SÍNDROME DE CUSHING.

Marcó teórico

INTRODUCCIÓN

Es una afección en la cual la hipófisis, un órgano del sistema endocrino, secreta

demasiada hormona corticotropina (ACTH, por sus siglas en inglés).
La enfermedad de Cushing es una forma de síndrome de Cushing.

El síndrome de Cushing es el complejo de síntomas clínicos que resulta de

hipercortisolismo prolongado. Hay varias causas de síndrome de Cushing; cuando
el trastorno resulta de una hipersecreción hipofisiaria de ACTH se llama
enfermedad de Cushing. La administración exógena de cortisol o glucocorticoides
sintéticos también induce los síntomas de este síndrome.
El cortisol se sintetiza sólo en la corteza suprarrenal y el síndrome de Cushing
resulta o bien de la sobreproducción autónoma de cortisol por una glándula
suprarrenal o por ambas, o bien de un aumento de la estimulación de la actividad
corticosuprarrenal por parte de la ACTH.
Aproximadamente el 20% de los pacientes con este síndrome tienen trastornos
primarios en las suprarrenales. Casi todos son tumores unilaterales productores
de cortisol, la mitad de éstos son adenomas y la mitad son malignos. Los tumores
benignos generalmente son menores de 6 cm de diámetro y pesan menos de 100
g en el momentos del diagnóstico. Los malignos habitualmente son más grandes
que esto. Se han descrito casos raros de hiperplasia primaria de las suprarrenales
sin exceso de ACTH.
El Síndrome de Cushing (SC), se presenta como resultado de la exposición a altas
concentraciones de cortisol. Fue descrito por primera vez en 1932 por Harvey W.
Cushing. En la mayoría de los casos se debe al consumo de glucocorticoides
terapéuticos en dosis altas, a lesiones tumorales ectópicas. El cuadro clínico del
síndrome de Cushing es muy variable e incluye obesidad central, acumulación de
grasa a estrías purpureas en abdomen, irregularidades menstruales, alteraciones
cardiovasculares, metabólicas, psiquiátricas y osteoporosis. A nivel nacional
existen limitadas investigaciones previas sobre el SC, o información estadística
sobre la incidencia de este síndrome en la población hondureña, por lo que la
información utilizada en este documento es, en su mayoría, procedente de
Sur-América o Europa.

EPIDEMIOLOGIA

La verdadera incidencia del síndrome de Cushing es desconocida. Hay una

subestimación en el registro de casos de Cushing iatrogénica y hay que tener en
cuenta la probable infravaloración de los causados por secreción ectópica de
ACTH.
 Tomando en cuenta que la incidencia del carcinoma microcitico de pulmón
(causante del 50% de los síndromes de Cushing ectópicos) es de 33.000 casos
por millón de habitantes/año, y que al menos el 1% de estos tumores producen
ACTH1-3, la incidencia de síndrome de secreción ectópica de ACTH se podría
estimar en 660 por millón de habitantes por año. Sin embargo, la casuística
conocida es inferior. La explicación radica en la agresividad del tumor, que
enmascara el cuadro clínico del
síndrome de Cushing.

El síndrome de Cushing es más frecuente en mujeres que en hombres y se ha

reportado una incidencia de 0,7 a 2,4 casos por millón de habitantes al año; sin
embargo, si se consideran poblaciones como diabéticos y obesos en los cuales
esta entidad es bastante común (2%
a 5%), la incidencia podría llegar a ser mucho mayor.

La enfermedad de Cushing, que es provocada principalmente en mujeres entre 25

y 45 años, quienes tienen 3 a 10 veces más riesgo de desarrollar enfermedad de
Cushing, y alrededor de
4 a 5 veces más riesgo de desarrollar SC asociado a tumores adrenales, respecto
a los hombres. En los últimos años, la frecuencia de SC por tumor ectópico se ha
equiparado en ambos sexos. La edad de diagnóstico del SC también varía con la
etiología. En los tumores microciticos de pulmón la edad corre paralela a la del
tumor, con un aumento a partir de los 50 años. En la edad infantil, la mitad de los
casos de SC se debe a carcinoma suprarrenal, mientras que la sexta parte se
debe a enfermedad suprarrenal benigna.
En la mujer embarazada no es habitual encontrar síndrome de Cushing. La
enfermedad de Cushing causa la gran mayoría de los casos con síndrome de
Cushing, seguido del síndrome de secreción ectópica de ACTH y síndrome de
Cushing por enfermedad suprarrenal unilateral, a partes iguales. El síndrome de
Cushing no dependiente de corticotropina ocurre en aproximadamente el 20% de
los casos. La mayoría se debe a adenomas (10%), carcinomas suprarrenales
(8%).

ETIOLOGÍA

La enfermedad de Cushing es provocada por un tumor o crecimiento excesivo

(hiperplasia) de la hipófisis, una glándula localizada en la base del cerebro. Un tipo
de tumor de la hipófisis llamado adenoma es la causa más común. Un adenoma
casi siempre es benigno (no es canceroso).

Con la enfermedad de Cushing, la hipófisis secreta demasiada corticotropina

(ACTH), la cual estimula la producción y secreción de cortisol, una hormona del
estrés. El exceso de corticotropina provoca que las glándulas suprarrenales
produzcan demasiado cortisol.
El cortisol normalmente se secreta durante situaciones estresantes. Esta hormona
controla el uso por parte del cuerpo de carbohidratos, grasas y proteínas y
también ayuda a reducir la respuesta del sistema inmunitario a la hinchazón
(inflamación).

En la enfermedad de Cushing hay una hipersecreción circadiano con consecuente

hiperfunción de la glándula suprarrenal.

 Endógeno
- Hipersecreción de ACTH Hipofisaria : ENFERMEDAD DE CUSHING: Más
común en mujeres / Edad promedio 30-40 años / Microadenoma o
Macroadenoma.
– Secreción inadecuada de CRH (Cushing Hipotalámico).
– Secreción ectópica de ACTH o CRH: por cáncer broncogénico, tímico, de
páncreas, etc.
– Neoplasia suprarrenal –> 50% son malignos.
– Otras (raras).

 Exógeno: Iatrogenia.

PATOGENIA

Síndrome de Cushing Endógeno

Las etiologías del SC endógeno pueden ser agrupadas en 2 categorías

principales: dependiente e independiente de ACTH.

a) Dependiente de ACTH

El adenoma hipofisario productor de ACTH es la causa más frecuente de SC

endógeno en adultos y en niños luego de la segunda infancia
(enfermedad de Cushing, EC). Estos adenomas en su mayoría son menores de 1
cm en su diámetro mayor (microadenomas), aunque se han reportado pacientes
con tumores de mayor tamaño e incluso con invasión del seno cavernoso.
La producción ectópica de ACTH es extremadamente infrecuente en pediatría y ha
sido descripta asociada a tumores carcinoides de origen bronquial y tímicos.
Con menor frecuencia, laproducción ectópica de ACTH se ha asociado a tumores
carcinoides de origen duodenal y renal, sarcomas de células claras, tumores
pancreáticos, tumor de Wilms y neuroblastomas adrenales.

b) Independiente de ACTH
El SC independiente de ACTH, puede ser causado por tumores adrenocorticales
adrenales (TAC) o por procesos no tumorales conocidos como hiperplasias
suprarrenales.

Los TAC representan una causa poco frecuente de SC aislado (5.5%) dado que
en su gran mayoría estos tumores son virilizantes o mixtos (84%).
Como desarrollaremos más ampliamente en las manifestaciones clínicas, si bien
el hipercortisolismo está presente en los TAC mixtos, en estos tumores,
predominan los signos de virilización. Por ello deben considerarse en el
diagnóstico diferencial de las patologías causantes de virilización postnatal, entre
ellas laHiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de la enzima 21-
hidroxilasa, que es la causa más frecuente.

Algunos síndromes genéticos presentan una mayor de desarrollo de TAC. En el

síndrome de Beckwith-Weidemann los TAC han sido reportados en un 15% de los
pacientes, y en un 20 % de los pacientes con hemihipertrofia aislada. En los
pacientes con neoplasia endócrina múltiple tipo 1 (MEN1), los TAC suelen
aparecer en la edad adulta.

