Agonistas de los receptores del GLP1 en diabetes tipo 2:

¿los tenemos posicionados en nuestro esquema terapéutico?

Dr. Francesc Xavier Cos Claramunt
Médico de Familia
CS Sant Martí de Provençals (Barcelona)
Grupo de Diabetes de la semFYC. Miembro redGDPS
Chaiman Primary Care Diabetes Europe
Objetivos formativos
1. Revisión de la fisiopatologia de la DM2

2. El mecanismo INCRETINA. Los AR GLP-1

3. AR GLP-1 (tipos, eficacia, Peso, seguridad)

4. Update Recomendaciones/Guia de practica

Objetivos formativos
Revisión de la fisiopatología de la DM2

El mecanismo INCRETINA. Los AR GLP-1

AR GLP-1 (tipos, eficacia, Peso, seguridad)

Update Recomendaciones/Guias de practica clínica

Ponentes

Dr. Joan Barrot de la Puente Dr. Domingo Orozco Beltrán

CS Jordi Nadal. Salt (Girona ). Unidad Investigación. CS Cabo Huertas (Alicante)
Grupo de Diabetes de la CAMFiC / semFYC. Grupo de Diabetes de la semFYC.
 Eficacia y seguridad
del grupo terapéutico
Dr. Joan Barrot de la Puente
CS Jordi Nadal. Salt (Girona ). Médico de Familia
Grupo de Diabetes de la CAMFiC / semFYC.
¿Cuál es el motivo de elección de los aGLP1?

Reducción de HbA1c

Reducción ponderal

Seguridad CV

No hipoglucemia
Declaración conflictos de interés:
Honorarios de : ASTRA-ZENECA, BOEHRINGER INGELHEIM, ESTEVE,
LILLY, MENARINI, MERCK, MSD, NOVARTIS, NOVO NORDISK, SANOFI.
Participación en cursos y conferencias sobre el tratamiento de la
Diabetes.
• Introducción

• Acciones , dianas terapéuticas.

• Clasificación y características diferenciales.

• Eficacia. Estudios head-to-head

• Seguridad CV

• Efectos adversos

• Conclusiones
Introducción:
• El efecto incretina (INtestinal seCRETion of INsulin) : péptidos segregados a nivel intestinal
que favorecen la liberación de insulina tras la ingesta. Los dos péptidos más conocidos son, el
GLP-1 (glucagon-like peptide-1) y el GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) que
estimulan la secreción de insulina a través de un receptor específico en la célula β .
• Se han desarrollado agonistas de los receptores del GLP-1, resistentes a la degradación por
DPP-4 (GLP-1 RA).
• Los DM2 muestran una disminución de la secreción de GIP y especialmente de GLP-1 .
• Acciones extrapancreáticas: complicaciones microangiopáticas, reducción ponderal,
protección CV, nefroprotección, neuroprotección, etc.
• Las condiciones del visado son: tratamiento combinado con mal control e IMC ≥ 30 Kg/m2.
 Acciones del aGLP1 :

El receptor de GLP-1 (GLP-1R) se

expresa en las células β, el riñón, el
hígado, el miocardio, adipocitos,
intestino e hipotálamo

Med Clin N Am 99 (2015) 107–129

aGLP1 :

Ussher. Circ Res 2014;114:1788-803

¿Cuál de las siguientes afirmaciones NO es cierta
de los aGLP1?
Reducen la GB y GPP.

Pueden administrarse en monoterapia.

Pueden asociarse con iSGLT2.

Indicación en pacientes DM con IMC ≥ 30 Kg/m2

Clasificación aGLP1 :

• Exenatida
Acción corta • Lixisenatida

GPP> GB
vaciado gástrico , + naúseas

Acción • Liraglutida
• Exenatida LAR
prolongada • Albiglutida
• Dulaglutida

GB > GPP
êPeso, ênaúseas, êHbA1c
Madsbad. Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 317–332, 2016.
 Exenatida 1 Exenatida LAR Liraglutida 3 Lixisenatida 2 Albiglutida 6 Dulaglutida 5

