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Todo el contenido de esta página siguiente fue subido por Fulvio Plescia el 20 de diciembre el 2016.
ANGELA CAVALLARO 1 ( estudiante graduado), FRANCISCO MARTINEZ 2 ( PhD), CARLA CANNIZZARO 1 ( MD), Gianluca lavanco 1
(El estudiante de posgrado), ANNA BRANCATO 1 ( PhD), GAETANO CAROLLO 1 ( estudiante Ungraduate), FABIANA Plescia (PhD) 3, PIETRO SALVAGO 2 ( MD), EMANUELE
CANNIZZARO (MD) 1, MARIANNAMUCIA 2 ( MD), SERENARIZZO 2 ( MD), ALESSANDRO Martini (MD) 4,
Fulvio Plescia 1 ( Doctor en Filosofía)
1 Universidad de Palermo, Departamento de Ciencias de Promoción de la Salud y de la madre y del niño “Giuseppe D'Alessandro”, Palermo, Italia - 2 Universidad de Palermo,
Bio.Ne.C. Departamento, Sección ENT, Palermo Italia - 3 Universidad de Palermo, Departamento de Biotecnología y Medicina Biopatología, Palermo, Italia DIBIMED - 4 La cirugía
ORL - Departamento de Neurociencias de la Universidad de Padua, Padua, Italia
UNA ESUMEN
El tinnitus es un síntoma frecuente en la práctica clínica audiológica caracterizado por un ruido anormal percibido en uno o ambos oídos o en la cabeza, en el que un paciente
tiene una percepción auditiva consciente en ausencia de sonido externo. El tinnitus puede ser causado por una respuesta homeostática de la dorsal central de las neuronas auditivas
núcleo coclear que los hace hiperactivo en compensación a la pérdida de la información auditiva. Una hipótesis sugiere que el tinnitus es una forma sensorial de epilepsia que implica
el núcleo coclear y la liculus COL- inferior, que muestran deterioro en la actividad eléctrica en el sistema auditivo. Esta alteración determina una plasticidad sináptica en el núcleo
coclear dorsal que se convierte en un objetivo para los compuestos farmacológicos capaces de tratar el tinnitus. No existe un tratamiento farmacológico eficaz para el tinnitus, pero
diferentes estudios proponen el uso de agonista de los receptores de cannabinoides por su actividad anti-epiléptica, aunque sus efectos prácticos son todavía no está claro. En esta
revisión, queremos analizar los enfoques farmacológicos emergentes de los agonistas del receptor cannabinoide a la terapia de tinnitus.
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DCN tras una intensa exposición al ruido en la medida, esta área, es nosotros”o‘tratamiento farmacológico de tinnitus’o '' sistema de
prominente como centro auditiva primaria que proyecta su salida al Endocannabinoidergic” o '' Los receptores cannabinoides ''. A través de
colículo inferior contralateral ( 16-20). células fusiformes de la DCN son esta sencilla estrategia que identificadas con los más de 300 usando dos
responsables de la hiperactividad tinnitus relacionados en el núcleo fuentes primarias para identificar la información relevante: PubMed y
coclear. Por otra parte, estudios recientes muestran que la SCOPUS (visitada por última vez a través de PubMed y SCOPUS de
estimulación del nervio trigémino o ganglio puede modular las diciembre de 2015)
células fusiformes actividad espontánea en DCN ( 21). Estas células
tienen niveles más altos de actividad espontánea en animales
expuestos de sonido que en los controles no expuestos ( 22, 23). En
particular la exposición a salicilato, así como de quinina causa distribución receptores cannabinoides
aumentos en la actividad espontánea en varios niveles del sistema
audito- RY y tinnitus transitorio inducido ( 24-31). Se han identificado dos tipos de receptores de cannabinoides,
