Metabolismo del glucógeno en los animales.

- El exceso de glucosa se convierte en formas poliméricas para su almacenamiento:

glucógeno en los vertebrados y muchos microorganismos, almidón en las plantas.
- El almacenaje de la glucosa en glucógeno tiene la ventaja de que se puede obtener
energía más rápidamente que de la grasa y que a diferencia de ésta no necesita
oxígeno y se previenen problemas osmóticos.
- La concentración de glucosa en sangre va cambiando en función del tiempo que haya
pasado desde la última vez que hemos comido.
- El glucógeno se encuentra principalmente en el hígado (donde sirve como almacén
para otros tejidos cuando no hay glucosa en la dieta) y en el músculo esquelético (para
proporcionar fuente de energía rápida para el metabolismo aeróbico y anaeróbico)
almacenado en forma de grandes gránulos citosólicos: consiste en unos 55.000
residuos de glucosa con unos 2000 extremos no reductores junto con las enzimas que
lo sintetiza y degradan y la maquinaria encargada de regular estos enzimas.

1. DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO.

La hormona principal que estimula la glucogenólisis en el músculo es la adrenalina, que

secreta la médula suprarrenal y se une a receptores específicos situados en las membranas
de las células musculares.

La movilización del glucógeno hepático se estimula, en gran parte, por la hormona

peptídica pancreática glucagón, aunque el hígado también puede responder a la
adrenalina.

El glucógeno de tejidos animales y MO o el almidón en plantas pueden movilizarse por las

enzimas glucógeno fosforilasa o almidón fosforilasa para utilizarse en la propia célula

Si la célula hidrolizara el glucógeno estaría perdiendo energía(ya que para catabolizar

posteriormente la glucosa necesitaría fosforilarla gastando de nuevo ATP), con lo cual en vez
de una hidrólisis la enzima realiza una fosforolisis utilizando en vez de agua un Pi.

- La glucógeno fosforilasa ataca con un fosfato inorgánico el enlace alfa 14 que une
las glucosas en un extremo no reductor generando glucosa 1-fosfato y un polímero
más corto.
 Un cofactor esencial es el piridoxal fosfato, que promueve el ataque del Pi al
enlace glucosídico: en la fosforolisis el cofactor de piridoxal fosfato tiene un grupo
carbonilo que es susceptible de formar bases de Schiff con los grupos amino de
diferentes aminoácidos (participa en racemizaciones, descarboxilaciones,
deaminaciones…) Para la glucógeno fosforilasa la parte más importante sin embargo no
es el carbonilo si no el fosfato.
Este fosfato se incorpora en la glucosa terminal, el intercambio de protones facilita la
rotura del enlace alfa 14 liberándose un polímero con una glucosa menos, el
carbocatión que queda en la glucosa interacciona con el Pi para dar glucosa 1-P.
- Esta glucosa 1-P puede convertirse rápidamente y de forma reversible en glucosa 6-P
por una fosfoglucomutasa y pasar a la ruta glucolítica o bien convertirse en glucosa
libre por la glucosa 6-fosfatasa de la gluconeogénesis y liberarse a la sangre.
- La energía del enlace glucosídico se conserva en la formación del éster glucosa-1P
- Actúa sobre los extremos no reductores hasta cuatro residuos de glucosa antes de un
punto de ramificación y entonces se disocia.
 - La reacción de ruptura está ligeramente desfavorecida en condiciones estándar (AG0'
= +3.1 kj/mol), pero las concentraciones intracelulares relativamente elevadas de
fosfato inorgánico hacen que esta reacción opere in vivo casi exclusivamente en la
dirección de degradación, en vez de en la dirección de síntesis.

Las ramificaciones son eliminadas por la enzima desramificante o glucantransferasa que

rompe enlaces alfa16

- La actividad transferasa del enzima desplaza un bloque de tres residuos de glucosa desde la
ramificación a un extremo no reductor cercano, al que se unen por enlace (alfa1-4).