Similitud 53% 53% 97% ≈ 50% 90% 93%

% GLP1 nativo
Vida media 2,4 h No publicado 11-15 h 2,7 – 4,3h 6-8 días ≈ 5 días

Dosis Inico: 5 mcg /12h 2 mg /semana Inicio: 0,6 mg /24h Inicio: 10 mcg /24h 30-50 mg /semana 1,5 mg/semana
10 mcg /12h 1,2 mg/24h 20 mcg /24h 6. 2018
1,8 mg/24h algunos
Monoterapia No No Sí * No No Sí *
+MET o SU o Pio Sí Sí Sí Sí Sí Sí
+Met-SU/Met-Pio Sí Sí Sí Sí Sí Sí
+ Insulina Si NO Si (si SU retirar ) Si Si Si
+ IDPP4, SGLT2 No estudios No estudios No estudios No estudios No estudios No estudios

Uso en IRC IFG 30-45mL/min No recomandado No ajustes FG 30 - 45 mL/min No recomandado No recomandado

Ajuste dosis 5 mcg < 45 ml/min No recomandado < 30 ml/min < 15 ml/min
< 15 ml/min Ajuste dosis 10 mcg
No recomandado
No recomandado
< 30 ml/min
< 30 ml/min

Acción Corta Prolongada Prolongada Corta Prolongada Prolongada

Efecto GI êVaciado G ≈ Motilidad G ≈ Motilidad G êVaciado G ≈ Motilidad G ≈ Motilidad G
Nauseas + Nauseas +/- Nauseas +/- Nauseas + Nauseas +/- Nauseas +/-
Efecto glucemia Glucemia PP Glucemia B Glucemia B Glucemia PP Glucemia B Glucemia B

* Monoterapia en pacientes en los que el uso de MET contraindicado o intolerancia.

Datos fichas técnicas: 1.Byetta, 2. Lyxumia, 3. Victoza ,4. Bydureon, 5. Trulicity, 6. Eperzan
Eficacia
• Marcada reducción de la HbA1c , sin riesgo de hipoglucemia. HbA1c 1-1,5%

• Pérdida ponderal a diferencia de SU, glitazonas o insulina. La pérdida de peso (a expensas de

la masa grasa total y visceral) es muy variable entre pacientes. Liraglutida está autorizada a
dosis de 3mg/día, para el tratamiento de la obesidad.

• Descensos de las cifras de presión arterial, especialmente sistólica, entre 2 y 8 mm Hg .

• Inducen un perfil lipídico favorable : reducen triglicéridos, ácidos grasos y LDL-colesterol, los
efectos sobre el HDL-colesterol son mas discretos.

• Efecto vasodilatador y protección de la isquemia miocárdica. Incremento de la FC 1-3 lpm.

• Efecto antinflamatorio, hepatoprotector, nefroprotector, neuroprotector,etc.

Eficacia
Sólo se continuará el tratamiento con aGLP-1 si :
HbA1c vs. peso ê Hb A1c al menos del 1% y ê peso al menos 3% en 6 meses.

16

Cambio de peso con respecto al valor 12

4
basal (kg)

-4

-8

-12

-16
-6 -4 -2 0 2 4 6
HbA1c (%) cambio desde el basal
 aGLP1 : a review of head- to-head clinical studies

Reducción HbA1c

Liraglutida ++++

Dulaglutida ++++

Exenatida L +++

Exenatida 2D ++

Lixisenatida ++

Albiglutida ++

Madsbad. Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 317–332, 2016.

 aGLP1 : a review of head- to-head clinical studies

Reducción Peso

Liraglutida ++++

Dulaglutida +++

Exenatida L +++

Exenatida 2D +++

Lixisenatida ++

Albiglutida +
*p < 0.0025, †p < 0.0001, ‡p = 0.02, §p = not significant

Madsbad. Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 317–332, 2016.

aGLP-1 como buena alternativa vs. insulina basal
Insulina basal aGLP-1
Necesidad de ajuste/optimización de la dosis Sí No

Controles frecuentes de la glucemia Sí No

Peso corporal Aumento Disminución êê

Hipoglucemia Sí No

Efectos secundarios gastrointestinales No Sí

Inyecciones diarias Sí No*

Efectos primarios ê G basal, ê G interprandial êGB, êGPP

Mecanismo ê Prod. Hepática de glucosa ê Prod. Hepática de glucosa

ê Sec. Glucagon ê Sec. Glucagon
é Sec. Insulina éSec.insulina glucosadepend.
Insulina endog. no glucosadepend.
Saciedad
ê Vaciado gástrico
ê Ingesta comida

* aGLP semanal
aGLP-1 asociado a insulina basal: revisión sistemática.

