FARMACO- SISTEMA NERVOSO CENTRAL

AULA 11/10
Falaremos de várias coisas, entre elas: analgésicos locais e gerais, dor, opióides, e
várias coisas geral.
Transmissão de informações por neurotransmissão: comunicação de neurônios a partir
de sinapses, de forma vasta a partir das sinapses químicas: neurotransmissão, que por
potencial de ação atuarão nas fendas sinápticas.
Dois tipos de neurotransmissores: típicos: que segue uma via de produção normal,
com enzima de produção e síntese e atípicos: não segue uma via normal de produção,
como por exemplo serotonina.
O neurotransmissão é degradado de duas formas: por recaptura ou degradação, na
primeira é utilizado novamente e na segunda pode ser eliminado ou os produtos
podem penetrar novamente, mas em pequena quantidade.
Os mais comuns no SN: autônomo é acetilcolina e noradrenalina; e no SNP entérico é a
serotonina, dopamina, acetilcolina e outros.
Já no sistema nervoso central são aminas biogênicas; catecolaminas: naradrenalina,
adrenalina e dopamina, a indolamina: serotonina, metilamina: histamina.
E alguns aminoácidos: GABA, glutamato e glicina.
A acetilcolina, e alguns peptídeos; opioides endógenos (endorfinas), CRH,
neuropeptídeo Y, substancia P.
Purinas: adenosina.
Endocanabinoides e endovaniloides: anandamida
Óxido nítrico
Vamos falar da síntese, receptores e a degradação dos neurotransmissores:
Catecolaminas: noradrenalina e adrenalina têm receptores alfa 1: PGq alfa 2 PGi; beta
1,2 e 3 PGs.
E dopamina: classe D1 (D1 e D5): PGs, e classe D2 ( D2,D3,D4) PGi.
Tanto a noradrenalina quanto a dopamina derivam- se de um mesmo precursor a
TIROSINA:
TIROSINADOPADOPAMINANORADRENALINAADRENALINA
Essa é a sequência de reações que promovem a síntese desses neurotransmissores, e
essas vesículas vão ser liberadas quando houver um potencial de ação e abram canais
de sódio voltagem dependente e promovem a saída.
Enzimas de exocitose: sinaptagmina, sinaptobrevina, sintaxina..
Noradrenalina quando formada:
Noradrenalina e adrenalina têm receptores alfa 1: PGq alfa 2 PGi; beta 1,2 e 3 PGs:
então esse neurotransmissor pode ser tanto estimulador quanto inibidor, e todos
esses receptores com exceção de beta 3 estão no SNC e podem ser estimulados, então
a resposta dependerá de qual receptor for mais estimulado.
E dopamina: classe D1 (D1 e D5): PGs, e classe D2 (D2,D3,D4) PGi. Sendo que a classe 1
é estimulatoria e Gi inibitória.
O término da ação, a noradrenalina será de duas formas: recaptura para o neurônio
pré-sináptico a partir de uma proteína de recaptura (NET) e enzimas metabólicas para
a degradação que são do MAO(transforma e um aldeído) e COMT (insere uma metila).
MAO: monoamino oxidase; e COMT: catecolortometiltransferase, elas conjuntamente
degradam a noradrenalina, e no sistema nervoso central a MAO é mais importante,
visto que ao inibir a MAO aumenta-se a noradrenalina de forma eficiente.
Composto final é VMA na urina.
Com a dopamina também é muito parecido, para a recaptura será a DAT e as enzimas
metabolizadoras serão MAO e COMT, e o composto final na urina será o HVA.
SEROTONINA: caso sério, muitos receptores: 5HT (sigla da serotonina), 5HT1 a 5HT7,
OU SEJA, 1,2,3,4,5,6,7. No 5HT1: possuem 5 variações: A,B,D,E,F.
Tem como precursor o aminoácido tripitofano 5-hidroxitriptofanoserotonina. (5-
hidroxitriptamina). Todos os 5HT1 são PGi, todos os 5HT2 são Gq, todos os 5HT3 são
canais iônicos para cátios, especialmente sódio que também é estimulador; 5HT4 é Gs,
5HT5 é Gi, 5HT6 e 5HT7 são Gs. Os mais importantes são 1, 2, 3, sendo que o 5HT1 é
alvo para ansiolíticos humanos, e na veterinária também para controle de
comportamento compulsivo.
É degradada pela proteína de recaptura: SERT, e para enzimas metabolizadoras MAO.
