El hígado es la glándula de mayor tamaño del organismo.

Es
esencial para la vida por cuanto lleva a cabo una vasta gama de
funciones bioquímicas y metabólicas, entre ellas, eliminar del
cuerpo las sustancias que podrían ser nocivas si se acumulasen y
excretar los metabolitos de fármacos y sustancias. Es el primer
órgano donde llega la mayoría de los nutrientes que se absorben a
través de la pared intestinal; asimismo, abastece la mayoría de las
proteínas plasmáticas y sintetiza la bilis que optimiza la absorción
de lípidos y que también funciona como un líquido excretor. Por
tanto, el hígado y el sistema biliar vinculado han desarrollado
diversas características estructurales y fisiológicas, las cuales
sustentan un amplio grupo de funciones decisivas.
 Conocer la estructura de un hepatocito la fisiología hepática.
 Identificar las causas de las malas funciones del hígado que produce la
cirrosis hepática
 Explicar que es un estigma hepático y como puede manifestarse en las
personas con daño hepático
 Conocer los principales efectos que genera el metabolismo del alcohol.
 Analizar el caso clínico y explicar los cambios fisiológicos que le ocurre
al paciente
Funcionalidad hepática

1 El hígado es el órgano glandular más grande

del cuerpo y es una víscera fundamental que
interviene en gran variedad de procesos
llevando a cabo las siguientes funciones:

• Funciones vasculares, incluyendo la formación

de linfa, almacenamiento y filtración de la
sangre.

• Funciones metabólicas de carbohidratos, lípidos y proteínas.

• Funciones secretoras y excretoras, en especial la producción de bilis.

• Otras como el catabolismo de sustancias hormonales, el almacenamiento de

vitaminas y metales y funciones inmunológicas como el sistema hepático
fagocítico.

Para llevar a cabo estas funciones presenta una estructura que se caracteriza
por la disposición hexagonal de sus células que forman los lóbulos hepáticos.
Éstos constan de una vena central del hexágono y en la periferia se disponen
la vena porta, la arteria hepática y el
conducto biliar

Funciones vasculares

2 El hígado recibe aproximadamente un 30-

40% del gasto cardíaco, lo que da una idea
de que es un órgano muy vascularizado. El
sistema vascular del hígado es dinámico y
actúa como un reservorio. Cuando se
produce una disminución de la volemia, las
reservas de sangre del hígado pasan a la circulación general, mientras que
cuando la volemia aumenta se reserva sangre entre los sinusoides hepáticos.
La formación de la linfa se realiza mediante el paso por los poros que existen
entre las células endoteliales de los sinusoides hepáticos para alcanzar el
espacio de Disse, entre el endotelio y los hepatocitos (Fig. 6-2). Desde aquí la
linfa se transporta hasta los capilares linfáticos. La producción de linfa por tanto
es dependiente de la presión sanguínea que se registre en los sinusoides
hepáticos.

Funciones metabólicas

3 El hígado recoge por la vena porta todos los nutrientes absorbidos en el

intestino y los va a metabolizar para conseguir que los niveles de estos
nutrientes en la sangre que llega a los distintos tejidos sean relativamente
constantes. Analizaremos la función hepática para cada uno de los nutrientes.

Metabolismo de carbohidratos

El hígado regula la concentración de glucosa que hay presente en la sangre

circulante (glucemia) dentro de unos rangos bastante estrechos. Para realizar
esta función los hepatocitos disponen de una amplia bacteria enzimática que le
permiten llevar a cabo los siguientes procesos:
• Almacenamiento de glucógeno. Después del proceso digestivo llegan grandes
cantidades de glucosa al hígado que rápidamente es metabolizada por los
hepatocitos para formar glucógeno. Este proceso es mediado por la hormona
insulina y permite almacenar una cantidad limitada de glucógeno
(aproximadamente un 10% del peso del hígado). Cuando se satura el sistema
de almacenamiento de glúcidos en forma de glucógeno se forman ácidos
grasos a partir de la glucosa. Por otra parte, cuando el animal necesita glucosa
al disminuir su glucemia, moviliza el glucógeno para liberar glucosa.

• Gluconeogénesis. Cuando las reservas hepáticas de glucógeno se han

terminado, el hepatocito forma nueva glucosa a partir de los intermediarios del
ciclo de Krebs y la glucolisis.

• Conversión de galactosa y fructosa en glucosa.

El resultado final es que el nivel de glucemia se mantiene constante con lo que

asegura la nutrición del sistema nervioso central o los eritrocitos.

Metabolismo de lípidos

4 Entre las funciones metabólicas del hígado sobre los lípidos destacamos:

• La capacidad de oxidación de ácidos grasos para formar cuerpos cetónicos.

Éstos pasan a la sangre y son rápidamente metabolizados por los tejidos.

• Conversión de glúcidos y proteínas en ácidos grasos.

• Formación de lipoproteínas para transportar los ácidos grasos. Forman una

estructura similar a los quilomicrones, con fosfolípidos, colesterol y proteínas
específicas.

• Formación de colesterol y fosfolípidos. El colesterol va a tener diferentes

destinos como componente de membranas y de estructuras celulares y su
participación en la síntesis de ácidos biliares o en la eliminación de la secreción
biliar.
Metabolismo proteico

Al igual que ocurre con la glucosa, el hígado es el órgano regulador de la

cantidad de aminoácidos disponibles en la circulación general. Para ello, el total
de los aminoácidos que alcanzan el hígado son sometidos a diferentes
procesos:

• La mayoría de los aminoácidos son sometidos a procesos de desaminación y

transaminación de aminoácidos, y una posterior conversión de la parte no
nitrogenada en moléculas de carbohidratos o lípidos, que serán almacenados
en forma de glucógeno o grasas. Las transaminasas de alanina y aspartato
(ALAT/GPT y ASAT/GOT) son un índice de la funcionalidad hepática.

• Formación de urea a partir de NH3. De esta manera se elimina una sustancia

que es tóxica, especialmente para el tejido nervioso.

