
más años. Los datos prospectivos sugieren que el tiempo promedio para la persistencia de bochornos molestos es de 7,4 años
(Avis, 2014) y hasta el 42% de las mujeres de 60 a 65 años presentan síntomas molestos. En 10% a 15% de las mujeres, estos
síntomas son severos e incapacitantes. En los Estados Unidos, la incidencia de estos episodios varía en diferentes grupos
étnicos. Los síntomas son mayores en mujeres hispanas y negras, intermedias en mujeres blancas y más bajas en mujeres
asiáticas ( figura 14.15). ) La gravedad y la persistencia de los sofocos durante 10 o más años pueden causar una serie de
síntomas "irregulares", como irritabilidad, que pueden afectar la calidad de vida (Oldervave, 1993) ( figura 14.16 ). La caída en
los niveles de estrógeno precipita los síntomas vasomotores. Se ha encontrado que algunas mujeres que experimentan
bochornos tienen una interrupción termorreguladora con un rango de temperatura mucho más estrecho entre sudoración y
escalofríos. Freedman ha demostrado que la diferencia de temperatura a la que se produce escalofrío y cuando se produce
sudoración, se denomina zona termoneutral, es amplia en mujeres asintomáticas ( Freedman, 2007 ) Esta zona es mucho más
estrecha en las mujeres sintomáticas, lo que explica su vulnerabilidad a los síntomas vasomotores ( figura 14.17 ).
Aunque la causa próxima de la descarga sigue siendo difícil de alcanzar, los episodios son el resultado de una respuesta hipotalámica
(probablemente mediada por las catecolaminas) al cambio en el estado de los estrógenos. El color ha sido bien caracterizado
fisiológicamente. Resulta en la disipación de calor como lo demuestra un aumento en la temperatura periférica (dedos de manos y
pies); una disminución en la resistencia de la piel, asociada con la diaforesis; y una reducción en la temperatura corporal central ( Fig.
14.18) ) Existen correlatos hormonales de la actividad de enjuague, como un aumento en la LH sérica y en los niveles plasmáticos de
péptidos pro-opiomelanocortina (ACTH, β-endorfina) en el momento del rubor, pero se cree que estos episodios son epifenómenos que
resultan como una consecuencia de la descarga y no están relacionados con su causa. Una de las quejas principales de las mujeres con
bochornos es la interrupción del sueño. Pueden despertarse varias veces durante la noche y requieren un cambio de ropa de cama y
ropa debido a la diaforesis. La disrupción nocturna del sueño en mujeres posmenopáusicas con sofocos ha sido bien documentada
mediante registros electroencefalográficos (EEG). La eficiencia del sueño es menor, y la latencia del sueño con movimiento ocular rápido
(REM) es más prolongada en las mujeres con sofocos en comparación con las mujeres asintomáticas. Este sueño perturbado a menudo
provoca fatiga e irritabilidad durante el día. La frecuencia de despertares y bochornos se reduce de manera apreciable con el
tratamiento con estrógenos ( Fig. 14.19 ). El sueño puede verse afectado incluso si la mujer no está consciente de haber despertado del
sueño. En este contexto, la monitorización EEG ha indicado interrupción del sueño en concierto con medidas fisiológicas de episodios
vasomotores.
En las mujeres posmenopáusicas, se ha descubierto que el estrógeno mejora el estado de ánimo deprimido, independientemente de si
es una dolencia específica o no (los críticos de algunos de estos trabajos señalan que el estado de ánimo se ve afectado por la
sintomatología y la falta de sueño). Los estudios ciegos llevados a cabo en mujeres asintomáticas también han mostrado beneficio. En
un estado deficiente en estrógenos como ocurre después de la menopausia, a menudo se manifiesta una mayor incidencia de depresión
(clínica o subclínica). Sin embargo, la menopausia per se no causa depresión, y aunque el estrógeno en general mejora el estado de
ánimo depresivo, no debe usarse para trastornos psiquiátricos. Sin embargo, las dosis farmacológicas muy altas de estrógeno se han
utilizado para tratar ciertos tipos de depresión psiquiátrica en el pasado.
La disminución cognitiva en mujeres posmenopáusicas está relacionada con el envejecimiento y la deficiencia de estrógenos. La
literatura está algo mezclada acerca de si existen beneficios del estrógeno en términos de cognición. En estudios más recientes, la
memoria verbal parece mejorarse con el estrógeno y se ha encontrado que se correlaciona con cambios agudos en las imágenes
cerebrales, lo que significa activación cerebral. La demencia aumenta a medida que las mujeres envejecen, y la forma más común de
demencia es la enfermedad de Alzheimer (EA). Cuadro 14.2 enumera varios factores neurotrópicos y neuroprotectores relacionados
con la forma en que se espera que la deficiencia de estrógenos resulte en la pérdida de protección contra el desarrollo de la EA. Además,
el estrógeno tiene un papel positivo en la mejora de la función neurotransmisora, que es deficiente en mujeres con AD. Esta función del
estrógeno tiene particular importancia y relevancia para el sistema colinérgico que se ve afectado en la EA. El uso de estrógenos después
de la menopausia parece disminuir la probabilidad de desarrollar o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer de acuerdo con
varios estudios de observación y metanálisis. Sin embargo, una vez que una mujer se ve afectada por la enfermedad de Alzheimer, es
poco probable que el estrógeno brinde algún beneficio. Datos de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), sin embargo, sugirieron una
falta de beneficio de estrógeno o estrógeno / progestágeno, o incluso un empeoramiento de la cognición en mujeres que iniciaron
terapia hormonal después de los 65 años. Esto sugiere que el momento de inicio de la terapia hormonal es crítico, y esto también ha
sido respaldado por estudios científicos básicos. Aquí, la exposición temprana al estrógeno disminuyó la posibilidad de daño cerebral
por radicales libres y también promovió el mantenimiento de la actividad neuronal y sináptica. Sin embargo, los ensayos prospectivos
en mujeres más jóvenes aún no han podido confirmar los datos de observación más antiguos, lo que sugiere un beneficio cognitivo del
estrógeno. Por lo tanto, esta área sigue siendo poco concluyente. En resumen, mientras que el tratamiento temprano con estrógenos
en mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia o incluso un empeoramiento de la cognición en las mujeres que inician la terapia
hormonal después de los 65 años. Esto sugiere que el momento del inicio de la terapia hormonal es crítico, y esto también ha sido
respaldado por estudios de ciencias básicas. Aquí, la exposición temprana al estrógeno disminuyó la posibilidad de daño cerebral por
radicales libres y también promovió el mantenimiento de la actividad neuronal y sináptica. Sin embargo, los ensayos prospectivos en
mujeres más jóvenes aún no han podido confirmar los datos de observación más antiguos, lo que sugiere un beneficio cognitivo del
estrógeno. Por lo tanto, esta área sigue siendo poco concluyente. En resumen, mientras que el tratamiento temprano con estrógenos
en mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia o incluso un empeoramiento de la cognición en las mujeres que inician la terapia
hormonal después de los 65 años. Esto sugiere que el momento del inicio de la terapia hormonal es crítico, y esto también ha sido
respaldado por estudios de ciencias básicas. Aquí, la exposición temprana al estrógeno disminuyó la posibilidad de daño cerebral por
radicales libres y también promovió el mantenimiento de la actividad neuronal y sináptica. Sin embargo, los ensayos prospectivos en
mujeres más jóvenes aún no han podido confirmar los datos de observación más antiguos, lo que sugiere un beneficio cognitivo del
estrógeno. Por lo tanto, esta área sigue siendo poco concluyente. En resumen, mientras que el tratamiento temprano con estrógenos
en mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia Aquí, la exposición temprana al estrógeno disminuyó la posibilidad de daño
cerebral por radicales libres y también promovió el mantenimiento de la actividad neuronal y sináptica. Sin embargo, los ensayos
prospectivos en mujeres más jóvenes aún no han podido confirmar los datos de observación más antiguos, lo que sugiere un beneficio
cognitivo del estrógeno. Por lo tanto, esta área sigue siendo poco concluyente. En resumen, mientras que el tratamiento temprano con
estrógenos en mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia Aquí, la exposición temprana al estrógeno disminuyó la posibilidad de
daño cerebral por radicales libres y también promovió el mantenimiento de la actividad neuronal y sináptica. Sin embargo, los ensayos
prospectivos en mujeres más jóvenes aún no han podido confirmar los datos de observación más antiguos, lo que sugiere un beneficio
cognitivo del estrógeno. Por lo tanto, esta área sigue siendo poco concluyente. En resumen, mientras que el tratamiento temprano con
estrógenos en mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia esta área sigue siendo poco concluyente. En resumen, mientras que
el tratamiento temprano con estrógenos en mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia esta área sigue siendo poco
concluyente. En resumen, mientras que el tratamiento temprano con estrógenos en mujeres más jóvenes en el inicio de la
menopausia puede ser beneficioso para la cognición como lo es con ciertos tipos de estado de ánimo (aunque aún no se ha demostrado),
el tratamiento posterior (por ejemplo, después de los 65) no tiene ningún beneficio e incluso puede ser perjudicial, dependiendo del
régimen de hormonas utilizado.
Colágeno y otros tejidos
El estrógeno tiene un efecto positivo sobre el colágeno, que es un componente importante de los huesos y la piel y sirve como un tejido
de soporte importante para las estructuras de la pelvis y el sistema urinario. Ambos receptores de estrógeno y andrógeno han sido
identificados en fibroblastos de piel. Casi el 30% del colágeno de la piel se pierde dentro de los primeros 5 años después de la
menopausia, y el colágeno disminuye aproximadamente un 2% por año durante los primeros 10 años después de la menopausia. Esta
estadística, que es similar a la de la pérdida ósea después de la menopausia, sugiere fuertemente un vínculo entre el grosor de la piel,
la pérdida ósea y el riesgo de osteoporosis . Aunque la literatura no es del todo coherente, la terapia estrogénica generalmente mejora
el contenido de colágeno después de la menopausia y mejora sustancialmente el grosor de la piel después de aproximadamente 2 años
de tratamiento ( Dunn, 1997 ) Existe un posible efecto bimodal con altas dosis de estrógeno que causa una reducción en el grosor de la
piel. El efecto de apoyo del estrógeno sobre el colágeno tiene implicaciones importantes para la homeostasis ósea y para la pelvis
después de la menopausia. Aquí, las reducciones en el soporte de colágeno y la atrofia de la mucosa vaginal y uretral han sido implicadas
en una variedad de síntomas, incluyendo prolapso y síntomas urinarios ( Falconer, 1996 ) También se ha demostrado que el estrógeno
vaginal reduce las infecciones recurrentes del tracto urinario. Los síntomas de incontinencia urinaria y síntomas de vejiga irritativa
ocurren en 20% a 40% de mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas. El prolapso uterino y otros síntomas ginecológicos
relacionados con el mal soporte de colágeno, así como las afecciones urinarias, pueden mejorar con el tratamiento con
estrógenos. Aunque los estrógenos generalmente mejoran los síntomas, no se ha demostrado que los cambios urodinámicos se hayan
alterado. El estrógeno también ha demostrado disminuir la incidencia de recurrencia de infecciones del tracto urinario. Se ha
demostrado que la restauración del control de la vejiga en mujeres mayores con estrógenos disminuye la necesidad de ingresar en
hogares de ancianos en Suecia. El estrógeno también puede tener un papel importante en la cicatrización normal de heridas. Ashcroft,
1997 )
Aunque aún no está completamente resuelto, parece que el estrógeno oral no mejora la incontinencia urinaria de esfuerzo en mujeres
posmenopáusicas y puede incluso causar tales síntomas en mujeres mayores previamente asintomáticas. El estrógeno puede, sin
embargo, mejorar el impulso y otros síntomas urinarios irritantes.
Atrofia vulvovaginal
Las quejas vulvovaginales a menudo se asocian con la deficiencia de estrógenos. Durante la perimenopausia, los síntomas de sequedad
y los cambios atróficos ocurren en 21% y 15% de las mujeres, respectivamente. Sin embargo, estos hallazgos aumentan con el tiempo,
y en 4 años estas incidencias son del 47% y del 55%, respectivamente. Con este cambio, también se produce un aumento en las quejas
sexuales, con una incidencia de dispareunia del 41% en mujeres sexualmente activas de 60 años. La deficiencia de estrógeno produce
una mucosa vaginal delgada y pálida. El contenido de humedad es bajo, el pH aumenta (generalmente más de 5) y la mucosa puede
presentar inflamación y pequeñas petequias.
Con el tratamiento con estrógenos, particularmente cuando se usa localmente, se han documentado cambios en la citología vaginal,
que se transforman de un patrón celular de células predominantemente parabasales en uno con un mayor número de células
superficiales. Junto con este cambio, el pH vaginal disminuye, el flujo sanguíneo vaginal aumenta, y la diferencia electropotencial a
través de la mucosa vaginal aumenta a la encontrada en mujeres premenopáusicas. La DHEA vaginal (0.25% a 1.0%) se ha usado con
cierta eficacia sugerida; se presume que el mecanismo es la conversión local de DHEA en estrógeno, posiblemente con algunos otros
efectos moduladores también ( Labrie, 2011 )
Ospenifene 60 mg, un agonista selectivo del receptor de estrógeno (SERM), ha sido aprobado como un tratamiento oral para la atrofia
vulvovaginal. Este SERM tiene propiedades particulares de actuar como un agonista en la vagina y como un antagonista en otros tejidos,
como el seno. La Sociedad Norteamericana de la Menopausia (Declaración de posición, 2013) ha proporcionado información sobre estas
y otras opciones de tratamiento, incluido el uso de lubricantes y humectantes.
La salud ósea
La deficiencia de estrógenos ha sido bien establecida como una causa de pérdida ósea. Esta pérdida puede observarse por primera vez
cuando los ciclos menstruales se vuelven irregulares en la perimenopausia desde 1.5 años antes de la menopausia hasta 1.5 años
después de la menopausia, la densidad mineral ósea de la columna ha disminuido en 2.5% por año, en comparación con una tasa de
pérdida premenopáusica de 0.13 % por año. La pérdida de hueso trabecular (columna vertebral) es mayor con la deficiencia de
estrógenos que la pérdida dehueso cortical .
La pérdida ósea posmenopáusica que conduce a la osteoporosis es un problema sustancial de atención médica. En las mujeres
caucásicas, se ha estimado que el 35% de todas las mujeres posmenopáusicas tienen osteoporosis en función de la densidad mineral
ósea. Además, el riesgo de fractura de por vida para estas mujeres es del 40%. La morbilidad y la carga económica de la osteoporosis
está bien documentada. Curiosamente, algunos datos sugieren que hasta el 19% de los hombres caucásicos también tienen
osteoporosis. La masa ósea se ve sustancialmente afectada por los esteroides sexuales a través de mecanismos clásicos que se
describirán más adelante en este capítulo. El logro de la masa ósea máxima a fines de la segunda década ( Fig. 14.20) ) es clave para
garantizar que la posterior pérdida de masa ósea con el envejecimiento y la deficiencia de estrógenos no conduzca a una osteoporosis
temprana. E 2 junto con GH y el factor de crecimiento insulínico-1 actúan para duplicar la masa ósea en el momento de la pubertad,
comenzando el proceso de alcanzar la masa ósea máxima. La deficiencia de estrógenos pospuberales (amenorrea por diversas causas)
pone en peligro sustancialmente la masa ósea máxima. La nutrición adecuada y la ingesta de calcio también son determinantes
clave. Aunque el estrógeno es de importancia predominante para la masa ósea tanto en mujeres como en hombres, la testosterona es
importante para estimular la aposición perióstica; como resultado, el hueso cortical en los hombres es más grande y más grueso.
Sin embargo, incluso en los hombres, el estrógeno parece ser importante para la salud ósea ya que en los individuos masculinos con
deficiencia de aromatasa (incapacidad para convertir andrógeno en estrógeno) se produce osteoporosis ( Carani, 1997 )
Los receptores de estrógeno están presentes en osteoblastos, osteoclastos y osteocitos. Tanto ER α como ER β están presentes en
hueso cortical, mientras que ER β predomina en hueso esponjoso o trabecular ( Edge, 2001 ) Sin embargo, se cree que las acciones más
importantes del estradiol están mediadas por ER α. Los estrógenos suprimen la renovación ósea y mantienen una cierta tasa de
formación de hueso. El hueso se remodela en unidades funcionales, llamadas unidades óseas multicéntricas (UMB), donde la
reabsorción y la formación deben estar en equilibrio. Múltiples sitios de hueso pasan por este proceso de rotación a lo largo del
tiempo. El estrógeno disminuye los osteoclastos al aumentar la apoptosis, lo que reduce su vida útil. El efecto sobre los osteoblastos es
menos consistente, pero E 2 antagoniza la apoptosis de osteoblastos inducida por glucocorticoides. La deficiencia de estrógenos
aumenta las actividades de las unidades de remodelación, prolonga la reabsorción y acorta la fase de formación ósea. También aumenta
el reclutamiento de osteoclastos en las UMB, por lo que la resorción supera a la formación. Los mecanismos moleculares de la acción
de los estrógenos sobre el hueso implican la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias, que aumentan con una
disminución de los estrógenos en la menopausia, lo que conduce a un aumento de la resorción ósea ( Pacifici, 1996). ) Estas citocinas
incluyen la interleucina-1, interleucina-6, factor de necrosis tumoral-α, factor estimulante de colonias-1, factor estimulante de colonias
de macrófagos, y la prostaglandina E 2 , todo lo que puede contribuir a un aumento de la resorción. El estradiol también regula
positivamente el TGF-β en el hueso, lo que inhibe la resorción ósea. La activación del receptor del ligando del factor nuclear kappa
(NFκB) (RANKL) es responsable de la diferenciación y acción de los osteoclastos. Se ha propuesto un esquema de cómo interactúan
todos estos factores ( figura 14.21). ) ( Riggs, 2000) ) En las mujeres, Riggs ha sugerido que la pérdida ósea ocurre en dos fases. Con los
niveles de estrógeno disminuyendo al inicio de la menopausia, se produce una fase acelerada de pérdida ósea, que es
predominantemente de hueso esponjoso. Aquí se puede perder del 20% al 30% de hueso esponjoso y del 5% al 10% de hueso cortical
en un lapso de 4 a 8 años. A partir de entonces, se produce una fase de pérdida más lenta (1% a 2% por año), durante la cual se pierde
más hueso cortical. Se cree que esta fase es inducida principalmente por hiperparatiroidismo secundario. La primera fase también se
ve acentuada por la menor influencia de los factores de estiramiento o mecánicos, que generalmente promueve la homeostasis ósea,
como resultado de la deficiencia de estrógenos. Las influencias genéticas en la masa ósea son más importantes para el logro de la masa
ósea máxima (componente hereditario, 50% a 70%) que para la pérdida ósea. Los polimorfismos del gen receptor de vitamina D, el gen
TGF-β y el sitio de unión de Spl en el gen de colágeno tipo 1 Al han sido implicados como importantes para la masa ósea ( Nguyen,
2000 ).

