INTRODUÇÃO AOS

QUIMIOTERÁPICOS
Profa. Carlota Rangel Yagui
corangel@usp.br
SITUAÇÃO GLOBAL DA SAÚDE (OMS)

PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE NO MUNDO (1997)

doenças infecciosas e parasitárias 17,3 milhões
doenças circulatórias 15,3 milhões
câncer 6,2 milhões
doenças respiratórias 2,9 milhões
condições perinatais 3,6 milhões
Total 52,2 milhões
 SITUAÇÃO GLOBAL DA SAÚDE (OMS)

MORTES POR DOENÇAS INFECCIOSAS (1997)

infecções respiratórias agudas 3,7 milhões
tuberculose 2,9 milhões
diarréias 2,5 milhões
HIV / AIDS 2,3 milhões
malária 1,5-2,7 milhões
 AGENTES QUIMIOTERÁPICOS

Substâncias químicas que exercem ação seletiva sobre

organismos ou células invasoras patogênicas

Antihelmínticos
Antibacterianos

Antiprotozoários
Antivirais

antifúngicos
Antineoplásicos

efeito: -cida ou -stático

depende de pH, temperatura, dose,
fase metabólica do invasor, etc.
 AGENTE ANTIMICROBIANO

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Reações imunológicas
AGENTE
INVASOR HOSPEDEIRO
Infecção, infestação
QUIMIOTERÁPICO HOSPEDEIRO
EFEITOS ADVERSOS

FATORES QUE INTERFEREM:

 idade  hipersensibilidade
 fatores geneticos  problemas no SNC
 gravidez

ÍNDICE QUIMIOTERÁPICO:
dose máxima tolerada pelo hospedeiro
dose terapêutica mínima
ESTRATÉGIAS DA QUIMIOTERAPIA

AGENTE
QUIMIOTERÁPICO HOSPEDEIRO
INVASOR

EXPLORAR:

DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS

DIFERENÇAS CITOLÓGICAS
OU MORFOLÓGICAS

DIFERENÇAS NA DISTRIBUIÇÃO
 DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS

 Diferenças na sensibilidade enzimática

Ex: Frutose-6-fosfato X
fosfofrutoquinase
frutose-1,6-difosfato

antimoniais

Enzima do esquistossomo é 80 vezes

mais sensível aos fármacos antimoniais
do que a enzima de mamíferos.
 DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS

 Enzimas não presentes no agente invasor

células normais:
xantino oxidase
mercaptopurina ác. tioúrico

células tumorais: (deficiência enzimática)

mercaptopurina antimetabólito de purinas

 DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS

 Sistemas enzimáticos não utilizados pelo hospedeiro

Ex: Ácido fólico

Bactérias → precisam sintetizar a partir do

ác. p-aminobenzóico

Mamíferos → obtém da alimentação

Sistema enzimático
ex: sulfas
importante que pode ser
antagonistas do PABA
inibido por quimioterápicos
 SULFAS (1935-1940)

Diidropteroato Sintase O

O O O
O O OH
N P P
HN O O OH + N
OH OH OH HN N
H
H2N N N
H H2N H2N N N
Diidropteroato difosfato Ácido p-aminobenzóico H
Ácido diidropteróico
O
O
NH2
H+ S
O

H2N
Sulfonamida
O

O Ácido fólico NH
N O
DNA Timidina HN N
H
HO OH
H 2N N N
H
O
 DIFERENÇAS MORFOLÓGICAS
OU CITOLÓGICAS

Na parede bacteriana → penicilinas e cefalosporinas

 PAREDE CELULAR BACTERIANA

Gram-positivo Gram-negativo

lipid bilayer peptidoglycan LPS porins

 PAREDE CELULAR MICOBACTÉRIAS

Lipid bilayer Mycolate

Peptideoglycan
Acyl lipids
Porins
Arabinogalactan

Lipoarabinomanan (LAM)

