TRABAJOS ORIGINALES
¿Está indicada la gastrectomía profiláctica en pacientes sanos portadores
del gen CDH1 para el cáncer gástrico difuso hereditario?
Vicente Munitiz1, Pilar Jimeno1, David Ruiz de Angulo1, Ángeles Ortiz1, Luisa F. Martínez de Haro1,
Miguel Marín2, Pedro Cascales1, Gema Ruiz García3, Eduardo Ortiz Ruiz3 y Pascual Parrilla1
Servicios de 1Cirugía General, 2Oncología Médica y 3Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. IMIB. Murcia
Recibido: 22/07/2018 · Aceptado: 26/08/2018
Correspondencia: Vicente Munitiz. Servicio de Cirugía General. Hospital Clínico Unviersitario Virgen de la Arrixaca.
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar, Murcia. e-mail: vmunitiz@yahoo.es
RESUMEN
Introducción: el cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH)
constituye uno de los síndromes de cáncer hereditario
recientemente comunicados. Aquellos pacientes con sos-
pecha de CGDH deben ser vigilados con endoscopia y toma
múltiples de biopsias. Como alternativa, algunos autores
proponen la realización de gastrectomía profiláctica (GP) en
los portadores de la enfermedad. El objetivo de este trabajo
es presentar nuestra experiencia con una familia portadora
de la mutación CDH1 a los que se realizó una GP.
Pacientes y métodos: nuestro caso índice corresponde a
una mujer de 34 años que se diagnosticó de un adenocarci-
noma gástrico difuso con carcinomatosis masiva. Presenta-
ba antecedentes familiares de adenocarcinoma gástrico en
siete ascendientes. Se realizó un estudio genético mediante
secuenciación de CDH1, en el cual se encontró la mutación
c1577G>A en el exón 11 del gen CDH1.
Resultados: esta mutación estaba también presente en
otros seis familiares de la paciente, a los que se les rea-
lizó una gastrectomía profiláctica. La anatomía patológica
de los estómagos de estos pacientes informó de múltiples
focos microscópicos de adenocarcinoma en cinco de ellos,
a pesar de que en las numerosas endoscopias realizadas
antes de la cirugía no fueron detectados.
Conclusiones: recomendamos realizar una gastrectomía
profiláctica en los pacientes portadores del gen CDH1 a
pesar de ausencia de lesiones tumorales en el screening
endoscópico.
Palabras clave: Cáncer gástrico hereditario difuso. Gastrec-
tomía. E-cadherin.
INTRODUCCIÓN
El cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) constituye
uno de los síndromes de cáncer hereditario recientemente
comunicados. Representa el 1-3% de los casos de adeno-
carcinoma gástrico (1). Fue descrito inicialmente en 1998
REV ESP ENFERM DIG 2019:111(3):189-192
DOI: 10.17235/reed.2018.5831/2018
por Guilford y cols. en los miembros de una familia maorí
de Nueva Zelanda, identificándose una mutación germinal
inactivadora en el gen CDH1 (que codifica la E-cadherina)
(2), localizado en el brazo corto del cromosoma 16. Dicha
mutación genera desorganización celular, lo cual facilita
la infiltración hacia los tejidos adyacentes. Actualmente se
han identificado más de 100 mutaciones germinales del gen
y las más comunes corresponden a pequeñas inserciones.
El patrón de herencia es autosómico dominante con una
penetrancia incompleta y riesgo acumulativo en función
de la edad.
Los criterios clínicos sugeridos para sospechar de CGDH
son (3,4):
• Dos o más casos documentados de cáncer gástrico
difuso en familiares de primer o segundo grado, con
al menos uno de ellos diagnosticado antes de los 50
años de edad.
• Tres o más casos familiares, independientemente de
la edad de presentación.
• Pacientes menores de 40 años diagnosticados de CGD
sin necesidad de historia familiar.
• Pacientes diagnósticos de CGD (un caso diagnostica-
do antes de los 50 años) y cáncer lobulillar de mama
en el mismo individuo.