O composto final da urina: 5HIAA,
GLUTAMATO E GABA: síntese muito próxima: à partir de glutamina como precursora,
ou de alfa-oxoglutarato vindo do ciclo de Krebs. A glutamina é transformada em
glutamato pela enzima glutaminase, e o oxoglutarato se transforma em glutamato a
partir de GABA TRANSAMINASE, o GABA vem do glutamato, ou seja, a enzima ácido
glutaminico descarboxilase (GAD) transforma glutamato em GABA. O glutamato é mais
estimulatório, mas não porque ele não possui receptores inibitórios, mas sim porque a
distribuição desses receptores no SNC é mínima, fazendo predominar a estimulação.
Receptores de GLUTAMATO: NMDA: canal iônico dependendo do ligante, faz influxo
de sódio e cálcio. AMPA: influxo de sódio e Cainato também é influxo de sódio.
Também existem alguns acoplados a proteína G, oito tipos: MGLUR1-MGLUR8, existem
dois tipos acoplados a proteína Gq e Gi, mas no SNC não está muito presente Gi no
sistema nervoso central.
GABA: possui 3 receptores GABA-A que faz influxo de cloreto e o GABA-C também, já o
GABA-B é acoplado a PGi, sempre hiperpolarizante.
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ACETILCOLINA:
Formada a partir dos precursores e unidas pela enzima de síntese: colina e acetil coA,
sob a ação da ChAT, une esses dois formando a acetilcolina e ela entrará nas vesículas
e esperar o potencial de ação. A acetilcolina é degradada só pela forma enzimática
pela acetilcolinesterase e seus receptores são seis tipos: canal iônico de sódio
voltagem dependente, nesse receptor é estimulatório. E outros 5 são receptores
muscarinicos: sendo que M1,M3, M5 são PGq e M2 e M4 são acoplados a PGi, pode
ser estimulatória ou inibitória , o término da ação será pela enzima já alada e ocorre a
quebra em colina e acetato.
A histamina: é um neurotransmissor no SNC, ligada com o estado de sono e vigília, os
receptores podem ser H1 ligado a proteína Gq o qual é mais abundante e o receptor
H2 é acoplado a Gs. E alguns outros que não estão no sistema nervoso central. A
síntese é realizada a partir do aminoácido histidina por uma enzima somente que o
converte já em histamina. Degradação por recaptura e enzimas metabolizadoras.
ANALGÉSICOS CENTRAIS: envolvidos na dor: glutamato, substancia P e vários outros
neurotransmissores.
DOR: experiência sensorial e emocional desagradável, associada a um dano tecidual
potencial ou de fato, ou ainda descrita em termos que sugerem tal dano. Nos animais
é utilizado o termo nocicepção, pois não consegue se avaliar de fato o estado
emocional do animal. Sentimos dor por uma alerta do organismo e aviso sobre
estímulos lesivos.
Receptores nociceptivos ou nociceptores: percepção de estímulos nocivos ao tecido,
serão ativados por terminações nervosas livres. Quando estiver um corte os
nociceptores mecânicos estimularam, conduzidas por duas fitas principais de vias: fibra
C e fibra A delta, na periferia estimulam o neurônio e vem para o SNC onde há o
processamento da dor e passa para uma região da medula, depois para o tálamo e
após para o córtex. O próprio epitélio lesado gera a liberação de bradicinina e
prostaglandina que são altacóides e inflamatórias. Essas duas fibras são especializadas
na condução da dor e as outras fibras são para outras coisas. Estímulo em si é mais
detectado pela fibra delta, o neurônio é estimulado por algo mecânico, químico, frio
lesivos. Além de bradicinina e prostaglandina a serotonina também é liberada, e na
periferia aumenta a dor pois estimula a fibra C juntamente com as outras duas
substancias.
Bradicinina atua em receptores B1 e B2 acoplados a proteína Gq e promove a
estimulação do neurônio, e a prostaglandina atua em PGs e também estimula o
neurônio.
A fibra A delta será o começo da dor por estímulos mecânicos, dor rápida e o início, já
a fibra C serão os quimiorreceptores e de dor lenta.
Dor rápida: condução rápida condução com mielina (saltatória), e geralmente por
estímulos lesivos: mecânicos, calor, frio entre outros.
Dor lenta: a partir das substancias químicas inflamatórias formadas: bradicinina,
prostaglandina, histamina e serotonina.
*Se o estímulo continuar, temos as duas dores, mas se ele parar será só a
inflamatória...