Figura 14.21
Modelo para la mediación de los efectos del estrógeno (E) sobre la formación de osteoclastos y la función de las citoquinas en el
microambiente de la médula ósea. Los factores estimuladores se muestran en naranja y los factores inhibidores se muestran en azul. Los
efectos positivos (+) o negativos (-) de E sobre estos factores reguladores se muestran en rojo. El modelo asume que la regulación se
logra mediante múltiples citoquinas trabajando juntas en concierto. GM-CSF, factor macrófago de granulocitos / estimulante de
colonias; IL, interleucina; M-CSF, factor macrófago / estimulante de colonias; OC, osteoclasto; OPG,osteoprotegerina; PGE 2 , la
prostaglandina E 2 ; RANKL, activación del receptor del ligando B; TGF-β, factor de crecimiento transformante β.
(Modificado de Riggs BL. Los mecanismos de regulación de los estrógenos de la resorción ósea. J Clin Invest. 2000; 106: 1203).

La masa ósea se puede detectar mediante una variedad de métodos radiográficos ( tabla 14.2 ). Los escáneres de absorciometría de
rayos X de energía dual (DEXA) se han convertido en el estándar de atención para la detección de osteopenia y osteoporosis. Por
convención, el puntaje T se usa para reflejar el número de desviaciones estándar de la pérdida ósea del pico de masa ósea de un adulto
joven. La osteopenia se define por una puntuación T de -1 a -2.5 desviaciones estándar; la osteoporosis se define como mayor que 2.5
desviaciones estándar.
Tabla 14.2
Técnicas para la detección de la masa ósea
Precisión Examen y Estimado
en análisis
Eficaz
Técnica Sitio anatómico de interés Vivo (%) Tiempo (min) Dosis
Equivalente (uSv)
Radiografías convencionales Columna vertebral, cadera NA <5 2000
2000
Radiogrammetry Mano 1-3 5-10 <1
Absorciometría radiográfica Mano 1-2 5-10 <1
Absorciometría de rayos X simple Antebrazo, muy 1-2 5-10 <1
Absorciometría dual de rayos X Columna vertebral, cadera, antebrazo, cuerpo 1-3 5-20 1-10
total
Tomografía computarizada Columna vertebral, antebrazo, cadera 2-4 10-15 50-100
cuantitativa
Ultrasonido cuantitativo Talón, mano, pierna 1-3 5-10 Ninguna

NA, no aplicable.
Modificado de van Kuijk C, Genant HK. Detección de osteopenia. En: Lobo RA, ed. Tratamiento de la mujer posmenopáusica: Aspectos
básicos y clínicos . 2nd ed. Filadelfia: Lippincott Williams y Wilkins; 1999: 287-292.

Diversos ensayos bioquímicos también están disponibles para evaluar la resorción y la formación ósea tanto en sangre como en orina
( Tabla 14.3). ) En la actualidad, los marcadores séricos parecen ser los más útiles para evaluar los cambios, y la terapia antirresortiva
tiene menos variabilidad en comparación con las evaluaciones urinarias. Aunque estas mediciones bioquímicas no pueden predecir con
fiabilidad la masa ósea, pueden ser útiles como marcadores de la efectividad del tratamiento. Por ejemplo, un marcador de reabsorción
aumentado puede disminuir dentro de los meses dentro del rango normal con una terapia antirresortiva, mientras que demora de 1 a
2 años para ver un cambio en la DMO con DEXA.
Tabla 14.3
Marcadores de Rotación Bone
Marcador Muestra
Marcadores de resorción ósea
N-telopéptido entrecruzado de colágeno tipo I (NTX) Orina, suero
Cross-linked C-telopéptido de colágeno tipo I (CTX) Formas de la orina (formas αα y ββ) Suero (forma ββ)
Telopéptido generado por MMP de colágeno tipo I (ICTP o CTX-MMP) Suero
Deoxipiridinolina, libre y unida al péptido (fDPD, DPD) Orina, suero
Piridinolina, libre y unida a péptidos (fPYD, PYD) Suero de la orina
Hidroxiprolina (OHP) Orina
Glycosyl hydroxylysine (GylHyl) Orina, suero
Péptido helicoidal (HelP) Orina
Fosfatasa ácida resistente a la tartrato Suero, plasma
5b isoforma específica para osteoclastos (TRACP 5b)
Cathepsin K (Cath K) Orina, suero
Fragmentos de Osteocalcina (uOC) Orina
Marcadores de formación ósea
Osteocalcina (OC) Suero
Procolágeno tipo I del propéptido C terminal (PICP) Suero
Procolágeno tipo I propéptido N-terminal (PINP) Suero
Fosfatasa alcalina específica de hueso (ALP óseo) Suero

El riesgo de fractura no solo está determinado por la masa ósea sino por muchos factores, el más importante de los cuales es la fortaleza
ósea. Esto, a su vez, está determinado por la masa ósea y la renovación ósea para las cuales las evaluaciones bioquímicas pueden ser
útiles. Un método de investigación emplea una tomografía computarizada cuantitativa de alta resolución de hueso, que está destinada
a proporcionar una biopsia ósea "virtual". Esto puede estar disponible en el futuro. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha puesto
a disposición un algoritmo para predecir el riesgo de fractura a 10 años de hombres y mujeres que viven en todo el mundo. Este modelo,
llamado FRAX , se puede acceder en www.shef.ac.uk/FRAX y se calcula en base a los datos del historial de pacientes individuales y los
resultados de DEXA.
Muchos agentes ahora están disponibles para prevenir la osteoporosis. Es importante hacer una distinción sobre el uso de diversos
agentes para la prevención de la osteoporosis (p. Ej., En una mujer con factores de riesgo y osteoporosis: puntaje T superior a -2,5) en
comparación con el uso de medicamentos para tratar la osteoporosis establecida (puntajes T mayores que -2.5.)
El uso de estrógenos dependerá de si existen otras indicaciones para el tratamiento con estrógenos y si existen posibles
contraindicaciones. Se ha demostrado que el estrógeno reduce el riesgo de osteoporosis y también reduce las fracturas
osteoporóticas. Una vez se pensó que una dosis equivalente a 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados (CEE) era necesaria para la
prevención de la osteoporosis, pero ahora sabemos que dosis más bajas (0,3 mg de CEE o su equivalente) en combinación con
progestágenos, o incluso con adecuada el calcio solo puede prevenir la pérdida ósea, aunque no existen datos de fracturas a largo plazo
con dosis más bajas de terapia ( figura 14.22). ) No está claro si la adición de progestágenos mediante la estimulación de la formación
ósea aumenta la masa ósea más allá de la producida por el estrógeno solo. También se ha sugerido que la actividad androgénica de
ciertos progestógenos, como el acetato de noretindrona (NET), desempeña un papel estimulando la formación de hueso. Las Figuras
14.23 y 14.24 proporcionan datos sobre los cambios en la densidad mineral ósea (DMO) en la columna vertebral y la cadera utilizando
varios agentes.

Se ha demostrado que los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) como elraloxifeno , el droloxifeno y el tamoxifeno
disminuyen la resorción ósea. Se ha demostrado que el raloxifeno reduce las fracturas vertebrales en un gran ensayo prospectivo
( Ettinger, 1999 ) Todos estos agentes se utilizan para la prevención. En las mujeres más jóvenes, un factor que complica es que agentes
como el raloxifeno pueden inducir sofocos; sin embargo, ofrecen cierta protección para el riesgo de cáncer de mama, ya que actúan
como antagonistas de estrógenos a nivel del seno. Los SERM como el raloxifeno actúan como una dosis baja de estrógeno y pueden
prevenir las fracturas vertebrales pero no las fracturas de cadera ( figura 14.25 ).