Diab, Obe and Metab 2013 ,15: 485–502, 2013.

 Seguridad CV de los aGLP1 :

Petrie .Cardiovascular Diabetology 2013, 12:130

Resultados CV : diferentes tasas de eventos CV

REWIND
Dulaglutida

??

LEADER, SUSTAIN, EXSCEL ( 3 MACE: compuesto , mortalidad CV, IAM no fatal, AVC no fatal )
ELIXA ( 4-point MACE: compuesto , mortalidad CV, IAM no fatal, AVC no fatal , hospitalización por angina inestable )
 Protección CV y reducción HbA1c de los aGLP1

Lancet Diabetes Endocrinol 2017. http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(17)30413-8

Asociación entre el uso de iSGLT2 , aGLP1, i IDPP4 con todas las
causas de mortalidad en DM2: A Systematic Review and Meta-analysis

236 trials randomizing, n 176.310 Primary out come: all-cause mortality

Secondary outcomes: CV mortality, heart failure events, myocardial infarction, unstable angina, and stroke.

Todas las causa de mortalidad iSGLT2 RR 0,80 (0,71-0,89) NS

aGLP1 RR 0,88 (0,81-0,94)
IDPP4 RR 1,02 (0.94-1.11)
Mortalidad CV iSGLT2 RR 0,78 (0,68-0,90) NS
aGLP1 RR 0,86 (0,77-0,96)
IDPP4 RR 1,0 (0,91-1,11)
AVC No reducción vs control
aGLP1 RR 0.87 (0,76 -0,99) AVC no fatal.
IC iSGLT2 RR 0,62 (0,54-0,72) aGPL1 vs IDPP4 (S)
IAM iSGLT2 RR 0,86 (0,77-0,97)
E. adversos aGLP1 RR 2,00 (1,70-2,37)
iSGLT2 RR 1,80 (1,44-2,25)
IDPP4 RR 1,93 (1,59-2,35)

Pacientes en prevención CV primaria y secundaria

Zheng. JAMA. 2018;319(15):1580-1591

Efectos adversos:
• Efectos gastrointestinales : náuseas (25-50%), vómitos (10-15%) y diarrea (8-15%).
• Reacciones locales en el lugar de la inyección.
• Mayor riesgo de hipoglucemia cuando se combinan con insulina o SU, siendo necesario el
ajuste de la dosis de estos fármacos
• La FDA y la EMA a pesar de descartar una relación causal entre los fármacos incretínicos y la
pancreatitis o el cáncer de páncreas , siguen manteniendo las advertencias en las fichas
técnicas de los fármacos incretínicos (iDPP-4 y arGLP-1).
• En relación con el cáncer de células T de tiroides o los niveles elevados de calcitonina,
tampoco se ha descrito ninguna asociación significativa en estudios realizados con humanos.
Seguridad outcomes

Bethel Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 105–13

 Seguridad: hipoglucemias

4 x (cada pen 18 mg)

Diab Res and Clin Practice 99;2013:e3–e4

Conclusiones:
• Beneficio hipoglucemiante : marcada reducción de la hemoglobina glicada (HbA1c), sin riesgo
de hipoglucemia.
• Pérdida ponderal , indicado en pacientes dónde la pérdida de peso beneficiaría otras
comorbilidades asociadas a la obesidad.
• Reducen PAS , mejoran el perfil lipídico y aumento de FC.
• Efectos adversos gastrointestinales.
• Controversia : pancreatitis y cáncer páncreas.
• Liraglutida (RR 0,87) y Semaglutida (RR 0,74) ; beneficio cardiovascular comprobado, para
reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas.

Gracias
joanbarrot@hotmail.com
¿Cuál el motivo de NO uso de los aGLP1?

Administración sc , “barrera”.

Mala tolerancia ( nauseas).

Coste.

