LIBERACIÓN

Vías de administración:

Oral: es la vía más utilizada para las benzodiazepinas, ya que son moléculas con buena absorción
en el tubo digestivo.

Sublingual: es una vía más directa para la llegada a la circulación sistémica. Las drogas utilizadas
en esta vía son lorazepám, alprazolám y clonazepám

Intramuscular: La benzodiazepina de elección para el uso intramuscular es el lorazepám. También

se utiliza el midazolám

Toxicocinética Se absorben bien por vía oral y parenteral. Estos Agentes tienen metabolismo
hepático y generalmente su eliminación es por vía renal como hipnótico.

El resto tiene una absorción imprecisa por esta vía. Endovenosa: Se utiliza en situaciones de
agitación extrema para lograr una sedación rápida: diazepám, lorazepám, midazolám

ABSORCIÓN

La velocidad de absorción depende de la liposolubilidad (entre 30 y 240 minutos). El equilibrio

plasma/SNC se alcanza rapidamente. Por vía i.m. la absorción es lenta e irregular. En situaciones
de emergencia (convulsiones) puede utilizarse la vía intravenosa.

La mayoría de las benzodiazepinas (excepto el clorazepato) se absorben adecuadamente luego de

su administración oral, especialmente cuando el estómago se encuentra vacío. Con el estómago

. administración oral se logra entre la media y la sexta hora post-ingesta, existiendo diferencias
entre las drogas del grupo .Existen presentaciones de benzodiazepinas para administración
sublingual (clonazepam, alprazolam, lorazepam).

Su velocidad de absorción es apenas ligeramente superior a la oral, por lo que su utilidad queda
reducida a aquellos pacientes que tienen dificultad para tragar o para aquellos que tienen el
estómago ocupado por ingesta, estómago lleno retrasa la absorción de las benzodiazepinas.

La absorción por vía intramuscular como el deltoides. Lorazepam y midazolam se absorben bien
por esta vía. El diazepam tiene absorción intramuscular errática.

Por vía intravenosa las benzodiazepinas son administradas con frecuencia para la sedación pre-
anestésica (midazolam) y para el tratamiento de las convulsiones (lorazepam, diazepam).

Debe recordarse que toda vez que se administren benzodiazepinas por vía intravenosa la infusión
debe ser lenta ( 1 a 2 minutos) el diazepam debe administrarse sin diluir porque en solución, la
droga precipita.
Absorción: Las benzodiazepinas tienen buena absorción cuando son utilizadas por vía oral. El
tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas.

Este tiempo de absorción nos va a dar la velocidad de inicio de la acción. De esta manera
podremos elegir la molécula más adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos
lograr.

La velocidad de absorción depende de la liposolubilidad del fármaco. En el

caso de las benzodiacepinas, se suele demorar entre 30 y 240 minutos.

Así pues, la absorción de estos medicamentos, a pesar de ser adecuada,

puede resultar algo lenta e irregular. Por este motivo, en casos de
emergencia como por ejemplo en convulsiones o ataques de pánico, se suele
recomendar la administración por vía intravenosa, la cual permite una
absorción mucho más rápida.

Absorción: Se absorben en el intestino delgado

Liposolubilidad: Altamente liposolubles: diazepam, midazolan y Menos lipofílicos: oxazepan.

bsorción : Aumentan con alcohol. Disminuye con alimentos, y antiácidos.

as únicas benzodiacepinas que se absorben por vía intramuscular son: Lorazepan y
Midazolan.

Unión a proteínas 70%, pero hay variaciones: Diazepan 99% y Alprazolam 70%.
>La hipoalbúminemia aumenta la concentración de las benzodiacepinas, en su forma activa
Se absorben en el intestino delgado.
Liposolubilidad: Altamente liposolubles: diazepam,midazolan y Menos lipofílicos: oxazepan.
Aumentan con alcohol.
Disminuye con alimentos, y antiácidos.
Las únicas benzodiacepinas que se absorben por víaintramuscular son: Lorazepan y
Midazolan

Tienen una absorción completa vía oral y alcanzan el pico plasmático en función del tóxico.
Presenta una elevada unión a proteínas (70-99%) y atraviesan la barrera hematoencefalica (BHE).

El estomago lleno disminuyen la velocidad de absorción de los barburiticos.

