Hipertensão Arterial II

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2009/2010
Módulo IV.II - Farmacoterapia
Tema da Aula: Terapêutica Farmacológica da Hipertensão Arterial II

Docente: Prof. Luz Rodrigues
Data: 06/11/2009 Número da Aula Previsto: 8ª Aula
Nota: A qualidade do áudio desta anotada não permitiu a sua realização com base no
que o professor disse na aula. Assim sendo, baseia-se na desgravada do ano passado e
na bibliografia recomendada.
Bibliografia
Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11ª

Edição (2006). Capítulo 30
Katzung, B., Basic and Clinical Pharmacology, 10th Edition, McGraw Hill, pp.
159-174 e pp. 236-252.
Desgravada do ano anterior
Índice de Conteúdos
Bloqueadores dos Canais de Ca2+ ........................................... 2
Sistema Renina-Angiotensina.................................................. 4
Inibidores do Enzima Conversor de Angiotensina ............................. 8
Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II ........................... 10
Fármacos que bloqueiam a secreção de renina .............................. 12
Inibidores da Renina ........................................................................... 13
Terapia em ambulatório da HTA ............................................ 14
Tratamento das Crises Hipertensivas ................................... 16
Questões ................................................................................. 16
3º Ano Página 1 de 17
Bloqueadores de canais de cálcio
Os bloqueadores de canais de cálcio dilatam as artérias periféricas e

diminuem a Pressão Arterial (PA).
O maior grupo farmacológico são as dihidroiridinas e inclui a amlodipina,
felodipina, isradipina e nifedipina. O diltiazem (benzotiazepina) e o verapamil
(fenilalquilamina) são os bloqueadores de canais de Ca 2+ não dihidropiridinas
disponíveis.
Mecanismo de acção:
Inibição do influxo de cálcio para as células musculares lisas das artérias.
2+
Fig. 1 – Classificação dos Bloqueadores dos Canais de Ca
Existem vários bloqueadores de canais de cálcio, e são todos igualmente

eficientes a baixar a PA. A escolha do fármaco a administrar baseia-se nas
diferenças hemodinâmicas entre os diferentes fármacos:
Diferenças hemodinâmicas:
 Nifedipina: Mais selectiva como vasodilatador; tem menos efeito
depressor cardíaco do que Verapimil e Diltiazem. A activação simpática reflexa
com ligeira taquicardia mantém ou aumenta o débito cardíaco (DC);
 Verapimil: Tem maior efeito sobre o coração e pode diminuir a FC e o
débito cardíaco;
 Diltiazem: Tem acções intermédias entre os dois anteriores.
2+
Fig.2 – Relação dos efeitos entre as várias famílias de Bloqueadores dos Canais de Ca
As dihidropiridinas causam uma actividade reflexa simpática mediada por

barorreceptor devido à diminuição do tónus vascular e pode ocorrer taquicardia
por estimulação do nódulo sinusal.
Com o diltiazem e verapamil a taquicardia e mínima devido aos seus efeitos
cronotrópicos negativos. Estes efeitos podem ser problemáticos se houver
administração concomitante de um β-bloqueante.
Estudos indicam que as fenilalquilaminas (verapamil) e as benzotiazepinas
(diltiazem) exercem um efeito inibitório não específico sobre o sistema nervoso
simpático, ao contrário das dihidropiridinas.
Outra explicação passa pelo facto de que as dihidropiridinas não provocam
depressão cardíaca nas doses necessárias para o controlo da pressão arterial.
Efeitos adversos:
Alguns efeitos adversos provêm do relaxamento do músculo liso não-
vascular: relaxamento do esfíncter esofágico inferior (refluxo gastro-esofágico).
Badicardia, obstipação (verapamil) e retenção urinária (raro).
Sistema Renina-Angiotensina
Controlo da secreção de Renina

Estimuladores Inibidores
Diminuição da PA Aumento da PA
Mudança da posição supina para Mudança da posição ortostática para
ortostática supina
Depleção de sal Sobrecarga de sal
Agentes β-adrenérgicos Antagonistas β-adrenérgicos
Prostaglandinas Inibidores das prostaglandinas
Potássio
Vasopressina
Angiotensina II
Fig.3 – Factores de regulação da secreção de renina
Fig.4 – Factores estimulantes da libertação de renina
Formação da Angiotensina II
A angiotensina II é um pequeno péptido produzido a partir do

angiotensinogénio. Por sua vez, o angiotensinogénio é uma α2-globulina
produzida pelo fígado, que serve de substrato para a renina, um enzima
produzido nas células no aparelho justaglomerular da artériola renal aferente.
A renina actua então no angiotensinogénio para formar angiotensina I, que

