Parkinson

Dopamina como neurotransmissor

A dopamina é um neurotransmissor que possui um papel fundamental em 3 atividades

diferentes, sendo um na motricidade, um no comportamento e um nos vícios. Algumas doenças que
trazem prejuízos da função motora como o parkinson apresenta deficiência de dopamina. Já em
distúrbios comportamentais e doenças psicóticas como a esquizofrenia, há uma exacerbação de
dopamina em determinadas regiões do cérebro, sendo assim alterações decorrentes do aumento da
atividade de dopamina leva a distúrbios psiquiátricos como a esquizofrenia. Já as drogas que viciam
tem em comum a liberação de dopamina no núcleo acumbens.

Vias dopaminérgicas

Algumas regiões possuem corpos celulares produtores de dopamina que liberam essa
dopamina em outra região, formando uma via. Há 4 vias de dopamina. Como exemplo temos corpos
celulares na substância negra que irão produzir dopamina e liberá-la no estriado formando a via
nigroestriatal. Há uma outra que sai do mesencéfalo e vai para o córtex, que é a mesocortical. O
neurônio pré sináptico é o produtor de dopamina e a liberará onde está o pós sináptico. Cada uma
das vias tem uma função específica no corpo, a tuberoinfundibular tem papel endocrinológico
importante leva à supressão da liberação de alguns hormônios hipofisários.
Isso significa que o aumento da dopamina suprime a liberação de alguns hormônios e a
redução da dopamina aumenta a liberação de alguns hormônios. Nigroestriatal é uma via da
dopamina muito relacionada à função motora, quando se tem dopamina a função está preservada,
quando há deficiência haverá prejuízos, que é o que ocorre na doença de Parkinson. As vias
mesolímbica e mesocortical estão relacionadas a distúrbios psíquicos. Um excesso de dopamina na
via mesolímbica, causa exacerbação da percepção, com por exemplos, visões surreais (gnomos),
gerando alucinações e delírios. Quando se usa um fármaco que aumenta dopamina, para Parkinson,
acaba tendo efeitos colaterais no límbico (alucinações e delírios).

Receptores dopaminérgicos

A dopamina possui 5 tipos diferentes de receptores D1, D2, D3, D4, D5, que estão
acoplados em, a duas grandes famílias, a família D1 (D1 e D5), que é excitatória e a família D2
( D2, D3, D4), que é inibitória. A ação excitatória se refere à ativação da adenilato ciclase e
inibitória da inibição da mesma. Alguns fármacos são excitatórios nos receptores e outros são
inibitórios neles.
Doença de Parkinson

É um distúrbio neurodegenerativa, com morte neuronal progressiva, sem cura, traz

anormalidades no controle do movimento, decorrente da perda de neurônios dos gânglios da base,
que são responsáveis por liberar o movimento. A partir dos 65 sua incidência aumenta, não há
grande relação com sexo ou local de nascimento.
As características motoras que acometem o paciente com Parkinson também estão presentes
em outras condições clínicas como AVC, uso de medicamentos, logo são englobados sob a
denominação de Parkinsonismo (conjunto de sinais e sintomas, mas sem a morte neuronal pela
doença de base = Parkinson).

Parkinsonismo

• Bradicinesia;
• Rigidez muscular;
• Tremor em repouso;
• Desequilíbrio Postural;

Bradicinesia

Redução da amplitude e velocidade do movimento após iniciado. (alguns autores usam

como sinônimo de acinesia). Acinesia é a dificuldade de iniciar o movimento. Incapacita o paciente
a longo prazo de realizar as atividades.

Rigidez muscular

Os músculos ficam rígidos e geram a postura típica, com rigidez de membros e articulações
(hipertonia dos Mm. flexores).

Tremor em repouso

Tremor que acontece em repouso e quando a pessoa realiza movimentos voluntários ele
desaparece “tremor de contar dinheiro”.

Desequilíbrio postural

Gera queda devido aos sintomas já descritos, além de dificuldade na marcha.

