BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Lipid adalah sekelompok senyawa heterogen, meliputi lemak, minyak, steroid,
malam (wax), dan senyawa terkait, yang berkaitan lebih karena sifat fisiknya daripada
sifat kimianya . Lipid memiliki sifat umum berupa (1) relatif tidak larut dalam air dan
(2) larut dalam pelarut nonpolar misalnya eter dan kloroform. Lemak disimpan di
jaringan adiposa, tempat senyawa ini juga berfungsi sebagai insulator panas di
jaringan subkutan dan di sekitar organ tertentu. Lipid non polar berfungsi sebagai
insidator listrik, dan memungkinkan penjalaran gelombang depolarisasi di sepanjang
saraf bermielin. Kombinasi lipid dan protein (lipoprotein ) adalah konstituen sel
yang penting, yang terdapa t baik di membrane sel maupun di mitokondria, dan juga
berfungsi sebagai alat pengangkut lipid dalam darah . Pengetahuan tentang biokimia
lipid di perlukan untuk memahami banyak bidang biomedis penting, misalnya
obesitas, diabetes melitus, aterosklerosis, dan peran berbagai asam lemak tak-jenuh
ganda dalam gizi dan kesehatan. Dan juga berperan dalam pengobatan dan tatalaksana
pada kasus-kasus tinggi kolesterol, LDL dan Trigliserida. 1
1.2 Rumusan Masalah
1. Pengertian tentang kolesterol, LDL, HDL dan trigliserida
2. Bagaimana pengobatan atau tatalaksana pada kasus tinggi kadar kolesterol, LDL
dan trigliserida

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
1
2.1 Lipid
Lipid plasma yaitu kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam lemak
bebas, berasal dari eksogen (diet) dan dari sintesis endogen. Kolesterol dan
trigliserida adalah dua jenis lipid yang relatif mempunyai makna klinis yang
penting sehubungan dengan proses aterogenesis. 1 Karena lipid tidak larut
dalam plasma, lipid akan terikat pada protein sebagai mekanisme transport
dalam serum. Asam lemak bebas ditransport dalam bentuk berikatan dengan
albumin. Trigliserida, kolesterol dan fosfolipid berikatan dengan protein,
dimana ikatan ini akan menghasilkan empat kelas utama lipoprotein, yaitu2

Kilomikron2

Lipoprotein densitas sangat rendah / very low density
lipoprotein (VLDL)2

Lipoprotein densitas rendah / low density lipoprotein (LDL)2

Lipoprotein densitas tinggi / high density lipoprotein (HDL)2

Dari keempat kelas lipoprotein yang ada, LDL memiliki kadar

kolesterol yang paling tinggi, kilomikron dan VLDL kaya akan trigliserida.
Kadar protein tertinggi terdapat pada HDL2.

Low Density Lipoprotein (LDL) ini sering disebut dengan istilah

kolesterol jahat adalah kolesterol yang mengangkut paling banyak kolesterol
dan lemak di dalam darah. Kadar LDL yang tinggi dan pekat ini akan
menyebabkan kolesterol lebih banyak melekat pada dinding-dinding pembulu
darah pada saat transportasi dilakukan. Kolesterol yang melekat itu perlahan-
lahan akan mudah membentuk tumpukan-tumpukan yang mengendap, seperti
plak pada dinding-dinding pembulu darah. Akibatnya saluran darah terganggu
dan ini bisa meningkatkan resiko penyakit pada tubuh seseorang seperti
stroke, jantung koroner, dan lain sebagainya.

