RESUMEN

Las proteínas de unión a glúcidos son una interesante herramienta con la que
cuentan los seres vivos para enviar y recibir señales, es decir, para portar información.

Proteínas como las C-lectinas poseen un amplio rango de funciones, incluyendo la

adhesión célula-célula, respuesta inmunitaria a patógenos y la síntesis de glucoproteínas.

La familia de las galectinas (S-lectinas) promueven también la adhesión intercelular,

mientras que otras tienen potentes actividades biológicas tales como la habilidad de
inducir la apoptosis o cambios metabólicos, como la activación celular y la mitosis.

Las SIGLECs (I-lectinas) son proteínas cuya función general es unir glicanos unidos
a ácidos siálicos. Estas interacciones receptor-glicano se pueden usar en la adhesión
celular, la señalización celular y otros.

Finalmente, otras proteínas como la calreticulina o la ficobilina juegan un papel más

que necesario en procesos como el control de calidad de proteínas o la activación del
desencadenamiento de las proteínas del complemento.

INTRODUCCIÓN
“La glucobiología, definida como el estudio de la estructura y función de los
glucoconjugados, es una de las más activas y estimulantes áreas de la bioquímica y de la
biología celular.”

Es un hecho empíricamente contrastable que las células utilizan oligosacáridos

específicos para codificar información importante acerca del destino intracelular de las
proteínas, sobre las interacciones intercelulares, la diferenciación celular, el desarrollo de
los tejidos y las señales extracelulares. (Lehninger, Albert L., 2009).

En esta breve revisión discutiremos unos pocos ejemplos para ilustrar la diversidad
de la estructura y la variedad de actividades biológicas de los glucoconjugados, en
concreto de las proteínas y dominios proteicos de unión a carbohidratos, con un enfoque
sencillo, comprensible y actual.
C-LECTINAS: ESTRUCTURA Y ROL BIOLÓGICO
La familia de lectinas de tipo C consiste en proteínas con una organización general
diversa que contiene dominios de reconocimiento de carbohidratos estructuralmente
relacionados. Aunque generalmente comparten un mecanismo común para interactuar
con los azúcares a través de un ión de calcio unido, el espectro de ligandos unidos por
diferentes miembros de la familia es diverso y puede incluir oligosacáridos de mamíferos
endógenos así como estructuras que contienen azúcar en microorganismos patógenos.

La estructura de estos dominios tiene un doble bucle característico (“bucle dentro de

un bucle”) estabilizado por dos puentes disulfuro localizados en sendas bases del bucle,
ayudado por interacciones polares e hidrofóbicas. El segundo bucle, también conocido
como bucle largo, es estructural y evolutivamente flexible, y se encuentra involucrado en
la unión a carbohidratos dependiente de calcio (su nombre “tipo C” radica en su necesidad
de calcio para realizar la unión). Es muy rico en hélices alfa y hojas plegadas beta, sobre
todo esta última, intercaladas con regiones desestructuradas.

Atendiendo al orden de los diferentes dominios en cada proteína, Drickamer K.

Clasifica las lectinas de tipo C en siete subgrupos, que en la actualidad han sido
expandido hasta la cifra de diecisiete subgrupos (I-XVII): lecticanos (componentes de la
matriz extracelular), asialoglicoproteínas (glucoproteínas sin residuos de ácido siálico
terminal), colectinas (juegan un rol vital en el sistema inmune innato de los animales, ya
que se unen a determinados azúcares ubicados en la superficie de virus y bacterias en
orden de favorecer su destrucción), selectinas (receptores de adhesión integrales de
membrana de unión específica y transitoria), receptores de células NK, receptores multi
CTLD endocíticos, grupo Reg, condrolectinas (supuestos marcadore de neuronas motoras
rápidas), tetranectinas, policistinas (receptor acoplado a proteínas G), atractinas, EMBPs
(constituyente predominante del núcleo cristalino de los gránulos de los eosinófilos),
DGCR2s, trombomodulinas (localizada en la membrana celular de las céulas del endotelio
vascular), bimlecs (involucrada en la adhesión celular y la migración celular), SEECs y
CBCPs. (Zelensky & Gready, 2005)

A nivel general, las lectinas son ubicuas en la naturaleza. Pueden unirse a un

carbohidrato soluble o a un residuo glucídico parte de una glicoproteína o glicolípido.
Típicamente, aglutinan ciertas células animales y/o precipitan glicoconjugados. La
mayoría de las C-lectinas no poseen actividad enzimática.