- La actividad galactosidasa de la enzima hace que el residuo de glucosa restante en la

ramificación con enlace (alfa16) se HIDROLIZA quedando glucosa libre

 los HdC se almacenan en forma de polímeros muy ramificados para aumentar su

solubilidad y por la necesidad del animal de generar energía de forma muy rápida
frente a estímulos, la glucógeno fosforilasa ataca los enlaces exoglucosídicos, es
decir rompe desde extremos no reductores, con lo cual cuantos más extremos de
este tipo existan en el polímero pueden obtenerse más glucosas 1-P, podrá
obtenerse energía de él con mayor rapidez.

La enzima fosfoglucomutasa cataliza la conversión reversible de glucosa 1-P a glucosa 6-P

- El enzima tiene un residuo de Ser fosforilado y dona el grupo fosforilo al C-6 del sustrato
formando glucosa 1,6-bisfosfato

- El grupo fosforilo del C-1 pasa al enzima regenerando la fosfoenzima y dando glucosa 6-p

*Esta enzima tiene un mecanismo similar al de la fosfoglicerato mutasa ya que mutasa

es una subclase de isomerasas que interconvierten esteroisómeros o isómeros
estructurales o posicionales significa enzimas que catalizan transferencia de un
grupo funcional de una posición a otra en la misma molécula.

Mientras que el músculo consume Glc, el hígado la produce o la consume para mantener la
glucemia constante, esto lo realiza mediante la movilización del glucógeno y mediante
gluconeogénesis ambos procesos dan las formas fosforiladas de la glucosa que no pueden
salir de las células hepáticas
*ADEMÁS EXISTE UNA VÍA MINORITARIA EN LA QUE EL GLUCÓGENO SE LISA EN EL LISOSOMA
POR GLUCOSIDASAS

¿Si un paciente tiene un problema en el grado de ramificación de glucógeno, utilizando un

espectrofotómetro y enzimas; como puedo determinar el número de ramificaciones?

En una primera muestra con la glucógeno fosforilasa degradaré el glucógeno obteniendo

residuos de glucosa 1-P y glucosa libre (cada una de las cuales me indicará una ramificación),
utilizando una enzima …….

BIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO

- En un principio se consideraba que la inversión de la reacción de la glucógeno

fosforilasa era la ruta principal de síntesis de glucógeno pero:
1. las concentraciones intracelulares de ortofosfato son relativamente elevadas, lo
cual dificultaría, por motivos de equilibrio, que la fosforilasa catalizara in vivo la
síntesis de glucógeno.
2. aunque la fosforilasa puede sintetizar in vitro glucógeno, el producto obtenido
tiene un peso molecular muy inferior al del glucógeno natural.
3. la secreción de adrenalina activa el metabolismo del glucógeno solo en la dirección
de la degradación; de hecho, la adrenalina inhibe la síntesis de glucógeno.
- Muchas de las reacciones que involucran polimerización de hexosas involucran
también nucleótidos-azúcar en los cuales el carbono anomérico es activado por el
enlace fosfoéster con el nucleótido.
Luis Leloir descubrió su papel en la síntesis de polímeros de azúcares cuando vio que el
sustrato en la síntesis de glucógeno era la uridina difosfato glucosa o UDP-Glc forma
de glucosa activada metabóllcamente para la síntesis de glucógeno.
 Se forman a partir de la glucosa que entra en las
células mediante un transportador de glucosa,
se fosforila por una hexoquinasa a glucosa 6-P
que isomeriza a glucosa 1-P por la
fosfoglucomutasa y la UDP-glucosa
pirofosforilasa cataliza la formación de UDP-
glucosa
 La síntesis de estos nucleótidos azúcares es
irreversible metabólicamente, la AG<0 está
favorecida aún más por la hidrólisis del PPI
resultante de la condensación en Pi
 Los nucleótidos asociados tienen muchos
grupos funcionales que pueden interaccionar
no-covalentemente con la enzima

Nucleótidos + Pi facilitan el ataque nucleofílico al carbono del azúcar asociado

  El hecho de que los azúcares hexosa se unan a el nucleótido para formar estos
grupos sirve de “marcaje” que las separa del pool general de hexosas,
diferenciando a aquellas que van a la síntesis de glucógeno y a aquellas que van a
secreción.

