VALIDACION DE

LIMPIEZA

Q.F. Erica Nishihara

2014
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

Evidencia documentada de que un procedimiento

de limpieza aprobado para las áreas y equipos
usados en la fabricación de medicamentos reduce
a un nivel aceptable los residuos (agente de
limpieza y producto producto procesado)
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

La validación es un proceso, una consecuencia de

acciones planificadas y ordenadas.

“Lo que no esta escrito, no existe y no se puede

demostrar”
CONSIDERACIONES
GENERALES
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

 Esta selección puede estar basada en la

solubilidad y dificultad de limpieza.
 Los límites establecidos o criterios de
aceptación deben ser alcanzables y verificable.
 Deben utilizarse métodos analíticos validados
cuyo límite de detección y cuantificación sea lo
suficientemente sensible para detectar y
cuantificar el nivel aceptable establecido del
residuo o contaminante.
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

 Los intervalos entre el uso y la limpieza así como

limpieza y rehúso deben validarse.
 Deben realizarse tres corridas consecutivas del
procedimiento de limpieza con resultados
satisfactorios para demostrar que el método está
validado.
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

 Productos no estériles
El último enjuague de los equipos debe hacerse
con agua purificada
 Productos estériles
El último enjuague debe ser con agua
purificada para inyectables
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

 El proceso de limpieza, reduce, pero no elimina

totalmente los residuos.
 Disminuye el contenido de residuos a un límite
establecido.
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

 ¿Qué contaminantes serían removidos?

 ¿De cuál manera los contaminantes serian
removidos?
 ¿Qué cantidad de residuos (“los
contaminantes”) estarían permitidos en el
siguiente producto? ¿En las superficies del
equipo?
 ¿De qué forma los residuos serian medidos?
 ¿Cuándo los residuos serán medidos
 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

TÉCNICA ANALÍTICA
 TÉCNICA ANALÍTICA

 La validación de las técnicas analíticas requiere:

- Métodos documentados
- Instrumentos y equipos calificados y
calibrados
- Patrones de referencia confiables
- Personal calificado
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Calificación de los equipos e instrumentos

- Marca, modelo , manual del fabricante
- Informes sobre cambios o modificación en
el equipo
- Calificación de Instalación
- Calificación Operacional
- Programas de calibración
- Programa de Mantenimiento
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Protocolo de validación de las técnicas

analíticas requiere:
- Propósitos y alcances
- Responsabilidades
- Métodos de ensayo documentados
- Lista de materiales y equipos
- Análisis Estadistico
- Criterio de aceptación para cada parámetro
de desempeño
 TÉCNICA ANALÍTICA

pH
• Técnica potenciométrica utilizada para
monitorear residuos de soluciones ácida o
básicas.
• Poco selectivo
• Puede detectar a nivel de trazas dependiendo
del equipo y de principio activo.
 TÉCNICA ANALÍTICA

Conductividad
• Técnica potenciométrica utilizada para
monitorear residuos de compuestos ionizables
como detergentes ácidos, básicos y buffer.
• Poco selectivo
• Tiene un límite de detección de 0.05 mS / cm.
 TÉCNICA ANALÍTICA

TOC
• Técnica que utiliza procesos de combustión
y detección por espectroscopia infrarroja.
• Limite de detección aproximado de 50 ppb.
• Poco selectivo.
• Normalmente se establece un limite entre 1
y 10 ppm
 TÉCNICA ANALÍTICA

HPLC
• Técnica cromatográfica
• Altamente específico, sensitivo y preciso.
• Altamente reproducible.
• Es costoso y lento en comparación con otras
técnicas.
• Limite de detección entre ppm y ppb para
detectores especto fotométricos. Acoplado a
MS puede detectar picogramos.
 TÉCNICA ANALÍTICA