Las C-lectinas tienen vitales funciones en animales, algunas de ellas previamente

mencionadas. Juegan un papel fundamental en la regulación de la adhesión celular, de la
síntesis de glucoproteínas y de los niveles de proteína en sangre, a parte de la unión de
glucoproteínas solubles intra y extracelulares.

Trabaja como receptor en la superficie de las células hepáticas de mamíferos, en el

reconocimiento de residuos de galactosa que compite la eliminación de determinadas
glucoproteínas del sistema circulatorio.

Asimismo es remarcable su labor como receptor de enzimas hidrolíticas marcadas

con manosa-6-fosfato. A parte, también son marcadas para el suministro a los lisosomas.
De hecho, la enfermedad de las células de inclusión, mucolipidosis II, es una
consecuencia de defectos en la ruta expuesta.

Se conoce que un subgrupo de las C-lectinas, las colectinas, desempeñan

importantes funciones en el sistema inmunitario innato. Lectinas como la MBL, lectina de
unión a residuos de manosa), ayudan a mediar la defensa de primera línea contra los
microorganismos invasores. Otras lectinas inmunitarias ejercen un papel de interés
biológico en la autodiscriminación y modulan los procesos inflamatorios y autorreactivos.
(Maverakis, 2016) Las intelectinas, otro subgrupo, se unen a los glucanos microbianos y
pueden funcionar también en el sistema inmunitario innato. Las C-lectinas pueden
participar en el reconocimiento de patrones y la eliminación de patógenos en la inmunidad
innata de los vertebrados. (Arasu A. & Kumaresan V., 2013)

Algunas glucoproteínas virales de la hepatitis C se adhieren a las lectinas de tipo C

en la superficie de la célula huesped (hepatocitos) para iniciar la infección. Para evitar la
eliminación del cuerpo por el sistema inmunitario innato, los patógenos a menudo
expresan lectinas de superficie conocidas como adhesinas y hemaglutinas que se unen a
los glucanos específicos del tejido. (Hultgren, 1999)
GALECTINAS: ESTRUCTURA Y ROL BIOLÓGICO
Las galectinas son una clase de proteínas de unión específica a beta-galactósidos
como la N-acetillactosamina, los cuales se pueden enlazar a proteínas mediante N- y O-
glucosilación. Nueve de las quince galectinas descubiertas en mamíferos han sido
halladas en humanos. Son lectinas de tipo S.

En general, tienen distribuciones distintas pero superpuestas, encontrándose

principalmente en el citosol, el núcleo, la matriz extracelular o en la circulación. A pesar de
que muchas selectinas hayan de ser secretadas, no tienen un péptido señal típico
requerido para la secreción clásica. Es más, se desconoce el mecanismo y la razón de
esta vía de secreción atípica. (Barondess, Cooper, Gitts, & Lefflerm, 1994)

Estructuralmente, diferenciamos tres formas de galectinas: dimérica (tipos 1, 2, 5, 7,

10, 11, 13, 14 y 15), tándem (4, 6, 8, 9 y 12) o quimera (3). Las galectinas diméricas
consisten en dos de la misma subunidad asociadas entre sí. Las galectinas en tándem
tienen dos dominios de reconocimiento de carbohidratos distintos enlazados a través de
un dominio peptídico enlazador. Las galectinas quiméricas, consistentes en sólo galectina
del tipo tres en vertebrados, pueden existir como monómeros o en forma multivalente.