• Formación de proteínas. Incluidas las proteínas plasmáticas, entre ellas la

albúmina y los factores de la coagulación.

Funciones defensivas

Entre los sinusoides hay una gran cantidad de macrófagos denominados

células de Kupfer, que tiene una gran actividad fagocítica. Estas células
eliminan las partículas y bacterias que hayan podido entrar por vía intestinal y
sirven para proteger de la infección en la circulación general.
1. Haga un esquema del hepatocito, y explique la fisiología
hepática

Los hepatocitos son las células del hígado y forman aproximadamente el 80 %

de este órgano. Se disponen formando láminas de una célula de espesor que
se unen unas con otras a modo de esponja. Tienen una vida relativamente
larga, puesto que son renovadas aproximadamente cada 5 meses, aunque
depende de si hay procesos de regeneración o no. Cuando hay daños en el
hígado los hepatocitos tienen una gran capacidad de proliferación y
regeneración de la parte dañada.

Morfología

Se suele decir que los hepatocitos son células poliédricas, es decir, que
tienen varias caras. Normalmente 6 caras, aunque el número es variable.
Las caras pueden estar en contacto con un espacio sinusoidal o con otro
hepatocito. Son células grandes, de unos 20 a 30 µm de diámetro. Poseen
núcleos redondeados y centrados en la célula, y en hígados adultos muchos
hepatocitos (hasta un 25 % del total) presentan dos núcleos. La mayoría de
los núcleos de los hepatocitos son tetraploides, es decir, tienen el doble de
contenido de ADN que una célula normal, que son diploides. El tamaño de
los núcleos es variable y está relacionado con el grado de ploidía, la cual
aumentan con la edad del individuo. Poseen heterocromatina dispersa y uno
o más nucléolos bien patentes. Es raro encontrar hepatocitos en mitosis (1
mitosis por cada 10000 0 20000 hepatocitos), pero sí son frecuentes cuando
hay algún proceso de regeneración hepática .El aspecto del citoplasma es
variable y depende de su estado fisiológico, sobre todo influido por la
presencia de almacenes de grasa o glucógeno. El citoplasma del hepatocito
posee pequeñas y abundantes mitocondrias, 800 a 1000 por célula, un
complejo de Golgi con pilas de cisternas un tanto esparcidas, localizadas
sobre todo en las proximidades de los conductos biliares. Se ha estimado
que una célula hepática puede contener unos 50 complejos de Golgi, que
suelen formar pilas de 3 a 5 cisternas con las zonas laterales de las
cisternas ensanchadas y con cuerpos densos. Los hepatocitos contienen
una gran cantidad de peroxisomas (entre 200 y 300), más que otros tipos
celulares. En las proximidades de los canalículos biliares también se pueden
observar numerosos lisosomas, pero también en el resto del citoplasma.+
 Los hepatocitos poseen abundantes depósitos de glucógeno,
inclusiones lipídicas (el aspecto granular en las tinciones de hematoxilina y
eosina se deben al hueco que dejan dichos depósitos e inclusiones) y
cuerpos residuales con lipofucsina. Uno de los orgánulos que destaca por su
abundancia es el retículo endoplasmático liso, aunque su cantidad depende
del estado metabólico. Donde hay depósitos de glucógeno suele haber
abundante retículo endoplasmático liso. Dentro de un lobulillo hepático suele
haber diferencias morfológicas entre los hepatocitos periféricos y los
centrales debido al riego sanguíneo. Por ejemplo, tras la comida los
hepatocitos periféricos son los primeros en almacenar glucógeno y los
últimos en movilizarlo por la demanda fisiológica del cuerpo. Mientras que la
acumulación de grasa es primero en las células centrales del lobulillo, que
también suelen tener más retículo endoplasmático liso (el retículo rugoso
tiene un 50 % más de superficie que el liso en las zonas periféricas y medias
del lobulillo).

Al contrario que otras células epiteliales, los hepatocitos no están unidos

a una membrana basal, sino que sus membranas basales y laterales están
rodeadas por una matriz extracelular de baja densidad sintetizada por los
propios hepatocitos. Esto facilita el intercambio de moléculas con los
espacios sinusoidales. Los hepatocitos están conectados entre sí por
uniones estrechas, uniones adherentes, desmosomas y uniones en
hendidura.

Los hepatocitos son células polarizadas, es decir, hay diferencias

celulares entre las partes en contacto con los canales sinusoidales y las que
forman parte de los canalículos biliares. Esta polaridad es esencial para
muchas funciones hepáticas y su rotura provoca enfermedades hepáticas.
En los hepatocitos se considera apical a la membrana que está en contacto
con otro hepatocito, es decir, la que forma el canalículo biliar. Al igual que en
otros epitelios, en la membrana apical hay uniones estrechas, que en este
caso sellan y mantienen la integridad de los canalículos biliares. Además,
esta membrana apical contiene microvellosidades, que aumentan la
superficie para acomodar un mayor número de transportadores de
membrana, como por ejemplo los transportadores de membrana de tipo
ABC. La eliminación de las uniones estrechas provoca la pérdida de la
polaridad. La polaridad de los hepatocitos y la formación de los canalículos
biliares se establecen durante el desarrollo embrionario. El mantenimiento
de esta polaridad está mediado por el reparto de moléculas de manera
específica, llevado a cabo sobre todo por el TGN, endosomas y el
citoesqueleto.
 Función

La principal función de los hepatocitos es metabolizar sustancias

procedentes de la digestión. Esto es posible porque el hígado se encuentra
irrigado por la venas porta, que recogen las moléculas resultantes de la
digestión del intestino. Aparte de terminar de degradar sustancias digeridas,
también tienen un papel importante en la detoxificación de moléculas
potencialmente dañinas para el organismo. Por otra parte, los hepatocitos
sintetizan y secretan la bilis, la cual será liberada en el tubo digestivo para
ayudar en la digestión. Para ello se encuentran en un lugar priviligiado,
formando una capa entre los canales sinosuidales y los canalículos biliares.