é depois transformada em angiotensina II pelo enzima de conversão da
angiotensina (ECA).
Fig.5 – Eixo Renina-Angiotensina-Aldosterona
O ECA é principalmente encontrado no pulmão, células endoteliais e

plasma. O ECA também catalisa a reacção de transformação da bradicinina,
um vasodilatador potente, em péptidos inactivos. Para além do ECA, a
angiotensina II pode ser formada por via intrínseca existente em vários tecidos.
A partir da angiotensina II é possível formar-se angiotensina III, cujos efeitos
são semelhantes aos da angiotensina II, mas menos marcados.
Efeitos da angiotensina II
Fig.6 – Efeitos da Angiotensina II
No cérebro: aumento da sede e da secreção de hormona anti-diurética;

 No coração: aumento do inotropismo (canais de cálcio);
 Na glândula supra-renal: secreção de aldosterona → vasoconstrição;
 No rim: inibição da secreção da renina e aumento da síntese de
prostaglandinas
Importante na embriogénese.
Estrutura das Angiotensinas
Fig.7 – Estrutura as Angiotensinas

Descobriu-se recentemente um novo ECA, o ECA2, que se localiza no
coração e no rim. A sua acção é quase oposta à do ECA clássico visto que
cataliza as reacções de transformação de:
 Angiotensina II em Angiotensina (1-7);
 Angiotensina I em Angiotensina (1-9).
Ambos os péptidos formados têm acção vasodilatadora.
Regulação da Pressão Arterial e da Função Renal
Há duas classes de receptores para a angiotensina II:

Os receptores AT1 estão acoplados por uma proteína G à fosfolipase C, e a
angiotensina II aumenta os níveis de cálcio intracelular livre; e activa também
numerosas tirosina cinases.
Os receptores AT2, também acoplados a proteínas G, activam várias
fosfatases, que por seu lado antagonizam os efeitos de crescimento e abertura
dos canais de potássio. Adicionalmente, a activação destes receptores

aumenta a produção de NO e subsequentemente os níveis de GMPc.
Fig.8 – Mecanismos Acção da Angiotensina II
Assim, a angiotensina II tem efeitos directos vasoconstritores ao actuar nos

receptores AT1, mas o aumento da PA é também mediado pela retenção de
sódio e pela acção da PGF2α. Os efeitos vasodilatadores (e consequente
diminuição da PA) relacionam-se com os efeitos dos receptores AT2 : aumento
da concentração de NO e a acção da bradicinina, PGE1 e PGE2.
Receptores AT1
 vasos
 miocárdio
 rim
 cérebro
 células glomerulosas suprarenais ( aldosterona)
Receptores AT2
 Medula suprarenal
 Rim
 SNC
Balanço das Acções dos Receptores AT1 e AT2.
Fig.9 – Acções dos receptores de Angiotensina II
A manutenção da PA dentro de valores normais depende do equilíbrio entre

os receptores AT1 e AT2 e efeitos dai decorrentes.
Inibidores do Enzima Conversor da Angiotensina
A actividade hipotensiva do captopril resulta tanto de uma acção inibitória

no sistema renina-angiotensina como de uma acção estimulante no sistema
calicreína-cinina.
Os iECAs diminuem a PA principalmente por diminuição da resistência
vascular periférica, não modificando significativamente o débito ou a frequência
cardíaca. Ao contrário
dos vasodilatadores
directos estes agentes
não provocam activação
simpática reflexa,
podendo então ser
usados com segurança
em pacientes com
patologia isquémica do
coração.
Fig.10 - iECAs
Diferenças entre os iECAs
A maioria dos iECAs

são pró-farmacos que
necessitam de ser
convertidos nos agentes
activos por hidrólise,
principalmente no fígado:
enalapril, benazepril,
fosinopril, moexipril,
perindopril, quinapril,
ramipril e trandolapril.
Fig.11 – Diferenças entre os iECAs
O captopril tem uma semi-vida de cerca de 2 horas e uma

biodisponibilidade de 65%.
O enalaprilat (metabolito activo do enalapril) atinge uma concentração
máxima 3 a 4 horas após a toma e tem uma semi-vida mais prolongada de
cerca de 11 horas.
O lisinopril tem uma semi-vida de 12 horas.
Todos os iECAs, excepto o fosinopril e o moexipril, são maioritariamente
eliminados pelos rins, pelo que é necessário reduzir as doses em pacientes
com insuficiência renal.
Efeitos adversos dos iECAs
Pode ocorrer hipotensão grave