distribuidos en diferentes tejidos. receptores CB1 y CB2 se distribuyen
en muchas células diferentes, con diferentes mecanismos de
La evidencia de que la hiperactividad en el DCN representa una fuente de señalización. Se sabe que los receptores CB1 se expresan
señales de generación de tinnitus proviene de estudios en los que los principalmente en el sistema nervioso central (CNS), mientras que los
registros electrofisiológicos de la DCN se complementaron con pruebas receptores CB2 se localizan principalmente en las células del sistema
de comportamiento para el tinnitus, lo que sugiere que las condiciones de inmunitario ( 38), sistema nervioso periférico, testículos y retina, pero
ruido de exposición también pueden causar el desarrollo de las recientemente su presencia se ha detectado en el cerebro, en particular,
percepciones de tinnitus-como ( 31-33). Por otra parte, cuando las pruebas células de la microglía, aunque a bajas concentraciones ( 39). Ambos
conductuales y electrofisiológicos se llevaron a cabo en los mismos receptores están acoplados con Gi o Ir proteína, negativamente a la
animales, se encontró una correlación significativa entre el nivel de adenilato adeny- lyl y positivamente a la proteína quinasa activada por
actividad en el DCN y la evidencia de comportamiento para el tinnitus ( 34). mitógeno (MAP). receptores CB1, están representados por dos
subtipos: CB1A y CB1b ( 40,41). tors CB1 recep- se localizan
predominantemente en los terminales presinápticos ( 42) y expresado en
Muchos tratamientos farmacológicos están dirigidos a controlar la las áreas que participan en la coordinación motora y el movimiento,
actividad de los neurotransmisores, moduladores de neuro y canales tales como lum cerebel-, los ganglios basales y la sustancia negra;
dependientes de voltaje que juegan un papel fundamental en la atención y las funciones cognitivas complejas (corteza cerebral), el
modulación de dad excitabil- neuronal. Además, debido a varios aprendizaje, la memoria y las emociones (amígdala y pocampus
co-morbilidades de acúfenos, incluyendo la ansiedad, la depresión, ción cadera) ( 43,44). Este receptor se acopla a los canales de iones a través de
disfunción de la articulación ción y modifica- temporomandibular de la Gi / o proteínas, de manera positiva a A-tipo y dentro rectificación de los
excitabilidad neuronal, se han empleado otras drogas incluyendo canales de potasio, y negativamente con la N-tipo y los canales de
antidepresivos, benzodiazepinas, fármacos antiespasmódicos, fármacos calcio / de tipo Q P y a los canales de potasio de tipo D ( 45), de hecho, la
para neuropath- dolor ic, anestésicos locales, bloqueantes de los activación CB1 inhibe la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA),
canales de sodio dependientes de voltaje, antiepilépticos ( 35-37). debido a la disminución de cAMP.
las regiones cerebrales auditivas, en particular en la CN ( 21). Sólo hay excitación de las células fusiformes y para una posible actividad hiper en el
una pequeña bibliografía sobre los receptores noid cannabi- en estas colículo inferior (36). Este aumento en la actividad espontánea de unidades
regiones y cómo podrían afectar a la función auditiva. Diferentes múltiples (hiperactividad) en el DCN podría ser jugar un papel significativo
estudios han demostrado que los receptores CB1 se expresan en en la aparición de señales de la generación de tinnitus.