- La síntesis de glucógeno es especialmente importante en hígado y músculo esquelético

1. Se inicia con la Glc 6-P que se convierte en Glc 1-P por la fosfoglucomutasa, a
continuación la enzima UDP-Glucosa pirofosforilasa actúa dando UDP-Glc + PPi

La enzima glucógeno sintasa es una glucosilransferasa que transfiere desde UDP-Glc: la unidad
de azúcar activada (glucosilo) al grupo hidroxilo del azúcar del extremo no reductor de la rama
de glucógeno, esta actúa atacando como un nucleófilo al C-1 del glucosilo que se hace
electrófilo al eliminarse de la UDP (OBLIGATORIO que tenga una longitud de al menos cuatro
residuos de glucosa).

- Esta reacción genera un enlace glucosídico alfa 14 entre el C-1 del grupo glucosilo
que entra y el C-4 del residuo del extremo de la cadena de glucógeno.
- La enzima continúa añadiendo residuos de glucosa de manera sucesiva al grupo 4-
hidroxilo del extremo no reductor
- La glucógeno sintasa no puede formar glucógeno de
novo si no que necesita un primer. El cebador es una
proteína llamada glucogenina que transfiere la glucosa
desde la UDP-Glc a un residuo de tirosina de su centro
activo cuyo grupo OH es susceptible de ser glicosilado
por la UDP-glucosa, luego transfiere 7 unidades
adicionales de Glc a partir de UDP-Glc unidos por
enlaces alfa 1-4 a la glucogenina formando dando un
cebador más largo que continúan siendo alargados por
la glucógeno sintasa hasta 60.000 residuos que tiene el
centro del gránulo de glucógeno contiene una
glucogenina
- La glucógeno sintasa cataliza el paso limitante de la
velocidad de la biosíntesis del glucógeno y es el lugar
de regulación de esta ruta anabólica.

2. Formación de las ramas

- No pueden ser introducidas por la glucógeno sintasa
- La enzima ramificante o amilo (14) a (16) transglicosilasa o glicosil
(46)transferasa: transfiere un fragmento terminal de unos 6-7 residuos desde un
extremo que tenga al menos 12 residuos (que garantiza que sea suficientemente
largo) al hidroxilo situado en C-6 de una glucosa situada 4 monosacáridos aguas arriba.
 Esta reacción implica el ataque nucleófilo del hidroxilo de C-6 sobre el C-l del
oligosacárido que formará la rama y crea dos extremos no reductores cuando
antes solo existía uno lo que va a favorecer añadir o quitar más glucosas.
REGULACIÓN COORDINADA DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA

Como la ramificación o desramificación solo ocurre cuando la cadena tiene una cierta longitud
controlando la polimerización o despolimerización de los residuos de glucosa podré controlar
la cantidad de ramas.

 La adrenalina y el glucagón estarán favoreciendo la fosforolisis activando la

actividad fosforilasa
 La insulina favorecerá el proceso contrario.
- La glucógeno fosforilasa (fosforilasa a secas al ser la primera de su clase en aislarse)
está en dos estados R activo y T menos activo que son interconvertibles.

LA CONVERSIÓN ENTRE ESTADOS VA A VENIR DETERMINADA POR FOSFORILACIONES

DEPENDIENTES DE NIVLES HORMONALES Y MODULACIÓN ALOSTÉRICA DEPENDIENTES DE
SUSTRATO.--> ambos potencian la fosforilación del glucógeno para dar lugar a glucosa-l-fosfato
cuando hay poca o si la célula tiene una carga energética alta, indicado por altas
concentraciones de ATP y/o glucosa-6-fosfato, la glucogenólisis se para.