Niveles de glucosa. Los hepatocitos captan la glucosa de la digestión y

la almacenan en forma de glucógeno, que será movilizado cuando el
organismo necesite energía. El glucógeno se localiza normalmente próximo
al retículo endoplasmático puesto que es en este orgánulo donde se
encuentra la enzima glucosa-6-fosfatasa, encargada de convertir glucosa-6-
fosfato, resultante de la degradación del glucógeno, en glucosa libre que
puede pasar al torrente sanguíneo.

Síntesis de moléculas. Uno de las sustancias sintetizadas por los

hepatocitos son las sales biliares, las cuales serán necesarias para la
digestión de las grasas. En el retículo endoplasmático liso se encuentran
numerosas enzimas relacionadas con la síntesis del colesterol y otros
lípidos. Pero además, los hepatocitos sintetizan las lipoproteínas necesarias
para transportar lípidos por la sangre. También sintetiza fibrinógeno para la
coagulación de la sangre cuando hay heridas, así como albúminas
plasmáticas. Como metabolito resultante del metabolismo de degradación
de proteínas produce urea, que si es en abundancia puede ser peligrosa.
También almacenan vitaminas A y B, y heparina.

Metabolismo lipídico. En los numerosos peroxisomas que poseen los

hepatocitos se produce la beta-oxidación.

Detoxificación. Los hepatocitos reciben directamente las sustancias

nutritivas de la digestión, pero también reciben en primer lugar sustancias
potencialmente tóxicas. El etanol consumido en las bebidas alcohólicas es
degradado principalmente en el hígado, más concretamente en los
abundantes peroxisomas que estas células poseen. Aproximadamente la
mitad del alcohol ingerido es convertido en acetaldehído en los peroxisomas
de los hepatocitos. En el retículo endoplasmático liso se encuentran enzimas
que participan en la eliminación de toxinas y fármacos. Cuando hay que
eliminar muchas de estas sustancias al mismo tiempo, por ejemplo, durante
 un tratamiento farmacológico o por consumo continuado de alcohol, el
retículo puede convertirse en el orgánulo más voluminoso de la célula. La
eliminación de fármacos es normalmente por conjugación de éstos con otras
moléculas. Por ejemplo, la glucuroniltransferesa se puede conjugar con los
barbitúricos.

Fisiología hepática

Muchas proteinas plasmáticas en circulación son producidasy secretadas por

el hígado. El hígado desempeña un papel importante en la captación,
almacenamiento y distribución de sustancias nutritivas y vitaminas que circulan
el torrente sanguíneo. También mantiene la concentración sanguínea de
glucosa y regula las concentraciones circulantes de lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL). Además, el hígado degrada o conjuga muchos
fármacos y sustancias tóxicas, pero puede ser abrumado por estar sustancias y
sufrir lesiones. El hígado también es un órgano exocrino; produce la bilis que
contiene sales biliares, fosfolípidos y colesterol.
Por último, el hígado desempeña funciones de tipo endocrino importantes.
El hígado produce la mayor parte de las proteínas plasmáticas que
circulan en el organismo.
Las proteínas plasmáticas circulantes producidas por el hígado comprenden:
• Albúminas, que participan en la regulación del volumen plasmático y del
equilibrio líquido de los tejidos me diante el mantenimiento de la presión
coloidosmótica del plasma.
• Lipoproteínas, en particular, VLDL. El hígado sintetiza la mayor parte de las
VLDL, que participan en el transporte de triglicéridos desde el hígado hacia
otros órganos.
El hígado también produce pequeñas cantidades de otras lipoproteínas
plasmáticas, como las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las
lipoproteínas de alta densidad (HDL). Las LDL transportan ésteres de
colesterol desde el hígado hacia otros tejidos. Las HDL extraen el colesterol
desde los tejidos periféricos y lo transportan hacia el hígado (v. cuadro 18-1).
• Glucoproteínas, que incluyen proteinas que participan en el transporte de
hierro como la haptoglobina, la transferrina y la hemopexina.
• Protrombina y fi brinógeno, componentes importantes de la cascada de
coagulación de la sangre.
• Globulinas no inmunitarias _ y _, que también ayudan a mantener la
presión coloidosmótica y sirven como proteínas transportadoras para varias
sustancias

El hígado almacena y convierte varias vitaminas y hierro.

Varias vitaminas se captan desde la sangre y después se almacenan o se
modifi can bioquímicamente por el hígado.
Estas vitaminas comprenden:
• Vitamina A (retinol), es importante para la visión. La vitamina A es el
precursor del retinal, que es necesario para la síntesis de rodopsina en la retina
del ojo. El hígado desempeña un papel importante en la captación, e
almacenamiento y el mantenimiento de concentraciones circulantes adecuadas
de vitamina A. Cuando la concentración sanguínea de vitamina A disminuye, el
hígado moviliza sus depósitos en las células hepáticas estrelladas. Entonces la
vitamina A se libera hacia la circulación en la forma de retinol unido a la
proteína fi jadora de retinol (RBP). El hígado también sintetiza RBP; la
síntesis de RBP es regulada por la concentración plasmática de vitamina A. La
ceguera nocturna y múltiples trastornos de la piel están relacionados con la
insuficiencia de vitamina A.
• Vitamina D (colecalciferol), es importante en el metabolismo del calcio y del
fosfato. La vitamina D se adquiere de la vitamina dietética D3 y también se
produce en la piel durante la exposición a la luz ultravioleta por la conversión
de 7-dehidrocolesterol. A diferencia de la vitamina A, la vitamina D no se
almacena en el hígado sino que se distribuye en el músculo esquelético y en el
tejido adiposo. El hígado desempeña un importante papel en el metabolismo de
la vitamina D al convertir la vitamina D3 en 25-hidroxicolecalciferol, la forma
predominante de vitamina D en la circulación. En los riñones tiene lugar la
conversión adicional de la vitamina D3 en 1,25-hidroxicolecalciferol (calcitriol),
que es 10 veces más activo que la vitamina D3. La vitamina D es indispensable
para el desarrollo y el crecimiento del esqueleto y de los dientes. La insufi
ciencia de vitamina D se asocia con el raquitismo y los trastornos de la
mineralización ósea.
• Vitamina K, es importante para la síntesis hepática de la protrombina y varios
otros factores de coagulación.