Se fijan en grado variable a las proteínas según su liposolubidad , que va desde 5% paros los de
acción prolongada hasta un 80% para los de acción corta.
DISTRIBUCION

Distribución Se unen en elevada proporción (90%) al sitio II de la albúmina humana pero su

elevado volumen de distribución hace que su desplazamiento de las proteínas no tenga
consecuencias prácticas salvo en ocasiones especiales como en la insuficiencia renal y quemados.

Para poder comprender la forma en que las benzodiazepinas comienzan a actuar en el SNC
debemos repasar algunos conceptos de farmacocinética. Las benzodiazepinas responden a una
cinética bicompartimental. Una vez que la droga ingresó al organismo se distribuye por el plasma y
otros tejidos bien perfundidos como el sistema nervioso central (SNC) donde alcanza
concentraciones similares a las del plasma, buscando un equilibrio de concentración. En esta
primera fase, denominada fase a, el mayor porcentaje de la disminución de la droga en plasma
corresponde a su distribución constituyendo la metabolización un porcentaje mínimo.
Transcurrido un determinado tiempo, la concentración en plasma disminuye al punto que
equipara a la de los tejidos periféricos. Es entonces cuando la eliminación del compartimento
central (plasma) depende fundamentalmente de los procesos de metabolización y excreción de la
droga. A este segundo momento se lo denomina fase b. Es importante recalcar que cuando una
benzodiazepina se administra en dosis única, la velocidad con la que esta ingrese a biofase
(latencia de acción) y se elimine de este compartimento (duración de acción) depende
fundamentalmente de la fase a. Por lo tanto, aquellas drogas que sean más liposolubles tendrán
una latencia menor y a la vez una duración de acción también menor por pasar con más facilidad
las barreras biológicas. Además, en esta circunstancia la vida media de la droga tiene poca
importancia para predecir la duración de acción del fármaco porque esta variable no depende del
metabolismo de la droga. Ahora bien, lo antedicho es solamente válido para modelos
bicompartimentales, es decir, suponemos que la droga es administrada por vía endovenosa.
Cuando la droga se administra en forma oral, otras son las variables que deberán tenerse en
cuenta para predecir la velocidad de comienzo de acción de una benzodiazepina. Como ejemplo
basta ver que el midazolam, droga altamente liposoluble, que luego de administrarse por vía
intravenosa tiene una latencia de acción muy baja y una duración de acción posterior a la primera
dosis, muy corta, razón por la que se la usa para la sedación pre anestésica. Sin embargo,
administrada en forma oral tiene una latencia de acción mayor; aún mayor que la de otras
benzodiazepinas altamente liposolubles como el diazepam. Esto sucede porque el midazolam
tiene una extracción de primer paso hepático mayor a la del diazepam. Un caso diferente se
presenta cuando la droga se administra en dosis repetidas. En este caso, los sitios periféricos de
unión de la droga se encontrarán ocupados y la depuración de la droga del plasma dependerá
fundamentalmente de la vida media b o, lo que es lo mismo, de su metabolismo y excreción. Por
esto, cuando las benzodiazepinas se administran en forma repetida, la duración de acción
depende de la vida media de la droga (tabla 2). Otra situación de importancia clínica se presenta
cuando los pacientes son tratados en forma crónica con benzodiazepinas de alta potencia y vida
media corta o intermedia como el alprazolam, midazolam o el triazolam. Los pacientes pueden
manifestar síntomas de rebote si los períodos interdosis son prolongados porque en este caso, la
duración de acción depende de la vida media b del fármaco y la de sus metabolitos activos. Unión
a proteínas: Las benzodiazepinas se unen en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas, aunque
no se describen interacciones de importancia con otras drogas en relación a esta característica
farmacocinética. Las diferencias existentes en el porcentaje de unión a proteínas entre cada una
de las benzodiazepinas depende fundamentalmente de la liposolubilidad de cada compuesto. 6
Liposolubilidad: si bien existen diferencia entre ellas, todas las benzodiazepinas son altamente
liposolubles. Atraviesan la placenta y pasan a leche materna.

Distribución. Una vez que entran en los vasos sanguíneos y, como las benzodiazepinas son muy
liposolubes, necesitan ser transportadas por las proteínas plasmáticas, a las que se unen en una
proporción importante.