Achados Patológicos

Em pessoas portadoras de Parkinson, os neurônios da substância negra morrem, sendo assim

a dopamina cai, faltando dopamina no estriado o movimento não é liberado e observa-se os
sintomas de Parkinsonismo. Quando esses sintomas começam a aparecer, já houve morte de cerca
de 60 a 80% dos neurônios da pars compacta da substância negra.

Fatores Desencadeantes

A dopamina quando oxidada para ser degradada pela MAO gera metabólitos oxidativos, que
podem gerar stress oxidativo, que leva à morte neuronal. Inibir a MAO, pode ser um fator
neuroprotetor, além disso sua inibição aumenta a disponibilidade do neurotransmissor, ou seja, faz
uma dupla atuação benéfica. Há 3 alvos de tratamento quando se pensa em reduzir morte neuronal
(neuroproteção).
 Alguns fatores como o envelhecimento e a predisposição genética deixam os neurônios mais
susceptíveis ao glutamato, com isso os receptores NMDA são ativados levando ao aumento de sódio
e de cálcio, e com o excesso de ativação e consequentemente de cálcio, leva à morte celular. Sendo
assim o glutamato pode ser uma das causas de morte dos neurônios da substância negra, tenta-se
minimizar esse efeito pelo uso de antagonistas NMDA no Parkinson, como a Amantadina que é
portanto, neuroprotetora.
A MAO B é responsável pela degradação da dopamina, não causa reação do queijo. Os
inibidores de MAO impedem a oxidação e stress oxidativo, o que reduz a morte neuronal, como
exemplo temos a Seleginina.
Vitamina E e substâncias que diminuem os radicais livres podem ser considerados
neuroprotetores adjuvantes.
Sendo assim, o tratamento é sintomático, não altera o curso da doença de base.

Ativação e Inativação da Função Motora

Há duas vias extrapiramidais responsáveis pelo controle do movimento, sendo a direta e a

indireta. A via direta libera o movimento e a indireta impede. A via direta é constituída por 4 partes:
estriado, globo pálido, tálamo e córtex.

Quando há estimulação cortical, ocorre

liberação de glutamato, que é excitatório no
estriado, que excita o corpo celular do
neurônio GABAérgico a liberar GABA no
Gpi. O GABA liberado irá então inibir o
neurônio GABAérgico que termina no
tálamo, sendo assim sem GABA, o neurônio
glutamatérgico presente no tálamo irá
disparar e liberar glutamato, liberando a
função motora.

Os componentes dessa via são o estriado,

globo pálido,núcleo subtalamico, tálamo e
córtex. Essa via é chamada de indireta
porque tem passos a mais do que a direta. Ao
final dessa via não haverá função motora. O
neurônio glutamatérgico recebe estímulo do
córtex e estimula o corpo celular do neurônio
GABAérgico a liberar GABA no globo
pálido externo, que interage com o corpo
celular do neurônio que lá se encontra,
inibindo-o. Sendo assim, o corpo celular que
se encontra no NST deixa de ser inibido e
dispara liberando glutamato no Gpi, que
então excita o corpo celular lá presente a
liberar GABA no tálamo, que inibe o neurônio glutamatérgico, que não envia estímulo ao córtex,
inibindo assim o movimento.

Nota :A perda neuronal é na substância negra Pars Compacta.

O estriado é excitado tanto pelo córtex, quanto pela substância negra pars compacta. O
estímulo dopaminérgico oriundo da substância negra é muito importante para o estriado, tanto que
quando ele não está presente temos os sintomas do Parkinson. Pra liberar o movimento é preciso
estimular a via direta e inibir a indireta, considerando o estriado.
A via nigroestriatal que leva dopamina ao estriado, quando a dopamina chega ela estimula os
receptores D1 (via direta) lá presentes e inibe os D2 (via indireta). Sendo assim, a atuação da
dopamina no estriado visa liberar o movimento, pois estimula a liberação e inibe a inibição.