 “La empresa deberá desafiar el método

analítico en combinación con el método de
muestreo (s) para demostrar que los
contaminantes pueden ser recobrados de la
superficie del equipo y a que concentración”
FDA “Guide to inspections of Validation of Cleaning Processes” July
1993.
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Método especifico: es un método que detecta

un único compuesto en presencia de
contaminantes potenciales, por ejemplo: HPLC,
Elisa TLC
 Método no especifico: es aquel que detecta
cualquier compuesto que genera cierta
respuesta, por ejemplo: TOC, conductividad,
pH.
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Limite de Detección (LOD): Es la concentración

mas baja del analito en una muestra que puede
ser detectada, pero no necesariamente
cuantificada bajo las condiciones del método
analítico.
 Limite de cuantificación (LOQ): es la
concentración mas baja del analito en la
muestra que puede ser cuantificada con una
exactitud y una precisión aceptable bajo las
condiciones del método analítico.
TÉCNICA ANALÍTICA
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Exactitud
La exactitud del procedimiento es la cercanía de
los resultados obtenidos por el procedimiento , al
verdadero valor
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Precisión
La precisión del procedimiento es el grado de
concordancia entre los resultados de los
ensayos individuales.
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Repetibilidad:
Es el resultado de operar el método durante un
periodo corto.
Puede ser calculado analizando muestras en
triplicado a 3 niveles de concentración
diferentes.
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Robustez:
Es la capacidad que tiene el Método Analítico
de no afectarse por variaciones pequeñas pero
deliberadas en los parámetros del método cono
lo son:
. pH
. Flujo
. Temperatura
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Linearidad y rango
La linearidad de un procedimiento analítico es
su capacidad para producir resultados que
sean directamente proporcionales a la
concentración del analito.
El rango es una expresion de los niveles más
bajos y mas altos de analito que se han
demostrado con una precision , exactitud y
linearidad.
TÉCNICA ANALÍTICA
TÉCNICA ANALÍTICA
TÉCNICA ANALÍTICA
 TÉCNICA ANALÍTICA

 Especificidad
La especificidad o selectividad de un
procedimiento es su capacidad para medir el
analito en una manera que este libre de
interferencia de otros componentes en la
muestra que esta siendo analizada
TÉCNICA ANALÍTICA

PORCENTAJE DE
RECUPERACIÓN
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

 Los estudios de recuperación deben ser

realizados para evaluar la aplicabilidad del
método analítico y el procedimiento de
muestreo para recuperar residuos de las
superficies que tienen contacto con el producto.
 Estos estudios se usan para verificar que la
concentración de residuos puede ser
recuperada de las superficies del equipo con un
muestreo y un método analítico dados.
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

 Los estudios son realizados antes de que los

ejercicios de validación de limpieza sean
ejecutados.
 El porcentaje de recuperación será utilizada
como un factor de corrección para los resultados
de los ensayos.
 Todos los estudios de recuperación deben ser
realizados en conformidad con un POE escrito o
un protocolo.
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

Ejemplo:
 Blanco: Hisopo sin uso en solvente

 Muestra:

- Plantilla de acero 25 cm2

- Colocar 100 uL (1 ug de principio activo)
disuelto en metanol, etanol u otro solvente
- Dejar secar.
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

 Hisopado:
• La manera en que se realiza la toma de
muestra de una superficie es critica.
• Debe asegurarse que sea exacta y
reproducible en la recolección de los
residuos.
• Para mejores resultados el Hisopo debe ser
humedecido, pero no saturado.
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

- Se realiza el hisopado en 3 direcciones

Horizontal (10
Vertical (10)
Diagonal (20)
Se sumerge el hisopo en la solución (tubo de
ensayo o frasco con 5 mL de solución.
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

 Luego se presiona ambos lados del hisopo

contra las paredes del frasco o tubo de ensayo
que contiene la solución
 De esta manera retiramos el exceso de
solución y logramos que el liquido se disperse
en forma homogénea.
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