- La conversión TR POR FOSFORILACIÓN la realiza la fosforilasa b kinasa en

respuesta a señales hormonales: la adrenalina (músculo) o glucagón (hígado) activan a
una adenilato ciclasa de forma que aumentan la cantidad de cAMP  activa a la PKA
dependiente de cAMP que fosforila y activa a la foforilasa b kinasa que realiza la
fosforilación que permite el cambio de estado.

El hecho de que la PKA no sea la que fosforile la glucógeno fosforilasa si no que fosforile a
la fosforilasa b permite que la intensidad de la señal sea mucho mayor, ya que este paso
extra aumenta la señal.

- La defosforilación la realiza la fosfoproteína fosfatasa 1 PP1 Que puede defosforilar

ambos estados pero el estado T menos activo, es mejor sustrato.

En el músculo la fosforilación de glucógeno fosforilasa estimula la glucólisis

En el hígado la fosforilación estimula el aumento de la glucemia

Esto se debe a que la glucógeno fosforilasa del hígado y del músculo son isoenzimas
codificadas por distintos genes y con diferente regulación
Esta respuesta es muy lenta porque involucra muchos pasos y los niveles de glucosa en sangre
cambian de forma más rápida.

Además de la regulación por fosforilación hay dos mecanismos de control alostérico

La forma no fosforilada b puede estar en estado T o en estado R, el equilibrio viene

controlado por efectores alostéricos como AMP, ATP y G6P.

En el músculo

- El Ca2+ desempeña un papel doble participando en la contracción muscular y al unirse

a su subunidad ∂ de la glucógeno fosforilasa b que es una calmodulina permitiendo
que AUNQUE ESTÉ HIDROXILADA active a la fosforilasa b kinasa
- La fosforilasa fosfatasa PP1 cuando el músculo descansa elimina los fosfatos de la
fosforilasa a la insulina estimula el almacenamiento de glucosa como glucógeno en
el músculo potenciando la captación de glucosa y activando la glucógeno sintasa
- La fosforilasa b no fosforilada muscular es mucho mas sensible al AMP que la del
hígado; al acumularse , que indica que hay baja energía se une a la fosforilasa
hidroxilada en estado b y la activa pasandola al estado a que A PESAR DE NO ESTAR
FOSFORILADA es capaz de degradar glucógeno ¡OJO! Esta activación no se produce
en la célula generalmente, ya que el ATP, que es mucho más abundante 
- Cando hay suficiente ATP o G6P señales de un estado energético adecuado, bloquea
los sitios del AMP y desplazan el equilibrio de la fosforilasa b de vuelta al estado T
menos activo

La fosforilación desplaza el equilibrio hacia el estado R.

Ambos estados, T y R, pueden ser desfosforilados por

la PP1, pero el estado T es un sustrato mejor, ya que
en esta conformación las cadenas laterales de la
fosfoserina son más accesibles.

La forma no fosforilada, la fosforilasa b, se encuentra,

en gran medida, en el estado T, controlado mediante
los efectores alostéricos AMP, ATP, y glucosa- 6-
fosfato (G6P). La glucosa y la G6P inhiben de forma
sinérgica la fosforilasa a, desplazando su equilibrio
hacia el estado T, que se desfosforila rápidamente por
la PP1.
En el hígado

- La glucógeno fosforilasa
también tiene una
regulación alostérica
- La glucógeno fosforilasa b es esencialmente inactiva pero cuando los niveles de Glc en
sangre vuelven a ser normales, la Glc entra en el hepatocito e inhibe alostéricamente a
la fosforilasa a desplazando el equilibrio al estado T causando un cambio
conformacional que expone los P a la PP1, que los degrada y hace que la enzima se
disocie del gránulo de glucógeno quedando libre PP1 para defosforilar a la la
glucógeno sintasa y pasarla a su forma a para promover la síntesis de glucógeno.