Parkinson

No Parkinson, a dopamina não chega ao

estriado, já que os neurônios da substância
negra estão morrendo, sendo assim, não há
dopamina para estimular o movimento na via
direta, do mesmo modo não inibe a indireta.
Ocorre um disparo da via indireta que não pode
ser inibida, o que faz com que o movimento não
ocorra.
A acetilcolina pode ser ora excitatória,
ora inibitória, tendo ações contrárias às da
dopamina, por meio da ação de um
interneurônio colinérgico inibitório presente no
estriado ou seja, tem papel excitatório na via
indireta e inibitório na via direta, desse modo
inibe D1 e excita D2, sendo mais pronunciado
seu papel em D2 (inibidor).
Para liberar o movimento é preciso
aumentar a dopamina e diminuir a acetilcolina,
sendo esses os alvos de ação dos fármacos,
aumentar dopamina e uso de anticolinérgicos. A dopamina impede que a Ach seja liberada, ou seja,
de certo modo a dopamina e a acetilcolina controlam a liberação uma da outra. No Parkinson, com a
diminuição da dopamina, o interneurônio colinérgico dispara, liberando Ach na via nigroestriatal e
impedindo o movimento.

Alvos de Tratamento

No Parkinson ocorre morte neuronal, logo um dos alvos

de tratamento é a neuroproteção, que envolve
antagonistas NMDA e também visa diminuir o stress
oxidativo sobre o neurônio, sendo enquadrado nessa
classe também os inibidores de MAO B. Temos então
como exemplo a Amantadina, que é antagonista NMDA e
a Seleginina que é inibidora da MAO B
 É possível ainda usar antagonistas muscarínicos
que irão minimizar a ação da Ach, como o Biperideno e
o Triexifenidil. Outra opção é o uso de agonistas de DA
que agem no estriado, como a Bromocriptina. Lembrar
que a Amantadina além de impedir a morte neuronal
por ser antagonista NMDA, ela também aumenta
adopamina no estriado, de certa forma a seleginina
também aumenta (menor degradação e maior atividade.
Um outro fármaco utilizado é a Levodopa, que
leva dopamina para o estriado.

Agonistas dopaminérgicos atuam tanto sobre D1 quanto D2.

Tratamento

Há fármacos que são antiparkinsonianos e podem ser utilizados isoladamente, dependendo

do momento do tratamento, e conforme as limitações aumentam, o tratamento vai unindo todas as
alternativas possíveis. Enquanto outros fármacos são adjuvantes na terapia e não possuem eficácia
antiparkinsonianas quando utilizados isoladamente, sendo seu papel aumentar a ação de outros
fármacos e / ou diminuir seus efeitos colaterais, no caso, auxiliam a levodopa.

Levodopa

É o mais eficaz na doença de Parkinson, que mais causa melhoras motoras para o paciente, é
um precursor de dopamina, que será transformado em dopamina e essa se ligará aos seus receptores,
não o fármaco. Sua absorção é influenciada pela presença de aminoácidos, ao longo do tempo
recomenda-se que seja ingerida distante das refeições, pois seu efeito diminui com o tempo e esse
fator pode se tornar importante de ser considerado.
O tratamento com a levodopa possui fases. Quando se inicia o tratamento, o efeito
observado no paciente dura mais tempo do que a meia vida do fármaco, o que alguns estudos
demonstraram ser possivelmente decorrente do estocamento de dopamina no interior dos neurônios,
que então teriam mais dopamina disponível para ser liberada na sinapse, com isso o tempo de
duração do efeito seria maior. Com a progressão da doença, morrem neurônios, mesmo que haja
armazenamento, o número de neurônios é reduzido, o que diminui o tempo de duração do fármaco.
Nesse ponto podemos observar o fenômeno da exaustão, quando o paciente utiliza a levodopa ela
tem seu efeito, se transformando em dopamina, muito pouco será estocado devido à morte neuronal,
quando seu tempo de efeito acaba precisa ingerir mais levodopa para voltar a ter efeito, esse
fenômeno é também chamado de deterioração de fim de dose ou wearing off.
Com o tempo maior de utilização da levodopa, e consequente progressão do Parkinson,
ocorre o efeito liga desliga, no qual o paciente precisa de doses maiores para ter efeito e com um
intervalo mais curto entre elas. Sendo assim, o aumento de dopamina decorrente do uso de doses
maiores irá aumentar a dopamina em todo o cérebro, ligando o efeito motor, também se liga
discinesias, com contração desordenada e involuntária, principalmente musculatura orofacial,
quando se desliga (sem a dose) também desaparecem os efeitos colaterais, porém com a dificuldade
de movimento prevalecendo novamente. Diante desse quadro, alguns especialistas recomendam que
a levodopa seja utilizada apenas em estágios tardios da doença.
O aumento de dopamina ocorre em todo o cérebro, causando efeitos colaterais como
náuseas, flutuações motoras, discinesia, alucinações (atuação na mesolímbica), hipotensão
ortostática (dependente da dose, em menores vasodilatação, em maiores vasoconstrição), arritmias,
hipertensão (inibição inespecífica por MAO), Síndrome Neuroléptica Maligna.
A levodopa é absorvida no intestino e transformada em dopamina no cérebro, onde existe
uma enzima específica responsável pela descarboxilação, que é a descarboxilase. É desejado que a
levodopa seja convertida em dopamina apenas no SNC e seja inibida na periferia, para isso usa-se
um inibidor de DC periférica, o que aumenta a disponibilidade para o Snc e diminui os efeitos
colaterais na periferia. Para que isso ocorra usamos Carbidopa que é um inibidor de DC periférica,
não atravessa BHE, a Benserazida possui a mesma função. Esses fármacos atuam potencializando a
levodopa e diminuindo efeitos colaterais, não tendo nenhum benefício quando utilizados
isoladamente.