tanto dorsal y ventral coclear núcleos (DCN y VCN, respectivamente),
la modulación de la plasticidad sináptica en núcleos auditivos ( 46-47) también
informó de la localización de CB2 receptor CN, a pesar de este Los endocannabinoides y el neurotrasmission en el cerebro
segundo subtipo de la expresión del receptor de cannabinoides en el
cerebro es controversial ( 32,48). células fusiformes DCN son las neuronas
prin- cipales de salida de la DCN, que se proyectan a la colículo Los endocannabinoides (ECS), cules en moles derivados de lípidos,
inferior contralateral. producidos en la demanda, activan los receptores CB, que opera como
sistema de retro retroalimentación negativa ( 50,51) a través de un Ca2 + -
dependiente de la activación de las enzimas que sintetizan
Por lo tanto, la hiperactividad de estas neuronas podría influir en endocannabinoides. Estas enzimas inducen la activación de CB1 pre-sináptica
las propiedades funcionales de las neuronas colículo inferior que ( 52-55), que, al acti- vación, atenuar Ca2 + afluencia en el terminal pre-sináptica y
podrían influir en la actividad en estructuras de orden tal como el cuerpo la liberación de este modo transmisor mediante el bloqueo de la fusión de
geniculado medial y la corteza auditiva ( 16-20). células fusiformes reciben de vesículas ( 56). Este mecanismo de retroalimentación se llama supresión de la
despolarización inducida por la inhibición de ( 57-
entrada glutamatérgica excitatoria a través de fibras paralelas
procedentes de las células granulares de la DCN, así como de entrada
glicinérgica inhibidora de las células cartwheel. De esta manera,
58) ( DSI) o la supresión inducida por despolarización de la excitación
hiperactividad de las células fusiformes asociado con tinnitus podría (DSE) ( 59), si el neurotransmisor liberado ejerce un inhibidor o una
resultar de un aumento de la excitación matergic gluta- de las células acción excitatoria en las neuronas post-sinápticas ( 58). DSI y DSE se
granulares o una reducción en la inhibición glycinergic de las células de han observado en todo el cerebro para GABAérgicas y sinapsis
glutamatérgicas para proporcionar un medio para que una célula
las ruedas del carro de, o alguna combinación de ambos. Zhao et al. ( 47) demostrado
que tanto las células fusiformes y cartwheel expresado diacilglicerol regular hacia abajo sus entradas de una manera dependiente de la
b, enzimas necesarias para la producción de la endocannabinoide, 2- el desa- rrollo de DSI y DSE, así como a largo plazo depresión
araquidonil glicerol (2-AG). Las dos formas de DAGL se encontraron en (LTD), indicando que el sistema noid endocannabi- está
las espinas ic dendrit- de rueda de carro, pero no fusiforme células. Se involucrado en el control de la plasticidad en esta parte del sistema
rencias gestas que la producción de 2-AG está más cerca de auditivo central ( 47, 65). Poco se sabe acerca de la organización y el
paralelismos sinapsis fibra LEL en células cartwheel comparación con funcionamiento de los CE de señalización en los circuitos auditivos
las células fusiformes. Tzounopoulos y sus colegas ( 49) ( 66, 67), A pesar del conocimiento de los efectos de los cannabinoides
en el REG-ulación de discriminación acústica y percepción auditiva.
demostraron que los receptores CB1 localizados a paralelismos fibras Se han notificado algunos estudios que los receptores CB1, CB2, y
lel inhibieron la liberación de glutamato en las células cartwheel y el cannabinoide endógeno, 2- araquidonilglicerol (2-AG), se
fusiformes, sino que también inhiben la liberación de glicina en expresan en el núcleo coclear y que están implicados en la
células cartwheel (de otras células cartwheel) y de células voltereta regulación de la plasticidad ( 68).