Las hiperplasias adrenales son un grupo de trastornos que se acompañan de SC

independientede ACTH y compromiso adrenal bilateral. Estas incluyen
a la hiperplasia adrenal nodular pigmentaria (primary pigmented adrenocortical
disease, PPNAD), la hiperplasia adrenal macronodular (ACTH-independent
macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH) y la hiperplasia adrenocortical nodular
asociada al síndrome de Mc Cune Albright (SMA).

La PPNAD, se caracteriza por el aspecto histológico de la corteza adrenal atrófica

cubierta por múltiples nódulosde pequeño tamaño que contienen un pigmento
lipocrómico que les da un color amarillento característico.

Un 95% de los casos se presenta formando parte del Complejo de Carney que
incluye la presencia de lentigo, mixomas cardiacos, tumores endocrinos y no
endocrinos.

Los pacientes presentan un SC atípico con delgadez, baja estatura, atrofia de la

piel y de la masa muscular.

En pacientes con PPNAD, aislado o asociado al Complejo de Carney, se

handetectado mutaciones inactivantes en el gen de la subunidad reguladora
1α de la proteina-kinasa A.

La AIMAH es una condición muy infrecuente, de etiología desconocida, que

produce un cuadro clínico franco de SC. Las glándulas adrenales suelen presentar
un aumento masivo detamaño (10 a 100 veces su peso normal) y se caracterizan
por la presencia de nódulos no pigmentados.
El SMA se caracterizada por la triada clínica: displasia fibrosa poliostótica,
manchas café con leche en la piel y un amplio espectro de patología endocrina
que incluye pubertad precoz periférica, SC secundario a hiperplasia adrenal
nodular y puede asociarse a hipertiroidismo, hiperprolactinemia y
exceso de hormona de crecimiento.

El SMA es la causa más frecuente de SC en el lactante. El curso del SC suele ser

muy agresivo en estos pacientes, requiriendo la realización de suprarrenalectomía
bilateral, sin embargo se han descripto casos deremisión espontanea. En todos los
casos publicados de SMA se ha detectado una mutación post-cigótica en el
gen de la subunidad alfa de la proteína G, que lleva a la sustitución del
aminoácido Arg201, dando lugar a una proteína constitutivamente activada.

FISIOPATOLOGÍA

El cortisol es el principal glucocorticoide secretado por la corteza suprarrenal

humana y el esteroide más abundante en la sangre periférica, si bien también se
forman cantidades menores de corticosterona. En el hombre, estudios cinéticos de
la conversión del colesterol libre del plasma en cortisol han demostrado que, en
esencia, todo el cortisol secretado deriva del colesterol circulante en condiciones
basales y como resultado de la estimulación aguda con adrenocorticotropina
(ACTH).

El colesterol suprarrenal se transforma en el esteroide C-21 denominado

pregnenolona por una serie de reacciones en las que intervienen oxidasas
de función mixta. Luego, la pregnenolona se convierte en 17α-hidroxipregnenolona
y en progesterona.

El cortisol se sintetiza a partir de estos dos precursores mediante una serie de

reacciones de oxidación. No se ha resuelto el problema de la importancia
cuantitativa de la ruta que incluye la progesterona y de la que sigue la vía de la
17α-hidroxipregnenolona en la formación del cortisol.

Las cortezas suprarrenales secretan dos hormonas esenciales: el cortisol y la

aldosterona. El cortisol, el glucocorticoide predominante, estimula la
glucogenólisis, la proteólisis y la lipólisis, tiene efectos cardiacos inotrópicos e
induce la expresión genética de varias proteínas reguladoras y secretoras.

La aldosterona promueve la retención urinaria de sodio e incrementa la expresión

de potasio y de hidrógeno. Los síndromes clínicos de disfunción corticosuprarrenal
son más comúnmente el resultado de la secreción alterada de una o de ambas
hormonas. Menos comúnmente la hipersecreción de andrógenos por la corteza
suprarrenal puede resultar en hirsutismo o virilización. A continuación haremos
una revisión de lo mencionado anteriormente.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE CORTISOL.

La secreción de cortisol está determinada por el índice de secreción de ACTH por

parte de la adenohipófisis bajo la estimulación del factor de liberación de
corticotropina (CRF) procedente del hipotálamo. El índice de secreción de CTH
representa el balance entre las influencias estimuladoras del sistema nervioso
central y las inhibidoras del cortisol circulante sobre la hipófisis o los centros
hipotalámicos.

El descenso del cortisol plasmático no unido a proteínas produce un aumento en

la secreción de ACTH, y un ascenso inhibe dicha secreción. Sin embargo, pueden
producirse variaciones diarias de los niveles de ACTH en el plasma en ausencia
de toda variación de los niveles plasmáticos de cortisol (enfermedad de Addison),
por lo que la periodicidad circadiana parece ser secundaria a la periodicidad en la
secreción de ACTH.

Esta secreción puede comenzar a concentración cero de cortisol en plasma o a

una alta concentración de cortisol o ACTH, por lo que es dudoso que
el concepto usual de un mecanismo cerrado de retroacción negativa cumpla
alguna función en la regulación minuto a minuto de la secreción de cortisol en
el hombre.
En el hombre, el índice de secreción basal de ACTH se ha calculado en unos
10μg/día y la concentración plasmáticas entre las 6 y las 9 de la mañana en 20-
100 pg/ml. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol muestran en
individuos normales no sometidos a estrés variaciones cíclicas constantes en un
periodo de 24 horas. En sujetos que tienen un ciclo sueño-vigilia normal, los
niveles plasmáticos son el resultado de una serie de episodios secretorios distintos
y son más elevados entre las 6 y las 9 de la mañana, para descender lentamente
a continuación hasta alcanzar valores próximos a cero cerca de medianoche.

La secreción episódica de cortisol y ACTH representa una serie de impulsos de

amplitud y duración variable; durante estos episodios, el índice de secreción de
cortisol puede variar hasta 10 veces. Los impulsos de secreción guardan
correlación generalmente con la concentración plasmática de ACTH. No obstante,
algunos individuos muestran escasa correlación entre la ACTH detectable por
inmunoensayo o bioensayo y el cortisol plasmático.

El ritmo circadiano depende del esquema sueño-vigilia, y es independiente de la

ingestión de alimentos, del ejercicio o de la luz. El acto inmediato de dormirse o
despertarse no es el determinante directo de la actividad hipofisosuprarrenal, y el
aumento de ACTH que se produce a diario antes del despertar es probablemente
una respuesta condicionada debida a la anticipación subconsciente de dicho
despertar.

CORTISOL PLASMÁTICO.

El cortisol se encuentra en el plasma en tres estados fisicoquímicos diferentes:

a. Libre o no ligado en solución acuosa.

b. Unido a la albúmina.
c. Unido a la α2 glucoproteína transcortina.

En un sujeto normal entre las 7 y 9 de la mañana, cerca del 90% de la hormona

está ligado a proteínas, y alrededor del 8-10% se encuentra libre. La fracción
unida a proteínas está compuesta por un 10% unido a la albúmina y un 80% a la
transcortina.

Estudios recientes han demostrado que el nivel diario de cortisol plasmático es

más elevado en el hombre que en la mujer.

A concentraciones de cortisol superiores a 20 μg%, la transcortina se encuentra

completamente saturada y, del cortisol excedente, el 70-80% estα ligado a la
seroalbϊmina. La importancia de la proteína de unión esteroide radica en los
efectos que puede tener sobre la distribución, el transporte, la excreción y la
biotransformación del esteroide.

La concentración extravascular o hística de la hormona dependerá tanto de la

concentración y propiedades de la proteína o proteínas plasmáticas a las que está
ligada como de la concentración del esteroide, ya que a menor concentración de
transcortina en el líquido extracelular, menor es la concentración de cortisol.

Si el esteroide ligado a la transcortina representa un complejo inactivo de

transporte, es probable que sólo el esteroide no ligado a la transcortina sea
biológicamente activo y esté disponible para el catabolismo; en condiciones
normales, es de esperar que la transcortina proteja los tejidos de los niveles
anormalmente elevados de cortisol.

METABOLISMO DEL CORTISOL

Tras la administración intravenosa rápida de cortisol, el esteroide desaparece

rápidamente del plasma, lo que da lugar a relaciones concentración-tiempo de tipo
lineal cuando se representan gráficamente en escala semilogarítmica; de estas
consideraciones se deduce que la vida media biológica de esta sustancia es de
60-70 minutos.