El dominio de reconocimiento de carbohidratos de la galectina se erige a partir de

una hoja beta de aproximadamente 135 aminoácidos. Las dos hojas están ligeramente
dobladas con seis cadenas que forman el lado cóncavo y cinco que forman el lado
convexo. El lado cóncavo forma un surco en el que el ligando, normalmente de galactosa
y sus derivados, se puede unir y es lo suficientemente largo como para contener
alrededor de un tetrasacárido lineal. (O, Gittn, Leffleflll, & Rinis, 1993)

Dada su conservación evolutiva, amplia distribución tisular, marcada regulación del

desarrollo y abundancia en tejidos particulares, se presume que las galectinas funcionan
en importantes procesos biológicos. El hecho de que la galectina-1, -2 y -4 sean
divalentes y la galectina-3 pueda formar agregados multivalentes sugiere que actúan
reticulando cadenas de carbohidratos en las superficies celulares y / o en la matriz
extracelular. (Barondess, Cooper, Gitts, & Lefflerm, 1994)

Las galectinas pueden promover e inhibir la adhesión mediada por integrinas. Para
mejorar la adhesión mediada por integrina, se entrecruzan entre dos glicanos en
diferentes células. Ésto acerca las células para que se unan las integrinas. También
pueden dificultar la adhesión al unirse a dos glucanos en la misma célula, lo que bloquea
el sitio de unión de la integrina. La galectina-8 es específica para los glucanos unidos a la
integrina y tiene un papel directo en la adhesión, así como en la activación de cascadas
de señalización específicas de la integrina. (Thurston, Wandel, Muhlinen, & Foeglein,
2012)

La galectina-3 tiene un papel esencial en la regulación negativa de la activación del

receptor de células T (TCR). La reticulación de los receptores de células T y otras
glicoproteínas por la galectina-3 en la membrana de las células T evita la agrupación de
TCR y, en última instancia, suprime la activación. Esto evita la autoactivación. Los
experimentos en ratones transgénicos con deficiencia de N-acetilglucosamina transferasa
V (GnTV) tienen una mayor susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. La GnTV es
la enzima requerida para sintetizar cadenas de polilactamina, que son el ligando para la
galectina-3 en los receptores de células T. Esta eliminación significa que la galectina-3 no
puede prevenir la autoactivación del TCR, por lo que las células T son hipersensibles.
También dentro del sistema inmunológico, se ha demostrado que las galectinas actúan
como quimioatrayentes para las células inmunitarias y activan la secreción de citoquinas
inflamatorias. (Fu‐Tong Liu & Gabriel A. Rabinovich, 2010).

Las galectinas pueden regular la muerte celular. De manera extracelular, entrecruzan

los glucanos en el exterior de las células y transducen las señales a través de la
membrana para causar directamente la muerte celular o activar la señalización corriente
abajo que desencadena la apoptosis. (Hernandez JD & Baum LG, 2002)

Asimismo, se conoce que la galectina-1 y la galectina-3 se asocian con complejos de

ribonucleoproteínas nucleares, lo que incluye el espliceosoma. De hecho, ambas dos son
factores necesarios para el splicing. (Haudek, Patterson, & Wang, 2010)

Finalmente, en el ámbito de la patología, se ha descubierto que las galectinas se

asocian a una amplia gama de enfermedades como el cáncer, el VIH, la enfermedad
autoinmune, la inflamación crónica y las reacciones alérgicas.

SIGLECs: ESTRUCTURA Y ROL BIOLÓGICO

Las Siglecs (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins) son proteínas
transmembrana localizadas en la superficie celular que se unen al ácido siálico. Se
encuentran principalmente en la superficie de las células inmunitarias y son un
subconjunto de las lectinas tipo I (ya que poseen un dominio parecido a las
inmunoglobulinas). (Shiv Pillai, Ilka Arun Netravali, Annaiah Cariappa, 2013)

En lo tocante a la estructura, las Siglecs son proteínas transmembrana en las que el