 Calculo % de recuperación

 Cantidad detectada
X 100
Cantidad total

El porcentaje debe ser mayor del 70 %

PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

 Las tasas de recobro, por el método de

hisopado, por debajo del 50% no son aceptadas
o deberían de ser revisadas.
 Tasa ideal de recobro por el método de
hisopado: mayor de 70%.
 Las tasas de recobro por encima de 150% no
son aceptables porque son propensas para
positivos falsos y su especificidad es
cuestionable.
 Los estudios de recobro no son requeridos para
contaminación microbiana.
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN

 El método de recuperación para el muestreo

por enjuague es el mismo.
 En vez de realizar la extracción con hisopo, se
realiza, enjuagando la superficie con un
volumen conocido de solvente.
 Las tasas de recobro aceptada para el método
de enjuague es entre 50 –70%.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

DURACIÓN DE LA
“LIMPIEZA DEL
EQUIPO”
 PERIODO MÁXIMO DE EQUIPO
LIMPIO

 Es el tiempo máximo que puede permanecer un

equipo limpio antes de ser usado.
 No es recomendable guardar equipos húmedos,
tapados y en áreas templadas donde se
favorecería la proliferación de bacterias y
hongos.
 Debe evaluarse y tomarse en cuenta el análisis
de microbiología para establecer el periodo de
validez de limpieza o para extenderlo.
 PERIODO MÁXIMO DE EQUIPO
LIMPIO

 Se debe fijar un periodo máximo que debe

permanecer el equipo.
 No es lo mismo limpiar un equipo recién
utilizado, que un que tien acumulado polvo por
3 dias.
 Este periódo debe ser validado, siempre
partiendo del peor caso.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

MUESTREO
 MUESTREO

 Área de muestreo: Se recomienda un área de

muestreo de 25 cm2.
 Solvente a utilizarse: agua, alcohol, fase móvil
 Las muestras deben ser tomadas antes del
ensamble del equipo.
 El área de muestreo puede ser aumentada
conforme sea necesario para ayudar a alcanzar
el limite de cuantificación (LdC) del método
analítico
 MUESTREO

 Debe utilizarse guantes y mascarillas, para

reducir el riesgo de contaminación.
 Se recomienda el análisis dentro de las 24 horas.
 El tiempo de almacenamiento después de tomar
las muestras debe ser validado
 MUESTREO
 Los hisopos deberían ser almacenados en frío,
para evitar la degradación o contaminación
microbiana. Muestras duplicadas deberían ser
tomadas de cada punto de muestreo del equipo
• Solamente una muestra será analizada
• El propósito de la segunda muestra es para
uso como una copia de reserva
• La segunda muestra será obtenida de la
misma posición y adyacente a la primera
muestra pero no debe superponerse para
evitar la contaminación cruzada.
 MUESTREO

 La elección de un método particular de muestreo

para un residuo depende de la configuración del
equipo y de la superficie muestreada.
 Las superficies de fácil acceso pueden ser
muestrearse con hisopos.
 Las de difícil acceso puede muestrearse por
enjuague.
 MUESTREO

 Las muestras o pruebas microbiológicas deben

ser tomadas antes de los muestreos químicos,
para evitar la posibilidad de contaminación.
 Antes de iniciar los muestreos, debe realizarse
una inspección visual que el equipo esta
limpio y seco.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL
HISOPADO

Ventajas
 Reproducibilidad

 Disuelve y físicamente remueve la muestra

 Útil en muchos tipos de superficie

 Aplicable a activos, detergentes y

microorganismos
Desventajas
 Uso limitado en áreas de difícil acceso

 Entrenamiento y habilidad del operador

 VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL
HISOPADO
CARACTERÍSTICAS QUE DEBE TENER EL
HISOPO:
 Tamaño

 Forma

 Flexibilidad

 Tipo de material

 Facilidad de esterilización

 Resistencia a solventes.
 VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL
ENJUAGUE
Ventajas
 Permite el muestreo de grandes areas
 No depende del operador
 Fácil de muestrear
Desventajas
 No permite detectar el punto de contaminación
 El volumen utilizado es crítico
 No todas las sustancias son solubles
 PUNTOS DE MUESTREO