La tibolona (relacionada estructuralmente con 19-no progestinas) también ha demostrado ser un tratamiento eficaz para la prevención
de la osteoporosis. La tibolona (que no se comercializa en los Estados Unidos) tiene propiedades parecidas a las de SERM, pero no es
específicamente un SERM porque tiene propiedades mixtas estrogénicas, antiestrogénicas, androgénicas y progestogénicas, debido a
sus metabolitos. El medicamento no parece causar proliferación de células uterinas o de mama y también es beneficioso para los
síntomas vasomotores. Previene la osteoporosis y ha demostrado ser beneficioso en el tratamiento de la osteoporosis y en dosis de 2.5
mg al día.
Se ha demostrado que los bisfosfonatos tienen un efecto significativo en la prevención y el tratamiento de osteoporosis, usando dosis
similares para ambas indicaciones. Con esta clase de agentes (etidronato, alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrónico),
la incorporación del bisfosfonato con hidroxiapatita en el hueso aumenta la masa ósea. La vida media del esqueleto en los huesos de
los bifosfonatos puede ser de hasta 10 años, y sus efectos sobre el esqueleto se mantienen durante unos años después de la
interrupción, lo que no ocurre con otros agentes. Estos agentes reducen las fracturas de columna y cadera (ver Fig. 14.25). ) La mayoría
de los datos se han obtenido con alendronato, que, en dosis de 5 mg al día (35 mg por semana), previene la pérdida ósea; con 10 mg
diarios (70 mg semanales), el alendronato es un tratamiento efectivo para la osteoporosis, con evidencia disponible de que este
tratamiento reduce las fracturas vertebrales y de cadera (Cummings, 1998 ) Datos similares están disponibles para risedronato (35 mg
semanales). Ibandronato ha sido aprobado como un tratamiento de una vez al mes (150 mg), y algunos datos hasta la fecha apoyan la
reducción de las fracturas vertebrales. También se puede inyectar (3 mg) cada 3 meses. Zoledronic acid 5 mg está disponible como una
infusión intravenosa (más de 15 minutos) una vez al año para el tratamiento de la osteoporosis y cada 2 años para la prevención. Esta
clase de medicamentos tiene la propiedad de causar irritación esofágica, y se debe tener cuidado al administrar las dosis orales en
posición vertical con un vaso lleno de agua.
Se ha expresado cierta preocupación sobre los bifosfonatos y la osteonecrosis de la mandíbula, las fracturas de huesos largos como el
fémur con el uso a largo plazo y la fibrilación auricular. Los problemas de mandíbula solo ocurren con dosis altas cuando hay poca
dentición. Las fracturas de fémur con uso a largo plazo son extremadamente raras y la fibrilación auricular, aunque estadísticamente
aumentada con el uso de bisfosfonatos, también es rara. Sin embargo, no contamos con datos a largo plazo (> 10 años), y estos
medicamentos no deben usarse por más de 10 años y no con otro agente antirresortivo. Su uso en mujeres posmenopáusicas más
jóvenes (<60 años) debe ser limitado a menos que haya osteoporosis significativa presente.
El RANKL secretado por los osteoblastos causa la resorción ósea (v . Fig. 14.21). ) Denosumab es un anticuerpo monoclonal que se une
a RANKL, evitando así la resorción ósea. Es un tratamiento efectivo para la osteoporosis, y aunque también se puede usar para la
prevención, se lo considera en gran parte un agente secundario, especialmente para las mujeres con intolerancia a otros
tratamientos. Denosumab 60 mg se administra por vía subcutánea cada 6 meses, y es efectivo tanto en la vértebra como en la cadera
(Cummings, 2009), con una eficacia similar o mayor a la de los bisfosfonatos. Sin embargo, a diferencia de los bisfosfonatos, los efectos
desaparecen inmediatamente después de suspender el tratamiento. Aunque denosumab no conlleva los pequeños riesgos de
osteonecrosis mandibular y fracturas de huesos largos, como terapia inmune, se desconocen los efectos a largo plazo de la modulación
inmune.
Se ha demostrado que la calcitonina (50 UI inyecciones subcutáneas diarias, o 200 IU por vía intranasal) inhibe la resorción ósea. Se ha
demostrado que las fracturas vertebrales disminuyen con el tratamiento con calcitonina. Sin embargo, no se han establecido los efectos
a largo plazo, y esta no es una terapia de primera línea en la actualidad.
El flúor se ha usado en mujeres con osteoporosis porque aumenta la densidad ósea. Actualmente, una dosis más baja (50 μg al día) de
fluoruro de sodio de liberación lenta no parece causar efectos adversos (gastritis) y tiene eficacia en la prevención de fracturas
vertebrales.
La hormona paratiroidea intermitente (PTH) es un agente eficaz para aumentar la masa ósea en mujeres con osteoporosis
importante. En un ensayo aleatorizado que duró 3 años, la densidad ósea promedio aumentó en la cadera y la columna con menos
fracturas observadas. Esta terapia, ahora disponible en los Estados Unidos, es una terapia de segundo nivel reservada para casos severos
de osteoporosis. La teriparatida a 20 μg debe inyectarse por vía subcutánea diariamente durante no más de 18 meses ( Murad, 2012 ).
Las medidas coadyuvantes para la prevención de la osteoporosis son calcio, vitamina D y ejercicio. Se ha demostrado que el calcio con
el tratamiento con vitamina D aumenta el hueso solo en las personas mayores. No evitará la pérdida ósea en mujeres más jóvenes al
inicio de la menopausia. Estas modalidades por sí solas no se consideran efectivas para el tratamiento de la osteoporosis. La ingesta
total de calcio elemental de una mujer debe ser de 1500 mg diarios si no se utilizan agentes para inhibir la reabsorción, y también deben
ingerirse de 400 a 800 UI de vitamina D. Se debe tener precaución al prescribir un exceso de calcio, particularmente en personas
mayores, ya que esto se ha relacionado con eventos coronarios. Se ha demostrado que el ejercicio es beneficioso para desarrollar masa
muscular y ósea y para reducir las caídas.
Se ha dado cuenta de que muchas mujeres en los Estados Unidos tienen deficiencia de vitamina D, particularmente en el norte del país,
debido a la exposición a la luz solar. La vitamina D también puede ser importante como agente antimitótico que puede prevenir ciertos
tipos de cáncer. Aunque existe cierta controversia sobre lo que debería ser un nivel normal de vitamina D, un nivel en sangre de 25 OH
vitamina D <30 ng / ml generalmente justifica un tratamiento suplementario con 25 hidroxi vitamina D.
Aunque está claro que las mujeres con osteoporosis establecida (fracturas o una puntuación T de -2.5 o mayor) deben recibir un agente
antirresortivos (por lo general un bifosfonato), hay más controversia con iniciar estrategias preventivas con puntuaciones T en el rango
de osteopenia (-1.0 a -2.5). Sin embargo, muchas mujeres pueden sufrir fracturas en este rango de puntuaciones T. La edad y los factores
de riesgo (delgadez, inmovilización, deficiencias nutricionales, antecedentes familiares, etc.) ayudan a determinar la necesidad de tratar
a aquellos con osteopenia. En este contexto, según la edad de la mujer, los antecedentes familiares y si tiene síntomas vasomotores, se
le puede ofrecer terapia hormonal, un SERM o un bisfosfonato. El algoritmo FRAX también puede ser útil como guía para la terapia.
Artritis degenerativa
La degeneración de los discos intervertebrales es un proceso que ocurre rápidamente después de la menopausia. Esto es consistente
con los cambios en el colágeno como se indicó anteriormente. Hay evidencia de que esto se beneficia con el estrógeno después de la
menopausia.
La osteoartritis es una fuente de angustia significativa. Existe un poderoso efecto del estrógeno en la inhibición del daño a los
condrocitos (Tanko, 2007). En WHI, el estrógeno solo (pero no la terapia hormonal combinada) disminuyó significativamente la
osteoartritis. Sin embargo, se necesita mucho más trabajo en esta área.
Efectos cardiovasculares
Las mujeres tienen una incidencia muy baja de enfermedad cardiovascular (ECV) antes de la menopausia, pero después de la
menopausia, el riesgo aumenta significativamente. Los datos del estudio de Framingham han demostrado que la incidencia es tres veces
menor en las mujeres antes de la menopausia que en los hombres (3,1 por cada 1000 por año en las mujeres de 45 a 49). La incidencia
es aproximadamente igual en hombres y mujeres de 75 a 79 (53 y 50.4 por 1000 por año, respectivamente). Esta tendencia también se
refiere a las diferencias de género en la mortalidad resultante de la enfermedad cardiovascular. La enfermedad de la arteria coronaria
es la principal causa de muerte en las mujeres, y el riesgo de muerte en la vida es del 31% en las mujeres posmenopáusicas frente a un
3% de riesgo de morir de cáncer de mama.
Aunque la ECV se vuelve más prevalente solo en los últimos años después de una menopausia natural, el cese prematuro de la función
ovárica (antes de la edad promedio de la menopausia) constituye un riesgo significativo. Se ha demostrado que la menopausia
prematura, que ocurre antes de los 35 años, aumenta el riesgo de infarto de miocardio de dos a tres veces, y la ooforectomía antes de
los 35 años aumenta el riesgo por séptuplo ( Lobo, 2007 ).
Cuando se examinan las posibles razones del aumento de la ECV, el hallazgo más frecuente es un aumento acelerado del colesterol total
en mujeres posmenopáusicas. Los cambios de peso, presión arterial y glucosa en sangre con el envejecimiento, aunque importantes,
no se consideran tan importantes como la tasa de aumento del colesterol total, que es sustancialmente diferente en las mujeres después
de la menopausia en comparación con los hombres. Este aumento en el colesterol total se explica por aumentos en los niveles de
colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). La oxidación de LDL-C también se ve reforzada, al igual que los niveles de
lipoproteínas de muy baja densidad y lipoproteína (a). Los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) tienden a
disminuir con el tiempo, pero estos cambios son pequeños e inconsistentes en relación con los aumentos de LDL-C.
El equilibrio de la coagulación no se altera sustancialmente ya que se produce un contrapeso de cambios. Algunos factores de
procoagulación aumentan (factor VII, fibrinógeno), pero también lo hacen los factores compensadores como antitrombina III,
plasminógeno, proteína C y proteína S. El flujo sanguíneo en todos los lechos vasculares disminuye después de la menopausia; la
producción de prostaciclina disminuye, los niveles de endotelina aumentan y las respuestas vasomotoras a la acetilcolina son
constrictivas, lo que refleja una actividad reducida de óxido nítrico sintetasa. La mayoría de estos últimos cambios se deben
principalmente a la reducción bastante rápida de los niveles de estrógenos debido a que con los estrógenos, todos estos parámetros
(generalmente) mejoran, y las respuestas arteriales coronarias a la acetilcolina son dilatorias con un incremento proporcional en el flujo
sanguíneo.
También se ha demostrado que los nitritos y nitratos circulantes en plasma aumentan con los estrógenos, y los niveles de la enzima
convertidora de angiotensina tienden a disminuir. Los receptores de estrógeno y progesterona se han encontrado en los tejidos
vasculares, incluidas las arterias coronarias (predominantemente ER β). Además, algunos efectos de membrana están mediados por
estrógenos, que pueden o no estar relacionados con ER α o ER β.
En general, los efectos vasculares directos del estrógeno se consideran tan importantes o más importantes que los cambios en los lípidos
y las lipoproteínas después de la menopausia. Aunque se ha pensado que reemplazar los estrógenos es beneficioso para los mecanismos
antes citados, estos efectos beneficiosos arteriales solo se pueden observar en mujeres más jóvenes (etapa + 1 (ac) posmenopáusicas
( figura 14.26 ) ( Mendelsohn, 2005 ). Las mujeres con aterosclerosis significativa o factores de riesgo como los estudiados en ensayos
de prevención secundaria, que han establecido aterosclerosis y enfermedad coronaria previa, no responden bien a este tratamiento
debido a la carga de la placa coronaria (ver Fig. 14.26 ), que previene la acción del estrógeno. Parte de esta falta de efecto puede
explicarse por una mayor metilación de la región promotora de ER α, que se produce con la aterosclerosis y el envejecimiento. Otro
mecanismo es la conversión significativa de colesterol a 27-0H colesterol, que también impide la producción de óxido nítrico por los
estrógenos ( Fig. 14.27). ).

Figura 14.26
Mecanismos de beneficio de la terapia hormonal con estrógenos en la menopausia temprana (vasos coronarios relativamente limpios)
y la falta de efecto en mujeres mayores y con carga significativa de placa aterosclerótica.
(De Mendelsohn ME, Karas RH. Bases moleculares y celulares de las diferencias de género cardiovasculares. Science 2005; 308 [5728]:
1583-1587.)
En mujeres posmenopáusicas no obesas normales, la tolerancia a los carbohidratos también disminuye como resultado de un aumento
en la resistencia a la insulina. Esto también puede ser parcialmente revertido por los estrógenos, aunque los datos son mixtos, y las altas
dosis de estrógeno con o sin progestágeno causan un deterioro en la sensibilidad a la insulina. Las respuestas biofísicas y
neurohormonales al estrés (reactividad al estrés) son exageradas en las mujeres posmenopáusicas en comparación con las mujeres
premenopáusicas, y esta reactividad aumentada se atenúa con los estrógenos. No se sabe si estos cambios influyen en el riesgo
cardiovascular con deficiencia de estrógenos, pero claramente el tratamiento con estrógenos devuelve muchos parámetros al rango de
mujeres premenopáusicas en mujeres posmenopáusicas tempranas. Bonds, 2006;Lobo, 2014 ).
Estos datos científicos y clínicos básicos consistentemente sólidos para los efectos protectores del estrógeno en el sistema
cardiovascular junto con una fuerte evidencia epidemiológica de un efecto protector del estrógeno ( Fig. 14.28). ) llevó a la creencia de
que el estrógeno debe prescribirse para prevenir la ECV en las mujeres. Los datos de ensayos clínicos, sin embargo, han refutado esta
noción en mujeres con enfermedad establecida, como se señaló anteriormente. Los resultados de varios ensayos aleatorizados en
mujeres no han demostrado un efecto protector en mujeres con enfermedad coronaria establecida. Además, se observó una tendencia
al aumento de los eventos cardiovasculares (daño temprano) en este entorno en algunas mujeres en los primeros 1 o 2 años. El ensayo
Women's Health Initiative (WHI), que comparó el acetato de medroxiprogesterona / EEC / CEE (MPA) con placebo, llegó a conclusiones
similares. Aunque se consideró un ensayo de prevención primaria, estudió sujetos en un amplio rango de edades (edad promedio
63). Figura 14.28 .