High Density Lippoprotein (HDL) ini sering disebut dengan istilah

kolesterol baik. Kolesterol HDL ini mengangkut kolesterol lebih sedikit dan
mengandung banyak protein. HDL berfungsi membuang kelebihan kolesterol
yang dibawa oleh LDL dengan membawanya kembali kehati dan kemudian
diurai kembali. Dengan membawa kelebihan koletserol yang dibawa oleh LDL
tadi, maka HDL membantu mencegah terjadinya pengendapan dan
mengurangi terjadinya plak dipembulu darah yang dapat mengganggu

2
peredaran darah dan membahayakan tubuh. Karena itu kolesterol HDL ini
disebut kolesterol baik

Kolesterol terdistribusi luas di semua sel tubuh, tetapi terutama di

jaringan saraf. Kolesterol adalah konstituen utama membran plasma dan
lipoprotein plasma. Senyawa ini sering ditemukan sebagai ester kolesteril,
dengan gugus hidroksil di posisi 3 yang mengalami esterifikasi dengan suatu
asam lemak rantai-panjang. Senyawa ini terdapat pada hewan, tetapi tidak
pada tumbuhan atau bakteri.3

Tabel 1. Kadar Kolesterol Normal dan Tinggi3

2.1.1 Metabolisme Lipid

Kolesterol dari makanan dan empedu masuk ke lumen usus dan
teremulsifikasikan oleh asam empedu menjadi micelles. Micelles akan
terikat pada enterosit intestinal, kemudian kolesterol dan sterol lainnya akan
berpindah dari micelles menuju enterosit melalui sterol transporter.
Trigliserida yang disintesis dari asam lemak yang diserap bersama dengan
kolesterol dan apolipoprotein B-48 tergabung menjadi kilomikron2.
Kilomikron kemudian akan dilepaskan ke sirkulasi limfatik dan akan
dikonversi menjadi kilomikron remnant (melalui hilangnya trigliserida), dan
kemudianakan di ambil oleh reseptor LDL hepatik-terkait protein / hepatic
LDL receptor-related protein (LRP). Partikel remnat ini akan mensuplai
kebutuhan kolesterol hepatik yang bersumber dari diet. 2
Fungsi lain dari kilomikron adalah juga sebagai penghantar trigliserida
dari diet menuju otot skelet dan jaringan adipose Hati memenuhi kebutuhan

3
kolesterolnya sebagian besar (60%) melalui sintesis de novo dari
Asetilkoenzim A. Kecepatan sintesis ditentukan pada langkah awal yaitu
sintesis asam mevalonic dari hidroksimetilglutaril CoA (HMG CoA) dengan
HMG CoA reduktase sebagai rate-limiting enzyme. 2
Pada sistem endogen, VLDL yang kaya akan trigliserida disekresi oleh
hati dan dikonversi menjadi IDL dan kemudian menjadi LDL yang kaya
akan ester kolesterol. Sejumlah LDL akan masuk ke ruang subendothelial
arteri akan teroksidasi dan kemudian akan dimakan oleh makrofag, yang
akan menjadi sel gabus (foam cells). Kilomikron, kilomikron remnant,
VLDL, IDL dan LDL dapat diidentifikasi melalui apoprotein primer (ApoB,
ApoC, ApoE) yang ditemukan pada mereka. 2