El riesgo estimado de cáncer gástrico hacia la edad de 80
años en miembros de familias con CGDH es del 70% para
hombres y 56% para mujeres. Además, la edad de aparición
de la enfermedad es más precoz (37 años) que en el cán-
cer gástrico no familiar (5). En las mujeres, esta mutación
también aumenta el riesgo de cáncer lobulillar de mama
hasta un 40% (3,4). Por otro lado, es interesante señalar que
estas mutaciones son más raras en países como Japón y
Munitiz V, Jimeno P, Ruiz de Angulo D, Ortiz Á, Martínez de Haro LF, Marín M,
Cascales P, Ruiz García G, Ortiz Ruiz E, Parrilla P. ¿Está indicada la gastrectomía
profiláctica en pacientes sanos portadores del gen CDH1 para el cáncer gástri-
co difuso hereditario? Rev Esp Enferm Dig 2019;111(3):189-192.
DOI: 10.17235/reed.2018.5831/2018
1130-0108/2019/111/3/189-192  •  REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS
© Copyright 2019. SEPD y © ARÁN EDICIONES, S.L.
190 V. Munitiz et al.
Corea, donde existe la mayor incidencia de cáncer gástrico
en el mundo (3).
Esta tasa tan elevada de riesgo de cáncer gástrico demanda
estrategias de prevención eficaces, lo que sigue siendo el
mayor problema en el manejo de estas familias. Según la
actualización de las guías clínicas (4), aquellos pacientes
con sospecha de CGDH deben ser vigilados por un equi-
po multidisciplinar que incluya endoscopistas, cirujanos y
patólogos con experiencia en este síndrome. Sin embargo,
ningún estudio ha demostrado la utilidad de las diferen-
tes técnicas de imagen en la vigilancia de estos pacientes,
incluyendo: la endoscopia digestiva alta con múltiples biop-
sias, la endoscopia de alta definición, la cromoendoscopia,
la ultrasonografía endoscópica, la tomografía computari-
zada abdominal y la tomografía por emisión de positrones
(6). Como alternativa, algunos autores proponen la reali-
zación de gastrectomía profiláctica en los portadores de
la enfermedad, a pesar de los riesgos y secuelas de esta
cirugía (6,7).
El objetivo de este trabajo es presentar nuestra experiencia
con una familia portadora de la mutación CDH1 a los que
se realizó una gastrectomía total profiláctica.
PACIENTES Y MÉTODOS
Nuestro caso índice o probando (nº 1) corresponde a una
mujer de 34 años a la que se le diagnosticó un ADC gás-
trico difuso (células en anillo de sello) en estadio IV con
diseminación peritoneal no resecable quirúrgicamente. La
paciente recibió varias líneas de tratamiento quimioterápi-
co y falleció a los dos años del diagnóstico. Al investigar el
árbol genealógico de la paciente (Fig. 1) se pudo determi-
nar que, en las últimas tres generaciones, siete individuos
habían fallecido de un cáncer gástrico con edades compren-
didas entre los 29 y los 52 años (casos 2-8).
Fig. 1. Árbol genealógico (cuatro generaciones) de la familia con CGDH. En negro, los pacientes fallecidos por cáncer
gástrico. En gris, los pacientes con gastrectomía profiláctica. También se indican los pacientes diagnosticados de otros
tumores. La línea oblicua indica que el paciente ha fallecido por la enfermedad (edad).
Ante la presencia de tres familiares de primer grado diag-
nosticados de adenocarcinoma gástrico en edades relativa-
mente tempranas, se aconsejó descartar la presencia de un
síndrome de cáncer gástrico hereditario difuso. Para ello se
realizó en la paciente un estudio genético mediante secuen-
ciación de CDH1. El resultado fue positivo y se encontró la
mutación c1577G>A en el exón 11 del gen CDH1, que produ-
ce el cambio de guanina (G) por adenina (A) en la posición
1577. Esta alteración, que no ha sido descrita previamente
(8,9), genera un codón de parada prematuro, lo que implica
la síntesis de una proteína CDH1 truncada (pTrp56), confir-
mando el diagnóstico de cáncer gástrico hereditario. Con
este resultado se propuso realizar el estudio mutacional en
el resto de familiares.