Geralmente existem duas dores, a primeira da fibra A delta e a segunda da fibra C.
quando a fibra A delta é bloqueada, como houve a lesão no tecido não há a expressão
da primeira dor, mas sim só da fibra C, a segunda dor. Já com o bloqueio da fibra C
existe somente a primeira dor já que não são detectados as substancias altacoides.
Algumas características das fibras nervosas periféricas. Demais fibras são das outras
sensações.
A lesão gerará um potencial de ação e será conduzido através dos canais de sódio para
a medula por esses neurônios que podem ser grandes ou pequenos. Canais de sódio
voltagem dependentes: abre e continua a propagação e despolariza a membrana,
pode ser curto ou longo se estiver perto ou longe dela. Esse canal possui três estados:
fechado (ao se ligar vai abrir), aberto ou inativado (período refratário).
As fibras da face se dirigem direto ao tronco encefálico (trigêmeo), e as demais para o
corno dorsal da medula espinhal.
Após se dirigem ao tálamo, e do tálamo para o córtex aonde há o processamento
(córtex somato sensorial).
Transmissão: aferente primário segunda ordem
As fibras vindas da periferia são chamadas de aferentes primárias da dor, e fará uma
sinapse e será levada aos neurônios de segunda ordem e irão promover exocitose e
causaram a neurotransmissão de dois neurotransmissores na medula, o glutamato e a
substancia P, faz sentido que sejam esses para promover excitação e o percorrimento
da dor por substancias estimulatórias. Receptores para SP NK1 acoplado a Gq e de
glutamato são AMPA, kainato e NMDA, que fazem influxo de sódio e cálcio e depois
farão a propagação até o tálamo pelos neurônios de segunda ordem, de modo mas
direto ou indireto.
Diferentes vias de condução tálamo cortical, rapidamente com quase nenhuma
sinapse, e vias com muitas sinapses e que demoram mais.
Diferentes tipos de dor: aguda: fisiológica, importante que mostra algo ruim.
Dor crônica: quando ultrapassa a injúria tecidual precipitante e em alguns casos piora a
lesão. Pode acontecer por dois motivos: quando não cessou o estímulo, ou quando
mesmo cessado não diminui a dor, neuro adaptações e perde o papel protetor.
Algumas dores somem, mesmo antes de tomar um medicamento, nosso organismo e o
dos animais tem esse mecanismo existente chamado SISTEMA INIBITÓRIO DA DOR
(SID). Esse sistema é acionado quando tem informação da dor chegando do tálamo e
ele ativa esse sistema, para isso mandará informações a PAG que mandará ao núcleo
da rafe propagando substancias inibitórias dificultando a propagação da dor da
periferia, inativando–a.
O tálamo propagará substancias estimulatórias, provavelmente glutamato, para a PAG
(substancia cinzenta aquedutal), e ela propagará estímulos ao NRM (núcleo mediano
da rafe) que ativará projeções que serão inibitórias para a medula como serotonina e
noradrenalina que nesse caso agirão como inibitórias além de encefalina que é sempre
inibitória.
O sistema inibitório provoca inibição do sistema ascendente e esses receptores são
inibitórios, opióide é encefalina sempre inibitório acoplado a Gi. Tem que ser inibitório
pois se não haverá aumento da dor e não diminuição da dor.
Várias classes de fármaco que são usados para dor:
De ação periférica: AINES e AIES= anti inflamatórios não esteroidais e esteroidais.
E os de ação central: opioides e derivados e antagonistas de glutamato que são muito
utilizados na veterinária, além de anticonvulsivantes. E outros anestésicos locais.
Opiodes possuem esse nome porque deriva-se do ÓPIO derivado de uma planta e da
onde é extraída a morfina. Tem esse nome pois é um depressor do SNC, mas em
algumas espécies tem um efeito excitatório inicial, primariamente excitatória e após
depressora, um dos efeitos colaterais é a sedação. Morfina vem de MORFEU, deus do
sono.
Tanto o opioide endógeno e o exógeno se ligam aos receptores opioides. Os
endógenos são peptídeos sintetizados no organismo e o exógeno derivam da papoula
do ópio da planta, ou sintetizados em laboratório.
Alguns opioides endógenos: ENDORFINA, ENCEFALINA (met e leu) e DINORFINA. Todos
esses possuem uma sequência comum que é a ativa: Tyr-Gly-Gly-Phe. O precursor da
endorfina é a PONC (proopiomelanocortina); a proencefalina gera a encefalina e o
prodynorfina gera a dinorfina.