Figura 14.28
Terapia de reemplazo de estrógenos y enfermedad coronaria. Relación entre el riesgo relativo y el tipo de estudio.
(Modificado de Stampfer MJ, Colditz GA. Terapia de reemplazo de estrógenos y enfermedad coronaria: una evaluación cuantitativa de
la evidencia epidemiológica. Prev Med. 1991; 20: 47).
El efecto protector del estrógeno demostrado en los ensayos observacionales como el Nurse's Health Study (NHS) (v . Fig. 14.28 ) se
produjo predominantemente en mujeres jóvenes, sanas y sintomáticas. Tabla 14.4compara los datos demográficos de los participantes
de WHI y NHS. Los ensayos llevados a cabo en el modelo de mono han mostrado un efecto protector del 50% al 70% contra la
aterosclerosis coronaria cuando se inicia el estrógeno en el momento de la ooforectomía, con o sin una dieta aterogénica; retrasar el
inicio de la terapia hormonal incluso durante 2 años (en el mono) previene este efecto protector ( figura 14.29). ) Esto se ha denominado
la hipótesis del "tiempo", en la que la intervención temprana muestra un beneficio y la intervención tardía con la terapia hormonal es
posiblemente perjudicial para el sistema cardiovascular (CV). Sin embargo, los datos de 13 años de seguimiento de ambos ensayos
hormonales de WHI no muestran un daño CV general (no hubo cambios estadísticos en ningún grupo de edad cuando se analizaron los
datos combinados); y se demostró el beneficio en mujeres más jóvenes que usan estrógeno solo (Manson, 2013). Esto será revisado
con más detalle más adelante.
Tabla 14.4
Demografía de mujeres en WHI y NHS
WHI NHS

Edad media o rango de edad en la inscripción (años) 63 30-55

Fumadores (pasados y actuales) 49.9% 55%

Índice de masa corporal (IMC: media) 28.5 kg / m 2 25.1 kg / m 2

Usuarios de aspirina 19.1% 43.9%

Síntomas de la menopausia Raro Común

NHS , Servicio nacional de salud; WHI , iniciativa de salud de la mujer.

Figura 14.29
Importancia del momento de la intervención sobre el efecto de los estrógenos en la aterogénesis en primates no
humanos. CEE,estrógeno equino conjugado.
(Modificado de Clarkson TB, Anthony MS, Jerome CP. Falta de efecto del raloxifeno en la arteriosclerosis coronaria de los monos
posmenopáusicos. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 721; datos de Adams MR, Register TC, Golden DL, et al. El acetato de
medroxiprogesterona antagoniza los efectos inhibidores de los estrógenos equinos conjugados en la aterosclerosis de la arteria
coronaria. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17: 217; datos de Clarkson TB, Anthony MS, Morgan TM. Inhibición de la progresión de
la aterosclerosis posmenopáusica: una comparación de los efectos de los estrógenos equinos conjugados y los fitoestrógenos de la
soja. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 41; Williams JK, Anthony MS, Honore EK, et al. Regresión de la aterosclerosis en monos
hembras. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995; 15: 827)

La percepción de daño coronario y otros riesgos en mujeres mayores que recibieron EEC / MPA combinado en WHI generó confusión y
preocupación generalizada sobre la HTA en general y llevó a la mayoría de las mujeres a suspender la TH y no iniciarla incluso cuando
hubo síntomas significativos. Como se discutirá más adelante, datos más recientes ahora han confirmado que la TH es segura para
mujeres jóvenes y sanas, y está particularmente indicada en mujeres con síntomas. Parece que hemos cerrado el círculo ya que muchos
de los conceptos originales de cardioprotección y reducción de la mortalidad por todas las causas con estrógenos se confirmaron una
vez más en los ensayos aleatorizados, cuando se examinan los efectos en mujeres más jóvenes, cerca de la menopausia ( Lobo, 2013 )
( Fig. 14.30) ) Sin embargo, lo que hemos aprendido de WHI es que, si bien las mujeres más jóvenes se benefician, las mujeres mayores
no (la hipótesis de tiempo) y pueden sufrir daños como lo han demostrado varios ensayos de prevención secundaria (en mujeres con
enfermedad coronaria establecida). No existe una explicación clara de lo que puede causar el "daño temprano" observado, pero estos
efectos no se observaron en las mujeres que recibieron estatinas al mismo tiempo. Este hallazgo sugiere que la TH (en las dosis
utilizadas) puede provocar desestabilización y trombosis de la placa en algunas mujeres con enfermedad coronaria establecida (aunque
posiblemente silente). Los mecanismos moleculares para este efecto pueden deberse a la regulación de la metaloproteinasa-9 de la
matriz que aumenta el estrógeno e inhibir su inhibidor natural dentro del área mural de la placa; la interrupción resultante de la cubierta
gelatinosa conduce a la trombosis. Los efectos antiinflamatorios de las estatinas inhiben este proceso. Las lecciones adicionales
aprendidas de WHI y los datos más recientes son hallazgos que el estrógeno es lo que protege, y losprogestágenos , según el tipo y la
dosis, es probable que atenúen o eliminen cualquier efecto protector y también pueden estar implicados en el riesgo de cáncer de
mama.

¿Cuáles son los datos actuales sobre los efectos del estrógeno y el estrógeno / progestágeno en el sistema cardiovascular?
Los datos de WHI informaron por primera vez que las mujeres más jóvenes, de 50 a 59 años, que recibían CEE solo tenían una puntuación
coronaria significativamente reducida. En 2007, WHI informó que las mujeres de 50 a 59 años que recibían CEE y CEE / MPA (análisis
combinado) tuvieron una reducción significativa del 30% en la mortalidad por todas las causas ( Rossouw, 2007). ) Posteriormente, los
análisis combinados de estudios prospectivos, incluidos los datos de WHI, mostraron un beneficio estadístico en la reducción de la
enfermedad coronaria con estrógenos en mujeres menores de 10 años desde la menopausia o <60 años de edad. Un metanálisis
bayesiano (que analiza estudios retrospectivos y prospectivos) mostró datos consistentes para una reducción en la mortalidad por todas
las causas de aproximadamente 30% en mujeres más jóvenes que reciben tratamiento hormonal ( Salpeter, 2009 ) ( Fig. 14.31). ).

Como se discutió anteriormente, los datos de 13 años de seguimiento de WHI, incluidas las fases de intervención y seguimiento del
ensayo, mostraron un beneficio significativo en las mujeres más jóvenes que recibieron ECE sola (Manson, 2013) ( figura 14.32 ). Los
datos con CEE / MPA estaban en la misma dirección para la mortalidad pero eran menos robustos.

Varios ensayos prospectivos en mujeres más jóvenes merecen cierta discusión. El estudio Kronos Estrogen Early Prevention Study
(KEEPS) estudió a las mujeres dentro de los 3 años posteriores a la menopausia y comparó los efectos de la CEE con 0,45 mg o la
E 2 transdérmica . 0.05 mg, con 200 mg de progesterona micronizada durante 12 días al mes, en comparación con placebo, durante 4
años. El grosor íntima-media carotídeo (que refleja la progresión de la aterosclerosis) y el calcio coronario se evaluaron como puntos
finales. Los datos no fueron capaces de mostrar un beneficio de los estrógenos en comparación con el placebo, aunque los estrógenos
proporcionaron los beneficios conocidos en términos de alivio de los síntomas de la menopausia (v . Fig. 14.32). ) (Harman, 2014) Hubo
cambios muy pequeños en cada grupo, y se ha sugerido que el tamaño del ensayo (720 mujeres) y los cortos 4 años de intervención
fueron insuficientes para mostrar cambios significativos en una población sana de mujeres. Un ensayo prospectivo en Dinamarca de
1000 mujeres recientemente posmenopáusicas que recibieron estradiol solo o estradiol y noretindrona (en mujeres con útero) o ningún
tratamiento durante un máximo de 10 años, con un seguimiento de hasta 16 años, mostró beneficio coronario significativo ( Schierbeck
, 2012 ) La muerte cardiovascular, el infarto de miocardio y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca congestiva se redujeron
significativamente en los usuarios de TH ( figura 14.33 ). ELITE probó la hipótesis del "timing" al tratar a mujeres que estaban dentro de
los 6 años de la menopausia y otro grupo de mujeres que tenían más de 10 años después de la menopausia. Oral E 2 Se usó 1 mg o
placebo en ambos grupos, con progesterona vaginal para protección endometrial. El punto final primario fue el grosor de la íntima-
media carotídea, que mostró una reducción significativa en las mujeres recientemente menopáusicas, pero no en las mujeres mayores,
lo que confirmó la hipótesis ( Hodis, 2014 ).

Congreso Mundial sobre la Menopausia de la Sociedad Internacional de Menopausia, 1-4 de mayo de 2014, Cancún, México
Un análisis Cochrane revisó el CV y la mortalidad general con HTA y no encontró cambios en la mortalidad cuando se combinaron todas
las edades y los ensayos de prevención primaria y secundaria ( Boardman, 2015 ) Sin embargo, en mujeres <10 años desde la
menopausia los datos fueron consistentes con los hallazgos notados anteriormente, con efectos protectores significativos del 30% en
la mortalidad por cualquier causa y del 40% al 50% de protección contra la mortalidad CV. Se observó, sin embargo, que hubo un
aumento significativo en el tromboembolismo venoso (TEV), que es bien conocido que ocurre con la terapia oral (como también ocurre
con los anticonceptivos orales) pero no afecta la mortalidad. El accidente cerebrovascular no se vio afectado en esta población más
joven. Las complicaciones del TEV y potencialmente del accidente cerebrovascular isquémico se analizarán más adelante.
Las dos áreas de riesgo de ECV, incluso en mujeres más jóvenes, al menos potencialmente, son el TEV y el accidente cerebrovascular
isquémico. Ahora se acepta que hay un aumento de dos a tres veces en el riesgo de trombosis venosa con la terapia hormonal oral. Sin
embargo, la prevalencia de este riesgo es baja, particularmente en mujeres jóvenes y sanas. Este riesgo de dos a tres veces es similar al
del uso de anticonceptivos orales. Para el riesgo de embolia pulmonar, en mujeres de 50 a 60 años, el riesgo de fondo es
aproximadamente de 10 a 20 eventos / 100.000 años-mujer. Por lo tanto, con la TH, el aumento doble puede resultar en 40 eventos /
100,000 años-mujer, que es menor que la tasa en el embarazo normal (aproximadamente 60 / 100,000 mujeres). Este riesgo está
relacionado con la edad, el peso, la dosis y la vía de administración de estrógenos. También se ha sugerido que algunos progestágenos
aumentan aún más este riesgo, aunque esto no se ha establecido. La mayoría de los eventos (trombosis venosa profunda o émbolos
pulmonares) ocurren temprano (dentro del primer año) y disminuyen a partir de entonces, lo que sugiere una interacción trombofílica
aberrante con el estrógeno oral. Se ha encontrado que el riesgo no aumenta con el estrógeno transdérmico ( Canon, 2008 ) ( Fig. 14.34 ),
que garantiza la consideración del uso de la terapia transdérmica en mujeres de mayor riesgo (p. Ej., Obesidad, hipertensión).
Figura 14.34
Metaanálisis de varios estudios que no muestran un aumento del riesgo de trombosis con terapia transdérmica.
(Modificado de Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, et al. Terapia de reemplazo hormonal y riesgo de tromboembolismo venoso en
mujeres posmenopáusicas: revisión sistemática y metanálisis. BMJ. 2008; 336 [7655]: 1227-1231.)

Se encontró que el accidente cerebrovascular (isquémico, no hemorrágico) aumentó en los ensayos WHI (tanto HT como Estrógeno
Terapia [ET]). Hubo un aumento de aproximadamente 30% durante los 5 a 6 años del ensayo, pero este resultado se limitó
principalmente a las mujeres mayores en el ensayo. Estos datos son similares a los datos del ensayo NHS donde incluso las mujeres más
jóvenes tenían un riesgo muy pequeño pero estadísticamente incrementado de accidente cerebrovascular isquémico con dosis estándar
de estrógenos orales. El aumento en mujeres más jóvenes es extremadamente pequeño y puede no ser estadísticamente
significativo. En los datos de 13 años de seguimiento de WHI (Manson, 2013) y en la revisión Cochrane, ( Boardman, 2015 ), el accidente
cerebrovascular no se incrementó significativamente en los grupos de edad más jóvenes. Por lo tanto, aunque es un evento raro, el
riesgo de accidente cerebrovascular isquémico puede aumentar en mujeres que toman dosis estándar de estrógenos orales (mujeres
que usan CEE con 0,625 mg o más) pero no con dosis más bajas (p. Ej., CEE 0,3 mg). Del mismo modo, la terapia transdérmica no se ha
asociado con un mayor riesgo. Estos y otros datos apuntan a un riesgo trombótico con estrógenos orales (en mujeres susceptibles). El
mecanismo del riesgo de ictus isquémico en las mujeres más jóvenes probablemente no se deba a la aterosclerosis, como lo es en la
enfermedad coronaria en las mujeres mayores, sino a la trombosis aguda ( Lobo, 2011). ) ( Fig. 14.35 ). El riesgo de trombosis en mujeres
más jóvenes, al igual que el riesgo de trombosis venosa, es probable debido a una interacción aberrante de estrógeno con factores
trombóticos, a veces debido a una trombofilia subyacente.