Estrutura peculiar – responsável pela patogenicidade e virulência

Vários antimicobacterianos de sucesso atuam inibindo a síntese

da parede celular
 DIFERENÇAS MORFOLÓGICAS
OU CITOLÓGICAS

Na parede bacteriana → penicilinas e cefalosporinas

Ergosterol na membrana do fungo → anfotericina B

Bactéria Ribossomo 70S → 30S + 50S

Mamíferos Ribossomo 80S → 40S + 60S

 DIFERENÇAS NA DISTRIBUIÇÃO

 Sistemas de transporte superativo

Células leucêmicas – transporte acentuado de ácido fólico

(hiperativas)

metotrexato - antagonista do acido fólico

PLANEJAMENTO DE QUIMIOTERÁPICOS

A – Modificação molecular de quimioterápicos úteis;

B – Variação estrutural de quimioterápicos tóxicos ou

pouco eficazes;

C – Isolamento de novos compostos;

D – Técnicas de biotecnologia – modificação do

microrganismo produtor.
AGENTE INVASOR QUIMIOTERÁPICO
RESISTÊNCIA

Intrínseca ou adquirida

Emprego generalizado e indiscriminado de

antibióticos

Originada por mutação ou transferência genética

 MUTAÇÕES

Espontâneas – uma mutação por 105 - 1010 células

por geração

NÃO SÃO INDUZIDAS POR FÁRMACOS

mutações pontuais, transposição de segmentos de

genes, inserções, deleções, inversões

Quimioterápicos: seleção das formas resistentes

Importância REDUZIDA
 TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS

plasmídios, bacteriófagos, transposição de genes

(do plasmídio para o cromossomo)

transferência do fator R de resistência (molécula

circular de DNA)

Conjugação Transdução Transformação (excreção do

(contato sexual) (fagos) DNA por uma célula e
posterior captura pela outra)

transferência entre espécies aparentadas

(ex: E. Coli, Aerobacter, Salmonella, Shigella, Proteus)
TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS - Conjugação
TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS - Transformação

1- bactéria morta

2- gene resistente

3- plasmídio

4- transferência do gene do
plasmídio para o cromossomo

5- cromossomo
TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS - Transdução

1- bacteriófago

2- gene resistente

3- cromossomo

4- transferência do gene para a

célula sensível

5- plasmídio
 Resistência aos quimioterápicos
CONTROLE

doses altas
prevenção de mutantes
terapia combinada

prevenção da disseminação de mutantes ↓ emprego

eliminação de cepas resistentes durante o tratamento

(ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase)
 Mecanismos de resistência

Biossíntese de enzimas R
H
N
S
R
H
N
S
para Inativação do fármaco O N O HN
O OH O OH OH
O O
ativa inativa
beta-lactamase
penicilinas

Modificação no sítio alvo do fármaco

Perda da permeabilidade celular a um fármaco

↑ produção enzima inibida / metabólito antagonista do fármaco

Abertura de rota alternativa que contorna a via inibida

↓ necessidade do produto gerado pelo sistema inibido

Resistência aos quimioterápicos
 Resistência aos quimioterápicos

- microrganismo diminui metabolismo,

porém ainda é sensível ao antibiótico

Persistência
- formação de biofilme que impede a
penetração do antibiótico

- Formação de esporos (fungos)

“Efeito de inóculo”
resistência devido à enzimas que

atacam o antibiótico

> no bactérias → < potência do antibiótico

USO DE ASSOCIAÇÕES EM QUIMIOTERAPIA

PARA DIMINUIR APARECIMENTO DE RESISTÊNCIA

PARA AUMENTAR A EFICÁCIA

PARA DIMINUIR EFEITOS ADVERSOS

HÁ MUITAS ASSOCIAÇÕES IRRACIONAIS !