No precisa controles de glucemia

capilar ni ajustar la dosis.
 ¿Dónde sitúan los diferentes
algoritmos a los arGLP1?.
Documento semFYC-red GDPS
Dr. Domingo Orozco Beltrán
Unidad Investigación. CS Cabo Huertas (Alicante). Médico de Familia
Grupo de Diabetes de la semFYC.
¿En que combinación recomiendan las guías a los arGLP1?
Tto combi doble asociado a metformina

Tto. combi triple asociado a dos fármacos orales

Asociado a insulina

Todas son ciertas

Señale la respuesta FALSA en relación a los arGLP1.
Liraglutida, Albiglutida y Dulaglutida, tienen indicación de
uso en monoterapia

Solo han mostrado beneficio en pacientes con DM obesos

Su principal efecto adverso es digestivo (nauseas, vómitos)

que son auto limitados.

Pueden asociarse a insulina basal

¿Qué beneficio aporta Liraglutida respecto a Insulina?

Reducción de la mortalidad CV y total

Reducción de peso y presión arterial

Reducción del riesgo de hipoglucemias

Todas son ciertas

Introducción:
• Diferentes guías se han publicado para el manejo de la
diabetes. Quizá demasiadas:
• Algoritmo Red GDPS (Atención Primaria)
• Guía de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) 2018
• Guia del diabetes anciano
• Guía de los Endocrinólogos americanos.
• Algoritmo semFyC
Documento de consenso semFyC -redGDPS
En España, por restricción administrativa solo se puede prescribir a pacientes con
con IMC ≥ 30 kg/m2.
• Monoterapia
• Liraglutida, Albiglutida y Dulaglutida tienen indicación en monoterapia, en pacientes con contraindicaciones o
intolerancia a metformina. Pero en general no se recomiendan en monoterapia por su mayor coste.

• Terapia combinada, si no se alcanza un control adecuado en monoterapia

• En combinación con fármacos orales, (terapia doble o triple), cuando la pérdida de peso beneficiaría otras
comorbilidades asociadas a la obesidad.
• En combinación con insulina basal es igual de eficaz que asociar una insulina prandial (basal plus) pero
reduciendo sus efectos adversos (hipoglucemia, aumento de peso).
• En los pacientes con enfermedad cardiovascular, Liraglutida ha demostrado un beneficio cardiovascular
comprobado, y reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas.
• Se recomienda mantener su indicación si el paciente presenta una reducción de al menos 1% en HbA1c y una
pérdida de peso de al menos 3% del peso corporal a los 6 meses.
Algoritmo de tratamiento en DM2 red GDPS 2017
Algoritmo ADA-EASD 2015

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140–9.

 Algoritmo ADA 2018
MONOTERAPIA DE INICIO

1- METFOR
MINA

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85

 Algoritmo ADA 2018
TERAPIA COMBINADA DOBLE 1-GLP1
(TODOS
VALEN)

Empagliflozina,
2-Yes:
Canaglifocina
Liraglutida

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85

 Algoritmo ADA 2018
TERAPIA COMBINADA TRIPLE 1-GLP1
(TODOS
VALEN)

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85

Segundo escalón tras metformina.
Algoritmo ADA-EASD 2018

ASOCIADO
A
INSULINA
BASAL

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85

Consenso para el paciente anciano con diabetes. 2018

Gomez-Huelgas R te al. Rev Clin Esp. 2018 Mar;218(2):74-88.

ALGORITMO DE USO DE FARMACOS NO INSULINICOS. 2018

SIN MTF + o/y

OBESIDAD 1 ó 2 de estos iDPP4

PREVENCION
PRIMARIA CV

CON MTF + iDPP4

MTF OBESIDAD 1 ó 2 de estos o/y
iSGLT2

Metformina
Tratamiento
inicial
MTF +
PREVENCION SECUNDARIA CV
1 ó 2 de estos arGLP1
o/y
arGLP1
iSGLT2
OTRAS CONDICIONES
Insuficiencia renal (18%); Insuficiencia cardiaca (5%).
(VER ANEXO 1)

Antes de cambiar un tratamiento valorar la adherencia al previo. Tras un cambio terapéutico re-evaluar la HbA1c a los 3 meses.
Ante un paciente con mal control y buena adherencia terapéutica no esperar mas de 3 meses a intensificar el tratamiento.
Siempre que sea posible, usar terapias combinadas a dosis fijas porque mejoran la adherencia.
iSGLT2 (empagliflozina y canagliflozina ) y arGLP1 (liraglutida) han demostrado reducir la morbimortalidad CV en prevención secundaria
Asociación entre el uso de iSGLT2 , aGLP1, i IDPP4 con
todas las causas de mortalidad en DM2:
A Systematic Review and Meta-analysis
236 trials randomizing, n 176.310 Primary out come: all-cause mortality
Secondary outcomes: CV mortality, heart failure events, myocardial infarction, unstable angina, and stroke.