En resumen, no debe haber preocupación con respecto al aumento del riesgo cardiovascular para las mujeres jóvenes y sanas al inicio
de la menopausia que están contemplando TH para el tratamiento de los síntomas. En este contexto, no hay evidencia de mayor riesgo
y, de hecho, se puede encontrar que estas mujeres se benefician desde el punto de vista cardiovascular.
Riesgos de cáncer en mujeres posmenopáusicas
Así como las ECV son una preocupación para las mujeres después de la menopausia, el riesgo de cáncer también aumenta con el tiempo
después de la menopausia, pero esto es una función del envejecimiento y no como consecuencia de la menopausia per se. La
prevención requiere medidas de estilo de vida saludable y detección para la detección temprana, que se enfatizará nuevamente más
adelante en el capítulo.
Aunque generalmente se cree que el cáncer de mama es la causa principal de muerte en mujeres posmenopáusicas, de hecho es cáncer
de pulmón. De hecho, la mortalidad por cáncer de mama tiende a disminuir después de la menopausia, según la edad, pero la mortalidad
cardiovascular aumenta y estas líneas se transectan alrededor del momento de la menopausia ( Fig. 14.36). ) El ginecólogo debe estar
bien versado en la epidemiología y las estrategias preventivas para el cáncer de mama, pulmón, cuello uterino, endometrio, ovario y
colorrectal. Puede encontrar más información sobre estos cánceres en la Parte IV (Oncología ginecológica) de este texto. Lo que sigue
son los efectos potenciales de ET y HT en el cáncer de endometrio, mama, ovario y colorrectal.

Riesgos de cáncer de mama y cáncer de pulmón versus enfermedad cardiovascular en varias categorías de edad.
(Modificado de Phillips KA, Glendon G, Knight JA. Poniendo en perspectiva el riesgo de cáncer de mama. N Engl J Med. 1999; 340: 141.
Copyright 1999 Massachusetts Medical Society.)

El cáncer de endometrio es un cáncer común en mujeres posmenopáusicas y está aumentado en mujeres que usan la terapia de
estrógenos sin oposición . Aunque el riesgo de una mujer de cáncer de endometrio con el uso de estrógenos sin oposición es de dos a
ocho veces mayor que para la población general, las lesiones precursoras (principalmente hiperplasia endometrial) indican la presencia
de una anormalidad en la mayoría de los pacientes, y el cáncer suele estar bien diferenciado y hormonalmente receptivo , como lo son
las hiperplasias.
Un estudio mostró que el riesgo de hiperplasia endometrial era del 20% después de 1 año de uso de 0.625 mg de CEE oral. En otro
estudio, el ensayo de Intervenciones de Estrógeno / Progestina posmenopáusicas de 3 años, este riesgo de hiperplasia fue de
aproximadamente 40% al final de los 3 años. No se informaron cánceres en ninguno de estos dos estudios, y la adición de un
progestágeno esencialmente eliminó el riesgo de hiperplasia. El uso de CEE solo a 0.3 mg / día durante 2 a 3 años da como resultado un
riesgo de hiperplasia de 5% a 10%. Con la misma dosis de estrógenos esterificados (que es menos potente), no se encontró hiperplasia
después de 2 años.
El riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que toman estrógenos y progestágenos es similar al de las mujeres en la población general
porque la terapia combinada simplemente elimina el exceso de riesgo atribuido a los estrógenos; algunos estudios, sin embargo, han
sugerido un menor riesgo de cáncer de endometrio contratamiento hormonal combinado continuo. Es importante recordar que algunos
cánceres endometriales que ocurren en mujeres posmenopáusicas no están relacionados hormonalmente; por lo tanto, algunas
mujeres pueden desarrollar un tipo seroso de cáncer (poco diferenciado) mientras toman TH, lo que hace que la vigilancia continua sea
importante. Podría argumentarse que estos cánceres serosos, que generalmente son receptores negativos, pueden haber surgido
independientemente del uso de TH.
Aunque el riesgo de cáncer de endometrio aumenta considerablemente en los usuarios de estrógenos, el riesgo de muerte por este
tipo de cáncer de endometrio no aumenta proporcionalmente. Se cree que los cánceres endometriales asociados con el uso de
estrógenos son menos agresivos que los cánceres espontáneos, en parte porque es más probable que los tumores en mujeres que
toman estrógenos se descubran y traten en una etapa más temprana, mejorando así las tasas de supervivencia.
Riesgo de cáncer de mama con uso de estrógenos
Varios estudios y metanálisis han demostrado un aumento estadístico límite o pequeño en el riesgo de cáncer de mama (riesgo relativo
[RR] 1,2 a 1,4) después de aproximadamente 5 años de uso de estrógenos. Este riesgo está relacionado con la dosis de estrógeno, así
como con la duración del uso. Los datos han señalado la adición de progestágeno como uno de los principales contribuyentes a este
mayor riesgo de cáncer de mama. Existe cierta verosimilitud biológica con respecto a esta noción en el sentido de que la progesterona
en la fase lútea normal aumenta la actividad mitótica de la mama y la TH aumenta la densidad del tejido mamográfico en relación con
la ET sola. Varios estudios pequeños de casos y controles no encontraron un aumento con ET solo, pero los mismos estudios mostraron
un aumento estadísticamente significativo con el uso de progestágenos (en el rango de 1.3 o l. 4 RR). En el ensayo WHI, el aumento en
el riesgo de cáncer de mama fue de importancia marginal con CEE / MPA (hazard ratio [HR] 1,24, 1,01 a 1,54). Un nuevo análisis de
Anderson y sus colegas descubrió que al corregir las variables que se sabe que afectan el riesgo de cáncer de mama, el riesgo promedio
ya no era estadísticamente significativo: 1.20 (0.94 a 1.53) ( Anderson, 2006 ) Es importante tener en cuenta que la duración total de la
terapia es muy importante para el riesgo con la terapia de estrógeno / progestágeno. En WHI, el aumento significativo durante 5 años
solo se encontró en usuarios anteriores de HT, lo que sugiere un efecto acumulativo más prolongado. No hubo un aumento estadístico
durante 5 años con CEE / MPA en mujeres en WHI que no habían usado HT en el pasado ( Anderson, 2006 ) Un gran estudio colaborativo
de casos y controles también ha demostrado que la terapia continua combinada de estrógeno y progestágeno se asocia con un mayor
riesgo de cáncer de mama a lo largo del tiempo.
El efecto de la terapia de estrógeno / progestágeno y el riesgo de cáncer de mama se cree que es uno de promoción, en lugar de la
carcinogénesis per se. Los tumores de mama ocultos son extremadamente comunes en el tejido mamario y demoran hasta 10 años de
crecimiento lento para ser clínicamente detectables. Se ha sugerido que ciertas dosis de estrógeno, y particularmente con terapia de
estrógeno / progestágeno, estimulan el crecimiento de estos tumores receptores receptores ocultos, lo que acorta el tiempo para la
detección clínica, lo que les permite ser reconocidos como consecuencia de la TH. El modelado de la cinética de crecimiento por Santen
y la aplicación de estos números a los hallazgos en WHI dan credibilidad a esta noción ( Santen, 2012 ).
En el brazo con estrógeno solo de WHI, después de 6½ años hubo una disminución en el riesgo de cáncer de mama de importancia
límite HR = 0,77 (0,59 a 1,01). En un análisis más completo de estos hallazgos, Stefanick y sus asociados encontraron que el riesgo
disminuía significativamente para el cáncer ductal (0,71 [0,52 a 0,99]), y en un análisis de sensibilidad entre las mujeres adherentes, la
disminución fue estadísticamente significativa (0,67 [0,47 a 0.9]) ( Stefanick, 2006 ) ( Fig. 14.37 ). Por lo tanto, aunque no está claro por
qué debería haber una disminución en el riesgo de cáncer de mama, podemos concluir que la dosis estándar de ET (0.625 mg) no está
asociada con un riesgo de cáncer de mama, excepto en el caso de los usuarios a muy largo plazo. En un análisis del NHS, Chen y sus
colegas encontraron que este riesgo solo aumenta significativamente después de 20 años (Tabla 14.5). ) Este riesgo se observa
predominantemente en mujeres delgadas porque las mujeres con sobrepeso / obesas ya tienen un mayor riesgo de cáncer de mama,
que no aumenta aún más. Una teoría propuesta por Jordan sugirió que la disminución en el riesgo se limita a las mujeres que no
recibieron hormonas inmediatamente después de la menopausia, pero un tiempo después. La teoría sugiere que este retraso permitió
que los cánceres de mama ocultos sufrieran apoptosis cuando se expusieron posteriormente al estrógeno, disminuyendo así el riesgo
de cáncer de mama (Jordan, 2015).

Tabla 14.5
Riesgo de cáncer de mama invasivo por la duración del uso de ET entre todas las mujeres posmenopáusicas que se habían sometido a
histerectomía y aquellas con ER + / PR + cáncer solamente *
Todas las mujeres posmenopáusicas

Quién se sometió a una histerectomía Solo ER + / PR + cánceres

Uso y duración ET (años) Todas Cohorte proyectado † Todas Cohorte

proyectado †

Casos Riesgo Casos Riesgo Casos Riesgo Casos Riesgo

Nunca 226 1.00 104 1.00 87 1.00 48 1.00

Corriente

<5 99 0.96 (0.75- 59 1.06 (0.76-1.47) 38 1.00 (0.67- 26 1.04 (0.64-1.70)

1.22) 1.49)
Todas las mujeres posmenopáusicas

Quién se sometió a una histerectomía Solo ER + / PR + cánceres

Uso y duración ET (años) Todas Cohorte proyectado † Todas Cohorte

proyectado †

Casos Riesgo Casos Riesgo Casos Riesgo Casos Riesgo

5-9.9 145 0.90 (0.73- 95 0.91 (0.68-1.21) 70 1.19 (0.86- 50 1.08 (0.72-1.62)
1.12) 1.66)

10-14.9 190 1.06 (0.87- 141 1.11 (0.85-1.44) 85 1.27 (0.93- 77 1.29 (0.89-1.86)
1.30) 1.73)

15-19.9 129 1.18 (0.95- 95 1.19 (0.89-1.58) 61 1.48 (1.05- 58 1.50 (1.02-2.21)
1.48) 2.07)

≥ 20 145 1.42 (1.13- 127 1.58 (1.20-2.07) 69 1.73 (1.24- 74 1.83 (1.25-2.68)
1.77) 2.43)

p para la tendencia para el uso <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

actual

IMC , índice de masa corporal; IC , intervalo de confianza; ER + / PR + , positivo para los receptores de estrógeno y progesterona; ET ,
terapia de estrógenos sin oposición.
De Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, et al. La terapia de estrógeno sin oposición y el riesgo de cáncer de mama invasivo.Arch Intern
Med . 2006; 166: 1027.
∗ Todos los casos se informan como el número de casos; los riesgos se informan como riesgo relativo multivariado (IC 95%), controlado
por edad (continuo), edad en la menopausia (continuo), edad a la menarca (continua), IMC (quintiles), antecedentes de enfermedad
benigna de la mama (sí o no), antecedentes familiares de cáncer de mama en pariente de primer grado (sí o no), consumo promedio
diario de alcohol (0, 0.5-5, 5-10, 10-20 o ≥20 g / día), paridad / edad en el primer nacimiento ( nulíparas, 1-2 niños y edad al primer
nacimiento ≤22 años, 1-2 niños y edad en el primer nacimiento 23-25 años, 1-2 niños y edad en el primer nacimiento 25 años, ≥3 niños
y edad en el primer nacimiento ≤3 22 años; ≥3 niños y edad en el primer nacimiento 23-25 años; ≥3 niños y edad en el primer
nacimiento> 25 años).
† Cohorte proyectado definido como aquellas mujeres que comenzaron en 1988 que informaron una mamografía de detección o un
examen clínico de mamas en los 2 años previos. Todos los casos anteriores a 1988 están excluidos.
Poner estos riesgos en perspectiva es importante para el asesoramiento del paciente. El riesgo de fondo para el cáncer de mama en
una mujer entre las edades de 50 y 60 años es de 2.8 / 100 mujeres. Según los datos del WHI, el riesgo general para las mujeres que
toman CEE / MPA durante 5 años fue aproximadamente un riesgo relativo de 1,24. Tenga en cuenta que esto se aplica a las mujeres
que también habían usado hormonas en el pasado, como se señaló anteriormente. Este aumento del 24% se traduce en un riesgo
general de 3,47 / 100 mujeres, menos del 1% por encima del riesgo de fondo. Se espera que este riesgo sea aún más bajo con diferentes
regímenes, incluido el tratamiento con dosis más bajas, y potencialmente con diferentes progestágenos, como la progesterona natural,
que se ha demostrado en estudios observacionales que no aumenta el riesgo. Un riesgo relativo de 1. 24 para el cáncer de mama es
menor que para la obesidad sola (3.3) o para ser azafata (1.87) debido al aumento de la radiación cósmica. Además, para el estrógeno
solo, probablemente no haya un aumento del riesgo a dosis moderadas o bajas durante hasta 20 años de exposición, según lo observado
por Chen y sus colegas. El riesgo de cáncer de mama es mucho mayor con ciertos factores de riesgo endógenos como la obesidad y el
aumento de la densidad mamaria que con cualquier tipo de TH ( Fig. 14.38 ).
 Figura 14.38
Riesgos de cáncer de mama con diversas
exposiciones y rasgos endógenos,
particularmente aumento de la densidad
mamaria.
(Modificado de Gompel A, Santen RJ:
Terapia hormonal y riesgo de cáncer de
mama 10 años después del
WHI. Climaterio.2012; 15 [3]: 241-249.)

Con algunas excepciones en la literatura, la mayoría de los informes han demostrado que la tasa de mortalidad en los usuarios de ET /
HT mejora en comparación con las mujeres que no reciben hormonas que son diagnosticadas con cáncer de mama. La figura
14.39 muestra los datos de seguimiento de 10 años de WHI con mujeres que reciben CEE solo; tanto la mortalidad por cáncer de mama
como la mortalidad total se redujeron en usuarios de estrógenos ( Anderson, 2012) ) Se debe apreciar que las mujeres que reciben TH
tienden a tener (y deben tener) una vigilancia más cercana (exámenes y mamografías); en consecuencia, la mayoría de los tumores, si
se producen, se detectarán en una etapa temprana.

