Resumen Paper

Cristalización Industrial

Sonia Cortés Hidalgo

Alumna de Magister en Ciencias de Ingeniería, Mención proceso de
minerales
Docente: Dra. María Elisa Taboada
10 de mayo 2016
Procesos farmacéuticos de operación de cristalización de lote a la continúa
utilizando etapas MSMPR: Modelado, diseño y control

Qinglin Sua, Zoltan K. Nagy a,b, Chris D. Rielly a,*

a: Department of Chemical Engineering, Loughborough University, Loughborough LE11

3TU, UK
b: School of Chemical Engineering, Purdue University, West Lafayette, IN 47907-2100,
USA

La cristalización es una operación importante, unidad para la separación y purificación en

las industrias de procesos, tales como en la industria farmacéutica, alimentaria y productos
de química fina, en el que un producto cristalino sólido con pureza deseada, el tamaño, y la
forma puede ser obtenida a partir de una solución de alimentación impura.
Convencionalmente, los procesos de cristalización son operados en modo por lotes para
permitir la flexibilidad necesaria para responder a las distintas necesidades de diseño
personalizados y cambiantes demandas del mercado; Sin embargo, este enfoque también
puede conducir a un aumento de los costos de fabricación y variaciones de lote a lote en la
calidad del producto.
El advenimiento de la expiración de la patente de muchos medicamentos a granel ha
generado una creciente necesidad de ser más competitivos a través de tecnologías
avanzadas de fabricación. De ahí el desarrollo de técnicas de fabricación y cristalización
continua ha sido objeto de creciente interés y esfuerzo de investigación de los sectores
académicos e industriales en los últimos diez años, debido a las ventajas potenciales de
reducción de costos, menor tiempo de desarrollo, más robusta la ampliación y la mejora del
control de rendimiento.
La aprobación de nuevas plataformas de proceso será estrictamente regulada y por lo tanto
puede ser práctico para convertir gradualmente las operaciones por lotes existentes de
modo continúo haciendo funcionar el tanque agitado en un modo MSMPR. Un cambio de
este tipo podría ser más fácil y más rentable que la sustitución de los bienes de equipo
existente con diseños de cristalizador continuo completamente nuevos.
El objetivo del presente trabajo es desarrollar un marco de modelación matemática general
para un cristalizador MSMPR destinado a las industrias farmacéutica y química fina,
tomando más rigurosamente en cuenta soluto y volúmenes de sólidos, sobre la cual las
operaciones de cambio de cristalizador de lote a modo continua por MSMPR podría ser
estudiado, optimizada y controlada.
1. Modelado riguroso de un cristalizador continuo MSMPR
Una suposición convencional es que la disolución y la cristalización de cristales sólidos
resultados en los cambios de volumen despreciable para la solución; o de manera
equivalente los volúmenes de soluto y cristales sólidos en la solución se supone que son
insignificantes. Tales supuestos se han aplicado ampliamente para solutos inorgánicos
poco solubles, que forman las soluciones "-suspensión fina". Los estudios recientes de
cristalizaciones farmacéuticos, ya sea por lotes o continuo, equilibrio de la población general
empleada y ecuaciones de balance de masas basado en estos supuestos. Sin embargo,
este tipo de supuestos puede ser un problema para los sistemas de soluto altamente
solubles en los procesos de cristalización química farmacéutica y finas y, en particular,
cuando el rendimiento de producto es alto.
Por lo tanto, las consideraciones rigurosas de propiedades termodinámicas, tales como los
volúmenes molares parciales de soluto y los disolventes, el volumen molar de cristal, son
importantes y necesarias para un cristalizador continuo MSMPR diseñado para su uso en
las industrias farmacéutica y química fina. En este estudio, un marco general y rigurosa de
modelado se desarrolla para un cristalizador de tanque agitado, que puede ser utilizado
para la refrigeración y antidisolvente en modo de cristalizaciones por lotes / semicontinuo o
continua.
2. De cristalización lote a continúa usando un MSMPR
Las ventajas relacionadas con el procesamiento continuo, tales como, de alto rendimiento,
más sencillo de ampliación, eliminación de almacenamiento intermedio, y la producción
constante, la industria farmacéutica ha sido lenta en adoptar el principio de funcionamiento
continúo debido al alto costo de inversión para el nuevo equipo de fabricación. Por otro
lado, la regulación estricta de los sistemas de aprobación farmacéuticas, podría crear
incertidumbre regulatoria sobre la aprobación del producto cuando se producen cambios
drásticos innovadoras y se imponen en el proceso de fabricación actual. Sin embargo, el
cambio de la operación en el diseño del espacio de un proceso aprobado es bien aceptado
y no se requiere un post-aprobación reguladora del proceso, que ya ha abierto la posibilidad
para la optimización del proceso. Con este fin, sobre la base de los cristalizadores de tanque
agitado existentes, se propone una transición conservadora y práctica de lote a la
cristalización continua, lo que limita el cambio en el diseño espacial del proceso de
cristalización por lote inicial.
La estrategia de control de la concentración (C-Control) fue diseñado originalmente para
controlar los procesos de cristalización por lotes siguiendo una concentración de soluto