 Realizar un flujo detallado del proceso con los

equipos que intervienen.
 Elegir aquellos equipos que entran en contacto
directo con el principio activo.
 Determinar la superficie de los equipos que
están en contacto con el principio activo.
 PUNTOS DE MUESTREO

 Los puntos de muestreo son seleccionados,

teniendo en cuenta:
- El punto de muestreo tiene contacto directo con
el principio activo.
- Se considera como un punto crítico de difícil
limpieza, ya sea por la dificultad del acceso
para ser limpiado o por su naturaleza de
diseño (tuberías, codos, dosificadores,
agujas,etc.)
 PUNTOS DE MUESTREO

 Por lo anterior los puntos ideales de muestreo

son:
. Las mangueras o conexiones de trasvase.
. Válvulas
. Hélices
. Las paredes de los equipos, como punto
representativo.
 Se recomienda tomar por equipo por lo menos
4-5 puntos.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

CICLO DE LIMPIEZA
 DISEÑO DELCICLO DE LIMPIEZA

 Que equipos vamos a limpiar ?

 Que se quiere limpiar ?
 Que materiales o utensilios de limpieza vamos
a utilizar ?
 De que material es el equipo?
 Que agentes de limpieza se va a utilizar?
DISEÑO DEL CICLO DE LIMPIEZA

 Los factores principales, que influyen en la

limpieza son:
- Tiempo: contacto – agente de limpieza
- Acción: Mecánica
- Concentración: Agente de limpieza
- Temperatura: La solución de limpieza
Estas 4 condiciones son conocidos en ingles
como “TACT”
Que en castellano es: igual : Tiempo, acción,
concentración y temperatura
DISEÑO DEL CICLO DE LIMPIEZA

 Determinar los parámetros de limpieza usando

el TACT. Realizar pruebas
 Evaluar datos y establecer parámetros
tentativos de limpieza
 Ejecutar el procedimiento - Desafiar
DISEÑO DEL CICLO DE LIMPIEZA

 Recuperación de los residuos sólidos

 Enjuague inicial con agua potable: Eliminación
de restos
 Limpieza con detergente
 Enjuague intermedio con agua
desmineralizada
 Sanitización
 Enjuague final (en caso de ser necesario)
 Secado
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

MÉTODOS DE
LIMPIEZA
 MÉTODOS DE LIMPIEZA

 Manual
- Método antiguo pero muy eficaz.
- Desmonte para inspección y limpieza de
algunos equipos.
- Se emplea gran cantidad de tiempo
- Utilización de cepillos (cerdas pláticas y
compactas).
 MÉTODOS DE LIMPIEZA

 Por Inmersión o remojado

- Se sumerge el material o pieza en un baño de
detergente.
- Se agita intensamente.
 MÉTODOS DE LIMPIEZA

 Por presión
- Efecto mecánico de fricción.
- Altas presiones
- Fuerte consumo de agua y energía
 MÉTODOS DE LIMPIEZA

 CIP (Cleaning in Place)

Posee control automático de los 4 puntos clave
para la realización de una buena limpieza:
- Concentración correcta de detergentes.
- Temperatura adecuada de actuación.
- Acción mecánica.
- Tiempo de paso necesario.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

NIVELES DE
LIMPIEZA
 NIVELES DE LIMPIEZA

 Nivel I
- Cuando se trabaja en campaña y lotes
consecutivos de un mismo producto, o de
diferente concentración siempre y cuando
hayan sido fabricados de menor a mayor
concentración.
- Se realiza una limpieza de carácter ordinario,
simple.
 NIVELES DE LIMPIEZA

 Nivel II
- Cada lote presenta distintos principios activos.
- Después de haber realizado cierto numero de
limpiezas menores.
- Después de un mantenimiento preventivo o
correctivo.
 NIVELES DE LIMPIEZA