Los antecedentes familiares y las mutaciones genéticas ( BRCA 1 y 2, etc.) aumentan sustancialmente el riesgo de que una mujer
desarrolle cáncer de mama. Sin embargo, la literatura sugiere que el uso de HT no aumenta aún más este riesgo. Sin embargo, para
muchas mujeres es inaceptable considerar un efecto potencialmente promocional del uso de TH, y pueden optar por estrategias de
reducción de riesgos como el uso de tamoxifeno u otros SERM.
Si hay una preocupación con respecto a las hormonas y el cáncer de mama, es con dosis más grandes, una mayor duración y,
específicamente, el uso de un progestágeno. En consecuencia, para la terapia a más largo plazo, si se justifica (> 5 años), se deben
utilizar dosis más bajas de estrógeno, y la exposición a progestágenos debe reducirse al mínimo.
Cáncer de ovarios
Varios estudios han sugerido un mayor riesgo de cáncer de ovario con el uso prolongado de ET / HT. Sin embargo, los datos son
inconsistentes, y el supuesto riesgo es menor que un riesgo relativo doble. Los ensayos prospectivos aleatorizados como WHI no han
encontrado un aumento estadístico en el riesgo. El metanálisis más reciente sugirió un riesgo modesto de 30% a 40% (Collaborative
Group, 2015). En este análisis no está claro si se prestó la debida atención a los factores de confusión, y no hubo asociación con la
duración de la exposición con respecto al riesgo, que no tiene sentido fisiológico. Además, los estrógenos y los estrógenos /
progestágenos tenían algún riesgo, mientras que el uso de anticonceptivos orales disminuye el riesgo de cáncer de ovario. De acuerdo
con este metanálisis,
Cáncer colonrectal
El tercer cáncer más frecuente en las mujeres, el cáncer colorrectal, a menudo se puede prevenir mediante la detección y el tratamiento
de pólipos. Las mujeres mayores de 50 años deben someterse a una evaluación colorrectal por algún medio (detección de sangre oculta,
sigmoidoscopia o una colonoscopia). Los datos han sido bastante consistentes para una reducción del riesgo con el uso de HT / ET. Varios
metanálisis han demostrado una disminución aproximada del 33% en el riesgo, al igual que los datos de observación del NHS y los datos
prospectivos de ensayos aleatorizados del brazo de CEE / MPA de WHI. No está claro por qué en el brazo ET de WHI, no se observó una
disminución. No se ha encontrado ningún mecanismo definitivo para este efecto protector, aunque se han avanzado varias teorías
(cambios en la composición de los ácidos biliares, efectos antiinflamatorios, etc.).

Otros cánceres
Recientemente se ha prestado más atención al cáncer de pulmón, en parte porque es la principal causa de mortalidad por cáncer en las
mujeres. Sin embargo, los datos sobre la TH no han sido consistentes y no ofrecen pruebas convincentes de ningún riesgo de cáncer de
pulmón con el uso de TH.
Concepto de prevención de enfermedades después de la menopausia
Dado que todas las principales enfermedades como ECV, obesidad y enfermedades metabólicas, particularmente diabetes, cáncer,
deterioro cognitivo y Alzheimer aumentan después de la menopausia, la menopausia anuncia una oportunidad importante para detectar
y prevenir muchos de estos problemas ( Lobo, Prevención de la enfermedad después menopausia, 2014 ).

Los detalles de este enfoque se pueden encontrar en la revisión citada, pero en esencia enfatiza la introducción de procedimientos de
detección para estos trastornos y luego el inicio de estrategias de prevención como la prescripción de regímenes de dieta y ejercicio y
la consideración de la terapia hormonal. Las estrategias principales para la prevención de la ECV en los hombres, como las estatinas y la
aspirina, no han demostrado ser beneficiosas para las mujeres (Hodis, 2013). Por lo tanto, aparte de las medidas de estilo de vida, no
existen buenas estrategias de prevención para las mujeres, con la posible excepción de la TH. Como se discutió anteriormente, en una
población joven y sana de mujeres cercanas a la menopausia, se ha demostrado que la terapia basada en estrógenos disminuye
significativamente la enfermedad coronaria y la mortalidad, con riesgos mínimos a raros de resultados adversos. Como La figura
14.30 muestra que el uso de TH se consideró para la prevención hasta el momento de varios ensayos de prevención secundaria (como
el Estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestina [HERS]) y luego WHI, y este concepto está siendo reconsiderado pero sigue
siendo controvertido . La Tabla 14.6 enumera una compilación de varios estudios y metanálisis que son notablemente consistentes en
mostrar una reducción en la mortalidad en mujeres más jóvenes que reciben estrógenos después de la menopausia, lo que refuerza el
argumento de usar estrógenos para la prevención.
Tabla 14.6
Consistencia en la reducción de la mortalidad por todas las causas en mujeres más jóvenes que reciben estrógeno al inicio de la
menopausia
Estudiar Estimación de puntos (riesgo relativo)

Metanálisis observacional 0.78 (0.69-0.90) ∗

Metanálisis de ensayos aleatorizados 0.73 (0.52-0.96) ∗

Bayesiano 0.72 (0.62-0.82) ∗

WHI grupos combinados 0.70 (0.62-0.82) †

WHI 13 años acumulados CEE 0.78 (0.59-1.03) ‡

WHI acumulativo de 13 años CEE / MPA 0.88 (0.70-1.1) ‡

Metanálisis Cochrane 0.70 (0.52-0.95) §

Datos de registro finlandeses (pre-WHI) 0,57 (0,48-0,66) ǁ

Datos de registro finlandeses (post-WHI) 0.46 (0.32-0.64) ǁ

* Salpeter SR, Cheng J, Thabane L, et al. Metanálisis bayesiano de la terapia hormonal y la mortalidad en mujeres posmenopáusicas más
jóvenes. Am J Med . 2009; 122 (11): 1016-1022.
† Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, y col. Terapia hormonal posmenopáusica y enfermedad cardiovascular por edad y años desde la
menopausia. JAMA . 2007; 297 (13): 1465-1477.
‡ Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. La terapia hormonal en la menopausia y los resultados de salud durante la intervención
y las fases prolongadas de postoperatorio de los ensayos aleatorios de la Iniciativa de Salud de la Mujer. JAMA . 2013; 310: 1353-1368.
§ Boardman HMP, Hartley L, Main C, et al. Terapia hormonal para prevenir la enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas
(revisión). Cochrane Database Syst Rev . 3: CD002229, 2015.
ǁ Tuomikoski P, Lyytinen H, Korhonen P, y col. Mortalidad coronaria y terapia hormonal antes y después de la Iniciativa de Salud de la
Mujer. Obstet Gynecol . 2014; 124: 947-953. (Mortalidad coronaria, incluidas todas las mujeres, pero con estimaciones puntuales
similares a las de las mujeres <60 años).

Usando un enfoque conservador fomentado por los primeros informes de "daño temprano" en mujeres mayores que toman dosis
estándar de CEE / MPA en ensayos de prevención secundaria o mujeres mayores en WHI, se ha sugerido que las mujeres tengan una
evaluación de riesgo cardiovascular antes de iniciar la TH . La American Heart Association ( www.heart.org ) ofrece una calculadora de
evaluación de riesgos rápida y fácil de usar, que define a las mujeres con bajo riesgo si tienen una probabilidad <7.5% de sufrir un infarto
de miocardio en 10 años. Aunque algunos investigadores han cuestionado la validez de este enfoque, la evaluación de riesgos no es un
curso irrazonable en general, en la línea de enfatizar la necesidad de prevención después de la menopausia. Debido a que la mayoría de
los riesgos relacionados con el CV de la HTA se relacionan con la terapia oral, las mujeres de riesgo "más alto" pueden beneficiarse más
al recibir estrógeno transdérmico.
En resumen, aparte de la necesidad de examinar cuidadosamente todas las enfermedades al inicio de la menopausia y de poner énfasis
en las medidas de un estilo de vida saludable, la decisión de iniciar la TH debería ser sencilla en las mujeres sintomáticas que se
beneficiarán más en términos absolutos de mujeres afectadas por el tratamiento (vea la figura 14.41 ). Figura 14.40 , generado a partir
de datos y datos más nuevos de WHI en el grupo de edad de 50 a 59 años de edad, muestra los beneficios y riesgos absolutos asociados
con el uso de estrógenos, enfatizando fuertemente los beneficios. Sin embargo, cuando estos números absolutos se comparan con el
beneficio de la reducción de los sofocos en las mujeres que reciben estrógenos, este último parece ser el efecto predominante ( figura
14.41). ) La decisión de usar TH al inicio de la menopausia probablemente también se aplica a las mujeres que tienen un mayor riesgo
de osteoporosis, según los antecedentes familiares y sus características físicas. De lo contrario, no es irracional considerar la TH en
mujeres que por lo demás están sanas, con asesoramiento adecuado y discusión de los riesgos y beneficios. Esta debería ser una decisión
individual. Para algunas mujeres, el miedo al cáncer de mama, particularmente en aquellas con antecedentes familiares de la
enfermedad, eclipsará cualquier beneficio potencial, y esta visión debe ser respetada. Las mujeres que deciden iniciar la TH deben ser
conscientes de que no es necesario un compromiso prolongado, y la terapia debe reevaluarse anualmente según las necesidades y los
síntomas.

Figura 14.40
Riesgos absolutos en mujeres más jóvenes que reciben
estrógenos según los estudios de WHI (Manson, 2013) y DOPS
(Schierbeck, 2012 ).
(Cortesía de Howard Hodis, 2015.)

Figura 14.41

Poner los riesgos y beneficios en perspectiva para los 50 a 59 años de edad.

(Modificado del documento de posición de la Sociedad Endocrina Santen R. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 [7 Suppl 1]: s1-s66.)
Finalmente, los datos hasta la fecha con respecto a la protección son más fuertes para el uso de estrógeno; ciertos progestágenos
pueden eliminar o atenuar el beneficio, y algunos progestágenos aumentan el riesgo promocional de cáncer de mama. Filosóficamente,
por lo tanto, HT debe ser sobre usar la menor cantidad de un progestágeno necesario para prevenir la enfermedad endometrial.
Regímenes hormonales
Las diversas preparaciones hormonales disponibles para el tratamiento se enumeran en el cuadro 14.3 . Se puede encontrar una lista
más completa en la sección de consumidores del sitio web de la Sociedad Norteamericana de Menopausia
en www.menopause.org . También se incluyen los SERM raloxifeno, bazedoxifeno y otros compuestos como bifosfonatos, tibolona y
hormona paratiroidea humana. Para el clínico y el paciente, como se señaló anteriormente, la decisión de iniciar la terapia con
estrógenos no requiere un compromiso a largo plazo. Para el tratamiento a corto plazo de los síntomas, el estrógeno se debe usar a la
dosis más baja que pueda controlar los bochornos o se puede administrar por vía vaginal en busca de síntomas de sequedad o
dispareunia. No hay datos definitivos sobre qué dosis son necesarias para la protección CV, pero mientras que las dosis bajas de
estrógeno pueden ser suficientes para prevenir la pérdida ósea (discutida anteriormente), las dosis necesarias para obtener la
protección CV deben ser un poco más altas, aunque no hay datos a este punto en las mujeres. Por lo tanto, aún se recomiendan dosis
más bajas,
CUADRO 14.3
Estrógenos
Oral
 CEE, 0.3, 0.45, 0.625, 0.9, 1.25 y 2.5 mg
 Sulfato de piperazina estrona, equivalente a 0.625, 1.25 y 2.5 mg
 Esterificado, 0.3, 0.625, 0.9, 1.25 y 2.5 mg
 Estradiol micronizado, 0.5, 1 y 2 mg
Transdérmico
 Parches de estradiol, 0.014, 0.025, 0.0375, 0.05, 0.75 y 0.10 mg / d
 Geles de estradiol, 0,25 a 1,5 mg / día varias marcas
 Spray de Estradiol, 1.53 mg / día
Vaginal
 Crema, CEE (0.0625%), estradiol (0.01%)
 Anillo de estradiol, 2 mg; tabletas vaginales, 10 μg
 Anillo de acetato de estradiol para los síntomas vasomotores: 50-100 μg / día durante 3 meses
Parenteral
 Las inyecciones intramusculares deben evitarse
Progestinas
Oral
 Acetato de medroxiprogesterona, 2.5, 5 y 10 mg
 Acetato de noretindrona, 5 mg
 Progesterona micronizada, 100 y 200 mg
Vaginal
 Progesterona micronizada, 100 mg
 Gel de progesterona, 4% y 8%
Combinaciones
Oral
 CEE + MPA (0.625 mg) + MPA (2.5 o 5 mg)
 CEE + MPA (0.3 mg + MPA, 1.5 mg)
 Estradiol micronizado (1 mg) + noretindrona, acetato (0.5 mg)
 Estradiol micronizado (1 mg) + 0.5 mg drospirenona
 Etinilestradiol 5 μg, noretindrona, 1 mg
 CEE + Bazedoxifeno (SERM), 0.45 + 20 mg / día
Transdérmico
 Parche, 0.05 mg de estradiol con 140 μg o 250 μg de acetato de noretindrona
 Parche, 0.045 mg de estradiol con levonorgestrel 0.05 mg
Andrógenos
Oral
 Estrógeno esterificado y metil testosterona (0.625 / 1.25 mg y 1.25 / 2.5 mg)
Transdérmico
 Parche, 150 μg / 300 μg aprobados fuera de EE. UU.
Otros productos no hormonales
 Ospemifeno (SERM), 60 mg / día para la atrofia vulvovaginal
  Paroxetina (ISRS), 7.5 mg / día para los síntomas vasomotores
Medicamentos para la Osteoporosis
Bisfosfonatos
 Alendronato, 5 y 10 mg diarios; 35 y 70 mg semanales
 Risedronato, 5 mg; 35 mg semanales
 Ibandronato, 150 mg mensuales y 3l mg IV cada 3 meses
 Zoledronic acid 5 mg una vez / año
 Etidronato, 200 mg (intermitente)
Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM)
 Raloxifeno, 60 mg
Otros para la Osteoporosis
 Tibolona, 2.5 mg (no aprobado en los Estados Unidos)
 Denosumab, 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses
 Hormona paratiroidea humana 1-34; 20 μg por vía subcutánea al día
CEE, estrógenos equinos conjugados; MPA, acetato de medroxiprogesterona.
Tratamientos hormonales y de osteoporosis: disponibles y aprobados para su uso en mujeres posmenopáusicas
El estrógeno oral produce niveles más altos de estrona (E 1 ) que el estradiol (E 2 ); esto es cierto para E 2 oral micronizado , así como
E 1 productos. CEE es una mezcla de al menos 10 estrógenos conjugados derivados de la orina equina embarazada. El sulfato de estrona
es el componente principal, pero se han documentado las actividades biológicas de la equilina, la 17α-dihidroequilina y otros muchos
estrógenos insaturados del anillo B, incluida la deshidroestrona δ5. La Tabla 14.7 compara las dosis estándar de los estrógenos orales
recetados con más frecuencia y los niveles de E 1 y E 2 logrado. Gran parte de la siguiente información clínica se puede encontrar en
revisiones sistemáticas.