Durante el metabolismo suelen eliminarse algunas de las diferencias estructurales

entre las distintas hormonas esteroides, pudiendo oscurecerse por tanto
la naturaleza del verdadero precurso o precursores de cualquier metabolito
urinario dado.

Existe una información limitada que sugiere que el destino catabólico del cortisol
guarda relación con sus funciones fisiológicas o bioquímicas como hormona. Sin
embargo, el índice metabólico y la naturaleza de los metabolitos, tanto cuantitativa
como cualitativa, aportan datosimportantes acerca del índice de producción e
interconversión periférica in vivo de diversos esteroides.

Durante el embarazo se producen cambios acentuados en el metabolismo

esteroide, como resultado de la aparición de un nuevo órgano endocrino, la
placenta y el feto. Estas modificaciones pueden atribuirse a:

a. Efectos de los niveles alterados de ciertos esteroides sobre la biosíntesis de

esteroides suprarrenales y sobre su catabolismo hepático y extrahepático de
los mismos.
b. Modificaciones del índice de secreción de diversos esteroides por parte de la
suprarrenal y el ovario materno.
c. La influencia de la suprarrenal fetal sobre la producción de hormonas
esteroides y sobre su metabolismo.
d. La influencia de la placenta en el metabolismo esteroide.

El feto y la placenta funcionan como una unidad fisiológica con respecto al

metabolismo esteroide; la eliminación de uno altera significativamente la función
del otro.

METABOLISMO MATERNO DEL CORTISOL.

El metabolismo del cortisol se altera considerablemente durante el embarazo, en

el cual aumenta de modo progresivo su nivel en el plasma materno. El ritmo
circadiano normal de secreción de cortisol persiste, si bien los niveles plasmáticos
de la hormona correspondientes a las últimas horas de la tarde y las primeras de
la noche no presentan una disminución tan acusada como la que se observa en
mujeres no embarazadas o después del tratamiento con estrógenos.
El nivel de transcortina en plasma también aumenta progresivamente, desde unos
3.5 mg% hasta un pico en el tercer trimestre, de 7-10mg%. Los niveles elevados
de trasnscortina durante la gestación se deben probablemente a los
valores aumentados de estrógenos en sangre, y es probable que la sustancia
activa sea el estradiol-17β, ya que el estriol no tienen influencia sobre el nivel de
transcortina. La progesterona no influye en el nivel plasmαtico de transcortina.

En el curso de la gestación, la excreción urinaria de metabolitos del cortisol no se

modifica o aumenta sólo levemente. Existe una disminución de la excreción en la
orina de los metabolitos 5α reducidos del cortisol y de la corticosterona. Estudios
recientes demuestran que en la mitad y en la parte final del embarazo los 17-
hidroxiesteroides urinarios y el índice de secreción de cortisol están disminuidos.
Por tanto, la concentración plasmática aumentada de cortisol no es consecuencia
de un aumento de la secreción de la hormona.

La excreción urinaria de cortisol libre o no conjugado está aumentada durante el

embarazo, siendo los valores de 10-80 µg/día en la mujer no embarazada y de 90-
140 μg/día durante la gestación. Estos datos corroboran que hay un pequeño
aumento del cortisol libre del plasma, puesto que su excreción está en función de
la concentración global de cortisol plasmático no ligado.

Aunque las mujeres embarazadas no manifiesten signos ni síntomas evidentes del

hipercortisolemia (síndrome de Cushing), hoy existe coincidencia en que los
niveles plasmáticos de cortisol libre o no ligado aumentan durante el embarazo.
Dado que el embarazo no se acompaña de modificaciones del índice de secreción
de cortisol, es muy probable que exista un reajuste del punto fijo en la retroacción
negativa entre el cortisol no ligado y la ACTH.

METABOLISMO FETAL DEL CORTISOL.

La corteza suprarrenal del feto humano es diferente a la del adulto. En el feto, la

porción de la glándula que en el adulto se convertirá en la zona glomerular, zona
fasciculada y zona reticular constituye sólo una pequeña parte de la corteza. La
hipófisis fetal humana produce la mayoría, si no todas, las hormonas peptídicas de
la glándula adulta, incluida la ACTH. Las suprarrenales de los fetos anencefálicos
se desarrollan normalmente durante las primeras 20 semanas de gestación, pero
a continuación la zona fetal involuciona.

Por lo tanto, en el desarrollo temprano el crecimiento de la suprarrenal fetal puede

estar mantenido por HCG placentaria (gonadotropina coriónica humana) o por una
adrenocorticotropina placentaria.

La corteza suprarrenal del feto es capaz de sintetizar un gran número de

esteroides, principalmente mediante la transformación de la pregnenolona y de la
progesterona procedentes de la placenta. La zona fetal de la corteza suprarrenal
fetal, que ocupa cerca del 80% de la glándula, se desarrolla durante la segunda
mitad del embarazo bajo la influencia de la ACTH hipofisiaria del feto, y
posiblemente de las gonadotropinas coriónica y de la hipófisis fetal, y quizá de la
prolactina, cuya secreción guarda estrecha relación con las fases de crecimiento
de la suprarrenal fetal. Cuando se encuentra con las grandes cantidades de
pregnenolona placentaria, la suprarrenal fetal forma principalmente
deshidroisoandrosterona (pregnenolona, 17α-hidroxipregnenolona,
deshidroisoandrosterona, sulfato de deshidroisoandrosterona).

La concentración de cortisol en el plasma materno es unas 4 veces superior al

nivel plasmático fetal. Esta baja concentración de cortisol en el feto puede deberse
en parte a la baja concentración de transcortina plasmática, que en la madre es de
8-9 mg% y en el fetal de 1.5-2.0 mg%. Las afinidades de unión del cortisol para la
transcortina fetal y materna son las mismas.

EL CORTISOL Y LA INICIACION DEL TRABAJO DE PARTO.

Recientemente se ha supuesto que el trabajo de parto se inicia por medio de una

señal que proviene del feto, y que esta señal bioquímica consiste en un aumento
de la secreción suprarrenal fetal de cortisol.

En el ser humano, cuando se produce un parto espontáneo los niveles séricos de

cortisol en el cordón aumentan 2-4 veces si la salida del feto es vaginal o a través
de una cesárea. Sin embargo, los niveles no se modifican si el parto es inducido.
Los niveles de cortisona en el suero del cordón umbilical aumentan si el parto es
espontáneo o inducido, lo que hace pensar que el cortisol sérico del cordón refleja
la secreción adrenocortical fetal, mientras que el aumento en el nivel de cortisona
es secundario a la transferencia de cortisol materno a través de la placenta.

El cortisol en el líquido amniótico muestra una buena correlación con el presente

en el plasma del cordón, pero no con el del plasma materno. Durante el embarazo
se produce un aumento del cortisol en el líquido amniótico, entre la semana 10-15
(0.5 μg %), y otro entre la semana 35-37 (1 μg %), seguidos de una elevaciσn
brusca en las ϊltimas una o dos semanas antes del comienzo del trabajo de parto
(2-3 μg %).

Esto indica que, poco antes del comienzo del parto espontαneo se produce un
aumento del cortisol fetal con independencia del nivel materno. Algunos
investigadores han sugerido que el aumento del cortisol fetal que se aprecia
durante el parto es consecuencia del estrés producido por el parto.

No obstante, los bajos niveles de cortisol en niños nacidos de un parto inducido

demuestran que los valores altos de esta hormona durante la parturición no son
meramente secundarios al trabajo de parto.

En recién nacidos afectados del síndrome de sufrimiento respiratorio se han

encontrado niveles plasmáticos de cortisol bajos, habiéndose señalado que la
administración de glucocorticosteroides a las madres puede evitar dicho síndrome
en los niños prematuros.

EFECTOS DEL CORTISOL.

1.- Sobre el metabolismo de carbohidratos.