en células fusiformes ( 23, 36) Zhao et al. ( 47) también mostraron que los
terminales glutamatérgicos en el DCN expresan más receptores CB1
en terminales glutamatérgicos que los terminales glicinérgicas, lo que
sugiere que los efectos de la activación de los receptores CB1 en el
DCN serían debido a la cada vez mayor de señales de excitación de
las células fusiformes sobre su inhibición y que endo- señalización fármacos cannabinoides podrían ser útiles en el trata- miento de los
cannabinoide puede ser un factor importante que afecta el equilibrio acúfenos
La exposición a sonidos intensos ( 69). This hyperactivation was CB1 receptors appear to negatively regulate the release
originally observed as increase in spontaneous activity at the of glutamate and it is possible that their down-regulation during
multiunit level, although more recent studies have demonstrated the development of tinnitus is responsible for the neuronal
sound exposure, induced hyperactivity in the DCN at the single hyperactivity associ- ated with the condition. WIN55,212-2,
unit level( 33). and CP55,940 could inhibit the behavioral manifesta- tions of
Respect to the evidence that the DCN is a possible source of salicylate-induced tinnitus in rats in a con- ditioned
tinnitus-generating signals, as reported by different studies( 70); and suppression task, but neither WIN55, 212- 2 (3.0 mg/kg s.c)
consider the hyperactivation of it, following exposure to intense nor CP55, 940 (0.1 or 0.3 mg/kg
noise, it is suit- able investigate upon the role of cannabinoids in
the treatment of tinnitus. Based on theories that tin- nitus is a s.c), significantly reduced conditioned behavior associated
form of sensory epilepsy that occurs as a result of neuronal with tinnitus. However, both 3 mg/kg WIN55, 212-2 and 0.3
hyperactivity in certain parts of the auditory CNS, particularly in mg/kg CP55,940 did signifi- cantly increase tinnitus-related
CN and IC, increasing evidences suggest the use of behavior compared to the vehicle control groups. To
cannabinoid drugs in the treatment of tinnitus. Lutz( 71) reported investigate tinni- tus-related behavior, that realistically
that cannabinoid drugs have antiepileptic effects in some parts simulates the common form of tinnitus in humans, it had been
of the CNS and he has been demonstrat- ed that in the caused by an acoustic injury. This study examined the effect
hippocampus, CB1 receptor agonists have anticonvulsant of 1:1 ratio of delta-9-THC (1.5mg/Kg,
activity and exert antiepileptic effects( 36,72,73).
s.c) and cannabidiol (1.5mg/kg, s.c),( 77). All these studies on
experimental animal model displayed an exacerbation of
tinnitus and not a relieve. These results suggest that CB
In this way, it is conceivable consider the use of receptors agonists may not be useful in the treatment of tinnitus
cannabinoids in the treatments of tinnitus, because of their and that at cer- tain doses; they could actually exacerbate the
antiepileptic effects. Current stud- ies confirm that many con- dition( 76).
neurons in the DCN and VCN have CB1 receptors and that
therefore this receptor type may be significant for auditory
func- tion. Subjective tinnitus and Cannabis have had a long Conclusion
relationship and it has been suggested to cause tinnitus, but
anecdotal evidence suggests that tinni- tus sufferers The practical effects of cannabinoids for the treatment
sometimes use it to relieve the condi- tion. There are very few of tinnitus, such a central injury, are still unclear. Based on the
publications on this sub- ject. Kempel et al.( 66) reported that hypothesis that tinnitus is a form of sensory epilepsy that arise
Cannabis reduced the ability of humans to discriminate target from neuronal hyperactivation in auditory regions of the brain,
tones of specific frequency, location and duration. Hajos et al.( 67) researchers focus their attention on the antiepileptic
reported that agonists at the cannabinoid CB1 receptor caused mechanisms of cannabinoids on CB1 receptors, that are very
impairment in auditory sensory gat- ing in rats. About the abundant in some areas of the brain. Although cannabinoids
treatment of tinnitus in human, it had been published only one exert anti-epileptic effects, in the circuit of DCN, they facilitate
case report, in which tinnitus was treated and eliminated by the an increase of the excitation, rather than an inhibition,
administration of Dronabinol, a CB1 receptor ago- nist, at a suggesting that this hyperactivity is part of the cause of tinni-
dose of 10 mg twice a day and then reduced to 5 mg twice a tus, such as it is still not clear whether the down- regulation of
day( 74,75) investigate the rela- tionship between CB1 receptor and CB1 receptors, might be part of a hyperactivity or
tinnitus, using an animal model of tinnitus, in which it had been compensatory response to it. Nevertheless, study of model of
induced by salicylate injections. Rats displayed a significant partial epilepsy in adult male rats, prompt the possibility to use
decrease in the number of neurons expressing CB1 receptor antag- onists/inverse agonist CB receptors in co-adminis-
and in one of the only two studies, the authors investigated the tration with agonists to increase their antiepileptic effects( 78, 79). This
effects of two synthetic CB1 receptor agonist, WIN55,212-2 prompt the possibility to use antagonists or inverse agonists
and CP-55940.( 76). CB1 receptors might relieve the hyperactivity in the DCN and
then relieve tinnitus.
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