Lo que permite una respuesta más rápida que cuando está mediado por hormonas
evitando que la glucemia aumente excesivamente.
REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO SINTASA

REGULADA POR FOSFORILACIONES DEPENDIENTES DE NIVELES

HORMOLAES MODULACIONES ALOSTÉRICAS DEPENDIENTES DE
SUSTRATO y LOCALIZACIÓN INTRACELULAR.

- También tiene una forma fosforilada que es la forma b inativa

(a menos que se una a Glc 6-P LO CUAL INDICA QUE HAY
MUCHO PRECURSOR DISPONIBLE Y que actúa como activador
alostérico a pesar de que esté fosforilada será activa, a
diferencia que para la glucógeno fosforilasa donde servía de
inhibidor de la rotura de glucógeno) y defosforilada que es la
glucógeno sintasa a activa independientemente de que haya
Glc6-P.
- La enzima puede fosforilarse en respuesta a señales
hormonales en 11 sitios distintos por múltiples kinasas: PKA,
AMPK (activada por AMP), GSK3 y CKII cada una de estas
fosforila residuos de serina diferentes por lo que hay varias formas de la glucógeno
sintasa b y su actividad disminuirá más cuanto más sitios estén fosforilados.
El hecho deque haya adrenalina (músculo) y
glucacón (hígado) supone que se quiere evitar
la formación de nuevo glucógeno y promover
su degradación porque hace falta energía, por
ello inhiben el paso a la forma activa glucógeno
IMPORTANTE! síntasa a
!!
La cascada de la síntesis de glucógeno tiene un ciclo menos que la cascada de degradación del glucógeno, ya que la
PKA fosforila directamente la glucógeno sintasa, mientras que puede actuar sobre la glucógeno fosforilasa tan solo a
través de su acción sobre la fosforilasa b quinasa.

 La más importante es la glucógeno sintasa kinasa 3 GSK3 que la inactiva

fuertemente para que la GSK3 se una a la glucógeno sintasa es necesario que la
glucógeno sintasa esté fosforilada previamente (esta fosforilación no es en
ninguno de los sitios que tienen efecto sobre la catálisis de la enzima) y lo realiza
la caseinkinasa II (CKII) en un fenómeno conocido como priming: que no tiene
ningún efecto pero facilita que la GSK3 pueda anclarse por un sitio específico que
reconoce el fosfato y posciona el sitio catalítico para que pueda fosforilar a la
glucógeno sintasa inactivándola.

- La defosforilación está catalizada por la PPI que actúa sobre la forma b cuando se
activa alostericamente por su unión a la G6P
En el hígado

- La unión alostérica de Glc 6-P a las glucógeno sintasa b la hace un buen sustrato para
la conversión de glucógeno sintasa b a glucógeno sintasa a activa por la PP! que está
unida al gránulo de glucógeno eliminado los 3Pi añadidos por la GSK3 a la forma b
inactiva

En el músculo

- Otra fosfatasa hace el papel de defosforilar de la PP1.

REGULACIÓN DE LA GSK3

- La enzima GSK3 es funcional cuando está hidroxilada

- La glucosa se importa al músculo principalmente mediante el GLUT4, un transportador
de glucosa de alta afinidad y baja capacidad.
El GLUT4, que se encuentra inicialmente en vesículas internas, se traslada a la
membrana plasmática de la célula muscular como respuesta a la insulina inactiva la
GSK3 activando a la PKB que fosforila a la GSK3, esto provoca un cambio
conformacional en la GSK3 que hace que el fosfato entre en el sitio que reconocía el
fosfato introducido en la glucógeno sintasa para permitir su acoplamiento
bloqueándose el sitio catalítico y evitando la entrada de ATP, no pudiendo realizar la
fosforilación ( de esta forma la insulina promueve la formación de nuevo glucógeno ya
que evita la fosforilación de la glucógeno sintasa y la mantiene en su forma activa a ).
- La inactivación es formando un pseudosustrato
- GSK· media también en la especificaicón de destinos celulares durante el desarrollo
embrionario.
REGULAICÓN DE LA PP1