El hígado participa en muchos otros mecanismos metabólicos

importantes.
El hígado es importante en el metabolismo de los hidratos de carbono
porque mantiene un suministro adecuado de sustancias nutritivas para los
procesos celulares. En el metabolismo de glucosa, el hígado fosforila la
glucosa absorbida desde el tubo digestivo a glucosa-6 fosfato. Según las
necesidades energéticas, la glucosa-6-fosfato se almacena en el hígado en la
forma de glucógeno o se utiliza en mecanismos glucolíticos. Durante el ayuno,
el glucógeno se degrada por el proceso de glucogenólisis y la glucosa se
libera en la sangre. Además, el hígado participa en el metabolismo lipídico. Los
ácidos grasos provenientes del plasma son consumidos por los hepatocitos en
la _–oxidación para proveer energía. El hígado también produce cuerpos
cetónicos que son utilizados como combustible por otros órganos (el hígado
no puede usarlos como fuente de energía). La participación en el metabolismo
del colesterol (síntesis y captación desde la sangre) también es una función
importante del hígado. El colesterol se utiliza en la formación de sales biliares,
en la síntesis de VLDL y en la biosíntesis de orgánulos. El hígado sintetiza la
mayor parte de la urea que se produce en el organismo a partir de iones de
amoníaco derivados de la degradación de proteínas y ácidos nucleicos. Por
último, el hígado participa en la síntesis y la conversión de aminoácidos no
esenciales 5.
 2. Efectos del alcohol en los cambios en la estructura hepática.

Los efectos del alcohol sobre el hig ́ ado dependen de la cantidad y duración del
consumo. La ingesta de alcohol incluso por pocos dia ́ s puede producir hiǵ ado graso
(esteatosis), en el que se encuentran hepatocitos con macrovesić ulas de triglicéridos.
La esteatosis predispone a los individuos que continúan bebiendo a fibrosis hepática y
cirrosis.

El alcohol es primariamente oxidado, siendo convertido en acetaldehid ́ o por la

alcohol deshidrogenasa en el citosol, por la citocromo P450 en los microsomas
y por la catalasa en los peroxisomas. El metabolismo del alcohol genera
especies reactivas de oxig ́ eno y causa peroxidación lipid
́ ica, disminución del
glutatión mitocondrial y de la S-adenosilmetionina; todos estos productos
sensibilizan a los hepatocitos a la injuria. El acetaldehid ́ o es rápidamente
metabolizado por la aldehido deshidrogenasa a acetato en la mitocondria. El
acetaldehid ́ o es un compuesto reactivo altamente tóxico para los hepatocitos
debido a que forma una variedad de aductos que promueven la disminución de
glutatión, la peroxidación ́ ica
lipid y el dano ̃ mitocondrial.
El acetato que resulta de la oxidación del acetaldehid
́ o es rápidamente liberado
del hiǵ ado a la circulación y es metabolizado a CO2 a través del ciclo de los
ácidos tricarboxiĺ icos principalmente en el músculo esquelético.

En resumen, las consecuencias del metabolismo del alcohol por las via ́ s
̃ hepático, son:
oxidativas, que pueden contribuir en varios grados de dano

 Generación de acetaldehid ́ o/formación de aductos.

 Cambios en el estado redox del hepatocito (aumento de la ratio
NADH/NAD+).
 Formación de especies reactivas de oxig ́ eno (ROS por sus siglas en
inglés), especies reactivas de nitrógeno (RNS por sus siglas en
inglés) y estrés oxidativo.
 Formación de acetato.
Figura XX: Espectro de la EHA, factores de riesgo, comorbilidad y progresión

Esteatosis
La esteatosis hepática es la acumulación principalmente de triglicéridos,
́ idos y ésteres de colesterol en los hepatocitos.
fosfolip

El metabolismo oxidativo del alcohol genera un exceso de equivalentes

reducidos de nicotinamida dinucleótico (NADH). Los cambios en el potencial de
óxido-reducción en la NADH/NAD+ en el hig ́ ado inhiben la betaoxidación de
ácidos grasos a través de la inhibición del PPAR-α, un receptor nuclear que
controala la transcripción de genes involucrados en la oxidación y transporte de
ácidos grasos. Además, existe un aumento en la sin ́ tesis de lip
́ idos a través del
incremento del SREBP-1, un factor transcripcional que promueve la sin ́ tesis de
ácidos grasos al activar genes que regulan la sin ́ tesis lipid
́ ica por el alcohol o
sus metabolitos.

Hepatitis alcohólica

La inflamación y el daño hepatocelular son las caracteriś ticas de la HA. El

infiltrado está dado fundamentalmente por neutrófilos, macrófagos, además de
linfocitos. Estos son estimulados por la liberación de citoquinas y quimioquinas
(FNT α, IL-1, IL-8, IL-17) por las células de Kupffer, las células esteladas
hepáticas (CEH) y los hepatocitos. Los productos de la peroxidación lipid́ ica se
pueden combinar con acetaldehid ́ o y con las protein ́ as para producir
neoantig ́ enos, que pueden estimular una respuesta autoinmune aumentando la
presencia de los linfocitos B y T.

El alcohol promueve la traslocación de lipopolisacáridos (LPS) desde el lumen

́ ado via
del intestino delgado y grueso hasta llegar al hig ́ porta. En la célula de
Kupffer, el LPS se une al CD14, que se combina con TLR4 y activa los genes
de múltiples citoquinas desencadenando efectos sistémicos como fiebre,
anorexia y pérdida de peso. Entre las principales citoquinas mediadoras de
este proceso destacan la interleucina-8 y la protein ́ a quimiotáctica de
monocitos (PCM-1), que atrae a los neutrófilos y los macrófagos.