 Nivel III
- Productos de alta toxicidad.
- Altamente reactivos.
- Después de una remodelación de Área.
 NIVELES DE LIMPIEZA

Nivel Riesgo Limites Limpieza Verificación

I Bajo Amplios Menor Visual

II Alto Estrechos Mayor Analítica

III Alto Estrechos Exhaustiva Analítica

VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

AGENTES DE
LIMPIEZA Y
DESINFECCIÓN
 Son productos que se utilizan en
las etapas de prelavado, lavado y
enjuague final.
 AGUA

Siempre que sea posible se lavara con agua por

su alto poder disolvente.
. Agua sola.
. Agua a presión.
. Agua a temperaturas elevadas.
. Vapor
En el prelavado, suele utilizarse agua de
calidad inferior a la utilizada en la producción
(agua potable).
 DISOLVENTES

Se utilizan en caso de insolubilidad en medio

acuoso.
- Polares: metanol, etanol, glicoles.
- No polares: metilcetona, diclorometano.
 DETERGENTES

Los detergentes actúan humectando

los residuos, emulsificándolos y
dispersándolos.
 Propiedades de los detergentes

 Arrancar materia orgánica de las superficies.

 Poder humectante: Tensión superficial.
 Capacidad desengrasante: Saponificar y
emulsionar.
 Capacidad dispersante de las partículas de
suciedad.
 Capacidad para disolver depósitos de sales.
 Capacidad para mantener en suspensión las
partículas de suciedad.
 No corrosivos.
 Propiedades de los detergentes

 Los detergentes pueden ser empleados solos o

combinados con un desinfectante.
- Surfactante
Aniónicos, Catiónicos, No iónicos , Anfotéricos
- Agentes coadyuvantes
Polifosfatos, Silicatos, Carbonatos, Perboratos
- Agentes auxiliares
Sulfato de sodio
- Enzimas
- Rompen las moléculas de proteína
 Tipos de detergentes
De acuerdo al componente principal se
clasifican en :
 Detergentes ácidos: pH= 4-5

- Detergentes pobres
- Potentes germicidas o desinfectantes
- Los principales son los llamados
compuestos de amonio cuaternario
. Benzalkonium choride (preservativo, antiséptico:
Zephiran)
. Cetyl trimethylammonium chloride (Cetrimide)
 Tipos de detergentes

 Detergentes alcalinos: pH= 8-12

- Usados en la mayoría de los sistemas de
detergentes
- Detergentes líquidos, champús
- Mejores detergentes
- Actúan sobre:
. sucios acidico, los cuales son neutralizados y
removidos mas fácilmente.
. sucios orgánicos como aceites, grasas y proteínas,
que pueden ser emulsionadas.
 Tipos de detergentes

 Detergentes alcalinos: Aniónicos

- Entre ellos tenemos a:
. Dodecilsulfato sódico (SDS), también
llamado lauril sulfato sódico
. Sulfato sódico alkilo
. Sulfato sódico de laurilo
. Oleato sódico
. Comercial Marca: ALCONOX
 Tipos de detergentes

 Detergentes neutros
- Utilizados en superficies protegidas
- Revestimientos, termoplásticos y en
ciertos metales como el aluminio.
- Consisten esencialmente de una
solución surfactante
 Recomendaciones

 Los detergentes y también los desinfectantes no

deben contener los siguientes ingredientes:
- Perfumes.
- Jabones grasosos.
- Glicerina.
- Lanolina.
- Aumentadores de brillo óptico.
 Recomendaciones

 No utilizar detergentes con agua no

desmineralizar ya que pueden formar sales
insolubles que se depositan sobre la superficie.
 La concentración de uso de los detergentes,
preparación y periodo de validez deben ser
establecidos porque pueden perder la eficacia
como agente limpiador.
 Diferencia entre Limpieza y
Desinfección
 Limpieza: Eliminación de suciedad,
considerando suciedad como toda aquella
materia prima que se encuentra fuera de
lugar.
 Desinfección (o limpieza microbiológica):
Proceso por el cual se destruyen todos los
microorganismos patógenos y se reducen
los no patógenos, de modo que no puedan
afectar a la calidad de los productos en
forma negativa.
 SANITIZACIÓN

 Desinfectante o sanitizante:
Son aquellos agentes físicos o químicos que
reducen la contaminación microbiana presentes
en superficies microbianas inertes.