 Estimulación de la gluconeogénesis:

El efecto metabólico más conocido del cortisol y otros glucocorticoides

sobre el metabolismo es su capacidad para estimular la gluconeogénesis
(síntesis de glucosa a partir de proteínas y algunas otras sustancias) en el
hígado; con frecuencia incrementa la velocidad de la gluconeogénesis hasta
seis veces. Esto se debe a que todas las enzimas que se requieren para
convertir aminoácidos en glucosa se incrementan en lascélulas hepáticas;
como resultado de la activación de la transcripción de DNA en el núcleo de
las células hepáticas causada por los glucocorticoides. Además el cortisol
moviliza aminoácidos de los tejidos extrahepáticos, principalmente de
músculo. Como consecuencia se dispone de más aminoácidos en el plasma
para entrar en el proceso de la gluconeogénesis hepática y por tanto
promover la síntesis de glucosa.

 Reducción del consumo de glucosa en las células:

El cortisol también causa reducción moderada del consumo de glucosa en

las células. No se sabe cuál es la causa de esta disminución, pero la
mayoría de los fisiólogos piensa que el cortisol retarda directamente la
velocidad de consumo de glucosa en algún punto entre la penetración de la
glucosa a las células y su descomposición final.

 Elevación de la glucemia y diabetes suprarrenal:

El incremento en la velocidad de gluconeogénesis y la reducción moderada

de la velocidad de consumo de la glucosa en las células son dos factores
que elevan la glucemia. El incremento de la concentración de glucosa en
sangre en ocasiones puede ser tan grande - 50% ó más arriba de lo normal
– que se le ha denominado diabetes suprarrenal (con el significado de
glucemia elevada).

2.- Sobre el metabolismo de proteínas.

  Uno de los principales efectos del cortisol sobre los sistemas metabólicos
del cuerpo es la disminución de las reservas de proteína en casi todas las
células, excepto las hepáticas. Este descenso se debe tanto a la reducción
de la síntesis de proteínas como al aumento del catabolismo de las ya
presentes en la célula. Ambos efectos tal vez resulten de la disminución del
transporte de aminoácidos al interior de los tejidos extrahepáticos, pero es
probable que ésta no sea la única causa puesto que el cortisol también
deprime la síntesis de RNA en muchos tejidos fuera del hígado, sobre todo
músculo y tejido linfoide.

 Disminución de las proteínas celulares:

En coincidencia con la reducción de proteínas en todo el cuerpo se

presenta un aumento en las proteínas hepáticas. También las proteínas del
plasma (producidas en el hígado y luego liberadas a la sangre) se
incrementan.

 Incremento en las proteínas plasmáticas y hepáticas:

 Incremento de aminoácidos sanguíneos, disminución del transporte

de aminoácidos al interior de células extrahepáticas e incremento del
transporte hacia las células hepáticas:

Estudios recientes en tejidos aislados demuestran que el cortisol deprime el

transporte de aminoácidos al interior de las células musculares y quizás en
otras células fuera del hígado; pero, en contraste, aumenta el transporte en
las células hepáticas.

3.- Sobre el metabolismo de grasas.

 Movilización de ácidos grasos:

El cortisol moviliza ácidos grasos del tejido adiposo casi de la misma

manera en que promueve la movilización de aminoácidos del músculo. Esto
a su vez incrementa la concentración de ácidos grasos libres en plasma, lo
que también eleva su consumo como energéticos. Asimismo, el cortisol
aumenta moderadamente la oxidación de ácidos grasos en la célula quizá
como resultado secundario de la menor disponibilidad
deproductos glucolíticos para el metabolismo.
FUNCION DEL CORTISOL EN EL ESTRÉS Y LA INFLAMACION.

Es sorprendente que casi cualquier tipo de estrés, sea físico o mental, cause de
inmediato un notable incremento en la secreción de ACTH (hormona
adrenocorticotrópica) por la adenohipófisis, seguida unos minutos después por un
gran incremento en la secreción de cortisol por la glándula suprarrenal. Algunos de
los tipos de estrés que incrementan la liberación de cortisol son los siguientes:
 Traumatismo casi de cualquier tipo.
 Infección.
 Calor o frío intenso.
 Inyección de noradrenalina y otros fármacos
simpatomiméticos.
 Intervención quirúrgica.
 Inyección subcutánea de sustancias necrosantes.
 Restricciones al movimiento, en caso de un animal.
 Casi cualquier enfermedad debilitante.
 Así, una gran variedad de estímulos inespecíficos pueden
producir un acentuado incremento en la velocidad de
secreción de cortisol por la corteza suprarrenal.

Efectos antiinflamatorios del cortisol.

Los tejidos casi siempre se inflaman cuando se dañan por traumatismo, infección
bacteriana o de cualquier otro modo. En ciertas condiciones la inflamación es más
dañina que el traumatismo o la propia enfermedad. Habitualmente
la administración de grandes cantidades de cortisol puede impedir la inflamación o
incluso revertir muchos de sus efectos una vez que se iniciaron.

Básicamente son cinco las principales etapas de la inflamación:

1. Liberación de sustancias químicas activadoras del proceso

inflamatorio por las células de los tejidos dañados –sustancias químicas
como histamina, bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos y enzimas
proteolíticas-.
2. Incremento del flujo sanguíneo en la región inflamada que se debe a
alguno de los productos liberados de los tejidos, signo que se conoce
como eritema.
3. Derrame de grandes cantidades de plasma casi puro de los capilares
hacia las zonas dañadas, seguido de coagulación del líquido tisular, lo
que causa un edema de tipo blando.
4. Infiltración del área por leucocitos.
5. Cicatrización del tejido, con frecuencia efectuada al menos en parte
por crecimiento hacia dentro del tejido fibroso.
Uno de los efectos antiinflamatorios más importantes del cortisol es su capacidad
para estabilizar la membrana de los lisosomas intracelulares; es decir, el cortisol
vuelve más difícil la rotura de la membrana lisosomal. Por tanto, se libera en
cantidad mucho menor la mayor parte de las enzimas proteolíticas causantes de
inflamación que dejan salir las células dañadas y sintetizan sobre todo los
lisosomas.

Cualquiera que sea el mecanismo exacto del efecto antiinflamatorio, puede

desempeñar una función importante para combatir ciertas enfermedades como
artritis reumatoide, fiebre reumática y glomerulonefritis aguda.

INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL.

La insuficiencia corticosuprarrenal o enfermedad de Addison es el síndrome clínico

que resulta de la secreción disminuida de cortisol y aldosterona. Los síntomas
sistémicos diseminados que se presentan pueden ser agudos o crónicos.

La insuficiencia suprarrenal aguda puede presentarse como resultado de

hemorragia suprarrenal bilateral. Esta puede aparecer durante la sepsis, en
particular asociada con infección meningocóccica. La hemorragia de las
suprarrenales también puede ocurrir durante el curso de una anticoagulación
terapéutica.

Las características clínicas de la insuficiencia suprarrenal son resultados directo

de la deficiencia de cortisol y aldosterona. La insuficiencia de cortisol provoca
efectos catabólicos, alteración de la función gastrointestinal y disminución de la
contractilidad cardiaca. Como resultado de ello los pacientes pueden desarrollar
debilidad, pérdida de peso, anorexia, náuseas, vómitos y dolor abdominal.
La debilidad muscular puede ser sutil o grave y casi todos los pacientes se quejan
de fatiga. Puede haber una pérdida de peso importante.

SÍNDROME DE CUSHING.

El síndrome de Cushing es el complejo de síntomas clínicos que resulta de

hipercortisolismo prolongado. Hay varias causas de síndrome de Cushing; cuando
el trastorno resulta de una hipersecreción hipofisiaria de ACTH se llama
enfermedad de Cushing. La administración exógena de cortisol o glucocorticoides
sintéticos también induce los síntomas de este síndrome.
El cortisol se sintetiza sólo en la corteza suprarrenal y el síndrome de Cushing
resulta o bien de la sobreproducción autónoma de cortisol por una glándula
suprarrenal o por ambas, o bien de un aumento de la estimulación de la actividad
corticosuprarrenal por parte de la ACTH.

Aproximadamente el 20% de los pacientes con este síndrome tienen trastornos

primarios en las suprarrenales. Casi todos son tumores unilaterales productores
de cortisol, la mitad de éstos son adenomas y la mitad son malignos. Los tumores
benignos generalmente son menores de 6 cm de diámetro y pesan menos de 100
g en el momentos del diagnóstico. Los malignos habitualmente son más grandes
que esto. Se han descrito casos raros de hiperplasia primaria de las suprarrenales
sin exceso de ACTH.