após as doses iniciais de iECAs em
pacientes que estejam
hipovolémicos devido a terapêutica
com diuréticos, restrição de sal ou
perda de fluidos gastrointestinais.
Outros efeitos adversos comuns de
Fig.12 – Efeitos Adversos dos iECAs
todos os iECAs incluem insuficiência renal aguda (particularmente em

pacientes com estenose bilateral das artérias renais), hipercaliémia (mais
provável em pacientes com insuficiência renal ou diabetes), tosse seca e
angioedema.
A tosse seca ocorre em 5 a 20% dos doentes e é mediado por acumulação
de bradicinina, substância P e/ou prostaglandinas a nível pulmonar.
O uso de iECAs está contra-indicado nos 2º e 3º trimestres de gravidez
devido ao risco de hipotensão fetal, anúria e insuficiência renal, por vezes
associada a malformações e morte.
O captopril, particularmente quando administrado em altas doses a doentes
com insuficiência renal, pode causar neutropénia e proteinúria.
Os efeitos tóxicos minor vistos mais frequentemente incluem alterações do
gosto, rashes cutâneos alérgicos e febre, que podem ocorrer em até 10% dos
pacientes.
Fig.13 – Efeitos Adversos iECAs
Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II
Estes bloqueadores dos receptores AT1 não têm efeito no metabolismo da

bradicinina pelo que são mais selectivos que os iECAs no bloqueio dos efeitos
da angiotensina II. Também têm potencial para uma inibição mais completa da
acção da angiotensina II quando comparados com os iECAs porque há mais
enzimas capazes de gerar angiotensina II.
Diferenças Farmacológicas entre iECAs e ARAs II
Fig.14 – Diferenças entre iECAs e ARAS II
Haverá vantagem em associar iECAs e ARAs II ?
Para doses altas de losartan (ARA II), não se verificam diferenças

significativas entre a administração deste isoladamente e a associação com o
lisinopril (iECA). No entanto, para doses baixas de telmisartan (ARA II) há um
efeito sinérgico se este for administrado simultaneamente com lisinopril.
Uso Terapêutico dos iECAs e dos ARAs II.
Além da diminuição da PA em doentes hipertensos, são também úteis no

tratamento de pacientes com glomerulopatia diabética porque diminuem a
proteinúria e estabilizam a função renal (mesmo que não baixem a PA).
Provou-se igualmente a sua utilidade no tratamento da insuficiência cardíaca e
após o enfarte do miocárdio.
Fig.15 - Utilizações terapêuticas dos iECAs
Vantagens dos ARAs II sobre os iECAs
Os efeitos adversos dos ARA II são semelhantes aos descritos para os

iECAs. No entanto, a tosse e o angiodema podem ocorrer mas são menos
comuns com os ARAs II que com os iECAs, precisamente pelo mecanismo de
acção dos ARAS II não inibir a inactivação enzimática da bradicinina pelo ECA.
Existe, na actualidade, uma grande variedade de fármacos que bloqueiam a

formação ou a acção da angiotensina II.
A acção desses fármacos baseia-se no bloqueio:
 da secreção da renina;
 da acção enzimática da renina;
 da conversão da angiotensina I em angiotensina II;
 dos receptores da angiotensina II.
Fármacos que bloqueiam a secreção da Renina
São diversos os fármacos que ao interferirem com o sistema nervoso

simpático vão inibir a secreção de renina, como é o exemplo da clonidina e do
propranolol.
Clonidina
Inibe a secreção da renina ao produzir uma redução centralmente mediada

na actividade nervosa simpática renal, podendo também exercer função intra-
renal directa.
Propranolol
Este fármaco, assim como outros bloqueadores dos receptores β-

adrenérgicos actuam ao bloquear os receptores β intra-renais e extra-renais
envolvidos no controlo neuronal da secreção da renina.
Inibidores da Renina
Alguns dos inibidores da renina conhecidos são:

 Aliskiren
 Enalkiren
 Remikiren
 Zankiren
São vários os inibidores da renina que se tornam activos por via oral.
 Remikiren e Enalkiren
Estes fármacos apresentam grande especificidade para a renina, provocam

acentuada supressão da actividade da renina plasmática e da concentração
plasmática de angiotensina II, reduzindo a pressão arterial em doentes
hipertensos.
A grande absorção destes fármacos assim como o seu grande efeito de
primeira passagem faz com que apresentem reduzida biodisponibilidade.
A sua acção passa ainda pelo aumento das concentrações plasmáticas da
renina, devido à interrupção do efeito de retroacção negativa da angiotensina II
sobre a secreção da renina, o que limita ainda mais a redução passível de ser
obtida na actividade da renina plasmática. Deste modo, estes fármacos não
apresentam vantagem sobre as outras classes que actuam numa fase mais
avançada do eixo Renina-Angiotensina.
Terapia em ambulatório da HTA
Fig.16 – Terapêutica não-farmacológica da HTA

ê
A primeira etapa de tratamento da hipertensão arterial pode não ser

farmacológica, mas passar pela restrição de sódio (hipertensão leve). A
ingestão de uma dieta rica em frutas, vegetais e lacticínios com baixo conteúdo
de gordura, bem como o consumo moderado de álcool também pode reduzir a
pressão arterial.
A redução do peso, mesmo sem a restrição de sódio na dieta, normaliza a
pressão arterial em 75% dos indivíduos com hipertensão leve a moderada. O
mesmo se verifica para a prática de exercício físico regular.
Quanto ao tratamento farmacológico, quando a hipertensão é leve pode

bastar apenas a utilização de um fármaco. No entanto o mais habitual é que
seja necessário a utilização conjunta de dois ou mais fármacos.
Os iECAs mostram-se particularmente úteis em caso de insuficiência renal
crónica. Os β-bloqueadores e os bloqueadores dos canais de cálcio são úteis
em doentes que sofram angina de peito. Os diuréticos, os inibidores do ECA,
os ARAS II ou os β-bloquadores são úteis na insuficiência cardíaca. Os
bloqueadores α1 são úteis em caso de hiperplasia benigna da próstata.
Os indivíduos de raça negra beneficiam mais do uso de diuréticos e
bloqueadores de canais de cálcio do que dos iECAs.
No caso de ser necessária a utilização de três fármacos, a associação de
um diurético, um agente simpaticoplégico ou um iECA e um vasodilatador
directo é frequentemente eficaz.
Além da não adesão à medicação, as causas de ausência de resposta à
terapia farmacológica incluem:
 a ingestão de sódio
 terapia diurética inadequada com volume sanguíneo excessivo
 uso de outros fármacos, como os antidepressivos tricíclicos, AINE’s,
simpaticomiméticos, abuso de estimulanetes (anfetaminas ou cocaína) ou
doses excessivas de cafeína e aticoncepcionais orais, que podem interferiri nas
acções dos antihipertensores ou elevar directamente a pressão arterial.
Tratamento das emergências hipertensivas

 Monitorização do doente com registro continuo da PA;
 Monitorização do aporte e débito de líquidos,
 Medição diária do peso (indicador do volume de líquidos)
 Medição anti-hipertensiva parentérica
A pressão arterial deve ser reduzida em 25%, mantendo a pressão
diastólica não inferior a 100 mmHg (de forma a evitar hipotensões com
hipoperfusão e lesão cerebral). Subsequentemente a pressão arterial pode ser
reduzida para níveis normais com medicação oral durante semanas.
O fármaco mais comummente utilizado em emergência é o vasodilatador
nitroprussinato de sódio. Outros fármacos parentéricos utilizados em
emergências são: fenoldopam, a nitroglicerina, o labetalol, o diazóxido e a
hidralazina.
Utiliza-se o esmolol no tratamento da hipertensão intra e pós-operatória.
São administrados diuréticos para impedir o aumento de volume que ocorre
durante a administração de vasodilatadores potentes.
Questões
A. Os bloqueadores β:
1. A selectividade do atenolol é uma garantia da sua inocuidade em doentes

asmáticos. F (temos que ter cuidado na mesma, porque depende da dose;
devemos começar sempre por doses baixas porque com doses altas correm-se
riscos);
2. São 1 dos grupos farmacológicos mas eficazes na terapêutica da HTA
nos jovens. V
3. Melhoram a isquémia arterial periférica. F
4. Estão contra-indicados mo bloqueio aurículo-ventricular. V (porque pode
causar bloqueio completo)
5. Devem ser administrados em associação com diuréticos devido a
retenção hídrica que provocam. F (isso acontece nos bloqueadores α e nos
vasodilatadores)
B. A utilização de ARA II na HTA:
1. Diminui a mortalidade cardiovascular V