Recordemos que las moléculas que están unidas a las proteínas plasmáticas siguen circulando por
los vasos sanguíneos y que las moléculas libres son las que pasan a los tejidos. Estas moléculas
libres son las activas. La importancia de esto es que en cualquier situación dónde disminuyan las
proteínas que transportan a las benzodiazepinas (por ejemplo en la hipoalbuminemia (cirrosis,
síndrome nefrótico, síndromes de malnutrición, enfermedades inflamatorias del intestino) o en las
que estas moléculas sean desplazadas de su unión a las proteínas plasmáticas (como en las
interacciones medicamentosas), aumentará la proporción de la droga libre. Y como esta es la
droga activa, va a provocar una acción farmacológica mayor, pudiendo llegar a producirse una
intoxicación. La distribución de las benzodiazepinas es amplia, por lo cual llegan a la mayor parte
del cuerpo. Veremos qué sucede cuando se da una dosis única de benzodiazepinas a una persona
directamente en la sangre, es decir por vía intravascular: al inyectar directamente en la sangre una
dosis de benzodiazepinas, vemos que luego de su inmediata llegada a la concentración máxima, su
concentración cae de manera rápida: esto es producto de que la droga pasa ágilmente del
compartimiento vascular (llamado compartimiento central), a los tejidos (al SNC y a otros órganos
muy prefundidos como el corazón, el hígado y los riñones). Si lo expresamos en la curva de
concentración/tiempo (farmacocinética) veremos que la concentración de la benzodiazepina baja
rápidamente, expresando la desaparición importante de la molécula del plasma en poco tiempo.
Esta es la fase alfa, que es la expresión de la primera parte del camino que hacen las
benzodiazepinas una vez que entran en la circulación. Esta fase depende de la vida media de
distribución. Pero, por el pasaje de las moléculas desde la sangre en dirección a los tejidos, llega
un momento en que la concentración de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma. Y
para volver a equilibrarse salen las moléculas, en sentido contrario, desde los tejidos hacia los
vasos sanguíneos. Es la etapa de redistribución. Esta tiende a que las concentraciones en los
tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales. Y en la curva farmacocinética de concentración tiempo,
se verá que la concentración de la benzodiazepina disminuye pero más lentamente. Lo que sucede
en este caso, es que la droga vuelve al plasma, aumentando su concentración y va a ser eliminada
del plasma por la biotransformación y la excreción, que es una manera más lenta de desalojar a la
droga de la circulación que cuando se distribuye rápidamente hacia los tejidos. Se llama a esta
etapa, la fase beta, y depende de la vida media de eliminación.

Así, los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van
descendiendo lentamente. Este pasaje desde los tejidos a la sangre, permite que la droga que
previamente se había acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC, sitio de acción de la droga.
¿Cuál es su implicancia clínica? Supongamos que en una situación de urgencia se utiliza un
fármaco para lograr un efecto ansiolítico y sedante, por ejemplo para una crisis de angustia. Se
elige una benzodiazepina que tiene una fase de distribución rápida y una fase de eliminación lenta
(como el diazepám). Con la primera dosis aparece, al principio, el efecto ansiolítico, pero con una
corta duración por la rápida distribución en los tejidos. En este momento la duración de la acción
depende de la fase de distribución (alfa). En cambio, si indicamos una droga con menor
distribución en los tejidos (en este caso la fase alfa no va a hacer disminuir la droga tan
velozmente), como el lorazepám, su efecto, con una sola dosis va a ser más prolongado. Si
indicamos estos mismos fármacos en dosis repetidas hasta que se produzca su equilibrio
plasmático, veremos que el lorazepám que tiene una vida media de eliminación (fase beta) más
corta, va a tener menor duración de acción que el diazepám. Este tiene, como dijimos, una fase de
eliminación más prolongada, a lo que se agrega que tiene un metabolito activo que extiende
muchas horas su efecto. Estamos en la fase de eliminación y el tiempo de acción, va a depender
del metabolismo y de la excreción. Es decir, que el tiempo de acción de las benzodiazepinas no
depende exclusivamente de su vida media sino también de su distribución y de la manera en que
se administren. Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefálica, ya que deben actuar
sobre el SNC. En las mujeres, durante el embarazo, atraviesan la placenta y llegan al feto.
Distribución

Unión a proteínas 70%, pero hay variaciones: Diazepan99% y Alprazolam 70%.

La hipoalbúminemia aumenta la concentración de lasbenzodiacepinas, en su forma activa.