Capones

São inibidores da COMT, que são inseridos no tratamento para reduzir a degradação de
levodopa. Quando o paciente está está em estágios mais tardios, como na exaustão, são
administrados para que ocorra ainda menos degradação de levodopa, para que a dopamina chegue
mais ao cérebro, aumentando sua atividade.
São também fármacos adjuvantes. O Tolcapone dura mais tempo, mas é mais hepatotóxico,
por isso menos utilizado. Os efeitos colaterais são os mesmos da levodopa.

Neuroprotetores

Antagonistas NMDA

Buscam reduzir a excitotoxicidade glutamatérgica, porém sua atividade antiparkinsoniana

maior decorre do aumento de dopamina no estriado, além de alguns estudos mostrarem certa
atividade anticolinérgica. É utilizado geralmente em fases iniciais do tratamento, mas pode também
ser associado à levodopa em estágios mais tardios. Efeitos colaterais: discinesia, náusea, vômito,
efeitos anticolinérgicos e alteração do sono.

Inibidores da MAO B

A seleginina em doses mais elevadas inibe também a MAO A. Esses fármacos atuam
inibindo a degradação da MAO no estriado, reduzindo assim o metabolismo oxidativo e
aumentando a disponibilidade de dopamina no estriado. Os fármacos são Seleginina e Rasagilina.
Os efeitos colaterais incluem a acentuação dos efeitos adversos da levodopa, por aumentar ainda
mais a dopamina. Os metabólitos da Seleginina são a anfetamina e metanfetamina, o que causa
insônia e cefaléia. A Rasagilina não forma esses metabólitos, mas tem como efeito colateral a
redução do controle dos impulsos, além de cefaleia e dor muscular.

Antagonistas Muscarínicos

Atuam no estriado, Biperideno e Triexifenidil, aumentam a liberação do movimento por

inibir a Ach, podem ser utilizados em fases iniciais do tratamento e também em fases mais
avançadas. A Ach possui relação com a memória, sendo assim quando antagonizados pode haver
impacto na cognição e demência, o que justifica o fato de serem menos utilizados

Agonistas de dopamina

Estimulam o receptor por mais tempo, o que é importante em estágios como o liga e desliga,
gerando um tempo de ação maior. É inda importante ressaltar que não sofrem oxidação, o que reduz
o stress oxidativo sobre os neurônios. Comparando levodopa com pergolida, por exemplo, quando
se utiliza levodopa ela será transformada em dopamina, que ao ser degradada gerará um stress
oxidativo, o que não ocorre com o uso da Pergolida, pois não sofre degradação, além de durarem
mais tempo. Porém ainda assim a levodopa possui uma eficácia maior. Os efeitos colaterais estão
descritos no slide. Lembrar que a sonolência causada é “irresistível”. Esses fármacos podem ser
utilizados tanto no início do tratamento como em estágios mais avançados.