Seletividade de fármacos aos respectivos receptores: mi; delta e kappa= µ; δ; K, a
endorfina é tão mais conhecida pois se liga fortemente nos 3 receptores, enquanto as
encefalinas não ligam-se no K, e as dinorfinas ligam pouco aos δ. Esses agentes são
agonistas opioidergicos endógenos.
Os exógenos ligaram-se nesses receptores: os análagos da morfina são a codeína e a
heroína, já a heroína foi proibida visto que causa maior dependência do que a morfina,
visto que é mais lipossolúvel. Todos esses analgésicos opioides, e são usados
principalmente em cães, gatos e cavalos. A coideína é um pouco mais fraca e mais
facilmente encontrada em farmácias.
Derivados sintéticos com estruturas não relacionada a morfina: tramadol e fentanila
(mais forte que a morfina), buprenorfina, maperidina; hidromorfona, oximorfona,
hidrocodona e oxicodona.
Quer sejam agonistas exógenos ou endógenos vão atuar nesses receptores: µ(1 e 2); δ;
K (1,2,3), ambos são acoplados a PGi e atuam de forma inibitória, esses fármacos
atuam em 3 locais do organismo: na periferia, na medula e supra medular. A morfina
atua estimulando a via inibitória da dor. Também promovem depressão respiratória
(que o controle fica no bulbo), constrição da pupila como efeito colateral, redução da
motilidade intestinal (isso pode ser um efeito colateral ou efeito requerido), alguns
opioides não passam a barreira hematoencefalica e são usados como diminuidores da
motilidade (emosec). Promovem euforia, alguns disforia e sedação e dependência. Em
gatos faz o contrario midríase ao invés de miose, pois em gatos e cavalos a interação
com os receptores em interneurônios inibitórios provocam a liberação de
catecolaminas que vão provocar midríase.
Como regra geral o opioide inibe a exocitose do neurotransmissor, mas quando o
neurotransmissor é inibitório permanece a estimulação. O opioide impede a exocitose,
mas depende de que, ou seja, de onde o neurotransmissor esta localizado. Mas nos
gatos existem muitos interneuronios inibitórios e promove a estimulação.
Em cachorros torna o animal ofegante, altera o set point de controle de temperatura
no hipotálamo que gera a resposta para controlar a temperatura mesmo que ela esteja
normal e pode causar hipotermia. Mas no gato pode causar hipertermia.
Mecanismo da dor na medula espinhal com o mecanismo de ação dos opioides, nela
pel proteína Gi fecha canais de cálcio e reduz o cálcio diminuindo a exocitose de
glutamato e substancia P, no neurônio pré-sináptico. Já no neurônio pós-sináptico,
mesmo com a diminuição dos neurotransmissores existe um pouco, mas elas vão ter
dificuldade de promover os potenciais de ação visto que também atuam no neurônio
pós através de proteína Gi abrindo canais de potássio e hiperpolarizando o neurônio.
Naltrexona é um antagonista, importante para reverter os efeitos colaterais dos
agonistas, como a depressão respiratória. Causam a diminuição dos efeitos da
dopamina e do GABA.
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Ação supra medular, ou analgesia supra medular, também nos animais. Os opioides
tem atuação sempre inibitório, mas na PAG tem ação estimulatória, indiretamente. Na
PAG possuem interneuronios (neurônios menores que estão na própria área) eles tem
a função estimuladora ou inibidora, depende do que é liberado e de que receptores
são estimulados. Nesse local existem receptores opioides colocalizados, de outros
neurotransmissores, muita chegada de GABA na PAG e muitos receptores de GABA na
PAG, mediante a ação do GABA existe menor ação dessa via inibitória descendente, os
receptores mi opioides estão localizados com os neurônios que liberam GABA, e não
com outros neurônios de outros neurotransmissores. Ele vai influenciar na inibição
provocada pelo GABA, sob a ação do opioide o neurônio libera menos gaba, diminui a
exocitose de GABA na PAG, e faz com que a via de inibição da dor seja mais ativa,
acaba estimulando por inibir a inibição do GABA.
Na periferia o opioide hiperpolariza o neurônio aferente primário o potencial de ação
fica mais difícil de ocorrer, e haverá uma menor liberação de substancia P e glutamato
e a via da dor será pouco estimulada.
Particularidades dos opioides:
TRAMADOL: agonista mais fraco dos receptores mi opioides, produz menos efeitos
colaterais. Tem efeito adicional brando de inibição de recaptura de noradrenalina, que
promove o aumento da inibição do sistema ascendente.