Fibrosis
La fibrosis hepática es una respuesta inespecif́ ica a la injuria crónica. Se
caracteriza por la acumulación excesiva de colágeno y matriz proteica
extracelular (MPE). Las CEH activadas son la principal fuente de la mayor
producción de MPE.

El danõ hepatocelular, las células de Kupffer y los metabolitos del alcohol

́ o) activan las CEH. Esto ocurre debido a que aumentan los niveles
(acetaldehid
de citoquinas, quimioquinas y los factores neuroendocrinos, como el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento
transformante β (TGF-β). Además, como ya se mencionó, el aumento de LPS
producto de la mayor ingesta de alcohol activa las células de Kupffer, las
cuales elevan la producción de TGF-β, citoquinas y quimioquinas, estimulando
a su vez a las CEH. Otro punto relevante es que el alcohol inhibe los efectos
antifibróticos de las células natural killer, las que destruyen las CEH activadas,
promoviendo así la fibrosis hepática. El progreso fibrogénico en la EHA es un
ejemplo del gran efecto cruzado entre las células residentes e infiltrantes del
́ ado, con mecanismos paracrinos y autocrinos que conducen a la injuria, la
hig
apoptosis y la inflamación.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

́ , la cirrosis hepática alcohólica

Al igual que la cirrosis de cualquier otra etiologia
es un factor importante de riesgo para el CHC. Los mecanismos que
contribuyen al desarrollo de CHC en pacientes con cirrosis son complejos e
incluyen el acortamiento de los telómeros (que inducen a inestabilidad
cromosómica), alteraciones del micro y macroambiente que promueven la
supervivencia y proliferación de las células tumorales, la pérdida de control del
ciclo celular y la activación de las via ́ s oncogénicas. Como mecanismos
adicionales hay evidencia acerca de la formación de acetaldehid ́ o por la
oxidación del alcohol, que es un carcinógeno con propiedades mutagénicas; la
activación del CYP2E1, que metaboliza muchos de los compuestos
procarcinogénicos; además del efecto inmunosupresor del alcohol.

En el pasado, el alcohol fue considerado más un cocarcinógeno que un

carcinógeno directo, pero recientes estudios han identificado claramente al
etanol como un carcinógeno hepático por sí mismo. Otros mecanismos de la
carcinogénesis por alcohol incluyen: (i) estrés oxidativo; (ii) depleción de
retinoides; (iii) deficiencia de la metilación del DNA; (iv) genotoxicidad; (v)
inducción del CYP2E1 por alcohol, que puede interferir en el metabolismo de
ciertos pro carcinógenos como las nitrosaminas, los hidrocarbonos policić licos
y las aflatoxinas. El acetaldehid́ o es rápidamente metabolizado en el hig
́ ado y
no juega mayor rol en el CHC 6.
3. Rol del hígado en el metabolismo lipídico

Una de las muchas funciones del hígado consiste en la secreción de bilis que
oscilan entre 600 y 1000 ml/día. La bilis ejerce 2 funciones importantes:

En primer lugar, desempeña un papel importante en la digestión y absorción de

las grasas, debido a los ácidos biliares los cuales realizan 2 funciones:

 Ayudan a emulsionar las grandes partículas de grasa de los alimentos, a

las que convierten en múltiples partículas diminutas que son degradadas
por las lipasas del jugo pancreático.
 Favorece la absorción de los productos finales de la digestión de las
grasas a través de la mucosa intestinal.
En segundo lugar, la bilis sirve como medio para la excreción de varios
productos de desecho importantes procedentes de la sangre. Estos productos
de desecho incluyen en particular bilirrubina, un producto final de la
degradación de la hemoglobina y el exceso de colesterol.

Las células hepáticas sintetizan alrededor de 6 de sales biliares al día. Estas

células utilizan como precursor al colesterol de la dieta o sintetizado por los
hepatocitos durante el metabolismo lipídico.

El colesterol se convierte primero en ácidos biliares glucoconjugados y

tauroconjugados, Las sales de estos ácidos se expulsan por la bilis.

Las sales biliares ejercen 2 efectos importantes en el tubo digestivo: en primer

lugar, una acción detergente para las partículas de grasa de los alimentos,
disminuyendo la tensión superficial de las partículas y favoreciendo la
fragmentación de estas en otras de menor tamaño por efecto del contenido
intestinal, llamada función emulsificadora o detergente de las sales biliares.

En segundo lugar, las sales biliares ayudan a la absorción de los ácidos

grasos, los monoglicéridos, el colesterol y otros lípidos en el aparato digestivo.
Ayudan a su absorción mediante la formación de complejos físicos diminutos
llamados micelas con los lípidos que, debido a la carga eléctrica aportada por
las sales biliares, son semisolubles en el quimo. Los lípidos de esta manera
son transportados a la mucosa para su posterior absorción hacia la sangre.
 4. Identifique las funciones hepáticas que están alteradas en
este paciente

Las principales causas de cirrosis hepáticas son en primer lugar el alcoholismo

y en segundo lugar la infección por virus de hepatitis C. Un consumo excesivo
de alcohol es la principal causa de hepatopatías en la mayor parte del mundo.

Una de las vías del metabolismo del alcohol es del sistema microsomico para
oxidación del etanol (MEOS), genera acetaldehído y radicales libres o especies
reactivas de oxígeno ROS. La ingesta prolongada y excesiva de alcohol da
origen a la inducción enzimática y al aumento de actividad del MEOS. Una de
las enzimas más importantes del MEOS, pertenece al Citocromo P450,

el cual tiene otras funciones como oxidación de fármacos, toxinas, vitaminas A

y D. el aumento en la actividad de este sistema favorece la susceptibilidad de
los individuos alcohólicos a los efectos hepatotóxicos de otras sustancias.
Además las ROS causan estrés mitocondrial que conduce a la activación de la
vía de la apoptosis mitocondrial y la muerte de hepatocitos, despolimeriza
proteínas de la membrana plasmática, se unen a tubulina, dañando los
microtúbulos del citoesqueleto. Además se altera el metabolismo hepático de la
metionina, lo que reduce las concentraciones de glutatión y sensibiliza a un
más al hígado a las lesiones oxidativas.