RESULTADOS
En el estudio genético familiar se descubrió la mutación
anteriormente descrita para esta enfermedad en el padre
(nº 9, 56 años), el hermano (nº 10, 31 años), la tía paterna
(nº 11, 53 años) y la prima (nº 12, 27 años) del caso índi-
ce. Se realizaron controles con cromoendoscopia y toma
de biopsias cada tres meses, sin muestra de alteraciones
macroscópicas ni histológicas, en tres de los cuatro pacien-
tes. Únicamente la endoscopia diagnosticó un carcinoma
intramucoso de células en anillo de sello en un caso (nº 12).
En otra rama familiar, hijos del caso número 5, también
se realizó el estudio genético. Dos casos fueron positivos,
un varón de 43 años (nº 13) y una mujer de 56 años (nº
14), ambos con cromoendoscopia normal. Se propuso la
realización de una gastrectomía profiláctica, que todos los
pacientes aceptaron.
Los seis pacientes fueron intervenidos (Tabla 1) realizando
una gastrectomía total con linfadenectomía D1 y recons-
trucción en Y de Roux con CEEA nº 25. Se realizó un control
radiológico con contraste oral al cuarto día postoperatorio
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Tabla 1. Descripción de los casos de gastrectomía profiláctica

Paciente Edad Sexo Anatomía patológica precirugía Anatomía patológica poscirugía

Gastritis crónica antral. Metaplasia enteroide Gastritis crónica superficial, extensa
9 57 Hombre
y foco de displasia leve metaplasia con displasia leve
10 32 Hombre Normal. No rasgos inflamatorios, no metaplasia ni displasia 5 focos de ADC intramucoso
Pequeño foco de ADC difuso de células en anillo de sello
11 26 Mujer 17 focos de ADC intramucoso
intramucoso (pT1a)
12 53 Mujer Normal. No rasgos inflamatorios, no metaplasia ni displasia 6 focos de ADC intramucoso
13 43 Hombre Normal. Ausencia de metaplasia y displasia 4 focos de ADC intramucoso
14 45 Mujer Normal. Ausencia de metaplasia y displasia 18 focos de ADC intramucoso

que descartó la presencia de fugas y los pacientes fueron
dados de alta, con buen estado general y tolerando dieta
oral, con un tiempo de estancia medio de siete días. No se
registraron complicaciones precoces ni tardías.
Los informes de anatomía patológica objetivaron en cinco
de ellos (nº 10, 11, 12, 13 y 14) múltiples focos de carcinoma
intramucoso de células en anillo de sello (Fig. 2A), con pér-
dida de expresión inmunohistoquímica para la e-cadherina
(Fig. 2B), sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos
regionales identificados (estadio pT1aN0) con márgenes
libres. La pieza de gastrectomía del padre del probando (nº
9) presentaba gastritis crónica superficial de intensidad leve
y extensa metaplasia intestinal completa e incompleta con
displasia de bajo grado.
Además, la paciente nº 11 fue diagnosticada de un carcino-
ma en la mama izquierda, por lo que se decidió en comi-
té multidisciplinar realizar una mastectomía subcutánea
bilateral, biopsia de ganglio centinela izquierdo (negativo
por OSNA) y colocación de prótesis bilateral. El informe de
anatomía patológica informó de carcinoma lobulillar infil-
trante variante clásica de 1,5 cm (pT1c pN0 M0) estadio IA;
fenotipo luminal A. Se completó tratamiento adyuvante con
tamoxifeno.
DISCUSIÓN
El CGDH es una enfermedad autosómica dominante poco
frecuente que se asocia a mutaciones del gen CDH1 en alre-
dedor del 40% de las familias que padecen el síndrome de
CGDH. Histológicamente corresponden a un adenocarcino-
ma invasor, de tipo difuso, poco diferenciado, con células
en anillo de sello, y que presentan una expresión anor-
mal o ausente de E-cadherina. Esta proteína pertenece a la
superfamilia de las cadherinas, cuya función es requerida
para el desarrollo y la diferenciación celular, así como para
establecer conexiones intercelulares en la superficie celular
y mantener la organización de los tejidos epiteliales (6,8).