LOPERAMIDA: não passa a barreira hematoencefalica, atividade analgésica quase
ausente: emosec.
HEROÍNA: mais forte que a morfina, tem metila que torna a molécula mais solúvel,
mas quase em todos os países proibido, maior poder de dependência.
OXICODONA: muito usada como droga de abuso.
HIDROCODONA: associada a abuso, mas não existe no Brasil.
Além da analgesia eles também atuam como antitussígeno, no centro da tosse que é
no bulbo e usado em cães. (codeína). Há fechamento dos canais de cálcio no neurônio
pré e abertura de canais de potássio no pós e as vias eferentes não manda a resposta
para que haja a tosse, então ela cessa.
Efeito antidiarreico; depressão da motilidade intestinal.
Pré-anestésicos: podem ser usados em conjunto com os anestésicos em algumas
situações, mas não é comum serem usados sozinhos.
Morfina as vezes da um efeito rebote antes de provocar a sedação, antes está inibindo
tudo, inclusive na liberação de GABA, e por isso antes em alguns animais provocar a
hiperestimulação.
Antagonistas Glutamatérgicos: bloqueiam receptor NMDA do glutamato: tem ação na
medula e impede a liberação do neurônio aferente primário. São os medicamentos:
CETAMINA; AMANTADINA, DEXTROMETORFANO. Mas o principal é a CETAMINA em
veterinária. É um potente antagonista usado em veterinária e em doses mais altas
provoca a depressão do SNC e usada para a dor e anestésico.
Outros agentes utilizados na dor: antidepressivos: tricíclicos. Não são muito utilizados
na medicina veterinária, mas sim na humana, como para tratamento da fibromialgia e
outras doenças, isso porque esse medicamento atua na inibição da recaptura de
serotonina e noradrenalina e como já vimos vão causar a diminuição da dor, isso
porque aumenta os efeitos inibitórios sobre a dor por permanecerem na fenda
sináptica.
Anticonvulsivantes são também utilizados na dor, pois diminuem a excitabilidade e os
disparos neuronais, e de alguns envolvidos com a dor principalmente no tálamo e
medula. Ex: carbamazepina, gabapentina e topiramato. Em muitos casos de
enxaquecas são utilizados esses anticonvulsivantes. A GABAPENTINA: muito utilizada
na veterinária pois bloqueiam canais de cálcio no neurônio aferente e sem cálcio o
glutamato e a substancia P não são liberados por exocitose e a transmissão da dor é
dificultada.
ANESTÉSICOS LOCAIS: muito relacionado com a dor e por isso será falado nesse tópico,
mesmo com ação periférica, e com ação local.
LIDOCAÍNA: atua por bloquear canais de sódio periféricos impedindo que o potencial
de ação chegue ao fim da fibra no corno dorsal da medula, os canais que são
bloqueados são os voltagens dependentes e sem o PA não existe a liberação de
substancia P e glutamato. Esse analgésicos também diminuem impulsos autônomos,
sensoriais e motores.
ANESTÉSICOS X ANALGÉSICOS
ANALGÉSICOS: inibidores específicos da via da dor exercendo suas ações nos
receptores presentes nas fibras nociceptivas periféricas ou nas vias centrais.
ANESTÉSICOS LOCAIS: bloqueiam a dor e outras sensações, vias sensoriais periféricas,
incluindo a dor, bem como vias motoras e autonômicas, bloqueiam as fibras como um
todo, inespecíficos!!
Sensibilidade ao anestésico: quanto menor o diâmetro da fibra, mais rápido será o
bloqueio. Fibras A delta e a C por serem mais delgadas são mais rapidamente
bloqueadas= BLOQUEIO FUNCIONAL DIFERENCIAL. E a recuperação e ao contrário.
A ordem cronológica de bloqueio segue essa sequência: dor, calor, tato, pressão
profunda e função motora.
O anestésico tem duas classificações: podem ser ÉSTER ou AMINA. O grupo aromático
de um lado e o grupo amida do outro vão ser ligados por uma dessas duas ligações.
O que implica essas ligações? Implica na farmacocinética do medicamento, a
degradação deles é diferenciada: os éster são degradados por esterases que são
presentes no plasma e nos tecidos gerais e as amidas são degradados por amidases
que só estão presentes no fígado. Ou seja, as amidas possuem maior meia-vida e
melhor opção para uma cirurgia longa.