Por otro lado el alcohol determina la liberación de endotoxinas bacterianas del

intestino hacia la circulación portal, con inducción de respuestas inflamatorias
en el hígado por activación del NF-KB y la liberación de TNF, Il-6 y TGF-B.
Además, el alcohol estimula la liberación de endotelinas (endotelina 1) por las
células endoteliales sinusoidales y provoca vasoconstricción y contracción de
las células estrelladas miofibroblásticas activadas, con reducción de la
perfusión a los sinusoides hepáticos.

Cuando existen lesiones hepáticas se inicia el proceso de cicatrización en el

espacio Disse, las zonas de pérdida del parénquima se transforman en tabique
fibrosos densos por una combinación colágeno tipo I y fibronectina.

La cirrosis representa la fase final de la hepatopatía crónica en la que gran

parte del tejido hepático funcional ha sido sustituido por tejido fibroso.

El tejido fibroso que reemplaza al tejido hepático con funcionamiento normal,

forma bandas constrictivas que interrumpen el flujo en los sistemas de canales
vasculares y los conductos biliares del hígado. El compromiso de los canales
vasculares predispone a la hipertensión portal y sus complicaciones, a la
obstrucción de los canales biliares y la exposición a los efectos destructivos de
la estasis biliar; así como la pérdida de hepatocitos, lo que conduce a una
insuficiencia hepática.

Los signos comunes de cirrosis son la ictericia y hepatomegalia; estos signos

son acompañados de otras manifestaciones clínicas dependiendo del grado
insuficiencia hepática en el que se encuentre el paciente.

La ictericia es la coloración amarillenta de la piel y mucosas debida a un

aumento de la bilirrubina (valores normales de 0,3 a 1 mg/dl) que se acumula
en los tejidos, sobre todo aquellos con mayor número de fibras elásticas
(paladar, conjuntiva).

Además en la cirrosis alcohólica las bandas de tejido fibroso y nódulos fibrosos

distorsionan la arquitectura del hígado y aumentan la resistencia al flujo
sanguíneo portal, lo que conduce a la hipertensión portal. El factor inicial que
conduce a la aparición de hipertensión portal en la cirrosis es el aumento de
la resistencia vascular hepática y de la contracción activa de las células
estrelladas perisinusoidales, que se activan en la cirrosis hepática y desarrollan
capacidades contráctiles que les permiten funcionar como pericitos
sinusoidales.

Las complicaciones de la hipertensión portal derivan del aumento de presión y

la dilatación de los canales venosos ubicados en un punto proximal a la
obstrucción. Además, se abren canales colaterales que conectan a la
circulación portal con la circulación sistémica. Las complicaciones principales
del aumento de presión en la vena porta y la apertura de canales colaterales
son la ascitis, esplenomegalia, encefalopatía hepática y la formación se
cortocircuitos portosistémicos.

La ascitis se debe fundamentalmente a una alteración de la capacidad del

riñón de excretar sodio en la orina, acompañado de una disminución en la
presión oncótica por falta de albúmina.

En la cirrosis, a medida que progresa la hipertensión portal, se produce una

vasodilatación sistémica mediada fundamentalmente por un incremento de la
biodisponibilidad de óxido nítrico .La retención de sodio provoca una expansión
del volumen extracelular que, asociado a la baja presión oncótica plasmática,
no permite mantener el agua retenida en el espacio vascular dando lugar a la
formación de ascitis y edemas.

Por otro lado debido a la hipertensión portal, el bazo aumenta de tamaño en

forma progresiva por efecto de la derivación de la sangre hacia la vena
esplénica.

La complicación más grave de la cirrosis es la insuficiencia hepática, las

manifestaciones de esta corresponden a las distintas funciones de síntesis,
almacenamiento, metabolismo y eliminación del hígado; estas manifestaciones
se encuentran presentes en el caso en estudio.

La insuficiencia hepática puede inducir trastornos hematológicos como anemia,

trombocitopenia, defectos en la coagulación y leucopenia

El fallo hepático en el catabolismo de algunas hormonas condiciona la

aparición de algunas anomalías endocrinológicas en la cirrosis hepática. El
alcoholismo, por ejemplo, origina una sobreproducción de débiles esteroides
andrógenos que son transformados en estrógenos en los tejidos periféricos
(piel, tejido adiposo, músculo y hueso). El hiperestrogenismo contribuye a la
formación de arañas vasculares, y eritema palmar, así como a los cambios en
la distribución del vello corporal. La ginecomastia es un signo típico, y consiste
en la proliferación de tejido glandular en la mama del varón.

En los varones, como es el caso en estudio, la concentración de testosterona

suele caer, los testículos sufren atrofia y se presenta pérdida de la libido,
impotencia.

La insuficiencia hepática trae consigo múltiples trastornos cutáneos. Estas

lesiones, llamadas de manera indistinta arañas vasculares, telangiectasias,
angiomas en araña y nevos en araña, se observan la mayoría de veces en el
hemicuerpo superior, como se observa en el paciente. Están conformadas por
una arteriola pulsátil central a partir de la que irradian vasos pequeños.

Una de las complicaciones más graves es la encefalopatía hepática, se refiere

a todas las manifestaciones del sistema nervioso central en la insuficiencia
hepática.

Las alteraciones del sistema nervioso central se caracterizan por déficit de

atención, lentitud de las respuestas intelectuales, desorientación temporo-
espacial y bradipsiquia como se presenta en el paciente.

Otra de las manifestaciones en el paciente es la hipertrofia parotídea, la cual es

muy común en pacientes alcohólicos, el mecanismo fisiopatológico
lamentablemente no está del todo dilucidado, pero por los cambios
estructurales de las parótidas son dilatación del lumen del sistema ductal,
acumulación de grasa en las células acinares, hipertrofia de células acinares.