+
extremo NH3 está en el espacio extracelular y el extremo COO − es citosólico. Cada
Siglec contiene un dominio inmunoglobulina de tipo V N-terminal (que llamaremos
simplificadamente dominio Ig) que actúa como el receptor de unión para el ácido siálico.
(Crocker, Paulson, & Varki, 2007)

Debido a la naturaleza ácida del ácido siálico, los sitios activos de Siglec contienen
un residuo de arginina que se carga positivamente a pH fisiológico. Este aminoácido
forma puentes salinos con el grupo carboxilo del residuo de azúcar. Cada dominio lectina
es específico para el enlace que conecta el ácido siálico con el glicano. El ácido siálico
contiene numerosos grupos hidroxilo que pueden participar en la formación de enlaces
glucosídicos.

La especificidad de cada Siglec se debe a diferentes interacciones químicas entre el

ligando de azúcar y sus aminoácidos. La posición espacial de los grupos individuales en
el azúcar y la proteína de los aminoácidos afecta al enlace del ácido siálico al que se une
cada Siglec. (Varki & Angata, 2005)

Hay 14 diferentes Siglecs de mamíferos, que proporcionan una serie de funciones

diferentes basadas en las interacciones receptor-ligando de la superficie celular.

La función principal de Siglecs es unir glicanos unidos a ácidos siálicos. Estas

interacciones receptor-glicano se pueden usar en la adhesión celular, la señalización
celular y otros. La función de Siglecs se limita a su distribución celular. Por ejemplo, MAG
se encuentra solo en oligodendrocitos y células de Schwann, mientras que la
sialoadhesina se localiza en macrófagos.

La mayoría de los Siglecs son cortos y no se extienden lejos de la superficie de la

célula. Esto evita que la mayoría de los Siglecs se unan a otras células, ya que las células
de los mamíferos están cubiertas de glicanos que contienen ácido siálico. Esto implica
que la mayoría de los Siglecs solo se unen a los ligandos en la superficie de la misma
célula, también llamados ligandos cis, ya que están en la misma célula. Una excepción es
la sialoadhesina, que contiene 16 dominios C2-Ig, que produce una proteína larga y
extendida que le permite unirse a ligandos trans, es decir, ligandos que se encuentran en
otras células. También se ha demostrado que otros, como el MAG, se unen a los ligandos
trans. (Hartnell et al., 2019)

Debido a sus regiones citoplásmicas que contienen ITIM (immunoreceptor tyrosine-

based inactivation motif), la mayoría de los Siglecs interfieren con la señalización celular,
inhibiendo la activación de las células inmunitarias. Una vez unidos a sus ligandos, los
Siglecs reclutan proteínas inhibitorias como las fosfatasas SHP a través de sus dominios
ITIM. La tirosina contenida dentro del ITIM se fosforila después de la unión del ligando y
actúa como un sitio de acoplamiento para las proteínas que contienen el dominio SH2
como las fosfatasas de SHP. Esto conduce a la desforforación de las proteínas celulares,
regulando a la baja las vías de señalización de activación. (Avril et al., 2019)

Los Siglecs capaces de unirse a los ligandos trans, como la sialoadhesina, permiten
que se produzcan interacciones entre células. Estas interacciones glicano-Siglec permiten
que las células se unan entre sí, lo que permite la señalización en algunos casos, o en el
caso de la sialoadhesina, la captación de patógenos.

La sialoadhesina carece de un ITIM citosólico o de un residuo positivo para unirse a

los adaptadores que contienen ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif),
por lo que se cree que no influye en la señalización. Estudios recientes demuestran que
esta proteína participa en la fagocitosis de bacterias que contienen estructuras de
glicanos altamente sialiladas, como el lipopolisacárido de Neisseria meningitidis. La unión
a estas estructuras permite que los macrófagos fagociten estas bacterias, eliminando el
sistema de patógenos. (Jones, Virji, & Crocker, 2003)
GBPs MEDIANTES DEL TRÁFICO INTRACELULAR Y
OTRAS GBPs EN MAMÍFEROS: CALRETICULINA Y
FICOLINA
Tanto la calreticulina como la ficolina son proteínas de unión a glicanos que
reconocen hidratos de carbono discretos y específicos implicados en el tráfico intracelular
de glicoproteínas de membrana y secretoras.