ANÉSTESICO GERAL: mas opioides também são depressores do sistema nervoso
central, tem como finalidade a inconsciência e analgesia em procedimentos cirúrgicos.
Anestésicos gerais atuam principalmente no SNC, e o local no SNP. E é necessário o
acompanhamento do anestesista. E um dos requisitos é que o fármaco seja passível de
controle ideal para indução e recuperações rápidas.
Tiopental e fenobarbital precisa ter recuperação rápida para não provocar danos
maiores. O primeiro agente usado foi o óxido nitroso provocando euforia, analgesia e
inconsciência. Além de que o éter e o clorofórmio hoje são obsoletos devido a sua alta
toxicidade.
Principais componentes da anestesia geral são: inconsciência, analgesia e relaxamento
muscular, todos esses componentes são importantes.
Esses medicamentos fazem a depressão dos neurônios da região da FORMAÇÃO
RETICULAR MESENCEFÁLICA, já a analgesia deprime os núcleos talâmicos, que são os
processadores da dor, e a medula. O relaxamento muscular acontece pelo deprimindo
da medula ou por via periférica na inibição da junção neuromuscular (SNP). E a
amnésia será pela depressão do hipocampo.
É possível sentir dor sem estar consciente, então se faz necessário uma depressão
geral das funções do SNC importante para a manipulação cirúrgica, necessário
monitoramento, além de que a alta concentração de anestésico provoca um colapso
cardio-respiratório.
Geralmente a indução é por anestésico intravenoso e a manutenção por inalatório.
Alguns exemplos de anestésicos inalatórios são: halotano, isoflurano e sevoflurano. E
outros intravenosos são o propofol, tiopental e cetamina. Na analgesia pode se
associar com um opioide para o processo de analgesia.
Para o relaxamento muscular serão usados o atracurium, pancuronium e
benzodiazepínicos.
Mecanismos: depressão da atividade geral dos neurônios atividade espontânea e
evocada) em muitas regiões do encéfalo. Atualmente reconhece que interações com a
parte proteica e os canais iônicos vão atuar. Diferentes tipos de atuação:
-Inibem receptores excitatórios: GLUTAMATO- AMPA e NMDA, e o Ex: é a Cetamina
onde inibe NMDA, muito utilizado em veterinária.
- Outros ativam canais de potássio, para a hiperpolarização, Ex: Halotano e Isoflurano.
- Outros ativam receptores de GABA A: Ex: Propofol, muito utilizado; barbitúricos por
exemplo o tiopental e hidrato de cloral; Etomidato.
Midazolan e Diazepam são benzodiazepínicos para fazer pequenas intervenções como
endoscopia ou pré-anestesia.
GABA A: é canal iônico que dá a passagem de cloreto, já esses medicamentos t~em
outros sítios ativos e são moduladores alostéricos positivos, mas mesmo assim vão
aumentar a resposta dessa via gerando então a depressão generalizada.
- Alguns ativam receptores inibitórios: agonistas de alfa 2 adrenérgico proteína Gi:
Ex: clonidina e xilasina. A xilasina é muito utilizada em veterinária: provoca inibição de
diversas áreas centrais gerando sedação intensa podendo ser utilizada coo pré-
anestésico ou em pequenas cirurgias.
Associações comuns em veterinária: cetamina+ xilasina e Xilasina + opioide.
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TRANQUILIZANTES: são usados como neurolépticos, diminuir ação neuronal, alguns
transtornos e no ser humano são relacionados com ansiedade, síndrome do pânico e
nos animais
Isso para:
- Acalmar animais muito agitados (para facilitar a manipulação;
- Diminuir comportamentos estereotipados;
- Pré- anestesia;
Utilizados 3 grupos principais:
- Benzodiazepínicos;
- Fenotiazinas;
- Agonistas α2 adrenérgicos.
BENZODIAZEPÍNICOS:
Alguns são: Clonazepam: rivotril; Diazepam: Valium; Midazolam: Dormonid( muito
usado para endoscopia e procedimentos pequenos); Zolazepam: zoletil e Telazol
(exclusivo veterinário), necessário saber quais são eles. Todos esses fármacos tem um
grupo benzeno e dois nitrogênios.
Esses são moduladores positivos do receptor GABA A!!