Además una de las funciones del hígado que se ve afectada es el metabolismo

y almacenamiento de vitaminas, entre las cuales está la vitamina B2 rivoflavina,
la deficiencia de esta es una de las causas para la queilitis angular presentada
en el paciente.
5. A qué se denominan estigmas hepáticos.
Los estigmas son señales o marcas que aparecen de forma espontánea en el
cuerpo de algunas personas. Pertenecen a un grupo de características que se
presentan al momento de realizar la anamnesis al paciente que padece una
enfermedad hepática crónica. Generalmente aparecen cuando el paciente
presenta un elevado índice de transaminasas.
6. Explica el caso clínico

CASO CLINICO
Acude a consultorio un paciente varón de 50 años, natural y residente en
Pomalca, ocupación carpintería metálica, casado, tiene 3 hijos. Es traído por
esposa quien refiere que desde hace aproximadamente 1 mes nota coloración
amarillenta en escleras, además astenia marcada y aumento del perímetro
abdominal.
Antecedentes ha radicado en la ciudad de Lima por 10 años (1990-2000), fuma
ocasionalmente bebe regularmente cerveza o aguardiente desde los 18 años,
los últimos 5 años 2 a 3 veces por semana, hasta la embriaguez. Refiere
consumo de AINES ocasional por lumbalgia, Se le diagnóstico TBC pleural
hace aproximadamente 8 años, refiere tratamiento completo.
Al examen físico PA. 95/60 FC 80 FR 18 Sat O2: 96% FiO: 0.21 Edema +/+++,
Ictericia de piel y escleras +/+++, queilitis angular, nevus tipo arañas vasculares
en piel de tronco. Hipertrofia parotídea, Presencia de ginecomastia.
A nivel Respiratorio y cardiovascular no se encuentra hallazgos significativos
En abdomen destaca distensión abdominal, matidez desplazable, así como
circulación colateral,
Genitales externos: testículos disminuidos de tamaño. Vello púbico en poca
cantidad y con distribución ginecoide.
Neurológico: bradipsíquico, orientado en persona, espacio y tiempo, no déficit
motor.
Pruebas de Laboratorio al Ingreso (TGO: 74 UI/l, TGP: 38 UI, GGT 100 UI/l, FA
104 UI/l, albúmina 3,1 g/dl, bilirrubina 2,4 mg/dl, Bilirrubina directa 1.0
Hemoglobina 12,6 g/dl, plaquetas 87.000, leucocitos 4100 (S 54%, L 36%,
M10%) Tiempo de protrombina 18 seg INR 1.4 creatinina 0,9 mg/dl ,Glucosa 89
mg/dl

RESULTADO: CIRROSIS HEPATICA

Las principales causas de cirrosis hepáticas son en primer lugar el alcoholismo
y en segundo lugar la infección por virus de hepatitis C. Un consumo excesivo
de alcohol es la principal causa de hepatopatías en la mayor parte del mundo.

Una de las vías del metabolismo del alcohol es del sistema microsomico para
oxidación del etanol (MEOS), genera acetaldehído y radicales libres o especies
reactivas de oxígeno ROS. La ingesta prolongada y excesiva de alcohol da
origen a la inducción enzimática y al aumento de actividad del MEOS. Una de
las enzimas más importantes del MEOS, pertenece al Citocromo P450, el cual
tiene otras funciones como oxidación de fármacos, toxinas, vitaminas A y D. el
aumento en la actividad de este sistema favorece la susceptibilidad de los
individuos alcohólicos a los efectos hepatotóxicos de otras sustancias. Además
las ROS causan estrés mitocondrial que conduce a la activación de la vía de la
apoptosis mitocondrial y la muerte de hepatocitos, despolimeriza proteínas de
la membrana plasmática, se unen a tubulina, dañando los microtúbulos del
citoesqueleto. Además, se altera el metabolismo hepático de la metionina, lo
que reduce las concentraciones de glutatión y sensibiliza a un más al hígado a
las lesiones oxidativas.

Por otro lado, el alcohol determina la liberación de endotoxinas bacterianas del

intestino hacia la circulación portal, con inducción de respuestas inflamatorias
en el hígado por activación del NF-KB y la liberación de TNF, Il-6 y TGF-B.
Además, el alcohol estimula la liberación de endotelinas (endotelina 1) por las
células endoteliales sinusoidales y provoca vasoconstricción y contracción de
las células estrelladas miofibroblásticas activadas, con reducción de la
perfusión a las sinusoides hepáticas.

Cuando existen lesiones hepáticas se inicia el proceso de cicatrización en el

espacio Disse, las zonas de pérdida del parénquima se transforman en tabique
fibrosos densos por una combinación colágeno tipo I y fibronectina.

La cirrosis representa la fase final de la hepatopatía crónica en la que gran

parte del tejido hepático funcional ha sido sustituido por tejido fibroso.

El tejido fibroso que reemplaza al tejido hepático con funcionamiento normal,

forma bandas constrictivas que interrumpen el flujo en los sistemas de canales
vasculares y los conductos biliares del hígado. El compromiso de los canales
vasculares predispone a la hipertensión portal y sus complicaciones, a la
obstrucción de los canales biliares y la exposición a los efectos destructivos de
la estasis biliar; así como la pérdida de hepatocitos, lo que conduce a una
insuficiencia hepática.

Los signos comunes de cirrosis son la ictericia y hepatomegalia; estos signos

son acompañados de otras manifestaciones clínicas dependiendo del grado
insuficiencia hepática en el que se encuentre el paciente.

La ictericia es la coloración amarillenta de la piel y mucosas debida a un

aumento de la bilirrubina (valores normales de 0,3 a 1 mg/dl) que se acumula
en los tejidos, sobre todo aquellos con mayor número de fibras elásticas
(paladar, conjuntiva).