Todas las causa de mortalidad iSGLT2 RR 0,80 (0,71-0,89) NS

aGLP1 RR 0,88 (0,81-0,94)
IDPP4 RR 1,02 (0.94-1.11)
Mortalidad CV Este metaanálisis es iSGLT2 RR 0,78 (0,68-0,90) NS
aGLP1 RR 0,86 (0,77-0,96)
probable que IDPP4 RR 1,0 (0,91-1,11)
modifique las Guías
AVC No reducción vs control
priorizando el uso de aGLP1 RR 0.87 (0,76 -0,99) AVC no fatal.
IC
los arGLP1 e iSGLT2 iSGLT2 RR 0,62 (0,54-0,72) aGPL1 vs IDPP4 (S)
IAM sobre otras opciones iSGLT2 RR 0,86 (0,77-0,97)
E. adversos aGLP1 RR 2,00 (1,70-2,37)
iSGLT2 RR 1,80 (1,44-2,25)
IDPP4 RR 1,93 (1,59-2,35)

Pacientes en prevención CV primaria y secundaria

Zheng. JAMA. 2018;319(15):1580-1591

Conclusiones:
• En España, por criterio administrativo, los arGLP1 solo se pueden prescribir en pacientes con
DM2 y obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) mediante visado de inspección.
• En monoterapia algunos arGLP1 comercializados (Liraglutida y Dulaglutida) tienen indicación
en monoterapia, cuando la metformina presenta contraindicaciones o intolerancia aunque las
guías no los recomiendan por su mayor coste respecto a otras alternativas.
• En terapia combinada (doble o triple), las guías recomiendan arGLP1 en combinación con
fármacos orales (excepto IDP4) si no se alcanza un control adecuado, cuando la pérdida de
peso beneficiaría otras comorbilidades asociadas a la obesidad.
• Se recomienda mantener su indicación si el paciente presenta una reducción de al menos 1%
en HbA1c y una pérdida de peso de al menos 3% del peso corporal a los 6 meses.
• En los pacientes con enfermedad cardiovascular en las que no se cumplan los objetivos de
control glucémicos, se puede agregar un arGLP1 con beneficio cardiovascular comprobado
(Liraglutida), para reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas.
• La combinación con insulina basal permite intensificar la terapia, mostrándose igual de eficaz
que asociar una insulina prandial pero reduciendo sus efectos adversos.
Talleres Documento de consenso arGLP1
semFyC -redGDPS
SEDE FECHAS SEDE FECHAS
Horario 17-20 h Horario 17-20 h
BARCELONA 13 de Junio MADRID 28 de Junio

VALLADOLID 14 de Junio MÁLAGA 28 de Junio

VALENCIA 14 de Junio SANTIAGO DE 28 de Junio

COMPOSTELA
ALBACETE 14 de Junio MURCIA 28 de Junio

PALMA DE 19 de Junio CANARIAS 28 de Junio

MALLORCA
¿Dónde sitúan los diferentes algoritmos
a los arGLP1?.

Muchas Gracias
dorozcobeltran@gmail.com
• Dr. Domingo Orozco Beltrán
• Grupo de Diabetes de la semFYC. Documento
semFYC-red GDPS
Conclusiones AR GLP-1

Mecanismo INCRETINA AR GLP-1

Conclusiones AR GLP-1
Eficacia
↓Peso
Hipoglucemia
↓ P. Arterial
Beneficio ❤
Conclusiones AR GLP-1
Recomendaciones/Guias de practica clínica

IMC ≥ 30 kg/m2
monoterapia (Liraglutida y Dulaglutida)
FFOO (doble o triple) (excepto IDP4)
Tto.combi insulina basal
Prev. Secundaria Liraglutida
Objetivos formativos
Revisión de la fisiopatología de la DM2

El mecanismo INCRETINA. Los AR GLP-1

AR GLP-1 (tipos, eficacia, Peso, seguridad)

Update Recomendaciones/Guias de practica clínica

Gracias