4
 Gambar 1. Metabolisme Lipid 1

2.2 Obat Penurun Kadar Lipid

2..2.1 Statin
Statin adalah obat penurun lipid pertama yang harus digunakan
untuk menurunkan kolesterol LDL. Dalam keadaan tidak toleran
terhadap statin, direkomendasikan pemakaian ezetimibe, inhibitor
PCSK9, atau bile acid sequestrant monoterapi. Senyawa-senyawa ini
adalah analog struktural HMG-KoA (3- hidroksi-3-metilglutaril-
koenzim A. Lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin,
simvastatin, rosuvastatin, dan pitavastatin termasuk dalam golongan
ini. Mereka paling efektif dalam mengurangi LDL. Efek lain
mencakup penurunan stres oksidatif dan peradangan vaskular disertai
peningkatan stabilitas lesi aterosklerotik.
Selain berfungsi untuk menurunkan kolesterol LDL, statin juga
mempunyai efek meningkatkan kolesterol HDL dan menurunkan TG.
Berbagai jenis statin dapat menurunkan kolesterol LDL 18- 55%,
meningkatkan kolesterol HDL 5-15%, dan menurunkan TG 7-30%.
Cara kerja statin adalah dengan menghambat kerja HMG-CoA
reduktase. Efeknya dalam regulasi CETP menyebabkan penurunan
konsentrasi kolesterol LDL dan VLDL. Di hepar, statin meningkatkan
regulasi reseptor kolesterol LDL sehingga meningkatkan pembersihan
kolesterol LDL.137 Dalam keadaan hipertrigliseridemia (tidak berlaku
bagi normotrigliseridemia), statin membersihkan kolesterol VLDL.
Mekanisme yang bertanggungjawab terhadap peningkatan konsentrasi
kolesterol HDL oleh statin sampai sekarang belum jelas.4
a. Farmakokinetik
Lovastatin dan simvastatin adalah prodrug lakton inaktif yang
dihidrolisis di saluran cerna menjadi turunan β- hidroksil aktif,
sementara pravastatin memiliki sebuah cincin lakton terbuka aktif.
Atorvastatin, fluvastatin, dan rosuvastatin adalah zat sejenis yang
mengandung fluorin yang sudah aktif. Penyerapan inhibitor reduktase
bervariasi dari 40% sampai 75%, kecuali fluvastatin, yang hampir
diserap secara sempurna. Semua mengalami ekstraksi first-pass yang

5
 tinggi oleh hati. Sebagian besar dari dosis yang diserap diekskresikan
di empedu; 5-20% diekskresikan di urin. Waktu-paruh plasma obat-
obat ini berkisar dari 1 sampai 3 jam, kecuali atorvastatin (14 jam),
pitavastatin (12 jam), dan rosuvastatin (19 jam).3
b. Dosis
Karena pembentukan kolesterol terutama berlangsung pada malam
hari, inhibitor reduktase kecuali atorvastatin dan rosuvastatin
sebaiknya diberikan pada malam hari jika digunakan dosis harian
tunggal. Penyerapan biasanya (kecuali pravastatin) dipengaruhioleh
makanan. Dosis harian lovastatin bervariasi dari 10 sampai 80 mg.
Pravastatin, dalam massa yang sama, hampir sama potennya dengan
lovastatin dengan dosis harian anjuran minimal 80 mg. Simvastatin dua
kali lebih poten dan diberikan dalam dosis 5-80 mg per hari. Karena
meningkatnya risiko miopati pada dosis 80 mg/hari, FDA
mengeluarkan label untuk dosis berskala simvastatin dan Vytorin pada
Juni 2011. Fluvastatin tampaknya memiliki potensi separuh potensi
lovastatin dengan massa yang sama dan diberikan dalam dosis 10-80
mg per hari. Atorvastatin diberikan dalam dosis 10-80 mg/hari, dan
rosuvastatin, obat yang paling efektif untuk hiperkolesterolemia berat,
pada 5-40 mg/hari3