Tabla 14.7
Suero medio estradiol (E 2 ) y estrona (E 1 )
Nivel (pg / mL) Nivel (pg / mL)

Dosis de estrógeno (mg) Y 2 Y1

CEE (0.3) * 18 76

CEE (0.625) 39 153

CEE (1.25) 60 220

Micronizado E 2 (1) 35 190

Micronizado E 2 (2) 63 300

E 1 sulfato (0.625) 34 125

E 1 sulfato (1.25) 42 220

* El estrógeno equino conjugado (CEE) contiene estrógenos biológicamente activos distintos de E 2 y E 1 .

Los estrógenos sintéticos, administrados por vía oral, son más potentes que el E 2 natural . El etinilestradiol se usa en anticonceptivos
orales, con una dosis de 5 μg equivalente a las dosis de ET estándar utilizadas (0,625 mg de ECO o 1 mg de E 2 micronizada) . ) Las dosis
estándar de ET son cinco o seis veces menores que la cantidad de estrógeno que se usa en los anticonceptivos orales. Aunque hay datos
incompletos disponibles para comparar las equivalencias de CEE y estradiol micronizado (debido a los diferentes efectos de los órganos
terminales y la mezcla de estrógenos en la CEE, que son difíciles de medir), 0.625 mg de EEC es probablemente equivalente a 1.5 mg de
E 2 micronizada . Los estrógenos orales tienen un potente efecto hepático de "primer paso" que da como resultado la pérdida de
aproximadamente el 30% de su actividad con un solo pasaje después de la administración oral. Sin embargo, esto da como resultado la
estimulación de proteínas y enzimas hepáticas. Algunos de estos cambios no son especialmente beneficiosos (p. Ej., Un aumento de los
factores de procoagulación y un aumento de la proteína C reactiva), mientras que otros son beneficiosos (un aumento del HDL-C y una
disminución del fibrinógeno y del inhibidor del activador del plasminógeno-1) .
Y 2 se puede administrar en parches, geles, lociones, aerosoles y por vía subcutánea. Estas vías de administración no están sujetas a
efectos hepáticos importantes como con la terapia oral. En consecuencia, no hay aumento en la proteína de reacción C y mínimo o
ningún cambio en los factores de coagulación, pero también hay un aumento mínimo en HDL-C. Las dosis de parches están disponibles
de 0.014 mg a 0.1 mg, disponibles para administración una o dos veces por semana. El parche de dosis ultrabaja de 0.014 mg / día se
ha comercializado para la prevención de la osteoporosis en mujeres mayores y no para el tratamiento de bochornos. Los parches de
matriz son preferibles a las preparaciones más antiguas basadas en alcohol porque hay menos reacción en la piel y la administración de
estrógenos es más confiable. Considerando que los niveles de E 2 con terapia oral puede variar ampliamente entre las mujeres y durante
el día (picos y valles), los niveles con terapia transdérmica son más constantes dentro de cada mujer, aunque los valores logrados pueden
variar de mujer a mujer en función de la absorción y las características metabólicas. Con el parche de 0,05 mg, los niveles de E 2 deben
estar en el rango de 40 a 50 pg / ml, pero una mujer ocasional puede tener valores tan altos como 200 pg / ml o niveles que son <20 pg
/ ml. Tenga en cuenta también que muchos ensayos comerciales para E 2 no son confiables y no reflejan con precisión el estado del
estradiol; este es particularmente el caso después de la terapia con estrógenos orales, debido al aumento en los conjugados de
estrógenos, que interfieren con muchos ensayos comerciales.
En mujeres con quejas vulvovaginales o urinarias, el tratamiento vaginal es el más apropiado. Las cremas de E 2 o CEE están disponibles,
así como tabletas y un anillo de estrógeno. Con las cremas, ocurre la absorción sistémica, pero con niveles que son un cuarto de los
alcanzados después de dosis similares administradas por vía oral. La absorción disminuye a medida que la mucosa se vuelve más
estrogenizada. Para CEE, solo es necesario 0.5 g (0.3 mg) o menos; para E 2 micronizada , dosis tan bajas como 0.25 mg son
suficientes. Se encuentran disponibles otros productos (tabletas y anillos) que se han diseñado para limitar la absorción sistémica. Está
disponible un anillo Silastic que administra E 2 a la vagina durante 3 meses con una absorción sistémica mínima.
El estrógeno puede administrarse continuamente (diariamente) o durante 21 a 26 días cada mes. Si la mujer tiene útero, se debe agregar
un progestágeno al régimen (ver Tabla 14.7 ). Para las mujeres que son totalmente intolerantes a los progestágenos
(independientemente de la dosis y vía de administración) y toman estrógenos sin oposición, incluso a dosis más bajas, es necesario
realizar un muestreo endometrial periódico. En este contexto, el grosor endometrial por ultrasonido puede ser una guía.
Lidiar con los efectos secundarios
Además de los riesgos trombóticos de dosis más grandes de estrógeno oral (discutido previamente), puede haber una respuesta de
presión sanguínea "idiosincrásica" al estrógeno oral. Esto se ha descrito principalmente con el uso de CEE y ocurre aproximadamente el
5% del tiempo. El estrógeno generalmente no produce cambios en la presión arterial y, a menudo puede disminuir la presión arterial,
incluso en mujeres hipertensas. Una respuesta hipertensiva a menudo se soluciona cambiando la dosis, la preparación o la vía de
administración. El punto clínico importante es que se debe controlar la presión arterial después del inicio de la terapia.
Otros efectos "somáticos" del estrógeno incluyen la posible sensibilidad de los senos, la retención de líquidos y la hinchazón (más común
con los progestágenos). Todos estos síntomas se solucionan fácilmente cambiando la dosis, la preparación y, potencialmente, también
cambiando la vía de administración. Debe haber una gran flexibilidad en la prescripción de estrógeno, porque no existe un producto
ideal para todas las mujeres.
Uso de un Progestágeno
Hay muchas formas de administrar progestógenos. Las progestinas orales más comúnmente usadas son MPA en dosis de 2.5 y 5 a 10
mg, NET en dosis de 0.3 a 1 mg y progesterona micronizada en dosis de 100 a 300 mg. Las dosis equivalentes para prevenir la hiperplasia
cuando se administran durante al menos 10 días en una mujer que recibe ET (equivalente a 0,625 mg de CEE) son las siguientes: MPA,
5 mg; NET, 0,35 mg; y progesterona micronizada, 200 mg. Dosis más grandes de estrógeno pueden requerir dosis más grandes y
particularmente regímenes más prolongados. En la administración secuencial de progestágenos, la cantidad de días (duración de la
exposición) es más importante que la dosis. Por lo tanto, si una mujer está recibiendo ET oral continuamente, un régimen de al menos
10 a 12 días de exposición es preferible a un régimen de 7 días.
Cuando los progestágenos se administran secuencialmente (de 10 a 14 días cada mes), el sangrado por abstinencia ocurre en
aproximadamente el 80% de las mujeres. La administración continua de estrógeno y progestágeno (terapia combinada continua) se
desarrolló para lograr la amenorrea. En los primeros 3 a 6 meses, el sangrado y la mancha penetrantes son comunes. En algunas mujeres
con este régimen, la amenorrea nunca se logra completamente. Las combinaciones más comunes en los Estados Unidos son las tabletas
individuales que contienen 0,45 o 0,625 mg de CEE con 1,5 y 2,5 mg de MPA, respectivamente, y 5 μg de E 2 con 1 mg de NET y 1 mg de
E micronizado. 2 con 0.5 mg NET. Un parche con E 2 y NET o E 2 y levonorgestrel también está disponible.
La progesterona administrada por vía vaginal (en dosis bajas) evita los efectos sistémicos y produce altas concentraciones de
progesterona en el útero. Esto se puede lograr con cápsulas, supositorios o un gel al 4%. El suministro intrauterino de progestágenos es
ideal para dirigirse al útero y minimizar los efectos sistémicos. Sin embargo, el único producto comercializado, el sistema intrauterino
Mirena, administra una dosis demasiado alta de levonorgestrel (52 mg en el sistema) para dosis más bajas de la terapia con
estrógenos; un sistema de 13.5 mg (Skylar) ha estado disponible. Los progestágenos, particularmente cuando se toman por vía oral,
pueden provocar problemas de continuidad o cumplimiento debido a los efectos adversos, que incluyen alteraciones del estado de
ánimo y sangrado. Esto requiere flexibilidad en los hábitos de prescripción. La mayoría de los ensayos clínicos a corto plazo han
demostrado un efecto atenuante de los progestágenos en los puntos finales cardiovasculares que se mejoran con el estrógeno; estos
efectos incluyen cambios en las lipoproteínas (una atenuación del aumento de HDL-C) y efectos arteriales y metabólicos, y
potencialmente un aumento adicional en el riesgo trombótico. Los efectos cardiovasculares en WHI con CEE solo y CEE con MPA, que
mostraron un efecto más favorable sin MPA, también sugieren algunos efectos perjudiciales de progestágeno añadido. Sin embargo, se
estudiaron dos poblaciones diferentes de mujeres en los dos ensayos WHI, lo que limita cualquier comparación directa. Los
progestágenos más inertes, como la progesterona micronizada, o la administración vaginal de progesterona deben tener los menores
efectos atenuantes. Como se menciono anteriormente, Es muy probable que la exposición a progestágenos aumente el riesgo de cáncer
de mama con TH. Se descubrió que la progesterona micronizada natural no aumenta el riesgo de cáncer de mama en varios estudios
observacionales franceses ( Fournier, 2008 ) Los progestágenos no deben usarse en mujeres que se han sometido a una histerectomía.
Terapia de andrógenos
De manera sutil, algunas mujeres son relativamente andrógenas deficientes. Los médicos han propuesto agregar andrógeno a ET o HT
para las quejas o problemas relacionados con la libido y la energía, que no se alivia con el estrógeno adecuado. Aunque los ensayos bien
controlados que usan testosterona parenteral han mostrado beneficio en mujeres ooforectomizadas más jóvenes, ha habido pocos
datos que muestren un beneficio al usar más terapia fisiológica. Recientemente, sin embargo, los datos que usan un parche o gránulo
de testosterona (con niveles casi fisiológicos) han mostrado una mejoría en varias escalas de bienestar y función sexual ( Simon,
2005). ) Se demostró que una preparación oral (0,625 mg de estrógenos esterificados con 1,25 mg de metil testosterona) mejora la
motivación sexual y el disfrute en mujeres con deseo sexual hipoactivo que no respondían al estrógeno solo. Los últimos hallazgos se
correlacionaron con un aumento en los niveles circulantes de testosterona no unida. A medida que se disponga de nuevas formas y
dosis de andrógenos, quizás más mujeres se puedan beneficiar de este enfoque. En la actualidad, la terapia con andrógenos debe ser
individualizada y considerada para aquellas mujeres que tienen síntomas que no se alivian adecuadamente con las terapias hormonales
tradicionales. Es importante tener en cuenta que no hay productos aprobados para la terapia de andrógenos en los Estados Unidos.
En dosis más bajas, los efectos secundarios androgenizantes son poco frecuentes. En la actualidad, pequeñas dosis de metiltestosterona
(1,25 y 2,5 mg) añadidas a los estrógenos esterificados están disponibles en tabletas, que solo tienen la indicación de alivio de los
síntomas vasomotores. Como los parches de testosterona solo están disponibles para los hombres, al igual que los geles y las cremas,
se debe considerar una dosis considerable al administrar testosterona a las mujeres. El parche de testosterona en dosis bajas que mostró
beneficio para el deseo sexual hipoactivo en mujeres histerectomizadas que reciben estrógenos ha sido aprobado para su uso en Europa,
pero no en los Estados Unidos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha estado preocupada por
los efectos cardiovasculares y del cáncer a largo plazo, aunque no hay datos en ninguna dirección.
Una guía de práctica de la Sociedad Endocrina, respaldada también por otras sociedades importantes, desaconsejó realizar un
diagnóstico de insuficiencia androgénica en mujeres y sugirió que no se use de forma rutinaria en mujeres después de la menopausia. Sin
embargo, la sociedad sí sugirió una eficacia limitada de la terapia de testosterona para las mujeres con trastorno de deseo sexual
hipoactivo (Wierman, 2014).
Otro compuesto tipo SERM que se usa en todo el mundo pero que no está aprobado en los Estados Unidos es la tibolona. Este
compuesto de tipo progestágeno exhibe efectos estrogénicos, antiestrogénicos y androgénicos en virtud de su estructura y
metabolitos. Con 2.5 mg, la tibolona suprime los bochornos, previene la osteoporosis y tiene un efecto positivo en el estado de ánimo
y la función sexual. También hay estimulación uterina limitada (o nula). Sin embargo, hay supresión de HDL-C, pero al mismo tiempo
una disminución en los triglicéridos. En el mono, no hay efecto perjudicial de la tibolona en las arterias coronarias.
Terapia "bioidéntica"
Se ha popularizado que las farmacias de compuestos dispensen una mezcla de hormonas "bioidénticas" en una crema o suspensión
para administración tópica. Estas preparaciones generalmente contienen uno o más estrógenos, progesterona, testosterona y, a
menudo, otros precursores como la pregnenolona. Como industria no regulada, sin la aprobación de la FDA, existe un control de calidad
inadecuado para estos productos, con variación de lote a lote y la inclusión de algunas hormonas esteroideas que pueden no ser
necesarias. Las afirmaciones de que estos productos compuestos son más seguros que las hormonas de grado farmacéutico no están
completamente demostradas. Además, las preparaciones "tituladas" para los niveles de hormonas salivales no son precisas y nunca se
han validado. Efectivamente, estradiol micronizado, por vía oral o estradiol como producto transdérmico, y progesterona micronizada,
son productos bioidénticos aprobados por la FDA, y deben ser la terapia de primera línea. Varias sociedades importantes han emitido
fuertes declaraciones contra el uso de preparaciones bioidénticas compuestas, y hay una declaración combinada de la Sociedad
Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) y el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) ( Comité de Práctica,
2012 ).
TSEC Concept
El concepto del Complejo de Estrógeno Selectivo de Tejidos (TSEC) es una terapia más nueva para la menopausia. Combina un estrógeno
y un SERM, que cuando se complejan juntos tienen propiedades tisulares específicas y diferentes de las que cualquiera de los dos
ejercería de forma independiente. Un SERM específico, bazedoxifeno (BZA), que tiene efectos agonísticos (actúa como un estrógeno)
sobre el hueso, efectos antagónicos en el útero y la mama, y efectos mínimos sobre el SNC, cuando se combina con CEE mantiene los
efectos de la CEE sobre la reducción de sofocos , sin embargo, previene la hiperplasia endometrial. En consecuencia, no se necesita un
progestágeno, y este régimen continuo da como resultado una baja tasa de sangrado vaginal.Kagan, 2012 ) Está disponible como un
producto de combinación de CEE 0.45 mg y 20 mg de BZA.
Terapias alternativas para la menopausia
Hay varias alternativas no hormonales para los síntomas de la menopausia, que se enumeran en el cuadro 14.4 , aunque ninguno de
estos es tan eficaz como el estrógeno. Sin embargo, para las mujeres que no pueden o eligen no tomar una preparación hormonal,
algunas de ellas son sustitutos viables. Debido a que existe un efecto placebo bastante significativo en la reducción de sofocos (hasta
un 40% de reducción), al menos a corto plazo, son necesarios ensayos aleatorizados contra placebo para establecer la eficacia.
CUADRO 14.4
 Antidepresivos (ISRS / IRSN)
 Gabapentina
 Clonidina
 Isoflavonas, trébol rojo, cohosh negro
 Terapia de comportamiento cognitivo
  Acupuntura
 Bloque ganglionar estrellado
Terapias no hormonales para los síntomas vasomotores
No listado aquí, debido a que esta lista incluye preparaciones no hormonales, aparte de los regímenes de estrógeno o estrógeno /
progestágeno, existe una eficacia establecida de usar progestágenos solos. MPA de 10 a 20 mg, y NET de 5 a 10 mg (así como otros
regímenes de progestágenos) utilizados solos, han mostrado algún beneficio en mujeres con bochornos, pero esto es menos beneficioso
que el uso de estrógenos y tiene más efectos secundarios, particularmente con más terapia a largo plazo (> 3 meses). Además, si una
mujer no puede o no tomar estrógenos, es poco probable que tome un progestágeno solo. Por lo tanto, esta suele ser una elección
poco práctica para tratar los síntomas.
Antidepresivos (ISRS / IRSN) (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) / Inhibidores de la recaptación de serotonina y
norepinefrina (IRSN)
Varios estudios clínicos bien controlados han demostrado la eficacia de varios fármacos de esta clase para los sofocos, que se utilizaron
inicialmente en mujeres con cáncer de mama. Estos incluyen fluoxetina (20 mg), venlafaxina (75 mg), paroxetina (12.5, 25 mg) y
escitalopram (10, 20 mg) (Nelson, 2006). Además de algunos efectos secundarios, como náuseas, sequedad de boca y disfunción sexual,
todos estos agentes son superiores al placebo para reducir los bochornos. Sin embargo, solo un producto, la paroxetina, está aprobado
actualmente por la FDA, a una dosis menor de 7,5 mg. Esto tiene un efecto moderado, y en pacientes con cáncer de mama puede
interferir con la terapia con tamoxifeno.
Gabapentina
La gabapentina ha demostrado ser superior al placebo en dosis que varían de 300 a 900 mg. Los efectos secundarios incluyen
somnolencia, mareos, fatiga y ataxia, que están relacionados con la dosis. Si las dosis se ajustan hasta 2400 mg (una dosis muy grande),
se ha demostrado que la eficacia es similar a la de la CEE con 0,625 mg (Reddy, 2006).
Antihipertensivos
La clonidina ha sido la más estudiada, pero la metildopa también tiene eficacia sobre el placebo para reducir los bochornos. Típicamente,
se usa un parche de 0.1 mg diariamente. Hay una respuesta hipotensora obvia, y la eficacia no es muy grande, lo que impide su uso
habitual a menos que el paciente también sea hipertenso.
Fitoestrógenos
Se ha sugerido que del 30% al 60% de las mujeres con síntomas en la menopausia buscan terapias "naturales", y la mayoría son
botánicos, como los fitoestrógenos. La Ley de Salud y Educación de Suplementos Dietéticos de 1994 clasifica la mayoría de las medicinas
botánicas como suplementos alimenticios y las elimina de la supervisión reguladora y el escrutinio de la FDA. La adulteración, la
contaminación y el control deficiente de la calidad en su cosecha, fabricación y formulación arrojan productos de dudosa eficacia y
seguridad.
La FDA ha determinado que más del 25% de los medicamentos de patente china están adulterados con medicamentos farmacéuticos
ocultos. Este tipo de deficiencias dificultan a los consumidores y profesionales el empleo de botánicos con confianza y
seguridad. Además, los datos de ensayos clínicos obtenidos utilizando una marca de producto a base de hierbas no se pueden extrapolar
necesariamente a otras marcas que utilizan la misma planta.
Los fitoestrógenos son una clase de compuestos similares a los estrógenos derivados de plantas conjugados con restos glucósidos. Los
fitoestrógenos no son biológicamente activos en sus formas nativas a menos que se tomen por vía oral. Después de la ingestión oral,
las bacterias del colon rompen los glucósidos, produciendo compuestos activos que están sujetos a la circulación enterohepática. Estos
compuestos pueden producir efectos agonistas de estrógenos en algunos tejidos, mientras que en otros tejidos producen efectos
antagónicos.
Pocos ensayos aleatorizados han examinado la eficacia de los fitoestrógenos. Para grandes dosis diarias (60 mg de isoflavona), parece
haber una eficacia limitada en el alivio de los bochornos, aunque la literatura sobre este tema es mixta. En ensayos controlados con
placebo, se ha encontrado que el trébol rojo y el cohosh negro tienen efectos similares a los del placebo ( figura 14.42 ) ( Geller, 2009 ).
Figura 14.42
A representa el número de síntomas vasomotores por semana; B representa la cantidad de sofocos por semana; y C representa la
intensidad de los sofocos. El cohosh negro y el trébol rojo no son diferentes del placebo.
(Modificado de Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB, et al. Seguridad y eficacia del cohosh negro y el trébol rojo para el tratamiento
de los síntomas vasomotores: un ensayo controlado aleatorizado. Menopause. 2009; 16 [6]: 1156-1166. )
Con dosis de 30 a 40 mg de isoflavona de soja, los niveles de colesterol pueden reducirse, pero este no es un hallazgo consistente. Los
fitoestrógenos no parecen tener mucho efecto sobre la pérdida ósea o sobre la atrofia vaginal.
Terapia de comportamiento cognitivo
Se ha demostrado que la "terapia de conversación", que enseña habilidades de afrontamiento que pueden cambiar la evaluación
cognitiva de los síntomas, puede ser beneficiosa (Norton, 2013). No está claro si este tratamiento se mantendrá a lo largo del tiempo.
Acupuntura
La acupuntura se ha utilizado en varios ensayos para evaluar el tratamiento de los sofocos y otros síntomas de la menopausia. Un
metaanálisis confirmó que la acupuntura puede ser efectiva para aliviar la frecuencia y la gravedad de los bochornos (Chiu, 2015).
Bloqueo del ganglio estrellado
Si bien es algo invasivo, la inyección de aguja del ganglio estrellado ha demostrado ser efectiva en algunas mujeres, como las que reciben
tratamiento para el cáncer de mama. En un estudio, se demostró que el bloqueo del ganglio estrellado guiado por imagen con 5 ml de
bupivacaína al 0,5% era beneficioso, en comparación con la inyección simulada con solución salina para los síntomas vasomotores
(Walega, 2014).