"Desinfección: Proceso que elimina la mayoría o

todos los microorganismos patógenos, con
excepción de esporas bacterianas, de objetos
inertes. American Journal of Infection Control "
 Métodos de Desinfección

 Medios Físicos
- Temperatura : vapor o agua caliente:
tuberías, equipos.
- Rayos UV.
 Métodos de Desinfección

 Medios Químicos
- Desinfectantes Oxidativos:
. Compuestos de Cloro: lejía ,
hipoclorito de sodio
. Compuestos de Yodo: Iodoforos
. Ozono
. Peróxido de Hidrógeno
 Métodos de Desinfección

 Medios Químicos
- Desinfectantes No - Oxidantes:
. Compuestos de amonio cuaternario
 Factores que afectan la eficacia de la
Desinfección
 El tiempo de contacto.
 Temperatura.
 pH.
 Naturaleza del contaminante sucio.
 El secado es esencial, porque el crecimiento
microbiano puede ocurrir en la película de
agua.
 Recomendaciones
 Para superficies:
- Etanol o isopropanol al 70%.
- H2O2 – 3% .
- Hipoclorito de Sodio.
 Para manos:
- Etanol o Isopropanol al 70%
 Para instrumentos
- H2O2.
- Agua caliente.
- Vapor.
 Recomendaciones

 Se aplican sobre superficies que han sido

previamente limpiadas.
 Se recomienda alternarlos, cambiando por otro
desinfectante de acción diferente de acción
diferente.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

PEOR CASO
 Peor Caso

 El peor caso esta basado en:

- Dificultad para la limpieza.
- La Solubilidad del producto.
- La Toxicidad el producto o de la
suciedad.
- Cantidad de la dosis terapéutica
mínima.
- Otros.
 Peor Caso

 Dificultad en la limpieza
- Fácil
- Medio
- Duro
 Peor Caso

Solubilidad: Basado en terminos de USP

Cantidad approx. de solvente por vol.
Clasificación Descripción por 1 parte de soluto por peso

Muy soluble Menos de 1 parte

1
Libremente soluble de 1 a 10 partes
Soluble de 10 a 30 partes
2
Frugalmente soluble de 30 a 100 partes
3 Ligeramente soluble de 100 a 1,000 partes

4 Muy ligeramente soluble de 1.000 a 10,000 partes

Prácticamente insoluble Mas de 10,000 partes

5
Insoluble N/A
 Peor Caso

 Toxicidad

Clasificación Descripción LD50 mg/kg (oral, ratas)

1 No-Tóxico ≥ 1678

2 Tóxico 168 to 1677

3 Altamente Tóxico 11 to 167

4 Extremadamente Tóxico** 1.1 to 10

5 Super Tóxico** ≤1.0

*Basado en OSHA 29 CFR 1910.1200 App. A

**Añadido para mayor discriminación
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

DETERMINACIÓN
DE LÍMITES
 Determinación del Límite de
Aceptación
 Equipo dedicado.
Utilizado para un producto.
Utilizado para un mismo producto de
diferentes concentraciones.
 Equipo para fabricación de diferentes formas
farmacéuticas con diferentes principios activos.
 Determinación del Límite de
Aceptación
Elaborar un listado de todos los productos que se
fabrican en el Área
 Considerar por producto:

- Dosis mínima terapéutica.