Tabel 2. Dosis Maksimal Statin 3

c. Efek Samping

Peningkatan aktivitas aminotransferase serum (hingga tiga kali

daripada normal) terjadi pada sebagian pasien. Hal ini sering bersifat
6
 intermiten dan biasanya tidak berkaitan dengan tanda-tanda lain
toksisitas hati. Pada para pasien ini, terapi dapat dilanjutkan jika tidak
terdapat gejala kadar aminotransferase dipantau dan stabil. Pada
sebagian pasien, yang mungkin sudah mengidap penyakit hati atau
riwayat penyalahgunaan alkohol, kadar dapat melebihi tiga kali lipat
daripada normal. Temuan ini mengisyaratkan toksisitas hati yang lebih
parah. Para pasien ini mungkin memperlihatkan malaise, anoreksia,
dan penurunan mencolok LDL. Obat harus segera dihentikan pada para
pasien ini dan pada pasien asimtomatik yang aktivitas
aminotransferasenya terns meningkat lebih dari tiga kali daripada batas
atas normal.
Obat-obat ini perlu diberikan dengan hati-hati dan dalam dosis
yang lebih rendah pada pasien dengan penyakit parenkim hati, orang
Asia, dan orang berusia lanjut. Penyakit hati berat mungkin merupakan
kontraindikasi pemakaian obat ini. Secara umum, aktivitas
aminotransferase perlu diukur pada keadaan basal, pada 1-2 bulan, dan
kemudian setiap 6-12 bulan (jika stabil). Pemantauan enzim hati harus
dilakukan lebih sering jika pasien menggunakan obat lain yang
berpotensi berinteraksi dengan statin. Kadar glukosa plasma puasa
cenderung meningkat 5-7 mg/dL pada pemberian statin.
Peningkatan ringan aktivitas kreatin kinase (CK) dalam plasma
diamati pada sebagian pasien yang mendapat inhibitor reduktase,
sering berkaitan dengan aktivitas fisik berat. Meskipun jarang, pasien
dapat mengalami peningkatan mencolok aktivitas CK, sering disertai
oleh rasa tidak enak generalisata atau kelemahan otot rangka. Jika obat
tidak dihentikan, dapat terjadi mioglobinuria yang menyebabkan
cedera ginjal. Dapat terjadi miopati pada monoterapi, tetapi terdapat
peningkatan insidens pada pasien yang juga mendapat obat-obat
tertentu lainnya. Variasi genetik dalam pengangkut anion (OATPlBl)
dilaporkan berkaitan dengan miopati berat dan rabdomiolisis setelah
pemberian statin. 3

2..2.2 Inhibitor Absorpsi Kolesterol

Ezetimibe merupakan obat penurun lipid pertama yang
menghambat ambilan kolesterol dari diet dan kolesterol empedu tanpa
7
 mempengaruhi absorpsi nutrisi yang larut dalam lemak. Dosis
ezetimibe yang direkomendasikan adalah 10 mg/hari dan harus
digunakan bersama statin, kecuali pada keadaan tidak toleran terhadap
statin, di mana dapat dipergunakan secara tunggal. Tidak diperlukan
penyesuaian dosis bagi pasien dengan gangguan hati ringan atau
insufisiensi ginjal berat.4
a. Farmakokinetik
Ezetimib mudah diserap dan dikonjugasikan di usus menjadi
suatu glukuronida aktif, mencapai kadar darah puncak dalam 12-14
jam. Obat ini mengalami sirkulasi enterohepatik, dan waktu-
paruhnya adalah 22 jam. Sekitar 80% obat diekskresikan di feses.
Konsentrasi plasma secara substansial meningkat jika diberikan
bersama fibrat dan berkurang jika diberikan dengan kolest iramin.
Resin lain juga dapat mengurangi penyerapannya. Tidak terdapat
interaksisignifikan dengan warfarin atau digoksin.3
b. Dosis
Efek ezetimib pada penyerapan kolesterol bersifat konstan
dalam kisaran dosis 5-20 mg/ hari. Karena itu, digunakan dosis
harian tunggal sebesar 10 mg.

c. Efek samping
Ezetimib tampaknya bukan merupakan substrat untuk enzim-
enzim sitokrom P450. Pengalaman sampai saat ini memperlihatkan
rendahnya insidens gangguan fungsi hati reversibel dengan
peningkatan kecil insidens jika diberikan bersama dengan inhibitor
reduktase. Meskipun jarang, pernah dilaporkan miositis.3
2..2.3 Turunan Asam Fibrat

8
 Fibrat adalah agonis dari PPAR-α. Melalui reseptor ini, fibrat
menurunkan regulasi gen apoC-III serta meningkatkan regulasi gen apoA-I
dan A-II. Berkurangnya sintesis apoC-III menyebabkan peningkatan
katabolisme TG oleh lipoprotein lipase, berkurangnya pembentukan
kolesterol VLDL, dan meningkatnya pembersihan kilomikron. Peningkatan
regulasi apoA-I dan apoA-II menyebabkan meningkatnya konsentrasi
kolesterol HDL.