SEMIÓLOGIA

Lo más común (o sensible) del síndrome es: la obesidad central, la HTA, el

aumento de peso y la fatiga.

Lo más CARACTERISTICO (o específico) del síndrome es: la obesidad central,

las estrías violáceas y el hirsutismo.

General

 Facies cushingoide o ”de luna llena”.

 HTA → porque los corticoides aumentan la respuesta a las catecolaminas
→ Diastólica.
 Obesidad central, centrípeta o visceral.
Piel y subcutáneo

 Estrías violáceas y equimosis fácil → Por fragilidad y rotura de las fibrás

colágenas dérmicas.
 Edemas.
 Tiña versicolor.

Musculo-esqueléticos

 Debilidad y fatiga fácil → Por reacciones catabólicas, sumado a los

psiquiátricos como depresión → MIOPATIA CUSHINGOIDE PROXIMAL.
 Osteoporosis (disminución de la DENSIDAD mineral ósea) → a veces
produce aplastamiento de cuerpos vertebrales y fracturas óseas patológicas
/ Especialmente notable en niños.

Metabólico

 Intolerancia a la glucosa → Por > gluconeogénesis hepática y > resistencia

a la insulina → < 20% desarrolla DBT (> tienen predisposición).

Depósito adiposo en sitios muy concretos

 Región interescapular (Giba de búfalo).

 Parte superior de cara (Luna llena).
 Lecho mesentérico (Obesidad visceral).
 Fosas supraclaviculares llenas.
 (-) Masas grasas epiesternales.
 Mediastínica → Ensanchamiento.

Psiquiátrico → Muy variable.

 Irritabilidad.
 Labilidad emocional.
 Depresión.
  Psicosis.

Mujeres → Virilización.

 Acné.
 Hirsutismo.
 Oligoamenorrea.
 Hipertrofia del clítoris.

Nefrológico

 Poliuria → produce polidipsia → Recordar que los corticoides aumentan el

FG e inhiben la respuesta a la ADH.

Otros síntomas originados por un tumor ectópico productor de ACTH que

produzca, además, otras sustancias:

 Tumor carcinoide → Diarrea, Bochornos.

 Feocromocitoma → Crisis HTA.
 Algunos tumores productores de ACTH ectópica pueden desarrollarse muy
rápidamente, por lo que el síndrome de cushing no se desarrolla y se ve
característicamente una alcalosis hipopotasémica –> Porque el
HIPERALDOSTERONISMO si se desarrolla de manera rápida, lo que lleva
a una hipopotasemia y posterior recambio H+/K+ celular para mantener el K
en sus límites normales, produciendo así la caída de los H+ y la
consecuente ALCALOSIS-HIPOPOTASEMICA.
 A veces, se manifiestan de manera rápida sólo con DBT, HTA y la Alcalosis
hipopotasémica nombrada.
 Incluso puede haber hiperpigmentación cutánea (para entender por qué, ver
apunte de insuficiencia suprarrenal
El SC puede presentarse a cualquier edad, sin embargo algunas etiologías muestran
una mayor incidencia a determinadas edades. La EC se presenta con mayor
frecuencia en la edad puberal, al igual que la hiperplasia adrenal nodular, mientras los
TAC son más frecuentes en la primera y segunda infancia. El SC asociado a SMA
suele aparecer en el primer año de vida.
Las manifestaciones clínicas del SC son variables y dependen de la severidad y el
tiempo deduración del hipercortisolismo. La demora en el diagnóstico es mayor a 2
años desde el inicio de los síntomas en el 65% de los pacientes.

En niños presentan un retraso en el crecimiento es el signo más característico del SC

pediátrico y puede ser su primera manifestación. El hipercortisolismo causa un patrón
característico de crecimiento con pérdida de talla y ganancia de peso. El análisis de las
curvas de crecimiento pondo-estatural es un elemento diagnóstico de gran valor
ante la sospecha clínica de SC.
Los mecanismos por los cuales el exceso de corticoides afecta el crecimiento son
variados y complejos. En los pacientes con hipercortisolismo se observa una
disminución en lasecreción de hormona de crecimiento en 24 hs junto a un
patrón de secreción alterado y menor respuesta a los estímulos. En los cuadros de SC
solapado, este patrón alterado de secreción dehormona de crecimiento sumado al
retardo en el crecimiento y la obesidad centrípeta plantean el diagnóstico diferencial
con deficiencia de hormona de crecimiento.

Los niveles séricos del factorde crecimiento insulino simil 1 (IGF-1) suelen ser
normales, pero la sensibilidad del cartílago decrecimiento a sus efectos está
disminuida. Los parámetros de formación ósea (proliferación decondrocitos,
síntesis de matriz cartilaginosa, proliferación osteoblástica y mineralización ósea)
también se ven afectados.

La maduración ósea puede estar retrasada o ser normal en los niños con SC. En
aquellos cuadros que se acompañan de exceso androgénico, como la gran
mayoría de los TAC, la edad ósea puede estar incluso adelantada, comprometiendo
aún más el pronóstico de tallafinal adulta.

El aumento de peso y la obesidad son la segunda manifestación en frecuencia. El

acúmulo degrasa es característico por su distribución troncal, respetando las
extremidades que pueden verse adelgazadas por la pérdida acompañante de masa
muscular. El depósito de grasa en las mejillas y fosas temporales produce el aspecto
facial redondeado característico “cara de luna llena”. La “giba de búfalo” producida por
el depósito graso dorsocervical, es otro de los signos llamativos y usualmente se
relaciona con el grado de obesidad.

El acúmulo de grasa en la fosa supraclavicular que oculta las clavículas es

característico del SC y solo ocasionalmente se ve enla obesidad exógena. El
grado de acúmulo graso es variable y depende de múltiples factores. Los pacientes
pueden no presentar aumento de peso, pero aún así se observa una redistribución
central de la grasa corporal.

La debilidad y atrofia de la musculatura proximal son comunes en el SC y constituyen

signos útiles en su diferenciación de los estados de pseudocushing. Son producidos
por los efectos catabólicos del exceso glucocorticoideo sobre la musculatura
esquelética, y producen dificultad para incorporarse de la posición de cuclillas
(sigo de Hall), o desde una silla baja, y para subir escaleras.

La piel es fina y frágil, con desarrollo fácil de hematomas ante traumas mínimos. Este
constituye otro hallazgo característico del SC, al igual que la presencia de estrías rojo
vinosas en el abdomen, la raíz de los miembros superiores e inferiores, las nalgas
y las mamas.

Puede observarse hiperpigmentación de la piel y las mucosas, secundaria a los niveles

elevados de ACTH, que actúan sobre el receptor de hormona melanocito estimulante.

Ocurre más frecuentemente en los SC por secreción ectópica de ACTH y con menor
frecuencia en la enfermedad de Cushing. Este signo no se observa en los pacientes con
SC independiente de ACTH, dado que en este caso los niveles de esta hormona se
encuentran suprimidos. La hiperpigmentación suele ser generalizada, pero es más
marcada en las zonas de piel expuestas al sol y en las zonas de roce. Las cicatrices
también se encuentran hiperpigmentadas. Este fenómeno afecta a las cicatrices
recientes que se produjeron en presencia de niveles elevadosde ACTH y no a las
cicatrices previas.
En los pacientes con SC pueden observarse signos de exceso androgénico. Estos
signos suelen observarse con mayor frecuencia y severidad en pacientes con TAC
que presentan niveles más elevados de androgenos. Como previamente
mencionamos, los TAC son en su mayor frecuencia virilizantes o mixtos,
manifestándose clínicamente por la presencia de signos devirilización.