óptima frente a la temperatura predefinida o trayectoria fracción de masa anti-disolvente,
que define el espacio de diseño del proceso por lotes.
Tenga en cuenta que es muy común para las industrias farmacéuticas para emplean líneas
de producción paralelas para la operación por lotes para aumentar la capacidad de
procesamiento. Por lo tanto, en cascada de múltiples etapas cristalizadores continuos
MSMPR sería una alternativa interesante para la transferencia de operación por lotes
paralelo actual a modo continuo en cascada mediante la conexión de varios cristalizadores
de tanque agitado en secuencia.
3. Resultados y discusiones
Para demostrar el uso potencial de un enfoque de modelado riguroso en la cristalización
farmacéutica, se aplica el modelo desarrollado, basado en la plataforma MATLAB R2013b,
para una cristalización semi-batch anti disolvente utilizando mezcla de paracetamol en
acetona y agua (anti disolvente) en un cristalizador de tanque agitado
El cristalizador se inicializa en primer lugar con 0,30 litros de una solución sembrada (masa
de la semilla = 0,4125 g, el tamaño medio-número 187.50mm) saturado a una fracción de
masa anti-disolvente de 0,60. A continuación se introduce la adición continua de anti
disolvente para aumentar la sobresaturación durante un tiempo lote de 2 h. El resultante de
adición de anti disolvente a un flujo de perfil de velocidad es determinar por la estrategia de
C-control al comercio constantemente fuera de la nucleación y crecimiento cristalino y se
considera para dos casos donde se aplican diferentes supuestos para el cálculo de los
volúmenes de los componentes en el cristalizador.
• Caso 1: asume volúmenes molares insignificantes (parciales) de soluto y sólida
• caso 2: considera la regla de mezcla ideales, volúmenes molares constantes para
todos los componentes en el cristalizador.
Para demostrar la idea propuesta de convertir cristalizadores por lotes en continúo usando
operación MSMPR. La concentración óptima frente a la fracción de masa anti disolvente la
trayectoria de la estrategia de C-control en ella también se ha adoptado aquí para facilitar
el diseño del proceso propuesto de cristalizadores MSMPR. Tenga en cuenta que esta
trayectoria óptima se basa únicamente en una constante de equilibrio entre la cinética de
nucleación y crecimiento de cristales.
Para un solo cristalizador de tanque agitado, la propuesta de puesta en marcha y el cambio
de lote a un funcionamiento continuo se pueden tomar como una operación por lotes
normal, seguida por el mantenimiento de su punto de funcionamiento en estado
estacionario en la trayectoria óptima concentración de C -control. También se hace un
diseño de cristalizador MSMPR en cascada, con dos etapas.
control en línea de MSMPR cristalizador: La estrategia de C-control ha sido bien reconocido
por su robustez frente a las incertidumbres en la cinética de cristalización para el control de
lote de cristalización (ver Woo et al. [20] para más detalles de la metodología de C-control).
Por lo tanto, sería interesante confirmar la solidez de C-control en el proceso de
cristalización MSMPR corriente continua. Aquí se define el "control de velocidad de flujo"
en la que los caudales de adición de antidisolvente y la solución sembrada fresca se
controlan a su valor de estado estacionario, es decir, el mismo que el procedimiento de
puesta en marcha general. En contraste, el enfoque de control C mantiene la fracción de
masa antidisolvente y sobresaturación en sus respectivos puntos de ajuste en el estado
estacionario mediante la regulación de la adición de antidisolvente y los purines frescos,
respectivamente.
4. Conclusiones
El presente estudio se desarrolló un marco de modelado matemático general y riguroso
para cristalizadores continuos MSMPR. La estrategia de C-control se amplió para facilitar
el diseño práctico de un procedimiento de puesta en marcha y la técnica de control en línea
de múltiples etapas cristalizadores MSMPR continua. De este modo, el cambio de la
operación por lotes de tanque agitado existente para operación continua MSMPR está bien
dentro del diseño del espacio de la operación de lote original. Se observa que, a pesar del
tamaño de cristal medio menor, la operación continua MSMPR propuesta logra una mayor
capacidad de producción con un menor tiempo de residencia medio y el rendimiento de
producto comparable como en lotes. La robustez de la estrategia de C-control contra las
incertidumbres en la cinética de cristalización también se demostró para la operación
continua MSMPR propuesto.
Opinión del trabajo:
El paper que me toco estudiar me pareció que trataba un tema de mucho interés, sobre
todo con el tema de innovar en la fabricación de medicamentos en la industria farmacéutica.
Proponer un cambio de proceso de cristalización por lotes a continua, adaptándose a las
normativas de internacionales de regulación, y también por disminuir costos ocupa la
estructura de la cristalización por lotes, haciendo funcionar el tanque agitado en un modo
MSMPR, haciendo este cambio más fácil y por supuesto rentable que la sustitución de
bienes de equipos existentes.
Si bien los estudios se realizan a escala laboratorio, demuestran que el cambio es prudente,
obteniéndose muy buenos resultados, pero a su vez al ser un estudio reciente, es necesario
investigar y seguir creciendo en esta área.