- Esta enzima participa en dos puntos de control para la degradación de glucógeno y en

uno para su síntesis.
- PP1 no está libre en el citosol si no unida a sus proteínas por miembros de la familia de
proteínas de unión al glucógeno

En el músculo

Todas las enzimas que participan están

unidos al glucógeno formando un
gránulo. PP1 está unida a otra proteína
que la ancla al gránulo de glucógeno
junto con la glucógeno sintasa b, la
fosforilasa b kinasa y la glucógeno
fosforilasa a.

La adrenalina provoca la activación de la

proteína kinasa dependiente de cAMP (PKA) que fosforila a la glucógeno fosforilasa y a la
glucógeno sintasa pero también a la subunidad Gm que ancla a PP1 al glucógeno lo que
provoca su disociación. La PKA fosforila también a la proteína citosólica inhibidor-1 que forma
un complejo con la PP1 disociada y la retiene en el citosol

Al no haber ninguna fosforilasa, aumenta el estado de fosforilación de las enzimas unidas a la

partícula de glucógeno lo cual resulta en la inhibición de la síntesis de glucógeno y
estimulación de su degradación

 el AMPc ejerce dos efectos inhibidores sobre la síntesis de glucógeno: (1) fosforilación
de la glucógeno sintasa, provocando su inactivación, y (2) inhibición de la
fosfoproteína fosfatasa 1, cuya actividad tendería a restablecer la actividad de la
glucógeno sintasa,

En el hígado

PP1 está unida a otra proteína distinta que la ancla al glucógeno del hígado y forma un
complejo con la glucógeno fosforilasa a, la PKb y glucógeno sintasa b.

Cuando aumenta la concentración de

glucosa o G6P, la fosforilasa a sufre el
cambio conformacional que desplaza el
equilibrio hacia el estado T, que expone
los fosfatos en el sitio donde está la PP1
que los va a degradar, esto hace que se
disocie y PP1 queda libre para
defosforilar a la glucógeno sintasa,
activándose y promoviendo la síntesis
de glucógeno.
 PP1 se regula covalentemente y alsotéricaente

 Se inactiva al fosforilarse por PKA

 Se activa alostéricamente por unión a Glc 6-P (ya que indica que hay sustrato
suficiente para la formación de nuevo glucógeno, a su vez la Glc 6-P activa
alsotéricamente a la glucógeno sintasa en su forma inactiva b permitiendo que
aunque esté fosforilada se active).

1. Elimina grupos fosforilo de las tres enzimas fosforiladas fosforilasa kinasa, glucógeno
fosforilasa y glucógeno sintasa en respuesta al glucagón (hígado) y adrenalina (hígado
y músculo)
- La insulina estimula la síntesis de glucógeno con lo cual activará a la PP1 para obtener
la forma defosforilada de la glucógeno sintasa (a) inactivando a GSK3

 La insulina estimula indirectamente la isoenzima hepática de la hexoquinasa

(glucokinasa),  aumento de la producción de glucosa-6-fosfato para
glucógeno.
 La secreción de glucagón cuando las concentraciones de glucosa en sangre caen
durante el ayuno o el ejercicio, inhibe la glucólisis hepática y estimula la
degradación de glucógeno y el hígado mantiene la concentración de glucosa en
sangre al movilizar sus reservas de glucógeno.

El músculo esquelético, que no lleva a cabo la gluconeogénesis, depende de la glucosa

sanguínea suministrada por el hígado, así como de sus reservas de glucógeno.

Las células musculares carecen de receptores para el glucagón, la glucólisis muscular no se

inhibe cuando las concentraciones de glucosa en sangre son bajas las células musculares
responden a la adrenalina que estimula la degradación del glucógeno produciendo glucosa-6-
fosfato para generar ATP por la glucólisis.