PRINCÍPIOS DA QUIMIOTERAPIA COMBINADA

A - Cada quimioterápico deve possuir sua atividade específica;

B - Os quimioterápicos devem atuar por mecanismos diferentes;

C - As reações tóxicas dos quimioterápicos isolados não devem

sobrepor-se para que se utilize as doses máximas toleradas;

D - Cada quimioterápico deve ser administrado na fase do ciclo

celular em que é mais eficaz;

E - A dose de cada quimioterápico deve ser ajustada.

ANTIBIÓTICOS
 Histórico

Documentos médicos antigos – preparações de plantas e
animais, pão/queijo mofados, soja fermentada, contra-infecção
com outros microrganismos.

Pouca esperança de cura antes da descoberta da bactéria

observada em microscópio em 1674 por A. V. Leeuwenhoek.

Paul Ehrlich (1872) – afinidade seletiva de corantes por tecidos

de microorganismos, parasitas e células cancerosas em
comparação com o hospedeiro
Pai da Quimioterapia

Pasteur/Joubert (1877) → - B. anthracis por cultura

líquida de bactérias aeróbicas

1935 – Descoberta da sulfanilamida (antimicrobiano)

corante vermelho (Bayer) → atividade in vivo (pró-fármaco)
 SULFONAMIDAS

Gênese: Domagk (1935)

Prontosil rubrum
sulfanilamida
In vivo
H2N N N SO2NH2
H 2N SO 2NH2
azorredutases
NH2

Inativo em culturas in Ativo contra

vitro, ativo em Streptococcus
camundongos in vivo β-hemolíticos
 Histórico

Fleming (1929) → descoberta da penicilina

Florey / Chain (1939) → produção de penicilina

1944 → cultura submersa – ↑ rendimento > 1.000%

Medidas de saúde pública: purificação de água,

pasteurização do leite, higiene pessoal e educação

1945 → início da procura por novos antibióticos

1959 → obtenção do 6-APA (P. chrysogenum)

penicilinas semi-sintéticas
 Situação Atual e Perspectivas

Desenvolvimento de Surgimento de cepas multi-

antibióticos decresceu resistentes aumentou
de forma alarmante muito nos últimos 20 anos

Razões:

 Uso por curto período de tempo , política de uso racional

 Prática clínica incentiva indicações restritas – > especificidade

 Testes clínicos para cada potencial indicação

 Desenvolvimento de resistência durante testes clínicos

 Políticas de redução de preços

 Situação Atual e Perspectivas

Bioterrorismo – E.U.A. Incentivo às ind. Farmacêuticas para

desenvolvimento de vacinas e antibióticos

Necessário encorajar mais o desenvolvimento de antibióticos

Maior cooperação indústria - universidade

Determinação da atividade e espectro

Concentração inibitória mínima (MIC)

concentração que resulta em inibição ≥ 99%

(mínimo que deve atingir o sítio de ação)

Determinação do halo de inibição

sensibilidade ao antibiótico
diâmetro
do halo concentração de antibiótico
Concentração Mínima Inibitória
Concentração Mínima Inibitória
 Associação de antibióticos

SINERGISMO ANTAGONISMO INDIFERENÇA

Log no. céls. viáveis/mL

Log no. céls. viáveis/mL

Log no. céls. viáveis/mL

0 12 0 12 0 12

Horas após a incubação

Sem antibiótico Antibiótico A Antibiótico B Associação A + B

 TIPO DE
ASSOCIAÇÃO ANTIMICROBIANOS
INTERAÇÃO

Sinérgica penicilina + estreptomicina

2 Bactericidas
Aditiva ou Indiferente A maioria

Sinérgica sulfas e trimetroprima

2 Bacteriostáticos Aditiva ou Indiferente A maioria

Antagônica eritromicina + cloranfenicol

Sinérgica estreptomicina + tetraciclina

Bactericida +
Aditiva ou Indiferente A maioria
Bacteriostático
penicilina + tetraciclina
Antagônica
ampicilina + cloranfenicol
MECANISMOS DE AÇÃO DE ANTIBIÓTICOS