Gambar 2. Efek Fibrat pada Perifer dan Hati 3

a. Dosis
Fibrat adalah obat yang berguna untuk hipertrigliseridemia
dalam hal ini VLDL mendominasi dan pada
disbetalipoproteinemia. Mereka juga mungkin bermanfaat dalam
mengobati hipertrigliseridemia yang terjadi akibat pemberian
inhibitor protease virus. Dosis lazim gemfibrozil adalah 600 mg per
oral sekali atau dua kali sehari. Dosis fenofibrat (sebagai Tricor)
adalah satu sampai tiga tablet 48 mg (atau satu tablet 145 mg) per
hari. Penyerapan gemfibrozil meningkat jika obat diminum
sewaktu makan.3
b. Efek Samping
Efek samping yang jarang dari golongan fibrat adalah ruam,
gejala pencernaan, miopati, aritmia, hipokalemia, dan peningkatan

9
 kadar aminotransferase atau alkali fosfatase darah. Beberapa pasien
memperlihatkan penurunan hitung sel darah putih atau hematokrit.
Kedua obat memperkuat kerja antikoagulan koumarin dan
indanedion, dan dosis obat-obat ini perlu disesuaikan.
Rabdomiolisis dapat terjadi meskipun jarang. Risiko miopati
meningkat jika fibrat diberikan bersama inhibitor reduktase.
Fenofibrat adalah fibrat pilihan untuk digunakan dalam kombinasi
dengan statin.3
2..2.4 Inhibitor CETP
Cholesteryl ester transfer protein berfungsi membantu transfer
cholesteryl ester dari kolesterol HDL kepada VLDL dan LDL yang
selanjutnya akan dibersihkan dari sirkulasi melalui reseptor LDL di hepar.
Terapi dengan inhibitor CETP mempunyai efek ganda yaitu meningkatkan
konsentrasi kolesterol HDL dan menurunkan konsentrasi kolesterol LDL
melalui reverse cholesterol transport. Inhibitor CETP dapat bersifat
proaterogenik jika cholesteryl ester dari kolesterol VLDL atau LDL diambil
oleh makrofag. Sebaliknya, jika cholesteryl ester diambil oleh hepar melalui
reseptor LDL, inhibitor CETP bersifat antiaterogenik. (3,4)
2..2.5 Bile Acid Sequestrant
Terdapat 3 jenis bile acid sequestrant yaitu kolestiramin, kolesevelam,
dan kolestipol. Bile acid sequestrant mengikat asam empedu (bukan
kolesterol) di usus sehingga menghambat sirkulasi entero-hepatik dari asam
empedu dan meningkatkan perubahan kolesterol menjadi asam empedu di
hati.4
a. Dosis
Dosis harian kolestiramin, kolestipol, dan kolesevelam
berturutan adalah 4-24 gram, 5-30 gram, dan 3,8- 4,5 gram.
Penggunaan dosis tinggi (24 g kolestiramin atau 20 g of kolestipol)
menurunkan konsentrasi kolesterol LDL sebesar 18-25%. Bile
acid sequestrant tidak mempunyai efek terhadap kolesterol HDL
sementara konsentrasi TG dapat meningkat.4
b. Efek Samping
Walau tidak menurunkan kejadian infark miokard dan kematian
akibat PJK dalam sebuah penelitian pencegahan primer,171 bile
acid sequestrant direkomendasikan bagi pasien yang intoleran
terhadap statin. Efek sampingnya terutama berkenaan dengan