El consejo genético es un componente esencial en la eva-
luación del CGDH. Este debe realizarse en un familiar afecto
ante la sospecha basada en los criterios descritos anterior-
mente. En nuestra serie, se realizó a la paciente de 34 años,
tras estudio de su árbol genealógico. La secuenciación de
CDH1 encontró una mutación no descrita previamente que
se consideró patológica por producir un codón de parada
prematuro, dando lugar a una proteína truncada (p.Trp526)
implicada en el desarrollo de carcinoma gástrico difuso
hereditario. El hallazgo de una mutación de significado
patológico en un probando afectado permite extender el
análisis a los familiares de primer grado, que fue positivo
en esta familia en seis de los nueve miembros estudiados.

A B

Fig. 2. A. Hematoxilina-eosina con un foco intramucoso de adenocarcinoma en células en anillo de sello (flecha).
B. Tinción inmunohistoquímica con pérdida para E-cadherina.

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192 V. Munitiz et al.
Una vez identificadas las familias con CGDH que presentan
las mutaciones del gen CDH1, el consenso del International
Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) es la realización
de una gastrectomía profiláctica cualesquiera que sean los
hallazgos endoscópicos (4,6,10-13). Esta indicación se basa
en diferentes trabajos realizados, en los cuales se encontró
que todos los portadores a los que se realizó una gastrecto-
mía profiláctica presentaron focos microscópicos de cáncer
gástrico difuso en la pieza quirúrgica, a pesar de que no se
observaron lesiones mucosas durante el estudio endoscó-
pico, tal y como ocurrió en cinco de nuestros casos. En este
sentido, diferentes estudios han demostrado la alta preva-
lencia y multifocalidad de la enfermedad en el momento de
la cirugía profiláctica. Hebbard y cols. (12) presentaron 23
pacientes intervenidos de manera profiláctica de los cuales
tan solo dos presentaban biopsias positivas preoperatorias.
Sin embargo, 22 pacientes evidenciaron focos de carcino-
ma en el análisis patológico. En el estudio publicado por
Strong y cols. (13) sobre 41 pacientes, el 85% (35 pacien-
tes) presentaban focos microscópicos de carcinoma, de los
cuales solo un paciente presentaba una biopsia positiva
preoperatoria. Por todo ello, se cuestiona si la endoscopia
de control representa una buena estrategia de vigilancia en
estos pacientes, incluso con la introducción de la cromoe-
ndoscopia (4,14). Shaw y cols. (15) comunicaron que solo
el 6% de los focos de carcinoma mayores de 4 mm eran
detectados preoperatoriamente.
Creemos, al igual que otros autores, que la decisión de
la gastrectomía total requiere de una evaluación multi-
disciplinar e individualizada a cada paciente, y que debe
ser realizada por equipos quirúrgicos con experiencia en
la técnica y bajos índices de mortalidad postoperatoria. El
momento de realizar la gastrectomía puede variar mucho,
dependiendo de la edad y el estado físico y psicológico del
paciente, ya que las secuelas físicas y digestivas no deben
ser infravaloradas (4,16). El consenso actual del IGCL pro-
pone que la cirugía debería ser realizada entre la segunda
y la tercera década, ya que el riesgo de presentar CGDH
antes de los 20 años es menor al 1%, riesgo que hacia los
30 años aumenta a un 4%.
En cuanto al pronóstico de estos pacientes, no hemos
encontrado datos a largo plazo en relación a la superviven-
cia. No obstante, los datos publicados (17) en pacientes sin
enfermedad familiar gastrectomizados por cáncer gástrico
tipo células en anillo de sello en fases precoces se sitúa en
torno al 90% a los diez años. Esta cifra podría ser extrapo-
lable a los pacientes con CGDH, ya que habitualmente los
focos neoplásicos hallados en la piezas de gastrectomía
están limitados a la mucosa.
En conclusión, en nuestra experiencia, y a tenor de la litera-
tura, recomendamos realizar una gastrectomía profiláctica
en los pacientes portadores del gen CDH1 a pesar de ausen-
cia de lesiones tumorales en el screening endoscópico con
mapeo gástrico.
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