MECANISMO DE AÇÃO DOS BZD (BENZODIAZEPÍNICOS)
Potencializador da via gabaérgica, isso porque esse receptor acoplado a um canal
iônico, o mesmo possui 5 subunidades, onde ele se liga e promove a abertura do
receptor e a entrada de cloreto (Cl-), no qual hiperpolariza o neurônio, assim dificulta o
potencial de ação e dificulta a chegada ao limiar. O BZD se liga ao sítio de ligação, não
é um agonista pois não liga ao mesmo sítio de ligação do GABA, mas sim possui um
sítio próprio de ligação, e é chamado de modulador alostérico positivo!
O receptor é formado por 5 subunidades (pentamérico), GABA A é formado por alfa,
beta e gama, a organização desse receptor quando ele tem em sua formação alfa1:
tem se o efeito de sedação, hipnótico, anticonvulsivante isso porque parece que essa
subunidade provoca uma entrada maior de cloreto intensidade de abertura e
frequência maior. Já quando a subunidade alfa dois está presente os efeitos são de:
ansiolítico e relaxante muscular.
Ações importantes para a veterinária: redução da agressividade, relaxante muscular,
anticonvulsivante e indução do sono (hipnótico: sono forte/sedativo: sedativo).
Não se usa BZD como anticonvulsivantes no dia a dia, mas sim quando a convulsão
está instalada, isso por serem muito fortes.
Redução da agressividade: ação nos receptores GABA A em diferentes áreas da
amídala9sistema límbico), e vai diminuir a agressão defensiva nos animais. Essas
reações de defesa aos estímulos aversivos, porém a detecção de tais estímulos pode
ser alterada com hiperatividade da amídala gerando resposta mesmo sem estímulo
aversivo. A ativação da amídala está relacionada com ansiedade.
Relaxante muscular: ação em receptores GABA A na medula, gerando hiperpolarização
de motoneurônios, os quais liberarão menor quantidade de acetilcolina na junção
neuromuscular.
Anticonvulsivante: pelo fato de existirem receptores GABA A em diversas regiões do
SNC, a ação do BZD será de depressão do sistema nervoso geral por completo,
diminuindo a atividade geral, dificultando a hiperatividade característica das
convulsões. São primeira escolha para tratamento do estado epilético.
Efeito hipnótico dos BZD: alguns mais potentes como o midazolam, nitrazepam são
utilizados como indutores do sono- tratamento da insônia. ZOLPIDEN: não
benzodiazepínico seletivo para alfa1 usado para induzir o sono.
Alguns efeitos colaterais são: ressaca ao acordar, tolerância e dependência, além de
depressão generalizada do sistema nervoso e sedação.
Podem ser utilizados como pré- anestésicos.
Em gatos pode acontecer o inverso, efeito chamado como desinibição do
comportamento! Isso pois ao deprimir o sistema nervoso ele deprime tudo, inclusive
os neurônios de GABA, diminuindo a inibição equilibratório do sistema nervoso
promovendo a maior ação do glutamato e assim maior excitação. Porem depois de um
certo tempo como a ação final é depressora ele vai deprimir. Muito comum no álcool
também, primeira fase de euforia.
Para reverter o efeito de intoxicação com BZD utiliza-se um antagonista de BZD
(flumazenil), ligando-se no mesmo sítio de ligação dos BZD impedindo a ligação do
mesmo.
FENOTIAZÍNICOS:
Esses agentes, a ação tranquilizante deles ocorre pelo bloqueia dos receptores
dopaminérgico, e diminuem a ação da dopamina.
Atuam nos receptores: D1: proteína Gs e D2 proteína Gi. Isso no sistema límbico,
gânglios da base, tronco cerebral, hipotálamo e sistema de ativação reticular, um
sistema de conexões para o córtex. Ação tranquilizante é devid a depressão do tronco
cerebral e das conexões para o córtex devido ao bloqueio dos receptores
dopaminérgicos.
Ex de medicamentos: Clorpromazina, acepromazina, prometazina, flufenaziana.
Ação motora: antagonismo dopaminérgico nos gânglios da base, essa estrutura é
importante para a coordenação motora. Via dopaminérgica camada nigro estriatal,
projeções para o corpo estriado, e há liberação de dopamina. Esses medicamentos
podem gerar catalepsia, dificuldade de se movimentar, em doses elevadas e nos
homens sintomas do Parkinson. Também são antipsicóticos.
No sistema vascular: bloqueiam receptores alfa 1 adrenérgico e portanto diminuem a
pressão arterial.
Alfa 1: proteína Gq no vaso e eleva o cálcio e aumenta contração do musculo liso. Ou
seja, utilizando esses fármacos como são antagonistas eles revertem essa situação
causando hipotensão.