10
 sistem pencernaan seperti rasa kenyang, terbentuknya gas, dan
konstipasi. Bile acid sequestrant berinteraksi dengan obat lain
seperti digoksin, warfarin, tiroksin, atau tiazid, sehingga obat-
obatan tersebut hendaknya diminum 1 jam sebelum atau 4 jam
sesudah bile acid sequestrant. Absorpsi vitamin K dihambat oleh
bile acid sequestrant dengan akibat mudah terjadi perdarahan dan
sensitisasi terhadap terapi warfarin. Kolesevelam lebih sedikit
berinteraksi dengan obat lain sehingga dapat diberikan bersamaan
dengan statin dan obat lain.4
2..2.6 Niasin
Niasin menurunkan kadar VLDL dan LDL, dan Lp(a) pada
kebanyakan pasien. Obat ini sering meningkatkan kadar HDL secara
signifikan. Niasin menghambat sekresi VLDL, yang pada gilirannya
mengurangi produksi LDL Meningkatnya klirens VLDL melalui jalur LPL
ikut berperan menurunkan trigliserida. 3
a. Farmakokinetik
Niasin (vitamin B3) diubah di tubuh menjadi amida, yang
kemudian diserap ke dalam niasinamid adenin dinukleotida (NAD).
Bahan ini diekskresikan di urin tanpa diubah dan sebagai beberapa
metabolit.

b. Dosis
Untuk mengobati hiperkolesterolemia familial heterozigot,
sebagian besar pasien memerlukan niasin 2-6 g/hari; dosis yang
lebih dari ini jangan diberikan. Untuk jenis lain
hiperkolesterolemia dan untuk hipertrigliseridemia, 1,5- 3,5 g/hari
sering sudah memadai. Niasin kristal perlu diberikan dalam dosis
terbagi bersama makan, dimulai dengan 100 mg dua atau tiga kali
sehari dan ditingkatkan secara bertahap.3
c. Efek Samping
Kebanyakan orang mengalami vasodilatasi kulit dan sensasi
hangat yang tidak membahayakan setelah setiap dosis ketika niasin
dimulai atau dosis ditingkatkan. Minum 81-325 mg aspirin satu
setengah jam sebelumnya dapat mengurangi efek yang diperantarai
oleh prostaglandin ini. Ibuprofen, sekali sehari, juga meredakan
flushing ini. Takifilaksis terhadap flushing biasanya terjadi dalam
beberapa hari pada dosis di atas 1,5-3 g per hari. Pasien perlu diberi
11
tahu untuk menghadapi flush dan memahami bahwa hal ini adalah
efek samping yang tidak membahayakan. Pruritus, ruam, kulit atau
membran mukosa kering, dan akantosis nigrikans pernah
dilaporkan.
Efek yang terakhir ini menjadi kontraindikasi pemakaian niasin
karena keterkaitannya dengan resistensi insulin. Sebagian pasien
mengalami mual dan rasa tak-nyaman di perut. Banyak yang dapat
melanjutkan obat pada dosis yang lebih rendah, dengan inhibitor
sekresi asam lambung atau dengan antasid yang tidak mengandung
peptik berat aluminum. Niasin sebaiknya dihindari pada pasien
dengan penyakit peptik berat3

12
Gambar 3. Rangkuman Antikolesterol 3

13
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Asam lemak bebas ditransport dalam bentuk berikatan dengan
albumin. Trigliserida, kolesterol dan fosfolipid berikatan dengan protein,
dimana ikatan ini akan menghasilkan empat kelas utama lipoprotein, yaitu,
Kilomikron, Lipoprotein densitas sangat rendah / very low density lipoprotein
(VLDL), Lipoprotein densitas rendah / low density lipoprotein (LDL),
Lipoprotein densitas tinggi / high density lipoprotein (HDL). Adapun obat
penurun kadar kolesterol dalam darah adalah statin, fibrat, niasin, ezetimib,
kolestipol.

14
 DAFTAR PUSTAKA

1. Murray, R. K., Granner, D. K., & Rodwell, V. W. Biokimia Harper ed.27 . Jakarta:
Buku Kedokteran EGC; 2009
2. Larasnaty,F. Dislipidemia: Panduan Terapi Untuk Penyakit Kronis. Jurusan Farmasi.
Universitas Udayana: 2014
3. Katzung, B.G., Masters, S.B. dan Trevor, A.J., 2014, Farmakologi Dasar & Klinik,
Edisi 12, Editor Bahasa Indonesia Ricky Soeharsono et al., Penerbit Buku Kedokteran
EGC, Jakarta.
4. Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular. Pedoman Tatalaksana Dislipidemia,
Edisi 1. 2013

15