2. Está contra-indicada a associação de ARA II e iECA F
3. Pode ser considerado como uma terapêutica de 1º linha V
4. Não aumenta o risco de hipercaliémia F
5. Aumenta a Angiotensina (1-7) e bradicinina F
C. Qual ou quais os efeitos secundários destes anti-hipertensores:
1. Minoxidil / Hipertricose V
2. Captopril /Disgeusia V
3. Hidralazina / S. lúpus-like V
4. Terazosina / Hipotensão ostostática V
5. Labetalol / Asma F
D. Quais as verdadeiras:
1. Os β-bloqueadores reduzem a actividade da renina plasmática V

2. Os antagonistas da Ca2+ diminuem a pós-carga V
3. A administração de guanetidina iv pode desencadear aumento da TA V
4. A administração de Labetalol iv na crise hipertensiva está associada a um
efeito bloqueante α F
5. A hidralazina é administrada na HTA da grávida V

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Módulo IV.II - Farmacoterapia

Tema da Aula: Terapêutica Farmacológica da Hipertensão Arterial II

Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11ª

Bloqueadores dos Canais de Ca2+ ........................................... 2

Terapia em ambulatório da HTA ............................................ 14

Tratamento das Crises Hipertensivas ................................... 16

Bloqueadores de canais de cálcio

Os bloqueadores de canais de cálcio dilatam as artérias periféricas e

Existem vários bloqueadores de canais de cálcio, e são todos igualmente

As dihidropiridinas causam uma actividade reflexa simpática mediada por

Controlo da secreção de Renina

Fig.4 – Factores estimulantes da libertação de renina

A angiotensina II é um pequeno péptido produzido a partir do

A renina actua então no angiotensinogénio para formar angiotensina I, que

Fig.5 – Eixo Renina-Angiotensina-Aldosterona

O ECA é principalmente encontrado no pulmão, células endoteliais e

Fig.6 – Efeitos da Angiotensina II

No cérebro: aumento da sede e da secreção de hormona anti-diurética;

Estrutura das Angiotensinas

Fig.7 – Estrutura as Angiotensinas

Regulação da Pressão Arterial e da Função Renal

Há duas classes de receptores para a angiotensina II:

dos canais de potássio. Adicionalmente, a activação destes receptores

Fig.8 – Mecanismos Acção da Angiotensina II

Assim, a angiotensina II tem efeitos directos vasoconstritores ao actuar nos

Balanço das Acções dos Receptores AT1 e AT2.

Fig.9 – Acções dos receptores de Angiotensina II

A manutenção da PA dentro de valores normais depende do equilíbrio entre

Inibidores do Enzima Conversor da Angiotensina

A actividade hipotensiva do captopril resulta tanto de uma acção inibitória

Diferenças entre os iECAs

A maioria dos iECAs

Fig.11 – Diferenças entre os iECAs

O captopril tem uma semi-vida de cerca de 2 horas e uma

Efeitos adversos dos iECAs

Pode ocorrer hipotensão grave

todos os iECAs incluem insuficiência renal aguda (particularmente em

Fig.13 – Efeitos Adversos iECAs

Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II

Estes bloqueadores dos receptores AT1 não têm efeito no metabolismo da

Diferenças Farmacológicas entre iECAs e ARAs II

Fig.14 – Diferenças entre iECAs e ARAS II

Haverá vantagem em associar iECAs e ARAs II ?

Para doses altas de losartan (ARA II), não se verificam diferenças

Uso Terapêutico dos iECAs e dos ARAs II.

Além da diminuição da PA em doentes hipertensos, são também úteis no

Fig.15 - Utilizações terapêuticas dos iECAs

Vantagens dos ARAs II sobre os iECAs

Os efeitos adversos dos ARA II são semelhantes aos descritos para os

Existe, na actualidade, uma grande variedade de fármacos que bloqueiam a

Fármacos que bloqueiam a secreção da Renina

São diversos os fármacos que ao interferirem com o sistema nervoso

Inibe a secreção da renina ao produzir uma redução centralmente mediada

Este fármaco, assim como outros bloqueadores dos receptores β-

Alguns dos inibidores da renina conhecidos são:

Estes fármacos apresentam grande especificidade para a renina, provocam

Terapia em ambulatório da HTA

Fig.16 – Terapêutica não-farmacológica da HTA

A primeira etapa de tratamento da hipertensão arterial pode não ser

Quanto ao tratamento farmacológico, quando a hipertensão é leve pode

Tratamento das emergências hipertensivas

1. A selectividade do atenolol é uma garantia da sua inocuidade em doentes