- Tamaño de lote que se fabrica.
- Dosis Máxima Diaria.
- Numero de unidades por lote.
 Límite Visual

 Limite visual
- Requiere de verificación.
- Se usa entre lotes del mismo producto.
- Superficie iluminada: 400 lux.
 Límite Toxicológico

1) NOEL = DL50 x 0.0005 x 70 2) ADI = NOEL x FS

3) MACO = ADI x TL
DDM

L.A. = (MACO) 25(cm2) 1000 ug

x x
SE V (mL) mg
L. A. = Limite de Aceptación
DL50 = Limite toxicológico (mg/kg) del producto a
70 = Peso Promedio del adulto (kg)
NOEL = Nivel de Efecto no observable
ADI = Toma diaria aceptable (Acceptable Daily Intake) (mg)
MACO = Máxima traza permitida (Maximum allewable carry over)
25 = Superficie de muestreo del Hisopado (cm2)
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto (cm2)
 Límite Toxicológico

DL50 (mg/kg) x FS x 0.0005 x 70 (kg) x TL(mg) x 25(cm2) x 1000 ug

L.A = mg
SE (cm2) x DDM (mg) V (mL)

0.0005 = Factor Toxicológico de Seguridad

70 = Peso Promedio de un adulto (kg)
L. A. = Limite de Aceptación
FS = Factor de Seguridad
TL = Tamaño de Lote del producto b (mg)
25 = Superficie de muestreo del Hisopado (cm2)
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto
DDM = Dosis Diaria Máxima (g) del producto b (MTUDb)
V = Volumen del solvente empleado en el hisopado
 Límite Dosis Terapéutica

1) MARa = DT (mg) x FS 2) MCRa b= MARa (mg)

DDM (g)

3) MSCRa = MCRa b (mg/g) x TL b (g)

SE (cm2)

4) L.A = MSCRa 25(cm2) 1000 ug

x x
V (mL) mg
MARa = Residuo Máximo Admisible del Principio Activo (IFA) del Producto a
MCRa b = Máxima concentración del residuo de a en b
MSCRa = Concentración Máxima de residuo en superficie del producto a permitido
en el área de superficie de contacto del equipo.
DT = Dosis Terapéutica Mínima del producto a (mg) para una persona
adulta de 70 kg (LTUD70)
DDM = Dosis Diaria Máxima (g) del producto b (MTUDb)
 Límite Dosis Terapéutica

DT (mg) x FS x TL (g) x 25(cm2)

L.A = x 1000 ug
DDM (g) x SE (cm2) x V (mL) mg

L. A. = Limite de Aceptación
DT = Dosis Terapéutica Mínima del producto a (mg) para una persona
adulta de 70 kg (LTUD70)
FS = Factor de seguridad
TL = Tamaño de Lote del producto b
25 = Superficie de muestreo del Hisopado (cm2)
DDM = Dosis Diaria Máxima (g) del producto b (MTUDb)
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto (cm2)
V = Volumen del solvente empleado en el hisopado (mL)
 Límite Dosis Terapéutica

 10 p.p.m

10 (mg/ kg) x TL (kg) x 25(cm2 ) x 1000 ug

L.A. = mg
SE (cm2) x V (mL)
L. A. = Limite de Aceptación
TL = Tamaño de Lote
25 = Superficie de muestreo del Hisopado
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto
V = Volumen del solvente empleado en el hisopado
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

LÍMITES
MICROBIOLÓGICOS
ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS

 Analizar los riesgos de contaminación

 Considerar el tiempo de almacenamiento y las
condiciones del equipo.
 El equipo debe estar seco.
 Esterilización y contaminación por pirógenos.
 La validez de la limpieza del equipo esta
dada por los análisis microbiológicos.
 Límites Microbiológico

 Límite microbiano
- Superficie interna del equipo: 46 000 cm2
- Lote máximo de fab.: 220 kg
- Límite microbiológico producto: 1000 ufc /g
Límite:
1000 ufc/g x 220 000 g = 220 000 000 ufc
46 000 cm2 ---------- 220 000 000 ufc
25 cm2 ---------- 120 000 ufc .......pero...
 Límites Microbiológico