 PUNTOS CLAVE
 La edad promedio de la menopausia en los Estados Unidos es de 51.3 años, y es más joven en ciertos grupos étnicos.
 La edad en la menopausia está genéticamente predeterminada y no está relacionada con el número de ovulaciones, la raza,
las condiciones socioeconómicas, la educación, la estatura, el peso, la edad de la menarca o la edad en el último embarazo.
 Se han establecido las etapas de la menopausia, y el primer signo clínico son las alteraciones menstruales.
 El cambio endocrinológico inicial que señala la aparición de la menopausia es una disminución de la AMH y de la producción
de inhibina-B ovárica acompañada de un aumento de la FSH.
 El estradiol no comienza a disminuir significativamente hasta aproximadamente 1 año antes de la menopausia. El aumento de
FSH ocurre antes de esto y se estabiliza aproximadamente 2 años después de la menopausia.
 Debido a que la mayoría de las enfermedades en las mujeres ocurren después de la menopausia, el inicio de la menopausia
anuncia una importante oportunidad para instituir estrategias de prevención para prolongar y mejorar la calidad de vida de las
mujeres.
 Los síntomas vasomotores molestos o los sofocos pueden persistir durante 10 o más años, con una duración media de 4,5
años.
 El estrógeno es la mejor terapia para el sofoco; otras terapias efectivas son los progestágenos, los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS), la gabapentina, la clonidina, algunos fitoestrógenos, la acupuntura y el bloqueo de los
ganglios estrellados.
 Alrededor del 1% al 1.5% de la masa ósea se pierde cada año después de la menopausia en mujeres blancas y asiáticas no
obesas. Las fracturas comienzan a ocurrir alrededor de los 60 a 65 años en el hueso trabecular, como la columna vertebral, y
para la edad de 60 años, el 25% de estas mujeres desarrollan fracturas por compresión espinal. Las fracturas de cadera
comienzan a aumentar después de los 70 años
 La absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) es el método más preciso para medir la densidad ósea. La densidad mineral
ósea generalmente se expresa como puntuaciones T y puntuaciones Z. La densidad ósea no refleja por completo la resistencia
ósea, que es lo que determina el riesgo de fractura.
 Además del estrógeno (con y sin progestágeno), el alendronato, el risedronato, el ibandronato, el ácido zoledrónico, el
raloxifeno, la calcitonina, el denosumab y la teriparatida reducirán la pérdida ósea posmenopáusica, y algunos agentes también
estimularán la formación ósea.
 La indicación principal para la terapia con estrógenos son los síntomas de la menopausia (sofocos y problemas de calidad de
vida); la salud ósea también puede ser una indicación en algunas mujeres.
 En las mujeres posmenopáusicas más jóvenes que reciben terapia hormonal para los síntomas, los beneficios superan los
riesgos con las dosis estándar; reducir las dosis disminuye aún más los riesgos.
 No hay riesgo de enfermedad coronaria y posiblemente algún beneficio con el tratamiento temprano;existen pequeños riesgos
de trombosis venosa y posiblemente de accidente cerebrovascular isquémico, que se pueden minimizar o eliminar con dosis
más bajas o terapia transdérmica.
 Existen datos consistentes para una reducción en la mortalidad por todas las causas del 20% al 30% en mujeres más jóvenes
que inician la terapia con estrógenos al inicio de la menopausia. Estos datos son principalmente con el uso de estrógenos. La
terapia con estrógeno / progestágeno muestra la misma tendencia, pero los datos son menos sólidos.
 Estos hallazgos sugieren una posible función del estrógeno como terapia de prevención después de la menopausia, aunque la
indicación principal es para el control de los síntomas y la prevención de la osteoporosis.
 El riesgo de cáncer de mama está relacionado con la dosis, la duración del uso y la exposición a progestágenos. El estrógeno
solo y posiblemente el uso de progestágeno natural no aumentan sustancialmente el riesgo.
 No hay beneficio cognitivo demostrado (aunque esto se ha demostrado en estudios observacionales), pero tampoco hay
evidencia de daño si se inicia en mujeres sintomáticas al inicio de la menopausia.