Además, en la cirrosis alcohólica las bandas de tejido fibroso y nódulos fibrosos

distorsionan la arquitectura del hígado y aumentan la resistencia al flujo
sanguíneo portal, lo que conduce a la hipertensión portal. El factor inicial que
conduce a la aparición de hipertensión portal en la cirrosis es el aumento de
la resistencia vascular hepática y de la contracción activa de las células
estrelladas perisinusoidales, que se activan en la cirrosis hepática y desarrollan
capacidades contráctiles que les permiten funcionar como pericitos
sinusoidales.

Las complicaciones de la hipertensión portal derivan del aumento de presión y

la dilatación de los canales venosos ubicados en un punto proximal a la
obstrucción. Además, se abren canales colaterales que conectan a la
circulación portal con la circulación sistémica. Las complicaciones principales
del aumento de presión en la vena portan y la apertura de canales colaterales
son la ascitis, esplenomegalia, encefalopatía hepática y la formación se
cortocircuitos portosistémicos.

La ascitis se debe fundamentalmente a una alteración de la capacidad del

riñón de excretar sodio en la orina, acompañado de una disminución en la
presión oncótica por falta de albúmina.
En la cirrosis, a medida que progresa la hipertensión portal, se produce una
vasodilatación sistémica mediada fundamentalmente por un incremento de la
biodisponibilidad de óxido nítrico. La retención de sodio provoca una expansión
del volumen extracelular que, asociado a la baja presión oncótica plasmática,
no permite mantener el agua retenida en el espacio vascular dando lugar a la
formación de ascitis y edemas.

Por otro lado debido a la hipertensión portal, el bazo aumenta de tamaño en

forma progresiva por efecto de la derivación de la sangre hacia la vena
esplénica.

La complicación más grave de la cirrosis es la insuficiencia hepática, las

manifestaciones de esta corresponden a las distintas funciones de síntesis,
almacenamiento, metabolismo y eliminación del hígado; estas manifestaciones
se encuentran presentes en el caso en estudio.

La insuficiencia hepática puede inducir trastornos hematológicos como anemia,

trombocitopenia, defectos en la coagulación y leucopenia

El fallo hepático en el catabolismo de algunas hormonas condiciona la

aparición de algunas anomalías endocrinológicas en la cirrosis hepática. El
alcoholismo, por ejemplo, origina una sobreproducción de débiles esteroides
andrógenos que son transformados en estrógenos en los tejidos periféricos
(piel, tejido adiposo, músculo y hueso). El hiperestrogenismo contribuye a la
formación de arañas vasculares, y eritema palmar, así como a los cambios en
la distribución del vello corporal. La ginecomastia es un signo típico, y consiste
en la proliferación de tejido glandular en la mama del varón.

En los varones, como es el caso en estudio, la concentración de testosterona

suele caer, los testículos sufren atrofia y se presenta pérdida de la libido,
impotencia.

La insuficiencia hepática trae consigo múltiples trastornos cutáneos. Estas

lesiones, llamadas de manera indistinta arañas vasculares, telangiectasias,
angiomas en araña y nevos en araña, se observan la mayoría de veces en el
hemicuerpo superior, como se observa en el paciente. Están conformadas por
una arteriola pulsátil central a partir de la que irradian vasos pequeños.
Una de las complicaciones más graves es la encefalopatía hepática, se refiere
a todas las manifestaciones del sistema nervioso central en la insuficiencia
hepática.

Las alteraciones del sistema nervioso central se caracterizan por déficit de

atención, lentitud de las respuestas intelectuales, desorientación temporo-
espacial y bradipsiquia como se presenta en el paciente.

Otra de las manifestaciones en el paciente es la hipertrofia parotídea, la cual es

muy común en pacientes alcohólicos, el mecanismo fisiopatológico
lamentablemente no está del todo dilucidado, pero por los cambios
estructurales de las parótidas son dilatación del lumen del sistema ductal,
acumulación de grasa en las células acinares, hipertrofia de células acinares.

Además, una de las funciones del hígado que se ve afectada es el metabolismo

y almacenamiento de vitaminas, entre las cuales está la vitamina B2 rivoflavina,
la deficiencia de esta es una de las causas para la queilitis angular presentada
en el paciente.

CONCLUSIONES:

 Los hepatocitos son las células poliédricas, de unos 20 a 30 µm de

diámetro. Poseen núcleos redondeados y centrados en la célula.
 Una de las principales causas del fallo funcional hepático es la cirrosis
hepática , puede inducir trastornos hematológicos como anemia,
trombocitopenia, defectos en la coagulación y leucopenia. , las
manifestaciones de esta corresponden a las distintas funciones de
síntesis, almacenamiento, metabolismo y eliminación del hígado.
 El metabolismo alcohólico se realiza en el hígado como un proceso de
desintoxicación, que ante un consumo excesivo de alcohol, el
metabolismo se verá comprometido y por consiguiente, alterado,
manifestándose con una alteración histológica que de no ser tratada o
diagnosticada a tiempo los daños podrían ser mayores, como una
posible Esteatosis Hepática Alcohólica, Hepatitis Alcoholica o Cirrosis
Hepática Alcohólica, que la gravedad de cada una, depende de muchos
factores, y también de la cantidad de consumo y el tiempo.
 El metabolismo del alchol genera acetaldehído y acetato, genera también un
aumento del ratio NADH/NAD+, forma especies reactivas de oxig ́ eno que
generan peroxidación lipid
́ ica y la consecuente disminución de glutatión.
 El alcohol es capaz de producir un espectro de lesiones hepáticas y una
serie de manifestaciones clínicas secundarias que
tradicionalmente se han agrupado en tres síndromes anátomo -
 clínicos: la esteatosis hepática alcohólica (EHA), la hepatitis alcohólica
(HA) y la cirrosis hepática alcohólica (CHA). Los efectos del alcohol en
los cambios en la estructura hepática son: Formación de acetaldehído,
desequilibrio REDOX (NAD/NADH), estrés oxidativo y lipoperoxidación
lipídica.

BIBLIOGRAFIA

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Universidad Javeriana; 2011
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Ed. Panamericana, 6ª ed., 2013
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Valoración y significación clínica”, 2010.
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