 Factor de seguridad: 0.1% de la

contaminación total del producto terminado
 Por tanto: 120 000 x 0.001 =

120 ufc / 25 cm2 ........pero

 Se utilizan generalmente mas de 1 equipo:

si son 3 equipos: 120 / 3 = 40 ufc / 25 cm2

 Se realizan cálculos, y se toma el valor mas
estricto.
 Límites Microbiológico

Carga Microbiana:
Dosificaciones Sólidas
Productos tópicos.
Productos Rectales y Vaginales.
Recomendaciones USP
Datos Historicos
Limites internos
Endotoxinas Bacterianas
aplica a productos parenterales ; 0.250 EU/1.0 mL
 Equipo Dedicado

 No se requiere análisis químico

 Se debe realizar análisis de detergentes
 Análisis de endotoxinas
 Carga microbiana
 Equipo Dedicado

 La FDA recomienda que las compañías

farmacéuticas solo necesitan cumplir con el
criterio de “ visiblemente limpio para los
equipos dedicados ”.
 En equipo dedicado, el análisis de el peor caso
tiene aplicación cuando se trabaje con
productos del mismo principio activo, pero con
2 concentraciones diferentes.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

LÍMITES
DETERGENTE
 Detergentes - Límite

 Obtener toda la información posible sobre el

Detergente.
- Literatura
- Etiqueta

- Fabricante
 Detergentes - Límite

 Se determina el límite de aceptación de

manufactura y se convierte en términos de la
concentración para el laboratorio:
- LD50
- 10 ppm
- 1 ppm
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

PLAN MAESTRO
 Plan Maestro de Validación de
Limpieza
Debe contener
• Objetivos
• Alcances
• Introducción: Realizar una pequeña descripción
del PMdVl
• Glosario: significado de términos, acrónimos
• Referencias: Normas, exigencias de las
autoridades sanitarias.
 Plan Maestro de Validación de
Limpieza
• Responsabilidades:
Elaboración de documentos,
Ejecución de muestreos,
Análisis químicos y microbiológicos.
Aprobación final.
Seguimiento.
Entrenamiento de personal.
 Plan Maestro de Validación de
Limpieza
 Descripción de la Planta
Descripción de las Áreas: Sólidos, inyectables,
penicilínicos, etc. Ubicación de los equipos. Flujo de
personal, flujo de materiales
 Descripción de los procesos
Flujo detallado del proceso por Área
 Descripción del productos
Tipos de productos que se fabrican
 Lista de productos
 Plan Maestro de Validación de
Limpieza
 Lista de Equipos
 Justificación o Fundamento para
elección de determinados productos.
 Criterios de aceptación
Que procedimiento debe seguirse para calcular los
criterios de aceptación y la determinación de los
límites.
 Desviación y Control de Cambios.
 Plan Maestro de Validación de
Limpieza
Se debe especificar
 Descripción del Productos a ser analizados
 Descripción de los equipos: Partes principales,
dimensiones, ubicación.
 Diagrama del Proceso de Manufactura
 Listado de Procedimiento de limpieza de los
equipos
 Agentes de limpieza utilizado
 Plan Maestro de Validación de
Limpieza
 Criterios de aceptación: Cálculo de los Limites
 Hisopos a ser utilizado.
 Técnica de muestreo.
 Preparación de la muestra.
 Diagramas de los puntos hisopados.
 Conclusión.
 Desviaciones y Control de cambio.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

Otras Consideraciones
 Capacitación de Personal

 El personal es un agente contaminante.

 Debe tener capacitación continua.
 Debe tener conocimiento de las practicas
básicas de higiene.
. Higiene personal
. No comer, beber, fumar
. No usara joyas, maquillaje.
. Informar si esta enfermo o tiene heridas.
 Capacitación de Personal

 La limpieza manual es difícil de medir.

 Se mide la capacidad de las personas.
 Deben tener buena capacitación.
 Deben ser supervisados efectivamente.
Gracias por la Atención