El exceso de andrógenos en los niños puede producir la aparición temprana de vello

pubiano (pubarca), olor sudoral y acné. En varones, pueden aparecer precozmente los
caracteres sexuales secundarios (aumento del tamaño del pene, pubarca) sin un
aumento detamaño testicular (pseudopubertad precoz), y en las niñas
puede observarse un retardo en eldesarrollo puberal, acné, hirsutismo e hipertrofia del
clítoris. A diferencia de la HSC, estos cuadros suelen aparecer en forma abrupta
y de curso rápido, a veces acompañados de undeterioro del estado general
y de la presencia de una masa abdominal palpable.
Los signos androgénicos que acompañan a la EC suelen ser mas solapados,
correlacionando con los valores de andrógenos. Sin embargo, ante la aparición de los
signos antes mencionados, aún en ausencia de los clásicos signos del SC
(obesidad de distribución central, cambios en la piel), estos cuadros deberán ser
considerados en el diagnóstico diferencial de los cuadros de virilización postnatal.
Existen pocos reportes en la literatura sobre el desarrollo puberal en el SC. El retardo
puberal y un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico pueden presentarse
asociados al hipercortisolismo severo y de larga data. Estos cuadros suelen ser
funcionales y revertir con laresolución del hipercortisolismo.

En el SC son frecuentes las irregularidades menstruales (presentes en un 80% de las

mujeres adultas). Las pacientes presentan un patrón de secreción gonadotrófica ante
pruebas deestímulo, sugestivo de disturbios a nivel hipotalámico. Se ha reportado que
estas alteraciones correlacionan con el nivel de cortisol, pero no con los
niveles de andrógenos circulantes y podrían relacionarse
con la supresión de la secreción de factor liberador hipotalámico (GnRH) producida por
el hipercortisolismo crónico.

Los glucocorticoides afectan el metabolismo fosfocálcico en varios niveles. Interfieren

con las acciones de la vitamina D sobre la absorción intestinal y la reabsorción
renal de calcio, dando como resultado un hiperparatiroidismo secundario. También
se describe la presencia dehipercalciuria por disminución en la reabsorción tubular y
una mayor incidencia de litiasis renal.

La osteoporosis es común en los pacientes con SC. En su fisiopatología intervienen

los efectos antes mencionados sobre el metabolismo fosfocálcico, como así también
sus acciones inhibidoras de la formación y estimuladoras de la reabsorción ósea.

Los conocidos efectos inmunosupresores de los corticoides producen un

aumento de lasusceptibilidad a las infecciones en los pacientes con SC. Sin embargo,
solo se ven infecciones oportunistas en los pacientes con enfermedad muy severa.

El mecanismo por el cual el exceso glucocorticoideo predispone a las infecciones aún

no ha sido esclarecido. En los pacientes con SC se observa una disminución en el
número de linfocitos CD4 circulantes y en la actividad de las células “natural-killer”.
Además, los glucocorticoides inhiben la síntesis de prácticamente todas las citoquinas
que participan en los procesos inmunológicos. Esto produce una disminución
en la respuesta inflamatoria frente a los patógenos habituales lo que dificulta
sudetección.

El hemograma de los pacientes con SC puede mostrar leucocitosis con linfopenia y

neutrofilia.

La hipokalemia, debida a los efectos mineralocorticoideos de las altas

concentraciones deglucocorticoides, suele observarse en los pacientes
con enfermedad severa y es más frecuente en los pacientes con SC secundario a
producción ectópica de ACTH.

Los pacientes con SC suelen presentar hipertensión arterial (frecuentemente

diastólica). La patogénesis de la hipertensión es multifactorial y entre los factores más
importantes se destacan: un aumento en la sensibilidad periférica a los agonistas
adrenérgicos, alteración de la respuesta vasodilatadora (por disminución de la síntesis
y acción del péptido natriurético atrial y de la sintetasa de oxido nítrico), el
aumento de la producción hepática de angiotensinógeno y el estímulo directo de los
receptores mineralocorticoideos por el hipercortisolismo.

A este último efecto contribuye la insuficiente actividad de la enzima

11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. Esta enzima, actúa como un regulador
periférico de los efectos de los glucocorticoides inactivando el cortisol al metabolizarlo
a cortisona.

En un 60% de los pacientes adultos con SC activo se ha reportado intolerancia a los

hidratos decarbono y en un 20% diabetes mellitus. Esto se asocia al efecto
estimulador de lagluconeogénesis ejercido por los GC y al aumento de la resistencia
a la insulina asociado a laobesidad abdominal. También se ha propuesto que los
efectos directos del cortisol sobre laliberación de insulina pancreática podrían
contribuir al desarrollo de estas alteraciones.

Se describen síntomas neuro-psiquiatricos en la mitad de los pacientes con

SC de diferentes etiologías y por lo tanto se presume que son efectos directos del
hipercortisolismo. Los más frecuentes son insomnio, labilidad emocional, depresión,
irritabilidad, crisis de ansiedad y paranoia leve. La resolución de estos síntomas
luego de la cura es variable
.
El SC debe diferenciarse de los estados de pseudocushing. Estos son un grupo
heterogéneo dedesordenes bien descriptos en el adulto, que incluyen al alcoholismo
crónico, la depresión mayor,la diabetes mal controlada y la obesidad.

Estos cuadros clínicos comparten ciertos rasgos fenotípicos con el SC, incluyendo el
hipercortisolismo. El diagnóstico diferencial puede ser complejo y a veces
requiere de un tiempo de observación prolongado. El análisis de las
curvas de crecimiento en los niños es una herramienta muy útil para discriminar a
aquellos con obesidad exógena de los verdaderos SC.

Ante un paciente con un cuadro clínico sospechoso de SC siempre se recomienda un

interrogatorio exhaustivo en búsqueda de exposición a corticoides exógenos.

La evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de SC se puede organizar

para su comprensión en las siguientes etapas:

1. Confirmación del hipercortisolismo endógeno: El SC endógeno se caracteriza

por lapérdida de los mecanismos de control del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal y del
ritmo circadiano. Se recomiendan los siguientes estudios:
a. Medición del cortisol libre urinario (CLU): La determinación del CLU en al menos
tres muestras consecutivas de orina de 24 horas constituye un estudio inicial muy
sensible para la detección del hipercortisolismo. Si bien tiene la ventaja de ser
también muy específico, en pacientes de corta edad resulta
dificultosa la recolecciónde la muestra. Se considera normal un valor inferior a 75
µg/m2/ en 24 hs. Los valores pueden ser muy variables en el SC y los pacientes
obesos pueden presentar valores por encima del límite superior de lo normal. Sin
embargo valores tres o más veces mayores a este límite solo se observan en
pacientes con SC (2-6, 26-31)
b. Cortisol nocturno sérico o en saliva. Dado que en condiciones normales el cortisol
exhibe un nadir a la medianoche (en niños mayores de 1 año), niveles
elevados de cortisol nocturno ponen en evidencia la pérdida del ritmo circadiano que
es el hallazgo más precoz en pacientes con SC. La determinación debe hacerse
entre las 23-24 hs, existiendo diferentes metodologías con distinta sensibilidad,
especificidad y rangos de referencia. La hipertensión arterial y algunos trastornos
psiquiátricos pueden dar resultados falsos positivos. Valores de cortisol sérico
mayores a 1,8 µg/dl (50 nmol/l) se consideran patológicos en pacientes dormidos alas
24 hs En niños, este estudio tiene una alta sensibilidad y especificidad. (2-6, 27-31).
c. Pruebas de supresión con dexametasona. Ambas pruebas se basan en el
principio de que en condiciones normales el eje HHA normal responde a lasupresión
con una dosis apropiada de corticoide.
i. La prueba de supresión nocturna utiliza 1 mg de dexametasona en una única
dosis vía oral a las 23 hs determinando los niveles de cortisol sérico a las 08:00 hsdel
día siguiente.
ii. La prueba supresión de baja dosis utiliza 0,5 mg de dexametasona, administrados
cada 6 hs (08:00, 14:00, 20:00 y 02:00 hs) durante 48hs,determinando los
niveles de cortisol en condiciones basales y al finalizar la prueba. Se recomienda
utilizar 30µg/k/d en niños con un peso inferior a 40 kg.
Se considera una supresión normal del eje HHA, a un nivel de cortisol sérico
por debajo de1,8 µg/dl (50 nmol/l) (2-6, 27-32).
Se recomienda iniciar la evaluación con la determinación del CLU
o la realización de una prueba de supresión nocturna (dependiendo de la edad). Si
resultara patológico se recomienda, en primer lugar, repetirlo. Si se obtienen
resultados patológicos en ambas oportunidades es muy probable el
diagnóstico de SC. Se sugiere confirmar con un estudio diferente al inicial. En los
pacientes en los que estos estudios dieron normales, si persistela sospecha clínica se
recomienda la revaloración luego de 1-2 meses (27-30). En la edad pediátrica estos
estudios realizados en forma individual o en combinación han demostrado tener alta
sensibilidad para la confirmación del SC endógeno, como así también una alta
especificidad para excluirlo (27)
Cuando los resultados son equívocos, se recomienda realizar una prueba de CRH-
dexametasona. Los corticotropos enfermos responden al estimulo con CRH aún bajo
supresión con dexametasona. Se administran 0,5 mg de dexametasona vía oral, cada
6 hs durante 48 hs comenzando a las 12:00 hs. El último día, a las 08:00 hs
(2hs después de laúltima dosis de dexametasona) se administra 1µg/k de CRH.
Se determina el cortisol sérico a los 15 minutos. Se considera
patológica la presencia de niveles de cortisol superiores a 1,4 µg/dl (38nmlo/l) (28-30).
2. Identificación etiológica. Una vez confirmada la presencia de un hipercortisolismo
endógeno se procede a realizar las evaluaciones tendientes a identificar la causa para
dirigir la conducta terapéutica. Estos estudios no deben realizarse hasta no haberse
confirmado el diagnóstico de hipercortisolismo.
ACTH sérica. El SC independiente de ACTH se caracteriza por presentar niveles
suprimidos de esta hormona. Se recomiendan utilizar ensayos de alta sensibilidad.
(27-30). Valores de ACTH (09:00 hs) menores a 5 pg/ml confirman el origen
adrenal del hipercortisolismo, valores superiores a 15 pg/ml sugieren SC
ACTH dependiente y valores intermedios se consideran dudosos (27-31).
En la mayoría de los casos de SC por producción ectópica de ACTH se observan
valores ACTH plasmática superiores a 200 pg/ml, sin embargo existe una gran
superposición con los niveles encontrados en los pacientes con EC (29-31).
Ante un paciente con un SC ACTH-independiente, deberá solicitarse un
estudio de imágenes para evaluación de las glándulas
suprarrenales. La mayoría de los TAC son visibles por tomografía computada (TC) o
resonancia magnética nuclear (RMN) de abdomen. Las hiperplasias adrenales
(PPNAD y AIMAH) son más difíciles de definir, las glándulas pueden versede tamaño
normal o aumentado y ocasionalmente se definen numerosos nódulos de <6mm en
AIMAH (10,12-15)
La secreción de andrógenos adrenales, principalmente el
sulfato de dehidrohepiandrosterona (DHEAS), es un marcador funcional de la zona
reticularis de la corteza adrenal, se encuentran elevados en los TAC virilizantes o
mixtos. Por lo tanto, su determinación constituye una herramienta de suma
importancia para el diagnostico como así también para el seguimiento. Dado
que la producción de andrógenos por estos tumores es autónoma, los niveles séricos
no serán suprimidos por la administración de dexametasona (12-13, 27,31).
Ante un paciente con un SC ACTH dependiente el último paso en la evaluación
diagnóstica es identificar la fuente productora de ACTH. En pediatría como ya hemos
mencionado, la principal causa de SC es la EC. La presencia de niveles de ACTH
mayores a 200pg/ml o hipokalemia severa debe alertar sobre la posibilidad de un SC
secundario a producción ectópica de ACTH (27, 31). Los adenomas de la EC, a
diferencia de los tumores productores de ACTH ectópica retienen cierto
grado de respuesta al efecto inhibitorio del cortisol. En este punto es necesario volver
sobre los resultados de la prueba de supresión con dexametasona bajas dosis y
observar si los niveles de cortisol descendieron (al menos un 30 %) respecto al valor
basal, lo que es fuertemente orientativo de EC (27, 31). En el mismo sentido, en la EC
se observa un aumento en los niveles de ACTH (entre un 35-50%) y cortisol (14-20%)
en respuesta al estímulo con CRH Laprueba consiste en administrar 1 µg/k de CRH
por vía endovenosa con determinación de los niveles de ACTH a los 15 y 30 minutos
y de cortisol a los 30 y 45 minutos (31). Resultados similares se obtienen con el
estímulo con desmopresina (31). La prueba de supresión con altas
dosis de dexametasona se ha dejado de realizar pues no agrega más información
que la debajas dosis (27, 31)
En los pacientes con SC endógeno, ACTH dependiente con pruebas compatibles con
EC se prosigue con la evaluación de la región hipofisaria por RMN. La mayoría de los
adenomas productores de ACTH en edad pediátrica son microadenomas
(menores de 10 mm) y en un 30-50 % de los casos no se evidencian en la RMN (2-4,
7-10). La tasa de falsos positivos es de 12-19% (10).
En aquellos casos en los que la RMN es normal se deberá
realizar la toma de muestras por cateterismo del seno petroso inferior. Este estudio
consiste en la cateterización de dicho seno para la determinación de los
niveles de ACTH en condiciones basales y bajo estimulo con CRH en simultaneo en
seno petroso y sangre periférica. Es un estudio complejo que debe ser realizado por
profesionales con experiencia para la reproductibilidad de los resultados. En
adultos la detección de un gradiente (relación ACTH central/periférica mayor a 2 en el
basal o mayor a 3 en la muestra post-estímulo) confirma el origen
hipofisario de la ACTH, descartando SC por producción de ACTH-ectópica. Esta
última entidad es extremadamente infrecuente en pediatría, por lo que su indicación
tiene como objetivo fundamental la demostración de lalateralización de esta
producción de ACTH (27-31).
En los casos en los que el cateterismo no muestre un gradiente de ACTH
central/periférico,deberá sospecharse SC por producción de ACTH ectópica. Por lo
tanto está indicada larealización de una RMN de cuello, torax y abdomen. La causa
más frecuentemente asociada a SC por producción ectópica de ACTH reportada en
pediatría, los carcinoides bronquiales y tímicos suelen detectarse mediante
realización de tomografía de torax con cortes ultrafinos

Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con SC dependerá del diagnóstico etiológico. En todos
los casos se requiere de la participación de un equipo multidisciplinario constituido por
especialistas en endocrinología, cirugía-neurocirugía y oncología pediátrica con
experiencia en el manejo de esta compleja patología.
Teniendo en cuenta la severidad del cuadro clínico
puede considerarse la utilización deinhibidores de la síntesis de cortisol. Estos
tratamientos solo se indican en forma transitoria, previo a la instauración del
tratamiento definitivo, para mejorar las condiciones del paciente antes y
durante la cirugía. Las drogas utilizadas habitualmente son ketoconazole y metirapona
(33-34).
La primera línea en el tratamiento de los TAC es la resección quirúrgica completa.
Estos tumores pueden ser friables y requieren una manipulación cautelosa ya que su
ruptura durante el acto quirúrgico favorece su diseminación y empeora el pronóstico.
Se requiere el reemplazo con glucocorticoides durante y luego de la cirugía ya
que la función de la corteza adrenal contralateral puede permanecer suprimida.
Según la estadificación del tumor puede o no estar recomendado el
agregado de drogas adyuvantes. El mitotane, por sus acciones adrenolíticas, ha sido
utilizado junto con otros agentes quimioterápicos en protocolos de tratamiento (12-13,
33).
Recientemente se ha utilizado la suprarrenalectomía por vía laparoscópica, que si
bien es una metodología que genera menos morbilidad post-quirúrgica, debe ser
realizada por profesionales con amplia experiencia para evitar la diseminación
tumoral. Por otro lado los TAC de rápido crecimiento pueden presentar trombosis
venosas que involucran a los grandes vasos. Este puntodebe ser analizado
cuidadosamente antes de decidir la conducta quirúrgica.
La suprarrenalectomía bilateral es el tratamiento de elección en los
cuadros de hiperplasia adrenal (PPNAD, AIMAH, y SMA), luego de lo cual los
pacientes deberán recibir terapia hormonalde reemplazo glucocorticoidea y
mineralocorticoidea (2, 14,16). En pacientes con SMA se ha lareportado remisión
espontanea del SC, luego de lo cual se recomienda evaluar periódicamente lareserva
adrenal (17).
La cirugía transeptoesfenoidal (TSE) con resección selectiva del adenoma es
considerada laprimera línea en el tratamiento de la Enfermedad de Cushing (EC). Se
requiere el reemplazo con glucocorticoides durante y luego de la cirugía ya
que la función de la corteza adrenal puedepermanecer suprimida. El éxito
terapéutico depende de la experiencia del neurocirujano, por lo que se recomienda su
manejo en centros especializados en esta técnica. El objetivo es laremoción del
adenoma conservando el tejido pituitario normal, lo que puede ser técnicamente difícil
en algunos casos. La hipofisectomía parcial o completa, se utiliza cuando no se logra
identificar un adenoma, pero tiene menores tasas de curación y mayores
complicaciones, como el hipopituitarismo. La radioterapia es considerada un
tratamiento efectivo de segunda línea, luego del fracaso quirúrgico. La adrenalectomía
bilateral es el último recurso, que debe reservarse para el paciente crítico que no
tolere o ya haya sido sometido a una segunda cirugía TSE, debido al elevado
riesgo de desarrollar síndrome de Nelson (2-5, 8-9, 34).
SC Exógeno
Los glucocorticoides son utilizados para el tratamiento de diversos desordenes
inflamatorios como el asma, las enfermedades autoinmunes, las reacciones alérgicas,
etc (35). Su uso prolongado a dosis altas se asocia con múltiples efectos adversos. Al
cuadro clínico producido por la administración crónica de dosis
suprafisiológicas de glucocorticoides se lo denomina SC exógeno.
El cuadro clínico es similar al del SC endógeno, pero se destacan algunas diferencias
importantes. La instauración del cuadro es más abrupta coincidiendo con el inicio del
tratamiento corticoideo. Los signos que aparecen más prontamente son los efectos
psiquiátricos, el insomnio y el aumento del apetito. No se observa
hiperpigmentación de la piel y las mucosas, debido a que los niveles de ACTH se
encuentran siempre suprimidos. Los signos como el hirsutismo y el
acné,dependen de los niveles séricos de andrógenos y suelen ser menos frecuentes
en el Cushingexógeno, ya que la síntesis de esteroides adrenales está suprimida. Si
bien se observa un aumento en la incidencia de hipertensión arterial, estos pacientes
pueden presentar menos hipertensión e hipokalemia dependiendo de la actividad
mineralocorticoidea del corticoideadministrado. Los pacientes con SC exógeno tienen
un aumento en la incidencia de glaucoma, cataratas y otras complicaciones oculares,
como así también un aumento en el riesgo depresentar necrosis
avascular de la cabeza femoral. Es frecuente la presencia de síntomas deirritación
gástrica por lo que usualmente los pacientes reciben antiacidos en forma
concomitante (6, 36).
La osteoporosis es una de las complicaciones más preocupantes para la cual se
handesarrollado consensos para su prevención y tratamiento. Los cuales incluyen
aumentar el ejercicio físico, evitar el tabaco. Se debe considerar la suplementación
con calcio y vitamina D (37).
Existen numerosos agentes terapéuticos con actividad glucocorticoidea. Los
corticoides de uso sistémico utilizados más frecuentemente se muestran en la tabla III,
con sus potencias relativas y algunas de sus características
farmacocinéticas. La aparición de los síntomas y signos de SCdependerá de las dosis
y la duración del tratamiento, independientemente del agente utilizado. Sin embargo,
también ha sido descripta la aparición de SC en pacientes recibiendo bajas
dosisde GC y esto ha sido asociado a una sensibilidad aumentada a estas drogas
(38). Se han reportado SC exógeno en pacientes con tratamientos tópico como gotas
oftálmicas o preparadosdermatológicos (36, 38-39).
Ha existido en la literatura una gran preocupación acerca del uso de corticoides por
vía inhalatoria en el tratamiento del asma en niños. La presencia de efectos adversos
se ha asociado al uso de altas dosis por tiempo prolongado. La mayor susceptibilidad
a los efectos supresoresdel crecimiento se observa en la prepubertad durante el
primer año de vida y durante eldesarrollo puberal, así también los efectos suelen ser
más severos en el primer año detratamiento (40-41). En un reciente meta-análisis que
analiza los trabajos publicados en los últimos 25 años en pacientes que recibieron
durante la infancia y adolescencia corticoterapia por vía inhalatoria, se evidenció
que la insuficiencia adrenal aguda y el compromiso de talla final son muy infrecuentes
en estos pacientes (41).
El SC ha sido descripto asociado al uso crónico de acetato de megesterol y el
acetato demedroxiprogesterona, y también en pacientes bajo tratamiento con anti-
retrovirales (ritonavir) y mínimas dosis de corticoides inhalados (fluticasona) (36, 38-
39). Por esta razón, ante lasospecha clínica, es importante realizar un interrogatorio
exhaustivo para detectar cualquier posible causa de SC exógeno.
A nivel bioquímico, los pacientes muestran niveles suprimidos de cortisol y ACTH
endógenos. Los bajos niveles de ACTH llevan a la atrofia de la corteza adrenal.
En la medición del cortisol en pacientes con tratamiento glucocorticoideo debe
considerarse que, a excepción de ladexametasona, los corticoides utilizados pueden
interferir y ser medidos con los ensayos para ladeterminación del cortisol sérico (36,
39).
La indicación y el manejo de los corticoides utilizados para el
tratamiento de enfermedades crónicas dependerá de la enfermedad de base
quedando a criterio del equipo médico tratante. Es importante considerar que el
tratamiento crónico con GC ocasiona la supresión del eje HHA. Dicha
supresión depende de la dosis de corticoide y la farmacocinética del preparado
utilizado,del tiempo de tratamiento y del horario de la toma. Cuando se
considere la suspensión de dicho tratamiento es conveniente la consulta con un
endocrinólogo pediatra para realizar un esquemade descenso progresivo y evaluar el
eje HHA al suspender el mismo. Es necesario en estos pacientes reducir
progresivamente la dosis de GC hasta alcanzar una dosis sub-fisiológica que
permita la reactivación corticoadrenal. Dado que esta reactivación puede demorarse
varios meses o hasta un año, los pacientes deben estar alertados
sobre la aparición de síntomas deinsuficiencia adrenal y quedar bajo vigilancia estricta
con indicación de corticoides ante los mismos o ante situaciones estresantes (36,39,
42-43). La recuperación del eje HHA consta de 4 etapas. La primera, dura hasta dos
meses y se caracteriza por la presencia de niveles séricos deACTH y cortisol
suprimidos. En la segunda, entre 2 y 5 meses, se normalizan los niveles deACTH pero
los niveles de cortisol persisten disminuidos. En la tercera fase, aproximadamente
entre los 5 y 9 meses desde la suspensión del tratamiento, si bien normalizan los
niveles séricos basales de ACTH y cortisol, la respuesta al estímulo agudo con ACTH
es insuficiente lo que indica que está alterada la respuesta al estrés. Entre los 9 y los
12 meses se normaliza completamente el funcionamiento del eje HHA. Cuando los
niveles séricos de cortisol a las 08:00 am, alcanzan un valor mayor o igual a 10 µg/dl
se puede suspender el tratamiento corticoideo manteniendo las pautas ante
situaciones estresantes hasta la completa recuperación del eje HHA (43).
CONCLUSIÓN
El SC endógeno es un cuadro infrecuente cuyo diagnóstico habitualmente se demora.
Su evaluación y manejo son complejos y requieren de un equipo multidisciplinario
experimentado compuesto por endocrinólogos, cirujanos/neurocirujanos, oncólogos y
especialistas en imágenes pediatras. Ante la sospecha clínica es
importante la realización, en primer lugar, de aquellos estudios que confirmen el
diagnóstico. Una vez alcanzado este objetivo es importante continuar
con la investigación etiológica para dirigir el tratamiento específico. El
uso de glucocorticoides para el tratamiento de diferentes enfermedades crónicas se
encuentra muy difundido y es importante estar alerta frente
a la posibilidad del desarrollo de un cuadro de insuficiencia suprarrenal ante su
suspensión.
ANEXOS:

Esquema del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. El cortisol tiene un

mecanismo de controlde feedback negativo sobre la liberación del CRH hipotalámico y la
secreción de ACTH hipofisario via su receptor especifico (GR). El CRH llega a la hipófisis a
través de el sistema porta-hipofisario para estimular al corticotropo via el CRHR. El ACTH
secregado por la hipófisis actúa sobre las células suprarrenales via su receptor (ACTHR).