Essas drogas são chamadas de drogas sujas por atuarem em vários receptores.
Causam depressão respiratória, depressão do centro do vômito no bulbo e no
hipotálamo provocam galactorreia, visto que a dopamina iria inibir a secreção de
prolactina. Bloqueiam o receptor de histamina h1: efeito anti histamínico e causaram
sonolência. Essa ação é particular da prometazina e trimeprazina porém pode provocar
sonolência e sedação quando não se quer esses efeito.
Vão ter ação geral de tranquilizantes e sedativos, antieméticos, pré-anestésicos e
antialérgicos.
AGONISTAS ALFA A2 ADRENÉRGICOS:
A ativação de alfa2 no SNC provoca analgesia na medula, sedação no SNC e
relaxamento muscular.
Alfa 2 adrenérgico PGi, diminuição da excitabilidade neuronal.
Principais são a Xilasina, detomidina..
Sedação: Loccus coeruleus é uma importante estrutura onde a noradrenalina aumenta
o estado de alerta pois atuam em receptores estimulatórios como beta-adrenérgico.
Essa região está povoada tanto por alfa, quanto por beta, e beta esta em maior
quantidade, e a noradrenalina presente fará o aumento da atividade neuronal. No
entanto, os medicamentos atuam somente em alfa que é PGi e por isso terão esse
efeito, diminuindo o estado de alerta e causando sedação e sonolência.
Dexmedetomidina é o mais potente seguido de xilasina, ruminantes são muito
sensíveis seguidos de cães, cavalos e por último porcos. Em doses elevadas também
vão atuar em alfa1 que são PGq e tem efeito oposto que é estimulação, e assim
diminuem o grau de sedação ou revertendo a sedação do SNC. O relaxamento
muscular é pela inibição de impulsos nervosos e resultam na hiperpolarização de
neurônios motores.
Xilasina é usados em cães, gatos e cavalos, além de animais selvagens. Detomidina e
rofimicina é em cavalos e dexmedetomidina em cães e gatos.
Tem usos: sedativos, analgésicos, agente de imobilização, pré- anestésico e associado a
Cetamina.
ANTICONVULSIVANTES:
Principais mecanismos: potencialização de GABA, inibição de glutamato e canais
iônicos de cálcio e sódio.
Os barbitúricos também provocão modulação alosterica positiva em receptores GABA
A e potencializam essa via gabaérgica, o mesmo que em BZD tem seu próprio sítio de
ação, mas BZD é mais seguro devido o controle da frequência da entrada de cloreto, já
os barbitúricos são mais perigosos, pois abrem os canais e demoram a fechar, mais
fácil de sofrer intoxicação. Ex: Fenobarbital e Pentobarbital.
INIBIÇÃO DE CANAIS DE SÓDIO : Fenitoína, Carbamazepina e Valproato.
Também provoca a hiperpolarização, preferência do estado do canal, preferem ele no
estado do fim de aberto ou inativado, ou seja, já entrou e houve estimulação. Muitas
das convulsões são estimuladas pela hiperestimulação, mas o sódio precisa entrar pelo
menos um pouco, para estimulação basal do neurônio, chamada de atividade marca
passo do canal, quando o canal por uma patologia não fica no período inativado, já vai
rápido para o aberto e esses medicamentos os bloqueiam. E são mais seguros por
permitir uma atividade neuronal e para usos contínuos é o mais usado.
Valproato tem efeito adicional: também inibem canais de cálcio e aumentam a
disponibilidade de GABA.
Brometo de potássio: induzem influxo de brometo pelos canais de cloreto
hiperpolarizando o neurônio, uso em cães, mas não devem ser usados em gatos por
induzem a asma alérgica.
ESTIMULANTES DO SCN:
Doxapram: utilizadas em depressão respiratória à anestesia e outras intoxicações.
Estimula centros bulbares de controle da respiração e também quimiorreceptores no
arco da aorta e seio carotídeo. Usados em cães, gatos e equinos.
Funciona assim: uma vez estimulado aumenta a frequência respiratória, aumenta os
receptores na periferia e o SNC no bulbo.
Cafeína: psicoestimulante também, derivados da xantina, tem sido pouco utilizada.
Por dois mecanismos: inibe a fosfodiesterase ( aumenta o AMPc) e causa o
antagonismo de receptores de adenosina ( acoplado a proteína Gi), e se ele é
antagonizado vai estimular.