La calreticulina es una proteína multifuncional que actúa como una importante

proteína de unión a Ca2+ (almacenamiento) en el lumen del retículo endoplásmico. Está
muy conservada entre las especies. También se encuentra en el núcleo, lo que sugiere
que puede tener un papel en la regulación de la transcripción. (Entrez Gene: “calreticulin")

La calreticulina se une a proteínas mal plegadas y evita que se exporten desde el

retículo endoplásmico al aparato de Golgi. La calexina (misma función pero
transmembrana) y la calreticulina, tienen la función de unirse a los oligosacáridos que
contienen residuos terminales de glucosa, marcándolos para la degradación.
Normalmente, el corte de residuos de glucosa del arbol de oligosacáridos durante la N-
glucosilación es una parte fundamental del procesado de proteínas. Si las enzimas que
supervisan este proceso notan que los residuos están mal plegados, las glucosil ligasas,
agregarán residuos de glucosa para que otras calreticulinas/calexinas puedan unirse a
estas proteínas y evitar que continúen hacia el Golgi. Las proteínas mal plegadas o las
subunidades proteicas no ensambladas son exportadas del ER y degradadas en el
citosol. (B. Alberts, 2002)

Adicionalmente, la calreticulina puede inhibir la unión del receptor de andrógenos y

glucocorticoides a su elemento de ADN sensible a las hormonas y puede inhibir las
actividades transcripcionales del receptor de andrógenos, glucocorticoides y del ácido
retinoico in vivo, así como la diferenciación neuronal inducida por el ácido retinoico. Por lo
tanto, la calreticulina puede actuar como un importante modulador de la regulación de la
transcripción de genes por los receptores de hormonas nucleares. (Entrez Gene:
“calreticulin")

Las ficolinas son un grupo de proteínas animales solubles de especial importancia

en el sistema inmunitario innato. La clasificación de las ficolinas como lectinas es un tanto
controvertida, ya que el dominio de unión al ligando en las ficolinas es específico para los
grupos acetilo tanto en carbohidratos (por ejemplo, GlcNAc, ManNAc, GalNAc) como en
no-carbohidratos (por ejemplo, N-acetilglicina, N-acetilcisteína, acetilcolina). (Matsushita,
2010)

La unión de los azúcares no depende en primera instancia del anillo de azúcar, y los
azúcares que no contienen grupos acetilo generalmente no son ligandos. Con todo,
muchas de las moléculas de la superficie bacteriana que parecen ser ligandos naturales
para las ficolinas contienen restos de carbohidratos, y las ficolinas tienen propiedades
funcionales similares a las lectinas. Ciertamente, son capaces de unirse a azúcares
acetilados como evidencian las matrices de azúcares (glycan array screening). (Zhang, X.
2008)

La ficolina L es una proteína sérica producida en el hígado que a través de la

asociación con proteasas asociadas a la proteína de unión a manosa (MASP)
desencadena la activación del complemento en respuesta a la unión a las superficies de
patógenos. También sirve como opsinina que desencadena la captación fagocítica de
patógenos por los neutrófilos. Los polimorfismos en Ficolin L pueden tener implicaciones
fisiopatológicas.

La ficolina M se produce en el pulmón y se ha examinado estructuralmente. Se

encuentra en gránulos secretores en neutrófilos y monocitos, reconoce patógenos y
también activa el complemento a través de MASP. (Garlatti, V. & Martin, L, 2007)

CONCLUSIONES
El vasto mundo de las lectinas seguirá ampliándose como lo ha hecho en el pasado,
mas el objetivo final no ha de ser sólo la identificación y caracterización de todos sus
ligandos, si no también una comprensión holística de los roles biológicos de estas
moléculas. En ésto último entra la biotecnología, gracias a la cual podemos estudiar el
efecto de mutaciones manipuladas genéticamente en la expresión de las lectinas y sus
ligandos en animales intactos.